Sunteți pe pagina 1din 67

CAPITOLUL

12 HEMATOLOGIE l ONCOLOGIE PEDIATRIC


SINDROAME ANEMICE
Se definesc ca sindroame clinice realizate prin mecanisme patogenice diverse, caracterizate prin scderea numrului de eritrocite i a hemoglobinei sub limita admis ca normal pentru vrst. Principalele mecanisme fiziopatologice prin care se realizeaz anemiile sunt urmtoarele: I. Anemii prin producie sczut de eritrocite i hemoglobina: 1. Anemii prin carene de "material de construcie": a. Anemii careniale sau nutriionale : - Caren de Fe - anemie carenial i feripriv (hipocrom i microcitara); - Anemii megaloblastice, prin caren de vitamin B ] 2 i acid folie (macrocitare, megaloblastice); b. Anemii prin insuficien de producie medular: - Aplazii medulare prin alterarea celulelor stern, cuprinznd anemii hipoplastice i anemii aplastice (anemia Fanconi); 2. Anemii prin infiltraie patologic a mduvei cu celule neoplazice: a. proliferri blastice - leucemii acute; b. metastaze medulare, neuroblastom; II. Anemii prin pierdere excesiv de eritrocite i hemoglobina, cuprinznd anemiile posthemoragice acute (prin deperdiie hemoragic), n cadrul hemoragiilor interne, externe, a diatezelor hemoragice sau pierderi digestive oculte. III. Anemii prin distrugeri excesive ale hematiilor: anemiile hemolitice ereditare sau dobndite. 1. Anemii hemolitice ereditare (corpusculare): a. Defect ereditar al membranei eritrocitare: - sferocitoza ereditar, - eliptocitoza ereditar, - stomatocitoza ereditar, - alterri ale fosfolipidelor, - deficiene ereditare de ATP-az. b. Anomalii ale metabolismului eritrocitar: - secvena Embden-Mayerhof: deficiena de piruvatkinaz, deficiena de hexokinaz, deficiena de glucozo-fosfat-izomerazetc; - ciclul hexozomonofosfat: deficiena de G6PD. anomalii ale glutationului. c. Hemoglobinopatii: - cantitative: a i p-talasemiile; - calitative: hemoglobinoza S, M, C, D. 2. Anemii hemolitice dobndite (extracorpusculare): a. neimunologice: prin factori fizici, chimici, infecioi; b. imunologice: anemii hemolitice autohnune.

Tabel 12-1. Valori hematologice normale la sugar i copil


Vrsta Hemoglobina g/lOOml Medie Limite Hematocrit % Medie Limite Reticulocite Leucocite/mm3 % Medie Medie Limite Eritroblati la lOOleucocite

Snge din cordon ombilical 2 sptmni 3 luni 6 luni-6 ani 7-12 ani

16,8

13,7-20,1 55

45-65

18.000 9-30.000 7,0

16,5 12 12 13

13-20 9,5-14,5 10,5-14 11-16

50 36 37 38

42-66 31-41 33-42 34-40

1 1 1 1

12.000 12.000 10.000 8.000

5-21.000 3-10 6-18.000 0 6-15.000 0 4.500- 0 13.000

374 Hematologie i oncologie pediatric I 375 Clasificarea anemiilor copilului (variant)*


I. Scderea produciei medulare de eritrocite sau hemoglobina 1. Anemii prin absena unor substane necesare eritropoiezei sau sintezei de hemoglobina. a. Anemii prin caren medular n fier: anemii hipocrome prin caren de aport, prin deturnare, prin deperdiie. b. Anemii prin tulburri de utilizare a fierului: anemii sideroblastice, talasemii. c. Anemii prin caren de vitamine antimegalo-blastice. d. Alte anemii prin caren. 2. Anemii prin reducerea numrului de eritroblati medulari: a. Anemii aplastice i hipoplastice: - afectarea electiv a liniei eritroblastice: - anemii congenitale; - anemii dobndite; - afectarea celor trei linii: - anemii ereditare; - anemii dobndite. b. Anemii prin infiltrare sau sufocare medular: - prin proliferare de celule maligne; - prin dezvoltare excesiv a esutului osos; - prin Fibroza medular. 3. Anemii diseritropoietice: a. talasemice; b. nontalasemice. II. Anemii prin deperdiie sau prin hiperhemoliz 1. Anemii prin pierderi hemoragice. 2. Anemii hemolitice corpusculare. a. Anomalii ale hemoglobinei: - hemoglobinoze; - hemoglobinopatii; - talasemii; b. Deficit enzimatic eritrocitar: - deficit de G6PD; - alte deficite enzimatice; c. Anomalii ale membranei eritrocitare: - sferocitoza ereditar; - alte anomalii ale membranei eritrocitare. 3. Anemii hemolitice extracorpusculare: a. imunologice; b. nonimunologice.

4. Anemii diseritropoietice: a. talasemice; b.non-talasemice. III. Anemii cu mecanisme complexe.


* Dup Orsini A., Perrimond H., Vivan L., Mattei M.: Hematologie Pediatrique, Flammarion medicine-Sciences, 1982

Date biologice necesare pentru diagnosticul unei anemii


Obligatorii n toate cazurile: - Hemograma cu valoarea hemoglobinei, hematocritului, constante eritrocitare, frotiu de snge periferic; - Numr de reticulocite; - Bilirubinemie cu determinarea celor dou fraciuni, liber i conjugat; - Sideremie cu msurarea saturrii globale i coeficientul de saturare al transferinei; - Numr de leucocite i trombocite. Adesea necesare: - Electroforeza hemoglobinei; - Dozarea unor enzime eritrocitare; - Test Coombs direct, indirect; - Rezistena osmotic a hematiilor. Necesare n unele cazuri: - Mielograma. Necesare n situaii particulare: - Explorri izotopice.

PRINCIPALELE FORME CLINICE DE ANEMII LA COPII


/. Anemii careniale (au fost tratate n capitolul 6 -"Boli careniale ale sugarului i copilului"). 2. Anemii prin insuficien de producie medular 3. Anemii hemolitice.

Anemia hipoplastic congenital Blackfan-Diamond


Din grupul aplaziilor medulare, care afecteaz electiv linia eritroblastic, anemia hipoplastic congenital Blackfan-Diamond este specific copilului. Este o afeciune foarte rar, cu transmitere autosomal recesiv sau dominant, a crei patogenie se presupune a fi o anomalie a celulelor sue ale liniei eritroblastice sau/i incapacitatea maturrii eritroblatilor din mduv. Semnele bolii apar precoce, cel mai frecvent n primul trimestru de via, adesea n prima lun; 90% din cazuri debuteaz n primul an de via: este cea mai tipic anemie hiporegenerativ a sugarului. Semnul clinic dominant este paloarea cutaneo-mucoas, progresiv. Este esenial pentru diagnostic absena hepatomegaliei, a adenopatiilor, icterului i manifestrilor hemoragice. Coexistena unor malformaii congenitale (anomalii ale policelui, fanta palatin, microcefalie i altele) este notat la 25-30% din bolnavi.

376 Esenialul n PEDIA TRIE Tabel 12-2. Valoarea anamnezei pentru diagnosticul anemiilor colilului (Dup Susan B.Shurin, Nelson Essentials of Pediatrics, W.B.Saunders Co, 1990, p.496) Variabila Comentarii Vrsta Deficiena de fier este rar, n absena pierderilor, naintea vrstei de 6 luni la nou nscuii la termen sau naintea dublrii greutii de la natere la prematuri. Anemia neonatal cu reticulocitoz sugereaz hemoliza sau pierderi mari de snge; cu reticulopenie, sugereaz insuficina medular.

Istoricul familial i consideraii genetice

Nutriie

Medicamente

Diaree

Infecii

Deficitul G6PD: X-lincat Sferocitoza: autosomal dominant Anemia sickle-cell i anemia Faconi: autosomal recesiv Membrii ai familiei cu calculi biliari la vrst tnr sau splenectomie Etnicitatea: talasemia la cei de origine mediteranean, deficit de G6PD la negri, greci, sefarzi Rasa (P-talasemia la albi, ct-talasemia la negri, orientali). Deficiena de fier la sugarii alimentai cu lapte de vac Deficiena de vitamina B,2 n lipsa aportului de proteine animale Deficiena de folat n alimentaia cu lapte de capr Deficit de fier n pica i saturnism Deficit de vitamina E n colestaz i malabsorbie. Ageni hemolizani n deficitul de G6PD Hemoliza mediat imunologic Supresie a mduvei hematopoietice Fenitoina crete nevoia de folat. Malabsorbia vitaminelor BI2, E i fierului Boala inflamatorie cronic a intestinului este nsoit de anemie sau pierderi de snge Alergia la proteinele din laptele de vac induce pierderi de snge prin scaun. Giardioza induce malabsorbia de fier Infecie bacterian intestinal: induce malabsorbie Plathelminii din carnea de pete: deficit de vitamina B]2 Virusurile Ebstein-Barr i citomegalvirusul produc supresie medular Parvovirusurile produc supresie medular Mycoplasma produce hemoliza Malaria produce hemoliza Hepatita asociat cu anemie aplastic Infecii cronice asociate cu anemie cu mecanism complex Endocarditele asociate cu anemie cu mecanism complex.

Hematologie i oncologie pediatric I 377


Examenul frotiului sngelui periferic evideniaz anemie sever, normocrom, normocitar i aregenerativ (numr foarte redus sau absena reticulocitelor). Leucocitele i trombocitele sunt n numr normal. Eritrocitele pstreaz caracterele fetale: concentraie crescut a hemoglobinei F (7,5-10%), prezena antigenului "i" de membran, activitatea crescut a unor enzime eritrocitare (G6PD). Mielo-grama este caracteristic: eritroblastopenie sever izolat reprezentat aproape exclusiv de proeritro-blati. Hemosiderina medular i eritropoetina seric sunt n exces. Tratamentul de elecie const n corticoterapie (prednison) de lung durat (luni, ani) cu care se obin remisiuni stabile n aproximativ 50% din cazuri. Transfuziile cu mas eritrocitar sunt indicate n formele cu anemie sever. Tratamentul chelator cu desferioxamina B (Desferal) este adesea util. Splenectomia nu este justificat dect n foarte rarele cazuri de hipersplenism. Dup mai muli ani de remisiune spontan (care poate surveni n 30% din cazuri) sau indus terapeutic, se poate dezvolta leucemie,

Anemia constituional Fanconi

Este o afeciune rar, congenital, cu debut tardiv cu mod de transmitere autosomal recesiv. Reprezint 30% din aplaziile medulare con-stituionale. Boala asociaz anomalii cromozomiale (fragilitate cromozomial) i are caracterele strilor preleucemice, ceea ce explic relativ frecventa transformare malign n leucemia acut mieloblastic sau mielomonocitar (15% din cazuri). Debutul clinic aparent se situeaz relativ tardiv (pentru o boal congenital), cel mai frecvent ntre 5-12 ani, prin paloare progresiv, manifestri hemora-gice (purpur) sau/i infecioase. Caracteristica este prezena sindromului plurimalformativ constnd din semne cutanate (pete hiperpigmentare "cctfe-au-lait" n 75% din cazuri), anomalii scheletice (absena sau implantarea vicioas a policelui, hipoplazia sau absena radiusului, .a.), malformaii viscerale (cardiace, oculare i cel mai frecvent renale). Retardul staturo-ponderal este constant. Hemoleucograma evideniaz pancitopenie progresiv, (anomalia iniial poate fi trombocitopenia); anemia este constant, sever normocrom i moderat macrocitar (VEM: 100-120 \i3). Reticulocitele sunt n numr foarte redus sau sunt absente. Hemoglobina F poate fi prezent (valori de 5-15%) i confirm originea central a anemiei. Mielograma (este indicat biopsia osteomedular) evideniaz rare elemente eritroblastice cu anomalii ale mitozelor, oprirea n maturaie a seriei mieloblastice, absena megacariocitelor. Aspectul mduvei se ncadreaz n definiia strilor preleucemice. Efectuarea cariotipului completeaz investigaia paraclinic. Tratamentul de elecie const n androgeno-terapie (oximetolon, metiltestosteron) administrate timp ndelungat (luni, ani) care amelioreaz eritro-poieza, dar nu i trombocitopoieza sau granulocito-poieza. Evoluia bolii este grav, spre moarte, n 50% din cazuri, n intervalul a 2-4 ani de la debutul clinic, prin complicaii infecioase i hemoragice, datorate de obicei evoluiei spre leucemie a acestei stri preleucemice.

Clasificarea anemiilor aplastice i hipoplastice


I. Anemii prin tulburri elective ale liniei eritroblastice 1. Congenitale: - Anemia Blackfan-Diamond - Diseritropoieza congenital - Hemoglobinuria paroxistic nocturn (PNH) 2. Dobndite - Cronice - Eritroblastopenia tranzitorie a copilului (dup 6 luni) - Anemia hipoplastic asociat cu timom (aduli tineri) - Anemii imunologice (colagenoze) - Idiopatice - Alte forme (insuficiena renal cronic) - Acute - Eritroblastopenia Owren (crize aplastice n stri hemolitice cronice) - Eritroblastopenia Gasser (infecii virale la indivizi sntoi) - Idiopatice //. Anemii prin afectarea global a celor trei linii celulare 1. Ereditare - Anemia Fanconi - Sindromul Schwachman - Discheratoza congenital 2. Dobndite - Secundare: - Toxice, medicamente, radiaii - Postinfecioase (cea dup hepatita viral acut are evoluie foarte grav)

- Idiopatice (50% din cazuri), inclusiv stri preleucemice

378 Esenialul n PEDIATRIE Tabel 12-3. Examenul fizic n evaluarea anemiilor copilului (Dup Susan B. Shurin, Nelson Essentials of Pediatrics, W.B.Saunders Co, 1990)
Sistemul Piele Observaia Hiperpigmentare Pete cafe-au-lait Vitiligo Albinism oculocutanat Icter Peteii, purpur Rash eritematos Rash "n fluture" Bose frontale Microcefalie Ochi Microftalmine Retinopatie Atrofie optic Atrofia glandei lacrimale Inel Kayser-Fleischer Surditate Glosit Stomatit angular Palatoschizis Pigmentare Telangectazie Torace "n plato" sau mameloane deprtate Suflu Hepatomegalie Splenomegalie Nefromegalie Agenezie renal Extremiti Absena/hipoplazia policelui Semnificaie Anemie Fanconi, Discheratoza congenital Anemie Fanconi Deficien n vitamina B12 Sindrom Chediak-Higashi Hemoliz Infiltraie medular, hemoliz autoimun cu trombocitopenie autoimun, sindrom hemolitic uremie Parvovirus, virus Epstein-Barr LES cu autoanticorpi Talasemie major, anemie feripriv sever, hematom subdural cronic Anemie Fanconi Anemie Fanconi Hemoglobine anormale SS, SC Osteopetroz Discheratoza congenital Boala Wilson Osteopetroz Deficien de B12, deficien de fier Deficien de fier Sindrom Blackfan-Diamond Sindrom Peutz-Jeghers (pierderi intestinale de snge) Sindrom Rendu-Weber-Osler (pierderi de snge) Sindrom Blackfan-Diamond Endocardita: hemoliz prin protez valvular Hemoliz, infiltrare tumoral, boal cronic, hemangiom Hemoliz, talasemie, limfom, malarie, virus EpsteinBarr, hipertensiune portal Anemie Fanconi Anemie Fanconi Anemie Fanconi

Craniu

Urechi Gur

Torace

Abdomen

Rect Sistem nervos

Police trifalangeal Modificri ale unghiilor Hemoroizi Scaune cu snge Iritabilitate, apatie Neuropatie periferic Demen Ataxie, afectare cordon posterior oc

Sindrom Blackfan-Diamond Deficiena de fier, boli cronice, metale grele Hipertensiune portal Hemoragie intestinal Deficien de fier Deficiena de vitamina B,, B12, E, intoxicaie cu Pb Deficien de vitamina B]2 Deficien de vitamina B12 Hemoglobinurie paroxistic nocturn.

Hematologie i oncologie pediatric I 379


///. Anemii prin invadarea sau sufocarea medular 1. Invadarea medular: - Hemopatii maligne (leucemii, limfoame, neuroblastom) - Boli de tezaurizare (Gaucher, Niemann-Pick, mucopolizaharidoze) - Histiocitoza X 2. Sufocare medular: - Osteopetroza Albers-Schonberg - Mielofibroza (foarte rar la copil)

ANEMII HEMOLITICE ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE Anemii prin defecte ale membranei eritrocitare. Microsferocitoza ereditar MinkowskiChauffard
Este cea mai frecvent anemie hemolitic ereditar, fr anomalie a hemoglobinei, cu debut la vrste diferite, ncepnd de la nou nscut pn la copilul colar. Sferocitoza ereditar este caracterizat prin deformare sferic a hematiilor, avnd ca rezultat o rezisten foarte sczut i autohemoliza foarte crescut. Boala se transmite autosomal dominant, anomalia fiind prezent la unul din prini chiar dac este asimptomatic. Pot s apar i cazuri de novo. Etiopatogenia bolii este puin cunoscut. Anomalia de baz este situat la nivelul uneia din structurile proteice ale membranei eritrocitare, spectrina, o protein care reprezint 75% din scheletul membranei eritrocitare. Este discutat i o anomalie a enzimelor membranare. Anomalia membranar este perturbarea prin mecanism necunoscut a fosforilrii spectrinei. Consecinele sunt urmtoarele: - perturbarea important a schimburilor cationice la nivel membranar, cu ptrunderea masiv de Na+ n hematie i alterarea pompei Na-ATP; - diminuarea elasticitii i deformabilitii membranei eritrocitare prin alterarea schimburilor transmembranare; hematiile sunt deformate sferic i vor fi astfel recunoscute de splin, unde vor fi distruse pasiv. Manifestri clinice. Debutul clinic al bolii se noteaz de foarte multe ori n perioada neonatal cu icter hemolitic, anemie i Splenomegalie, reprezentnd o prim criz acut de deglobulizare. Pentru copilul mare debutul poate fi insidios sau mai frecvent printr-o criz acut hemolitic (degiobulizare) semnalat de febr, icter cu bilirubin indirect crescut, Splenomegalie i dureri abdominale. Clinic, splenomegalia este de foarte multe ori singurul semn prezent n copilrie (uneori i la nou nscut). ntre crizele hemolitice nu exist icter i anemie. Boala poate evolua:

- asimptomatic - cu crize acute hemolitice (de deglobulizare) declanate de infecii (angine, rinofaringite), nsoite de icter, febr i Splenomegalie; crizele hemolitice sunt foarte tipice pentru boal; - cu crize hipoplastice sau aplastice (aplazie medular tranzitorie eritroblastic) semnalate de leucopenie, trombopenie i reticulocitopenie i aprute dup o criz hemolitic sever; se remit spontan).

Fig. 12-1. Sferocitoza ereditar. Frotiu de snge periferic. Se remarc hematii mici, sferice (microsferocite) normal ncrcate cu hemoglobina. 380 Esenialul n PEDIATRIE
Diagnosticul de laborator. Sferocitoza ereditar este o anemie microcitar normocrom. Hemoglobina i numrul de hematii sunt moderat sczute (hemoglobina 9-10g/100ml). CHEM este crescut 36-40%, iar VEM sczut sub 70-80 \i\ Reticulocitele sunt crescute peste 0,8%. Numrul de leucocite i trombocite este normal, exceptnd crizele aplastice. Frotiul de snge periferic analizat de un hematolog cu experien permite afirmarea diagnosticului pozitiv n peste 60% din cazuri; este caracteristic prezena de microsferocite - hematii hipercrome, omogen colorate, cu diametre ntre 5-6 [i i form sferic. Procentul de sferocite pe frotiu este de 20-50%. Rezistena globular osmotic este sczut (ncepe la 0,5% NaCl). Testul de autohemoliz - testul Dacie - este foarte mult crescut, (10-50% normal, 0,5-3,5%), dar se normalizeaz prin adaos de glucoza sau ATP. Electroforeza Hb i testul Coombs sunt normale. Scintigrama splenic cu 51Cr sau 59Fe demonstreaz c splina este locul electiv al distrugerii hematiilor. Medulograma va arta hiperplazie eritroid tipic. Bilirubina este crescut pe seama fraciunii indirecte, idem sideremia (n cursul crizelor hemolitice). Diagnosticul diferenial. La nou nscut se va exclude icterul grav prin incompatibilitate Rh sau AB0, ori anemia hemolitic prin deficitul de G6PD eritrocitar (exist pericolul de icter nuclear la bilirubina mai mare de 20 mg/lOOml). Pentru copilul mare, confuzia frecvent se face cu hepatita acut viral sugerat de triada: icter, febr, dureri abdominale. n evoluia sferocitozei poate aprea un tablou de colecistit acut (colic biliar), la cei cu litiaz biliar (calculi de bilirubinat de calciu).

Tratament. Pentru nou nscut poate fi necesar exsanguinotransfuzia, dac bilirubina indirect este mai mare de 20 mg/lOOml. Poate fi necesar transfuzie de mas eritrocitar izogrup izo-Rh, n crizele acute de deglobulizare sau n cele aplastice, obiectivul fiind obinerea unei valori a hemoglobinei de peste 8g/ lOOml. Tratamentul de elecie este reprezentat de splenectomie, care are efect spectacular prin dispariia deglobulizrilor acute (cu toate c anomalia biochimic persist). Splenectomia va fi fcut dup vrsta de 3-4 ani sau mai trziu. Ea este obligatorie atunci cnd crizele de hemoliz sunt foarte frecvente (lunar), dac refacerea hematologic dup transfuzie este nesatisfctoare, dac copilul are modificri scheletice (pentru a preveni nanismul anemic), pentru a preveni cemplicaiile de tipul litiaz biliar sau ulcer varicos. Intraoperator vor fi cutate spline accesorii i obligatoriu prezena sau nu a litiazei biliare. Postsplenectomie exist riscul de hiperplachetoz i de infecii severe cu alur septicemic i evoluie mortal, rapid, provocate de germenii ncapsulai ca pneumococ, meningococ, sau streptococ i stafilococ. Copiii splenectomizai necesit precauii speciale pentru prevenirea acestor infecii sistemice. n afara vaccinrilor specifice (vaccin antipneumococic, antimeningococic sau antihaemophilus), care se efectueaz dup vrsta de 2 ani (nu sunt de uz curent n ara noastr), profilaxia, zilnic cu antibiotice orale este recomandat curent. Administrarea zilnic a Penicilinei V (125 mg de 2 ori/zi pentru copii sub 5 ani i 250 mg de 2 ori/zi peste vrsta de 5 ani) este schema profilactic uzitat. Se descriu variante cu Amoxicilin 20 mg/kg/zi sau chiar cu Biseptol 4 mg/ kg/zi, pentru trimetoprim. Trebuie, ns, recunoscut c unele dintre bacteriile responsabile de septicemie fulminant la copiii splenectomizai nu sunt susceptibile la antibioticele citate. Prinii trebuie instruii s se prezinte de urgen la medic n toate cazurile de boli acute febrile, care pot deveni bacteriemii fulminante. Riscul acestor bacteriemii grave este cu att mai mare, cu ct copilul este mai mic; de aceea, se recomand efectuarea ct mai tardiv a splenectomiei n anemia microsferocitar, dac situaia hematologic o permite.

Hemoglobinoze. Sindroame talasemice


Sindroamele talasemice sunt un grup de anemii hemolitice corpusculare, n care exist un defect de sintez a unuia din cele dou lanuri globinice care alctuiesc structura moleculei de hemoglobina (alturi de hem). Cea mai larg arie de rspndire a bolii este situat n rile bazinului mediteraneean i rile balcanice. Exist cazuri numeroase n: Africa Central, China, Vietnam, Iran, Irak. Se tie c gena talasemic reprezint un avantaj biologic pentru infestarea cu malarie. n nordul Europei, rile germanice i Peninsula Scandinav, boala nu este ntlnit la populaia autohton. n Romnia, frecvena genei talasemice n populaia general este de 5%. Conform definiiei OMS, orice boal cu o frecven mai mare de 0,1% este considerat relativ frecvent. Molecula de Hb este alctuit din hem i 4 lanuri polipeptidice care constituie globina. Exist dou lanuri a (a cror sintez este guvernat de trei gene situate pe cromozomul 16) i dou lanuri non-a (a cror sintez este guvernat de ase gene, situate toate

AG
CROMOZOMUL 16 GE

NAG ------o
CROMOZOMUL 11 GENE Ni 11

Fig. 12-2. Localizarea defectului genetic n


pe braul scurt al cromozomului 11). Exist 4 tipuri de lanuri non-a, care se sintetizeaz succesiv n cursul dezvoltrii ontogenice a individului. Acestea sunt lanuri 8, y, 5 i p. Astfel, n timpul primelor trei luni de via intrauterin hemoglobina se numete Hb Gower i este alctuit din 2 lanuri a i 2 lanuri s. Din luna a treia a vieii intrauterine i pn la natere, hemoglobina ftului este cunoscut sub numele de HbF i este alctuit din 2 lanuri a i 2 lanuri y. Imediat dup natere, sinteza lanurilor y este nlocuit cu cea a lanurilor p, caracteristic HbA) i, ntr-un procent mai redus de lanuri 8, care conduc la sinteza de HbA2 (2 lanuri a/2 lanuri 5). Trecerea de la sinteza de HbF la sinteza de HbA din viaa postnatal este cunoscut sub numele de comutare i este dirijat genetic. Din grupul de gene care comand lanurile non-a, una singur este activ la un moment dat. Fiziopatologie. Dac sinteza unuia din lanurile globinice non-a este deprimat (printr-un defect de gen reglatoare de debit) exist dou eventualiti: - sinteza compensatorie a unui alt lan globinic comandat de o gen situat pe acelai cromozom, (P, 8, y) astfel c la final nu exist deficit de Hb; - deficitul de sintez al lanurilor p nu este compensat suficient i atunci apare un dezechilibru ntre numrul de lanuri a (sintetizate normal) i numrul lanurilor non-a (cu sintez redus), rezultnd un deficit global de hemoglobina. Este situaia reprodus n sindroamele talasemice n care se sintetizeaz hemoglobine normale, dar n cantitate insuficient. Aceast situaie clinic a fost denumit

Hematologie i oncologie pediatric I 381

hemoglobinoz, pentru a fi deosebit de bolile ereditare n care structura hemoglobinelor este anormal calitativ i care au fost denumite hemoglobinopatii. Tipul de descriere al anemiilor hemolitice congenitale cu Hb anormal este sicklemia sau anemia sickle-cell. HbS caracterizeaz afeciunea. Boala se transmite autosomal dominant i este excepional n ara noastr. Au fost descrise n Romnia cteva cazuri de dublu heterozigoi HbS/ gena talasemic. Sindroamele talasemice sunt un grup larg de anemii ereditare n care se sintetizeaz o cantitate insuficient de HbAl datorit unui defect cantitativ de sintez a lanurilor a (atalasemie) sau a lanurilor [3 ((3-talasemie). Rezult o cantitate insuficient de hemoglobina prin defect de sintez. Continundu-se sinteza normal a lanurilor neafectate, acestea se acumuleaz i precipit sub membrana eritrocitar, conducnd la distrugerea prematur a hematiei (componenta hemolitic). Hemoglobina are o structur normal, dar exist o sintez dezechilibrat a celor dou tipuri de lanuri polipepidice. n mod normal, raportul de sintez al celor dou lanuri a i non-a este 1/1. n p-talasemie raportul p7a este 0,1-0,3, iar agregatele de lanuri a n exces se gsesc nu numai n hematiile adulte, ci i n precursorii eritroizi din mduv. Rezult eritropoieza ineficient la care se adaug componenta hemolitic. Patogenia sindroamelor talasemice este complex, dar n mod tradiional aceste anemii sunt incluse n grupul anemiilor hemolitice, dei exist o important component de eritropoieza ineficient. 382 Esenialul n PEDIATRIE Sinteza n exces a lanurilor a este parial compensat de lanuri p, care se sintetizeaz ns, insuficient cantitativ, sau alte lanuri non-a, care se sintetizeaz sub aciunea unor gene situate tot pe cromozomul 11, la alte niveluri dect lanurile p n forma homozigot de talasemie acesta este lanul y i rezult o cantitate crescut de HbF, iar n forma heterozigot se sintetizeaz lanuri 8 i rezult o cantitate crescut de

HbA2. Cum ns sinteza de lanuri y este normal numai n timpul vieii fetale, gena intrat n aciune post-natal este insuficient cantitativ, i deci ineficient, cantitatea de HbF care rezult, nu reuete s "blocheze" ntreaga ofert de lanuri a. Cu ct cantitatea de HbF este mai mare, cu att sunt blocate mai multe lanuri a i anemia este mai blnd. Homozigotul cu cantitate mare de HbF tolereaz boala mai uor. Severitatea bolii este direct proporional cu cantitatea catenelor a rmase libere. In acest mod se nate o situaie paradoxal caracteristic P-talasemiilor i anume: dei defectul principal este constituit de scderea sintezei lanurilor p (printr-un defect de gen reglatoare, condiionat genetic), severitatea bolii este guvernat de acumularea lanurilor a a cror sintez nu este afectat. Sindroamele talasemice se transmit autosomal recesiv, homozigoii prezentnd forme manifeste de boal. Heterozigoii nu sunt ns totdeauna fr manifestri clinice, ci prezint o form de boal mai blnd n 30% din cazuri, n timp ce 65% sunt asimptomatici. S-a convenit ca acest tip de transmitere s fie denumit codominant, existnd caracterele tipului de transmitere dominant (afectarea generaiilor succesive), dar i a celui recesiv (formele severe de manifestare se ntlnesc la homozigoi). In ara noastr, cea mai frecvent form de talasemie este P-talasemia, care se ntlnete n forma homozigot (P-talasemie major) sau forma heterozigot (Ptalasemie minor). Se discut i despre talasemie intermediar ca diagnostic clinic, care se atribuie unor forme de P-talasemie heterozigot cu evoluie sever sau unor forme homozigote cu evoluie mai blnd. Manifestri clinice n p-talasemia homozigot (boala Cooley). Primele manifestri clinice apar nainte de 6 luni, prin paloare cutaneo-mucoas progresiv i lent (boala nu evolueaz cu crize acute de deglobulizare, ci deglobulizarea este progresiv i continu). Sugarul este anorexie, cu o curba ponderal deficitar, subicter conjunctival i hepatospleno-megalie (sediul focarelor de eritropoiez extra-medular). Spre vrsta de un an tabloul clasic al bolii este constituit i diagnosticul se pune "de la u". Aspectul general al copilului este gracil i hipotrofic, cu

Fig. 12-3. p-talasemie major. Bolnav n vrst de 17 ani. Este evident dezvoltarea oaselor malare i aspectul proeminent al etajului mijlociu al feei. Hematologie i oncologie pediatric 383

Fig. 12-4. p-talasemie major. Bolnav n vrst ele 9 ani. Proeminena oaselor malare, craniul nalt "n turn".
membre subiri (hipotrofie muscular) i abdomen mult mrit de volum (hepato-Splenomegalie, cu att mai important cu ct copilul este mai neglijent tratat). Faciesul caracteristic nu este nnscut (dei ne aflm n faa unei boli ereditare), ci se constituie cu vrsta, modificrile sugestive fiind secundare modificrilor osoase. Fenotipic toi homozigoii de p-talasemie seamn "ca fraii". Craniul este nalt (turiform), oasele malare sunt foarte proeminente, ca i gingiile. Dentiia este malimplantat, baza nasului lrgit. Hipotrofia muscular care confer aspectul gracil ar fi neuropatic, hipoxia cronic conducnd la suferina nervoas periferic. Creterea este sever afectat dac nu s-a practicat un regim de hiper-transfuzii i semnele de pubertate nu se instaleaz. Dezvoltarea mental este influenat, de asemenea, de hipoxia cronic anemic. Cardiomegalia caracterizeaz bolnavii care evolueaz de mai muli ani i ea este tributar hemocromatozei i insuficienei cardiace energo-dinamice. Tahicardia exprim severitatea anemiei i se remite dac nivelul Hb este meninut peste 9g/100ml. Insuficiena cardiac domin tabloul clinic, dac Hb scade sub 5g/100ml. Hepatosplenomegalia ine de focarele de eritropoiez extramedular i hemo-cromatoz. n timp, se poate instala hipersplenism hematologic. Dintre complicaiile bolii se pot cita hemoragiile cerebrale, diabetul zaharat (consecina hemocromatozei) i aritmiile severe. Dup vrsta de 10 ani hemosideroza miocardic este inevitabil i disfuncia miocardic constituie cea mai frecvent cauz de deces a acestor bolnavi (aritmie sever). Examene paraclinice. Hemoleucograma evideniaz anemie sever (5-8g/100ml); uneori se ntlnesc valori mai mici ale hemoglobinei (chiar Hb=2g/100ml). De subliniat c nu exist crize acute de deglobu-lizare (ca n microsferocitoz), ci deficitul de sintez al Hb duce la o scdere progresiv a valorilor Hb. Frotiul de snge periferic este caracteristic, fiind evidente hematii hipocrome cu aspect de hematii n "tras la int" i poikilocitoza. Hematiile au forme bizare, cu variaie mare a taliei hematiilor, anulocite. Numrtoarea leucocitelor arat valori pseudo-leucemice (30.000-35.000/mm3). De fapt, n aceste cifre sunt incluse pe lng numrul de leucocite i numrul crescut de eritroblati. Eritroblatii din sngele periferic au ntotdeauna la origine focare de eritropoiez extramedular.

Talasemia homozigot este un exemplu de anemie hipocrom hipersideremic. Dei anemia are o component hemolitic, ea este n principal hiporegenerativ, astfel c numrul de reticulocite nu depete 2-8%. Numrul de trombocite nu este modificat, dar la bolnavii splenectomizai se gsete trombocitoza i numr crescut de eritroblati (300-500/100 leucocite). Mduva osoas este intens hiperplazic, cu predominena net a seriei eritroblastice. Datorit deficitului relativ de acid folie, unii eritroblati au aspect megaloblastic. Diagnosticul se susine prin electroforeza hemoglobinei, care evideniaz valori crescute ale HbF (30-60% pentru formele homo-zigote) sau ale HbA2 (3,6% pentru formele hetero-zigote). Daca se pune diagnosticul de homozigot de talasemie, se obinuiete s se testeze ambii prini (care sunt totdeauna heterozigoi). Dei supravegherea

384

Esenialul n PEDIATRIE

hematologic ar trebui s prevad testarea popula-ional, pentru depistarea tuturor heterozigoilor i un sfat genetic eficient, costul unei astfel de aciuni nu este nc asumat de nici o ara din lume, chiar i acolo unde gena talasemic este mai frecvent dect n Romnia. Se poate face un diagnostic prenatal, prin recoltarea de snge fetal, dar metoda nu este nc n uz n ara noastr. Alte examene de laborator au doar rol adjuvant. Acestea sunt: radiografia de craniu, care evideniaz o ngroare marcat a diploiei i spiculi radiali (craniu n perie), echocardiografie, care evideniaz caracterele unei cardiomiopatii secundare, ECG necesar pentru identificarea tulburrilor de ritm. Diagnosticul de p-talasemie major se susine fr dificulti, dac exist date de anamnez familial pozitiv, anemie cronic hipocrom hipersideremic, valori crescute ale HbF determinate prin electroforeza Hb i un tablou clinic sugestiv. Talasemia minor (heterozigot) poate fi asimptomatic sau tabloul clinic se reduce la anemie hipocrom cronic, de obicei nediagnosticat i considerat feripriv. Electroforeza Hb traneaz diagnosticul. Recunoaterea cazurilor de talasemie minor permite un sfat genetic i reducerea probabil a cazurilor de talasemie major. Tratamentul p-tulasemici majore. Anemia Cooley este determinat genetic i deocamdat tratamentul este suportiv. Terapia genetic pare s fie o eventualitate terapeutic n urmtorul deceniu, pentru c eficiena tuturor terapiilor ncercate pn acum este decepionant. Fiind o anemie hiporegenerativ i hemolitic cronica, singura soluie terapeutic o constituie transfuziile repetate de mas eritrocitar, care s permit meninerea valorii de Hb peste 9g/100ml. S-a vorbit de tehnica hipertransfuziilor, care au drept scop meninerea unor valori de hemoglobina care s depeasc llg/lOOml. In felul acesta se evit insuficiena cardiac, tulburrile de cretere, hepatosplenomegalia tumoral prin focare de eritropoiez extramedular, hiper-splenismul. Copilul va primi transfuzii la interval de maximum 4 sptmni, doza medie anual recomandat fiind de 250 ml/kg/an. Hb nu trebuie s scad sub lOg/lOOml. Bolnavul primete ns i un exces de fier transfuzional, ceea ce se depune n esuturi, alturi de fierul rezultat din hemoliza i eritropoiez ineficient. Regimul de hipertransfuzii va trebui cuplat cu o terapie permanent cu medicamente chelatoare de fier, Desferioxamina B (Desferal) n doza zilnic de 0,5-1 g. Se poate administra intravenos, subcutanat sau intramuscular. Recent, au fost introduse produse orale de chelatori de fier, care simplific mult administrarea ndelungat a produsului. Splenomegalia marcat crete necesitatea transfuziilor prin distrucia hematiilor transfuzate i sechestrarea lor. Splina mare genereaz hipersplenism. Dei nu aduce beneficiul din microsferocitoza ereditar, splenectomia din talasemia major reduce necesitatea transfuziilor (i deci, aportul crescut de fier transfuzional). Ea devine oportun dup vrsta de 5-6 ani, iar msurile de prevenire a infeciilor sunt comune oricrui bolnav splenectomizat n copilrie.

Indicaia de splenectomie se face atunci cnd necesarul de transfuzii depete 250 ml/kg/an, pentru meninerea unei valori a Hb peste 1 lg/lOOml. Transfuzia de hematii tinere este o alt metod de rrire a necesarului de transfuzii. Se ncearc cu rezultate incerte transplantul de mduv osoas, modalitate terapeutic extrem de scump, dar se pare c doar terapia genetic va aduce rezolvarea eficient a cazurilor.

Tabel 12-4. Diagnosticul anemiilor hipocrome Sideremie Cauze Examene complementare Sczut Sczut Sczut Caren de fier (transferina crescut) Prematuritate, gemeluritate, alimantaie carenat, malabsorbie intestinal. Deperdiie de fier (transferina Hemoragii oculte n scaun, examenul crescut) radiologie al tubului digestiv. Deturnare de fier (transferina sczut) Talasemie i sindroame talasemice Anemie sideroblastic

Normal sau crescut (transferina sczut) Crescut

Electroforeza hemoglobinei Mielograma

Hematologie i oncologie pediatric I 385


Prognosticul bolnavilor este grav, supravieuirile peste vrsta adolescenei notndu-se numai n cazurile de hipertransfuzii asociate cu chelatori de fier. Preul ngrijirii acestor cazuri este greu suportat de familie i societate, de aceea diagnosticul prenatal este de extrem eficacitate.

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICIT ENZIMATIC


Definiie: stri patologice caracterizate prin alterarea calitativ sau cantitativ a enzimelor eritrocitare, avnd drept consecin scderea duratei de via a eritrocitului, ceea ce se exprim clinic prin crize hemolitice. Au fost numite anemii hemolitice nesferocitare (pentru a fi deosebite de anemia hemolitic Minkowski-Chauffard). Exist peste 20 de tipuri de enzimopatii ereditare, dintre care deficitul de piruvatkinaz interfereaz calea metabolic anaerob Embden-Mayerhof, iar deficitul de G6PD calea aerob a untului hexozomonofosfat.

Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) eritrocitar


Aceast enzimopatie eritrocitar ereditar este responsabil de o entitate clinic cu personalitate distinct, cea mai frecvent i detectabil prin tehnici de laborator intrate n uz n ara noastr. Boal ereditar transmis X-linkat, are expresie clinic complet la biei (homozigoi) i la fete homozigote; fetele heterozigote sunt asimptomatice, dar purttoare ale tarei. Ca i talasemia, este mai rspndit n rile din jurul Marii Mediterane, dar i n Orientul Mijlociu, Asia de Sud-Est, aria ei de rspndire fiind, ca i n cazul talasemiei, suprapus cu cea a malariei, considerndu-se c ofer ca i talasemia un avantaj selectiv. In aceste zone deficitul enzimatic cuprinde 20-24% din indivizi. n ara noastr au fost semnalate cazuri, n special n varianta B (mediteraneean, caracteristic populaiei albe), care corespund unui deficit funcional sever (activitatea enzimatic sub 1%). Mecanismul hemolizei. Criza hemolitic este declanat de contactul cu substane sau medicamente cu aciune oxidant. In condiiile unei activiti enzimatice sczute (determinat genetic) apar intraeritrocitar produi de degradare oxidativ ai hemoglobinei, care precipit intracelular, favoriznd distrucia prematur a eritrocitelor (hemoliza). Manifestri clinice. ntre crizele hemolitice, bolnavul nu are semne de boala i este normal hematologic. n perioadele hemolitice (induse de substane cu aciune oxidant), numrul

hematiilor i cantitatea de hemoglobina (Hb) scad brutal (Hb<5 g/ lOOml) i se instaleaz paloarea subicteric caracteristic crizelor hemolitice. Dac hemoliza a fost foarte brutal i a avut loc intravascular, se instaleaz hemoglobinuria, deficitul de G6PD eritrocitar, fiind cea mai comun cauz de hemoglobinurie acut la copil. Puseul hemolitic este autolimitat, dar (n formele cu deficit foarte sever) autolimitarea hemolizei nu este foarte sigur i se asociaz i factori agravani ca deficitul enzimatic leucocitar. Severitatea puseului depinde de gradul de deprimare a activitii enzimatice i de doza de medicament. Urmtoarele medicamente i substane chimice induc crize hemolitice purttorilor de deficit de G6PD eritrocitar: - Antipiretice: antipirina, aminopirina - Sulfonamidele - Acidul nalidixic ~ Naftalina Urmtoarele medicamente i substane chimice au aciune hemolizant facultativ: - Clorochina, Chinina, Quinacrina (din antimalarice) - Acid acetilsalicilic - Anilin - Vitamina C - Vitamina K Aceste ultime grupe de substane i medicamente vor fi evitate, sau vor fi prescrise cu pruden copiilor cu deficit de G6PD eritrocitar. n fine, exist unele infecii virotice (gripa, hepatita, mononucleoza infecioas), care pot i ele declana hemoliza. Favismul este o form clinic a deficitului eritrocitar de G6PD, care definete o criz hemolitic brutal declanat prin inhalarea sau ingestia polenului de Vicia fava. Mai rar, deficitul enzimatic eritrocitar se manifest n perioada neonatal. Cea mai obinuit cauz declanatoare a hemolizei este administrarea vitaminei K, pentru profilaxia boli hemolitice a nou-nascutului. Mai pot interveni hipoxia i acidoza, comune n patologia neonatal. Examene paraclinice. n cursul crizei hemolitice sunt constatate toate modificrile caracteristice deglobulizrii acute brutale: scderea brusc a cantitii de Hb, cu creterea numrului de reticulocite; ieucocitele i trombocitele rmn nemodificate ca numr. Frotiul de snge periferic arat anemie

386

Esenpalul n PEDIA TRIE

normocrom, normocitar cu corpusculi Heinz. Diagnosticul se susine prin determinarea cantitativ a enzimei G6PD (N=2-7mg/100ml). Testele Beutler i Brewer sunt utilizate pentru determinri calitative ale activitii enzimatice. Bilirubina indirect poate crete n cursul crizelor hemolitice, iar hemoglobinuria asociat cu retenie azotat caracterizeaz crizele de hemoliz brutal, care au loc intravascular. Tratamentul crizei hemolitice este substitutiv cu transfuzie de snge izogrup, asigurarea diurezei, n cazurile care asociaz hemoglobinurie. In deficitele enzimatice moderate puseul hemolitic este autolimitat i nu necesit totdeauna transfuzii. Teoretic, crizele hemolitice pot fi reduse la zero, dac se face o profilaxie corect, care const din evitarea contactului cu medicamente sau droguri cu aciune oxidant. Ancheta familial sau anamnez sunt extrem de importante. Fiecare bolnav i familia acestuia trebuie s posede o listcomplet a tuturor substanelor care pot declana criza hemolitica. In practic, aceasta nu este un lucru simplu, pentru c din cauza deficitului enzimatic leucocitar asociat bolnavul evolueaz cu episoade acute virale repetate, cu creteri mari i repetate de temperatur, care este greu de combtut (deoarece majoritatea medicamentelor antipiretice se afl pe lista medicamentelor formal interzise). Nu pare plauzibil, dar majoritatea crizelor hemolitice descrise la sugar i nounscut se datoresc contactului cu naftalina.

ANEMII HEMOLITICE DE CAUZ EXTRINSEC (DOBNDITE) Anemii hemolitice dobndite neimune

Sunt incluse n aceast categorie un grup heterogen de anemii n care se realizeaz distrugerea eritrocitului prin factori extrinseci, extraeritrocitari, fr intervenia unui mecanism imunologic. Eritrocitul este normal structurat, dar intervin factori exogeni care l fragilizeaz, facndu-1 vulnerabil. Distrugerea lor poate avea loc intravascular (posibil asociere cu hemoglobinuria) sau la nivelul SRE. Principalele mecanisme de distrugere ale hematiei pot fi grupate astfel: - agresiune mecanic: hemoglobinurie de mar, valve protetice intracardiace; - agresiune chimic: intoxicaii diverse (toxicul acioneaz asupra membranei eritrocitare); unele substane biologice (veninuri de erpi) pot avea efecte asemntoare; - agresiune fizic: arsuri ntinse (efectul cldurii excesive); - agresiune infecioas: Clostridium perfringens, Plasmodium malariae, Escherichia coli, Salmonella, Shigella sau unele infecii virale severe, produc o vasculit extensiv microtrombozant, care contribuie la distrugerea hematiilor. Anemia hemolitica microangiopatic (cu hematii fragmentate) este consecina agresiunii mecanice, hematiile fiind forate s se "strecoare" prin lumene vasculare ngustate (consecina vasculitei extensive microtrombozante). Hematiile se fragmenteaz i capt aspecte bizare, iau forme ciudate (triunghiulare, n form de coif, n form de arici, cu forme complet neregulate). n aceast categorie se include i urmtoarea entitate ca anemie hemolitica dobndit de cauz neimun. Sindromul hemolitic-uremie (sindrom Gasser, 1955) este un sindrom plurietiologic caracteristic copiilor sub vrsta de 4 ani (mai frecvent sub 2 ani), o variant pediatric a sindromului cunoscut sub numele de purpura trombotic trombocitopenic Moskowitz. Afeciunea se declaneaz dup o afeciune acut viral (echovirus, mixovirus, virus coxsakie, virus sinciial respirator), sau o infecie bacterian sever, cu germeni gram pozitivi sau gram negativi {Salmonella, Shigella, E. coli). Debutul pare brutal, de obicei cu simptomatologie acut digestiv (vrsturi, diaree, sindrom de deshidratare), la care se asociaz constant semne de suferin cerebral: convulsii (90% din cazuri), somnolen, iritabilitate. In perioada de stare a bolii se pot individualiza trei sindroame i anume: - insuficiena renal acut: oligoanurie cu urini hipererome, edeme, hipertensiune arterial, retenie azotat; - paloare subicteric brusc instalat (anemie hemolitica); uneori hemoliz are loc intravascular (hemoglobinurie); - sindrom hemoragie: peteii, sngerare rectal (trombocitopenie). Histopatologic, leziunile identificate sunt primitiv renale (glomerulare). Iniial boala era considerat o afeciune renala cu manifestri hematologice secundare, dar astzi sindromul hemolitic uremie (SHU) este considerat o boal sistemic. Microscopia electronic a identificat la nivelul glomerulilor o ngroare a pereilor capilarelor glomerulare. De fapt este vorba de o fals ngroare, deoarece ntre membrana bazal (care nu-i schimb aspectul) i celulele endoteliale, n spaiul subendotelial, se depune o substan a crei natur este incomplet precizat, eozinofil, PAS pozitiv "basement membrane-like". Datorit acestei substane, rumenul capilar se ngusteaz foarte mult, procesul ocluziv din

Hematologie i oncologie pediatric

387

vasele aferente glomerulare putnd genera necroza glomerulara segmentar (i ulterior scleroz glomerular i suferin renal cronic). Endotoxina germenilor gram negativi produce experimental leziuni asemntoare. S-au comparat aceste leziuni cu un sindrom de coagulare diseminat localizat renal. Examene paraclinice - anemie hemolitica brusc instalat (scderea brutal a valorilor Hb la 56g/ lOOml), reticulocitoz (peste 30%), creterea bilirubinei indirecte. Frotiul din sngele periferic evideniaz aspectul descris n anemia hemolitica microangiopatic. Testul Coombs este negativ, scade fraciunea seric a haptoglobinei n formele cu hemoliz intravascular.

Trombocitopenia explic prelungirea timpului de sngerare. Alte teste de coagulare nu sunt afectate, fcnd discutabil prerea c SHU ar putea fi comparat cu un proces de coagulare intravascular diseminat. Afectarea renal se exprim prin retenie azotat i hidrosalin. Examenul sumar de urin este de obicei ncrcat, sedimentul fiind de tip nefrotic sau nefritic. Evoluia este grav, mortalitatea medie variind n diferite serii ntre 5-30%. Gradul i durata afectrii renale semneaz prognosticul. Se descriu cazuri recurente, precum i cazuri familiale (intr n discuie posibila intervenie a unui factor genetic). Tratamentul este simptomatic. Restricia sever a aportului de lichide (care se va adapta strict volumului diurezei), constituie una din msurile terapeutice cele mai eficiente. Se controleaz astfel eficient hipertensiunea arterial i suferina cerebral prin edem cerebral. Tot cu titlu de tratament simptomatic se recomand transfuzia de mas eritrocitar (cele mai mici volume necesare). Asigurarea diurezei i antibioterapia sunt factori terapeutici adjuvani. Extrem de controversat este corticoterapia (nu este justificat nici teoretic i nici practic), tratamentul antiagregant plachetar, heparinoterapia i tratamentul cu streptokinaz. Autorii cu experien n tratamentul SHU se abin de la medicamentele citate n acest paragraf. Dializa peritoneal a fost propus pentru fenomenele de insuficien renal acut i se recomand dup aceleai criterii.

Anemii hemolitice imune (AH!)


AHI sunt un grup de anemii n care scderea brusc a numrului de eritrocite se face sub aciunea unor anticorpi ndreptai direct mpotriva unor antigene eritrocitare intrinseci. Hematiile i scad durata de via i sunt rapid lizate, fie intravascular (poate apare hemoglobinuria), fie la nivelul SRH. Caracteristic AHI este pozitivarea testului Coombs, prin care se detecteaz la suprafaa hematiei anticorpii i complementul. Hemoliz imun este ncadrat n tipul II de hipersensibilitate Coombs. Anticorpii sunt IgG i IgM i sunt ndreptai mpotriva antigenelor de suprafa ale eritrocitelor. Anticorpii acioneaz mpotriva antigenelor, prin activarea complementului. Anticorpii antieritrocitari pot fi transmii pasiv (izoimunizare, transfuzii) sau pot fi produi de organismul propriu (autoanticorpi). Mecanismul hemolizei imune este variat, AHI fiind un grup heterogen de boli. Se vor enumera principalele modaliti: 1. Boala hemolitica a noului nscut prin izoimunizare Rh exemplific perfect AHI prin anticorpi IgG ndreptai mpotriva antigenului eritrocitar D. Secvena este urmtoarea: sensibilizarea mamei, agresiune eritrocitar fetal, urmat de boala hemolitica neonatal. Hemoliz este autolimitat, iar anticorpii sunt izoanticorpi transmii pasiv de la mam Ia ft. Aceast entitate clinic a fost tratat n capitolul "Neonatologie" (capitolul 3). 2. Accidentul post transfuzional este de asemenea AHI, anticorpii fiind transmii n timpul transfuziei. Se ntlnete la subiecii non-0, care au primit cantiti mari de snge, plasm, mas trombocitar sau crioprecipitat, produse care aduc o cantitate mare de hemolizine, anticorpi ce pot reaciona imun cu antigenul eritrocitar de suprafa; n acest caz hemoliz este autolimitat. Mai frecvente, mai severe i mai interesante din punct de vedere fiziopatologic sunt anemiile hemolitice autoimune (AHAI). Distrugerea hematiilor se face de ctre autoanticorpi, organismul ne mai recunoscnd propriile hematii ca seif. Aceast situaie, aparent paradoxal, poate surveni n urmtoarele mprejurri: l.Idiopatic 2. AHAI secundar infeciilor virale, virusurile putnd altera membrana hematiei, nct aceasta este recunoscut ca strin {non-self) i deci antigenic pentru sistemul imun, care declaneaz sinteza de autoanticorpi. 3. AHAI secundare unor boli n care exist o tulburare a supravegherii imune cum sunt: LES, boli limfoproliferai ve, boli imunodeficitare. 4. AHAI prin sensibilizare la medicamente. Exist trei tipuri de sensibilizare i anume:

a. Medicamentul este absorbit pe membrana eritrocitar. Apar anticorpi mpotriva medicamentului, iar reacia antigen-anticorp este mediat de complement. Penicilinele i cefalosporinele realizeaz acest tip de sensibilizare;

388

Esenialul n PEDIA TRIE

b. Medicamentul i anticorpii formeaz complexe imune care sunt adsorbite pe suprafaa hematiei. Liza hematiei este mediat prin activarea complementului, iar acest tip de reacie este realizat de fenacetin i chinidin; c. Medicamentul absorbit pe' membrana eritro-citului induce o scdere a toleranei imune, posibil prin stimularea limfocitului T. Aceasta are ca efect formarea de anticorpi mpotriva altor antigene eritrocitare de grup. In aceast variant fiziopatologic anticorpii nu mai sunt ndreptai mpotriva medicamentului, ci impotriva antigenelor de suprafa ale hematiei normale. Ei pot distruge hematia, intervenia complementului fiind necesar. Acest tip de reacie de sensibilizare este realizat de a-metildopa. AHAI pot fi produse de dou tipuri de autoanticorpi: - autoanticorpi care reacioneaz cu antigenul la cald (37C). Sunt asociai mai frecvent cu boli autoimune. Anemia apare mai ales prin clearence-ul accelerat al hematiilor sensibilizate de ctre macrofagele splinei, mai mult dect prin liza mediat prin complement; - autoanticorpi care reacioneaz cu antigenul la rece, sub 37C. Acetia se gsesc n titruri mult mai mari dect precedenii (uneori 1/30.000). Autoanticorpii sunt IgM, care fixeaz strns molecula complementului. Titrurile mari favorizeaz hemoliza intravascular cu hemoglobinurie, deoarece reacia antigen-anticorp are loc n sngele periferic (n anotimpul rece). Distracia hematiei este mediat de complement. Infecia cu Mycoplasma pneumo-niae se nsoete de acest tip de autoanticorpi. Manifestri clinice. Cea mai frecvent AHAI ntlnit la copil este AHAI cu anticorpi la cald, cunoscut n pediatria clasic ca anemia Lederer-Brill. Boala este caracteristic sugarului i copilului mic. Episodul hemolitic este precedat de o infecie acut viral, de obicei respiratorie. Tabloul clinic este brutal i zgomotos. Brusc, se instaleaz febra, paloarea impresionant, subicter, Splenomegalie moderat i, dac hemoliza a fost sever i a avut loc intravascular, urini nchise la culoare prin hemoglobinurie. Rspunsul cardiovascular secundar anemiei depinde de brutalitatea i severitatea episodului. Prostraia i apatia, anorexia i uneori durerile abdominale nsoesc tabloul clinic. Examene paraclinic Hemoglobina scade brusc la 5-6g/100ml, reticulocitele cresc (peste 50% din hematiile circulante), trombocitele i leucocitele nu sunt obinuit alterate. Bilirubina indirect i crete valoarea, n timp ce haptoglobina seric i-o scade. Mduva osoas arat hiperplazie eritroblastic. Complementul seric poate fi sczut, iar testul Coombs este pozitiv. Testul Commbs direct detecteaz anticorpii incomplei de la suprafaa hematiilor pe cnd testul Coombs indirect, anticorpii incomplei circulani. Tehnicile de detecie a anticorpilor permit recunoaterea specificitii lor de substrat. Dac exist mai puin de 500 de molecule de anticorpi IgG fixate la suprafaa hematiei testul Coombs poate fi negativ. Tratament. Principalul obiectiv terapeutic este tratamentul substitutiv, care sa minimalizeze impactul anemiei severe i brutale asupra funcionalitii altor organe. AHAI foarte sever poate conduce la deces. Cea mai dificil problem este gsirea unui flacon de snge perfect compatibil cu sngele bolnavului, altfel existnd riscul agravrii hemolizei. Se recurge la transfuzarea de hematii splate i resuspendate, administrate ntr-un ritm foarte lent. Dificultile legate de transfuzie in de faptul c autoanticorpii realizeaz o "panaglutinare in vitro". Se alege sngele cu cea mai mare compatibilitate la testele in vitro i se administreaz cantiti mici, minimum necesar pentru a face fa situaiei i n nici un caz nu se urmrete corectarea total a valorilor hemoglobinei.

Corticoterapia este tratamentul de oc. Iniial se administreaz doze mari de hemisuccinat de hidrocortizon (150 mg/zi i.v.), Urbason (metilpredni-solon) sau Dexametazon. In continuare se administreaz Prednison n doze generoase 2-3 mg/kg/zi, putndu-se crete doza chiar la 6 mg/kg/ zi n cazurile foarte severe. Boala manifest tendin la autolimitare n cteva sptmni sau luni i ideal este s se reueasc s se acopere toat aceast perioad cu doza minim de Prednison, necesar i suficient n cazul unui tratament de ntreinere. Doar AHAI cu anticorpi la cald manifest rspuns terapeutic bun la corticotera-pie, formele cu anticorpi la rece fiind corticorezistente. Dup trei sptmni de tratament intensiv, dac nu exist rspuns terapeutic care s anune vindecarea (creterea numrului de reticulocite), se vor aduce n discuie i alte modaliti terapeutice cum ar fi splenectomia. Splenectomia se efectueaz numai n cazurile sigur corticorezistente i dac prin marcarea hematiilor cu 51Cr s-a dovedit c splina este sediul hemolizei. In formele rebele de boal se poate ncerca medicaia energic imunosupresiv cu medicamente de tip azathioprina (Imuran) i Ciclofosfamida. Plasmafereza este de ncercat n cazurile severe, cunoscnd ns riscurile i preul de cost extrem de ridicat. Din fericire, majoritatea bolnavilor cu AHAI din pediatrie dezvolt forme postinfecioase, evolueaz favorabil, iar fenomenele hemolitice au tendin spontan de autolimitare n timp.

Hematologie i oncologie pediatric | 389 HEMOGLOBINURIA LA COPIL


Hemoglobinuria semnific prezena hemoglobinei libere n urin, creia i confer o culoare roie vie (diferit de cea din hematurie, clasic comparat cu "spltura de carne"). Hemoglobinuria este un semn rar ntlnit n pediatrie, mult mai rar dect hematuria i de obicei se asociaz cu marele accident hemolitic intravascular. In mod normal exist un minimum de hemoliz intravascular care explic cele 5 mg/lOOml hemoglobina liber n plasm (extraglobular). Hemoglobina extraglobular circul legat de o haptoglobin seric (a2 glicoprotein), sintetizat de ctre ficat, care are rol de transportor. Face parte din grupul reactanilor de faz acut. Nivelul ei seric este de 30-150 mg/IOOmi, iar capacitatea ei de transport este de 125 mg Hb. Structura haptoglobinei este determinat genetic i se descriu 12 variante, cu configuraie diferit pentru homozigoi (Hp1, Hp1, Hp2/HP2), sau heterozigoi (HpVHp2). Exist i o variant Hp , care exprim absena congenital a haptoglobinei (fr manifestri clinice). O molecul de haptoglobin poate lega reversibil dou molecule de hemoglobina (dimerul a, p). Complexul hemoglobin-haptoglobin este eliminat din plasm de ctre sistemul reticulohistiocitar i nu poate depi filtrul glomerular din cauza dimensiunii moleculei. Dac cantitatea de hemoglobina extraglobular din plasma depete disponibilitile de transport ale haptoglobinei (25-128 mg), hemoglobina "liber" traverseaz membrana glomerular i poate fi gsit n urin. Clearence-vX glomerular al hemoglobinei este de 5 ml/minut. Exist o reabsorbie tubular a hemoglobinei urinare, dificil de apreciat, care se traduce prin hemosiderinurie secundar, consecutiv metabolizrii hemoglobinei de ctre celulele tubulare (care ulterior se descuameaz n arborele urinar). Exist afectare renal secundar hemoglobinuriei, avnd patogenie variat. Se invoc rolul obstruciei mecanice a tubilor renali cu cilindrii de hemoglobina, dar i existena leziunilor tubulare, legate de scderea irigaiei renale, consecutive anemiei brutal instalate n urma hemolizei. Hemoglobinuria este demonstrabil la o parte dintre bolnavii cu hemoliz intravascular grav. In funcie de gradul hemoglobinuriei urina are culoare roz, roie, brun sau neagr. Marile entiti hemolitice cronice ntlnite n pediatrie (sindroamele talasemice, sferocitoza ereditar, izoimunizarea Rh la nou nscut) nu se nsoesc de hemoglobinurie, hemoliz avnd loc la nivelul sistemului reticoloendotelial. Etiologia hemoglobinuriilor este prezentat n tabelul 125. n continuare, vor fi trecute n revist unele dintre cauzele de hemoglobinurie la copi.

Hemoglobinuria de mar (descris n 1981 de Fleischer) este o eventualitate rar ntlnit n pediatrie, fiind constatat uneori la adolesceni-biei, dup efort fizic susinut (mers sau fug pe drumuri lungi i accidentate, dup meciuri de karate sau dansuri moderne susinute timp ndelungat). Se datoreaz unei hemolize intravasculare traumatice. S-a discutat ndelung dac stresul extrinsec ar fi singurul responsabil, sau este vorba i de o anomalie intraeritrocitar asociat. Hemoglobinuria de mar apare ntotdeauna dup efort fizic, este asimptomatic sau se nsoete de senzaie de arsur la nivelul membrelor. Anemia nu este de obicei demonstrabil (volumul hematiilor hemolizate n paroxism nu depete 6-40 mm3). Hematiile bolnavului nu au nici un fel de particularitate morfologic. Recent, s-a demonstrat o anomalie intrinsec a membranei globulare, care crete susceptibilitatea hematiilor la traumatismul mecanic. Hemoglobinuria paroxistic Ia rece (frigore) a fost descris de Donath i Landsteiner. Apare la copil dup unele boli virale cum sunt: varicela, parotidita epidemic, rujeola i mononucleoza infecioas, i const din apariia urinilor inchise la culoare (hemoglobinurie) dup expunerea la temperaturi sczute; aceste urini se nsoesc (neobligatoriu) de dureri abdominale sau la nivelul membrelor, crampe musculare, greuri sau vrsturi. Gradui expunerii la frig i timpul necesar apariiei acestor fenomene variaz la fiecare individ. Anemia apare datorit unor anticorpi cu aciune la cald-rece, care induc hemoliz. Hemoglobinuria paroxistic nocturn (HPN) - are o situaie privilegiat n rndul hemoglobinuriilor, prin personalitatea clinic particular i interesantele dispute pe care le ocazioneaz referitor la interferena cu un grup de boli hematologice. HPN este definit ca o anemie hemolitic cronic, dobndit, rar, de etiologie necunoscut, caracterizat prin hemoliz intravascular cronic, nsoit uneori de hemoglobinurie i tromboze venoase cu sedii particulare. Caracteristic acestei anemii este scderea duratei de via a eritrocitelor, scderea acetilcolinesterazei eritrocitare paralel cu gravitatea bolii, scderea activitii fosfatazei alcaline leucocitare i mai ales creterea sensibilitii eritrocitelor (i a tuturor celulelor sanguine) la aciunea litic a complementului, n absena unor anticorpi. Eritrocitele au un defect de membran dobndit, ceea ce le face sensibile la factorii prezeni n mod normal n plasm care induc hemoliz. Este singurul tip de anemie hemolitic n care reticulocitele sunt mai sensibile la distracie dect hematiile adulte. Aceasta explic scderea relativ a

390 Esenialul n PEDIA TRIE Tabel 12-5. Etiologia hemoglobinuriei la copii Hemoliz acut Test Coombs - anemie prin deficit G6PD eritrocitar; intravascular negativ sindrom hemolitic uremie; - hemoliz bacterian; - hemoliz mecanic (valva Starr); - hemoglobinurie de mar. Test Coombs pozitiv - anemie hemolitic cu autoanticorpi (la cald, la rece, sau la cald-rece); hemoglobinuria paroxistic la rece; hemoliz post-transfuzional. Anemii aplasice - constituional: - idiopatic; postagresiune chimic; - postiradiere.

Hemoliz cronic intravascular (hemoglobinurie

paroxistic nocturna)
Mielofibroza Eritroleucemie

numrului lor n contrast cu gradul de hemoliz i hipercelularitate medular caracteristic acestui sindrom. Supuse aciunii litice a complementului, plachetele sanguine sunt distruse excesiv, elibereaz tromboplastina plachetar i condiioneaz apariia fenomenelor trombotice cu sedii neobinuite (trombo-za venelor hepatice, a venelor splenice, a venelor cerebrale sau a venei porte). Se face relaie ntre aceste tromboze i durerile abdominale care nsoesc episoadele hemolitice. 50% dintre bolnavii cu HPN mor cu fenomene trombotice. Infeciile repetate ntlnite la aceti bolnavi sunt n parte explicate prin granulocitopenie sau disabilitatea funcional a granulocitelor. Hemoliz din HPN poate fi declanat de infecii, vaccinri, administrarea parenteral de Fe, reacii la medicamente sau cauze necunoscute. Gravitatea clinic poate fi variabil, caracterizat prin recderi i remisiuni. Acestea sunt condiionate de procentul de celule tip HPN. Se descriu trei populaii de eritrocite: celule HPN de tip I care au o sensibilitate normal la aciunea complementului, celule HPN de tip II, care sunt sensibile la 1/4 din valoarea complementului i celule HPN de tip III care sunt sensibile la 1/15 din cantitatea de complement aflat n plasm. Variabilitatea clinic este determinat de procentul acestor celule (care poate varia ntre 2-90% din totalul eritrocitelor bolnavului). Hemoglobinuria este paroxistic i nocturn la numai 30% dintre bolnavi, contrar descrierii princeps a bolii, fcut de Marchiafava i Micheli n 1930. Dac unii bolnavi prezint crize recurente de hemoglobinurie, care poate fi uneori paroxistic i nocturn, ali bolnavi nu au avut niciodat hemoglobinurie franc i sunt diagnosticai numai prin examene de laborator. Ceea ce se tie mai puin este aceea c exist afectare renal constant asociat cu HPN, att nefrologic, ct i urologic, att anatomic ct i funcional. Expresia clinic a afectrii renale const n hematurie (dinstinct i hemoglobinurie) i proteinurie. Se consider c acestea apar datorit microtrombozelor renale vasculare, care realizeaz microinfarcte renale i necroze papilare. Funcia renal este interferat de depozitele tubulare de hemosiderin (nentlnite n alte organe, dei este vorba de o anemie hemolitic cronic). Convulsiile i modificrile EEG care se pot asocia cu HPN sunt explicate prin microtromboze cerebrale. Hemoglobinuria poate condiiona insuficiena renal acut n plin puseu hemolitic, iar prin microinfarcte renale repetate poate s se instaleze insuficiena renal cronic. Diagnosticul de HPN va fi evocat n orice anemie hemolitic "cu evoluie ciudat", n orice asociere de pancitopenie n sngele periferic cu hipercelularitate medular, la care se demonstreaz un numr relativ mic de reticulocite, neconcordant cu gradul hemolizei. Caracteristic este scderea acetilcolinesterazei eritrocitare, scderea fosfatazelor alcaline leucocitare, testul HAM (su ser acidifiat) pozitiv, testul cu sucroz (Harman Jenkins), testul cu ser acidifiat i trombin (Crosby), testul lizei prin anticorpi (Dacie i Lewis), testul rezistenei la cldur (Hegglin i Mayer). Hemosiderinuria (testul albastru de Prusia pozitiv) este constant. Tratamentul HPN este simptomatic. Se recomand evitarea transfuziilor cu snge total, care aduc surplus de complement i precipit hemoliz. Uneori corticoterapia are efect favorabil, dar nu se tie mecanismul prin care interfera boala. In cazul apariiei Hematologie i oncologie pediatric ] 391 fenomenelor trombotice, heparinoterapia este justificat. Prin hemosiderinurie cronic bolnavii pot s dezvolte anemie feripriv, dar n aceste cazuri este de evitat administrarea de Fe parenteral. Unele cazuri rspund la terapie cu androgeni.

HPN este o boal primitiv sau este un defect secundar n diferite boli hematologice? Se tie c HPN nsoete stri de diseritropoez medular (anemii aplastice congenitale sau dobndite, mielofibroz). n toate aceste eventualiti este afectat celula hematopoetica stern, care formeaz o clon celular anormal, ce prolifereaz eritrocite cu defect de membran, care sunt foarte sensibile la aciunea litic a complementului aflat n mod normal n plasm. Anemia aplastic, HPN i leucemia acut ar fi expresia clinic a aceleiai boli a celulei hematopoetice stern. HPN rezult din repopularea mduvei cu o clon celular anormal, care nu are caracter de malignitate, iar dac clona celular prolifereaz malign, bolnavul dezvolt leucemie acut. Exist multe asemnri ntre aspectul hematologic (snge periferic sau mduva osoas) din anemia aplastic, HPN i strile preleucemice (n definirea actual a sindromului, HPN ar putea fi omologat cu o stare preleucemic, pentru c att anemia aplastic ct i mielofibroz evolueaz n timp spre leucemie acut). Dac la aceste fapte adugm observaia ca n HPN se pot asocia i anomalii structurale cromozomiale, definiia strii preleucemice se completeaz. SPLENOMEGALIE, HIPERSPLENISM l INDICAIA DE SPLENECTOMIE Hipersplenismul Sindromul hipersplenic este definit prin urmtoarele criterii: .Splenomegalie; 2. Citopenie (una, dou sau toate liniile celulare sanguine); 3. Hiperplazia mduvei hematopoietice, interesnd toate seriile; 4. Corectarea citopeniei dup splenectomie. Deci, este vorba de pancitopenie periferic cu mduv hipercelular, de origine splenic. Orice splin mrit de volum poate conduce la sindrom hipersplenic. Funcia de rezervor de snge i elemente figurate pe care le deine splina pare neglijabil la individul normal, dar capt un rol patologic indiscutabil n hipertrofiile splenice foarte importante. Sectorul vascular crete proporional cu Splenomegalie Crete astfel capacitatea splinei de acumulare a elementelor figurate (20% din eritrocite). O perioad de sechestrare prelungit a hematiilor n splin duce la fragilizarea hematiilor normale i distrugerea lor (n condiiile n care nu prezentau nici un fel de anomalii anterioare). Trombocitopenia este consecina stagnrii plachetelor sanguine ntr-o splin mrit de volum, mai degrab dect distrucia acestora. Leucopenia este mai puin bine explicat, limfocitele nefiind afectate de o splin mare. In splenomegalii, pooling-u\ ("bltirea") trombocitelor atinge 50-90% din masa trombocitar. Tulburarea de distribuie a trombocitelor este insuficient pentru a explica trombocitopenia, n ciuda unor producii medulare adecvate. Deci, o splin mrit de volum are o capacitate crescut de sechestrare a elementelor figurate, realiznd o cretere a turnover-uhxi celular. Exist numeroase clasificri ale cauzelor de Splenomegalie la copil, dar cele mai cunoscute n lumea medical sunt urmtoarele: 1. Splenomegalia infecioas: infecii bacteriene (septicemii cu germeni banali, febra tifoid, endocardita bacterian), infecii virale (mononucleoza infecioas, hepatita, rubeola), infecii parazitare (malaria, toxoplasmoza, chistul hidatic); 2. Splenomegalia n boli de sistem: lupus eritematos sistemic, artrita reumatoid juvenil, sarcoidoza; 3. Splenomegalia congestiv, secundar sindromului de hipertensiune portal. Aceasta se poate datora fie unui blocaj subhepatic (malformaii congenitale i cavernoame de ven port, tromboz sau tromboflebit de ven port), blocaj intrahepatic (ciroz inclusiv prin

atrezie de ci biliare intra- sau extrahepatice; fibroz hepatic congenital) sau blocaj suprahepatic (boala veno-ocluziv hepatic sau sindromul Budd-Chiari); 4. Splenomegalia n boli de tezaurizare (boala Gaucher, Niemann Pick, mucopolizaharidoza, amiloidoza); 5. Splenomegalia hematologic (sferocitoza ereditar Minkowski-Chauffard, sindroame talasemi-ce, n special p-talasemia homozigot, izoimunizarea Rh, anemii hemolitice autoimune, purpura trombocitopenic cronic, osteopetroza, boala Albers-Schonberg, boala granulomatoas cronic); 6. Splenomegalia n boli neoplazice: leucemia mieloblastic acut i cronic, leucemia acut limfobiastic (inconstant), stadiul tardiv al limfoa-melor maligne, histiocitoza cu celule Langerhans; 7. Splenomegalii izolate: chiste splenice, Hmfangi-oame, tumori benigne. Singurul tratament eficace al sindromului Splenomegalie este cel etiologic, dar acesta este 392 Esenialul n PEDIATRIE operant doar n cazul splenomegaliilor infecioase. In cazul splenomegaliilor care asociaz hipertensiunea portala se va avea n vedere splenectomia. Splenec-tomia are i alte indicaii n bolile hematologice sau maligne, care vor fi enumerate. Indicaiile splenectomie!' la copil Exist cinci grupe de afeciuni care beneficiaz de splenectomie i anume: anemii hemolitice, purpure trombocitopenice, hipersplenism de orice cauz, hipertensiune portal cu Splenomegalie ( hipersplenism), Splenomegalie tumorale din bolile de tezaurizare. Anemiile hemolitice. Indicaia de splenectomie se recomandam mai multe entiti clinice, dar rezultatele obinute i modalitile prin care se acioneaz favorabil sunt diferite, n funcie de etiologia anemiei. Microsferocitoza ereditar Minkowski-Chauffard are cea mai comun indicaie de splenectomie. Hiperhemoliza are sediul splenic i este consecina anomaliei morfologice a hematiei. Dac exist certitudinea diagnosticului, indicaia splenectomiei va fi fcut fr rezerve, chiar dac frecvena episoadelor acute de deglobulizare nu pare alarmant. Vrsta optim este 6-10 ani, se va evita nainte de 3 ani sau la nou-nascut. Rezultatele splenectomiei n microsferocitoza ereditar sunt remarcabile. f-talasemia homozigot (boala Cooley). Indicaia splenectomiei intr n discuie n cazul Splenomegalie! enorme, care nu-i micoreaz volumul, chiar dac se ndesete ritmul transfuziilor. n aceste cazuri devine evident hipersplenismul hemolitic, constnd din accelerarea ritmului de distrugere al hematiilor transfuzate i creterea nevoilor transfuzionale ale unui copil talasemic cunoscut. Asocierea leucopeniei i trombocitopeniei adaug argumente suplimentare. Postsplenectomie se nregistreaz o scdere a necesitii transfuziilor. Din grupa altor anemii, splenectomia i gsete indicaie n anemiile hemolitice autoimune, la care corticoterapia nu a dat rezultate sau care fac recdere la ntreruperea tratamentului cortizonic. Se are n vedere nu numai suprimarea sediului preferenial al hemolizei, ci i a organului productor de auto-anticorpi. Purpura trombocitopenic idiopatic. Indicaia de splenectomie devine necesar dac nu se obine vindecarea dup corticoterapie de 6 luni. De notat c n aceste cazuri, splina

nu este totdeauna mrit de volum. Trebuie demonstrat c trombocitopenia se datoreaz hiperdistruciei periferice i c sediul acesteia este splina. Dup o evoluie de peste 6 luni, ansele unei vindecri spontane scad apreciabil. Exist dificultate n selectarea bolnavilor pentru intervenie, decizia operatorie definitiv fcndu-se dup explorarea izotopic cu 51 Cr i demonstrarea splinei ca sediu electiv de distrucie a trombocitelor. Hipertensiunea portal. Dac obstacolul se afl la nivelul venei splenice n apropierea hilului, splenectomia este singurul tratament al acestei anomalii. In Splenomegalie voluminoase asociate cu pancitopenie (rezultate din diluie, sechestrare i distrucie celular), splenectomia se asociaz deviaiei porto-cave, contndu-se pe ameliorarea echilibrului hematologic i hemostatic. Atunci cnd anastomoza care se realizeaz este anastomoza spleno-renal, splenectomia devine o intervenie de necesitate. Splenectomia se prescria aproape sistematic n limfomul Hodgkin, nc din momentul punerii diagnosticului. Indicaia se face n vederea bilanului extensiei bolii i a eradicrii ei. Aceast atitudine nu mai este acceptat n unanimitate n ultimii ani. Consecinele splenectomiei 1. Hematologice: - hiperplachetoza (maxim dup 15 zile, cu tendina de normalizare spre 3 luni), - hiperleucocitoza cu polinucleoz (maxim dup o sptmn cu descretere n sptmnile urmtoare), eliberarea n circulaie a hematiilor cu corpi Jolly, Heinz, sau - poliglobulie moderat tranzitorie. Splenectomia bolnavilor cu p-talasemie homozigot este urmat de eritroblastoz, care poate atinge 50.000/mm3. 2. Infecioase. Se datoresc rolului splinei n aprarea antiinfecioas, reprezentat de activitatea macrofagic a celulelor reticulare i prezena celulelor imunocompetente secretoare de imunoglobuline. Funcia imunitar a splinei este mai important n copilrie, de aceea splenectomia la vrst mic poate avea consecine severe (riscul este estimat la 7%). Pneumococul este germenul cel mai frecvent incriminat, tropismul meningean este net (37%), urmat de septicemii (21%), pneumonii (22%), pericardite acute (6%). Majoritatea acestor infecii apar n primul an dup splenectomie (64% din cazuri), restul n al doilea an dup operaie. Caracterul fudroiant al infeciei nu este excepional, ca i gravitatea deosebit a tabloului clinic. Riscul este cu att mai grav, cu ct copilul este mai mic, naintea vrstei de cinci ani nregistrndu-se cazurile cele mai redutabile. Rolul bolii de baz (care a condus la splenectomie) nu pare a avea importan n declanarea accidentului infecios. Hematologie i oncologie pediatric 393
Pentru prevenirea acestor complicaii infecioase s-a conceput o ntreag strategie profilactic, care se recomand tuturor copiilor splenectomizai. Vaccinarea antipneumococic i antimeningococic, ca i imunizarea mpotriva Haemophilus influenzae a fost recomandat. Se adaug profilaxia zilnic cu antibiotic de tip penicilin oral, care reduce incidena infeciilor pneumococice cu 84%. Vrsta la care se sisteaz aceast profilaxie (peste 5 ani) este o decizie empiric, neexistnd date exacte n aceast direcie. Tratamentul viguros al oricrui boli acute febrile se va avea n vedere la orice copil splenectomizat.

PATOLOGIA HEMOSTAZEI Plan de investigaii n bolile hemostazei


Diagnosticul de sindrom hemoragie se stabilete pe date anamnestice, clinice i paraclinic In etapa clinico-anamnestic putem avea o serie de date care vor sugera diagnosticul:

Anamnez: momentul debutului afeciunii orienteaz asupra caracterului ei congenital sau dobndit, natura spontan sau provocat a simptomelor i existena unor afeciuni similare n istoricul familiei; de asemenea, anamnez ofer informaii asupra unor stri patologice coexistente (afeciuni hepatice, boli renale, patologie malign), ca i asupra administrrii unor medicamente cu implicaii n hemostaz; Examenul fizic d indicii asupra etapei de hemostaz perturbat; prezena peteiilor, a echimozelor i sngerrilor superficiale spontane sau survenite dup traumatisme minore, a gingivoragiilor i a epistaxisului sugereaz perturbarea fazei vasculo-plachetare; debutul precoce post-traumatic sau postoperator pledeaz n acelai sens; hemoragiile profunde intracavitare, intratisulare i intra viscerale cu debut post-traumatic, uneori ntrziat, ca i sngerarea incoercibil de la nivelul unei soluii de continuitate vascular, pledeaz pentru perturbarea fazei de coagulare. A doua etap de investigaii, legate de contextul clinic relevat, cuprinde teste de evaluare global a principalelor etape ale hemostazei (vasculo-plachetar, coagularea i fibrinoliza), teste ce vor orienta explorrile ulterioare analitice ctre un domeniu restrns, relevant ca patologie. Aceste teste sunt utile i concludente pentru diagnostic, cnd respect urmtoarele: - condiia de "jeun" a bolnavului; - recoltare "curat", fr traumatizare vascular i/ sau eritrocitar i fr staz venoas; - n prezena unei probe martor pentru eliminarea variaiilor legate de tehnica de execuie i de reactivi; - ealonarea testelor, n prima faz efectundu-se testele orientative de etap de hemostaz afectat, i ntr-o a doua faz efectundu-se testele analitice pentru a preciza cu exactitate defectul existent. A. Hemostaz primar este sub dependena unor factori vasculari, plachetari i plasmatici. Testele utilizate ajuta de obicei la excluderea unor anomalii trombocitare sau a unui deficit de factori plasmatici i sunt reprezentate de testul garoului (Rumpel-Leed) i timpul de sngerare. 1. Faza vascular Testul garoului cerceteaz fragilitatea capilar, prin aplicarea manetei tensiometrului la nivelul braului i realizarea unei presiuni n manet egal cu tensiunea arterial medie a bolnavului pe o perioad de 5 minute; apariia pe aria unui cerc cu diametrul de 2 cm a mai puin de 10 peteii semnific o rezisten vascular normal; 10-20 peteii definesc un test Rumpel-Leed slab pozitiv (+); 20-30 de peteii un test pozitiv (++) i peste 30 de peteii un test intens pozitiv (+++) Timpul de sngerare, realizat dup metoda Duke (N=2-4 minute) sau metoda Ivy (N=l-6 minute) d informaii asupra hemostazei primare; prelungirea sa ine prioritar de anomalii ale peretelui vascular sau a trombocitului (boala von Willebrand i foarte rar n coagulopatii severe). 2. Fazaplachetar Investigarea trombocitelor este extrem de important pentru stabilirea etiologiei unui sindrom hemoragipar. Numrul total al trombocitelor periferice este de 250.000 50.000/mm3 i ele au o durat de via de 10 zile. In sngele periferic, aproximativ 70% din trombocite se gsesc grupate, aglutinate n grupuri de 2-5 elemente, restul fiind sechestrate n splina i mobilizate n funcie de nevoi. Numrul de trombocite este pstrat normal, ca urmare a unui echilibru ntre producia de megacariocite i ritmul de distrugere a trombocitelor. Astfel, purpura trombocitopenic idiopatic caracterizat prin megacariocitoz crescut i trombocite periferice n numr mic, sugereaz un mecanism de distrucie patologic, n timp ce megacariocitele absente sau reduse n mduva unui leucemie, indic drept cauz deficitul de producie. n splenomegaliile importante, megacariograma i durata de viaa anormal a trombocitelor sugereaz o sechestrare splenic important. Testele de apreciere a trombocitelor sunt reprezentate de:

394 Esenialul n PEDIATRIE - Evaluarea aspectului morfologic al trombo-citelor (mrime, form, tinctorialitate, structur) ca i a adezivitii, agregrii plachetare i a factorului 3 plachetar (FP3).

- Determinarea duratei de via a plachetelor (scurtarea duratei de via ca expresie a unor alterri funcionale). - Studiul modificrilor ultrastructurale a plachetelor (alterri funcionale). Retracia cheagului (normal la 4 ore=48-64% minute) evalueaz activitatea plachetelor n uitima faz a coagulrii, fiind dependent de numrul de trombocite, rezultatul modificndu-se cnd acestea sunt sub 100.000/mm3. Pentru evitarea unor eventuale erori legate de prezena eritrocitelor, se prefer msurarea retraciei cheagului plasmatic a crui valoare normal este mai mare de 25%. B. Explorarea hemostazei secundare. Pentru evaluarea etapei de coagulare se ntreprind dou categorii de explorri: unele adresate coagulabilitaii globale, altele adresate explorrii celor trei secvene ale procesului de coagulare (tromboplastinoformarea, trombinoformarea, fibrinoformarea). 1. Metode globale: - Timpul de coagulare a sngelui total este un test simplu, ns puin sensibil, fiind adresat procesului integral al coagulrii ncepnd de la F XII pn la formarea fibrinei (valori normale 6-12 minute). - Timpul Howell (timpul de coagulare al plasmei oxalatate sau citratate) cu valori normale ntre 1,5 i 2,5 minute, este un test de elecie pentru controlul terapiei cu heparin i decelrii anticoagulanilor circulani. - Consumul de protrombin (TCP) are valori normale peste 45 secunde. Scurtarea TCP arat remanenta de protrombin neconsumat i evideniaz un proces de coagulare defectuos. Defectul poate ine fie de trombocite, fie de factorii plasmatici ce intr n procesul de generare al tromboplastinei. 2. Metode analitice: a. Explorarea cii extrinseci (exogene) - TimpulQuick(N: 13-15 secunde),esteometod de explorare a factorilor coagulrii din sistemul extrinsec n prezena tromboplastinei tisulare n exces. Rezultatele se pot exprima i n procente prin raportarea la plasma-martor normal, a crei activitate este de 100%. Factorii complexului protrombinic au urmtoarele valori normale: -FV: 25-30 secunde -F VI: 20-30 secunde -F VII i IX: 30-40 secunde - F X i XI: 14-16 secunde - Trombotestul Owren msoar simultan factorii II, VII, IX, X. Se consider o alungire a trombotestului la valori mai mici de 50% b. Explorarea cii intrinseci (endogen): - Timpul de tromboplastin parial (PTT) sau timpul de cefalin; valori normale 1,5 - 2,5 minute. Este similar timpului Howell, ns adaosul de tromboplastin parial asigur lipsa acestui tip de FP3. Este alterat n deficitul de factori VIII, IX, X, XI, XII i I. - Timpul de cefalin - kaolin (PTTK) sau timpul de tromboplastin activat - valori normale - 45 -60 secunde nltur dependena de factori XII i XI prin adaosul de kaolin. Este un test valoros i pentru hemofilie. - Testul generrii de tromboplastin (TGT): metoda este foarte valoroas pentru c poate determina tipul de hemofilie, deficitele factorilor XI i XII i anticoagulanii circulani. Valori normale: 8-12 secunde. - Determinarea specific a factorilor VIII, IX, XI, XII: rezultatele sunt exprimate n procente, prin referire la o plasma-martor normal, care are o activitate 100%.

- Timpul de trombin este timpul de coagulare a plasmei oxalatate sau citratate, n prezena unei cantiti precis cunoscute de trombin. Exploreaz ultima faz a coagulrii cu excepia F XIII i msoar viteza de formare a trombinei. Valori normale: 26+4 secunde. Este dependent de cantitatea i calitatea fibrinogenului, ca i a anticoagulanilor ultimei etape a coagulrii. - Dozarea fibrinogenului: valori normale 200-400 mg/lOOml. - Activitatea F XIII: dispariia rapid n 5-15 minute a cheagului semnific lipsa total a FXIII; dispariia pn la 2 ore de la nceputul retraciei indic o deficien parial, integritatea cheagului dup 2 ore indica un nivel normal de FXin. c. Explorarea fibrinolizei - Timpul de liz a cheagului euglobulinic normal: 180 30 secunde pentru sexul feminin i 150 30 secunde pentru sexul masculin. - Punerea n eviden a produilor de degradare a fibrinei (PDF), consecina aciunii plasminei asupra fibrinei i fibrinogenului. Hematologie i oncologie pediatric 395 PURPURELE TROMBOCITOPENICE
Sunt boli hemoragice provocate de scderea numrului de trombocite circulante. Deficitul trombocitar produce tulburri complexe cu implicaii att asupra permeabilitii capilare, ct i asupra procesului de coagulare. Constituie cauza cea mai frecvent a exteriorizrii spontane a hematiilor n derm, adic a purpurei. Purpurele trombocitopenice pot fi purpure simple, atunci cnd afecteaz numai tegumentul (echimoze, peteii), dar de obicei este vorba de purpure hemoragice, n care purpura cutanat se asociaz cu hemoragii mucoase (epistaxis, gingivoragii i menoragii) sau viscerale (digestive, renale, oculare, cerebro- meningee). Trombocitopeniile pot fi produse prin dou mecanisme fundamentale: -periferice: distrucie, consum, sechestrare a trombocitelor n circulaie; - centrale: producie medular anormal.

Clasificarea purpurelor secundare afectrilor plachetare


A. Trombocitopenie 1. Scderea duratei de via a plachetelor: a. boli mediate imun: -PTI; - boli de colagen; - medicamente: acetazolamida, digitoxina, clorotiazida, chinina, hidroxiclorochina, PAS, riampicina, ristocetina, difenilhidantoina; - septicemii; - izoimunizri fetomaterne, posttransfuzionale. b.CID; c. sindrom hemolitic uremie; d. purpura trombocitopenic idiopatic; e. sindrom Wiskott-Aldrich. 2. Scderea produciei plachetare medulare: a. boli maligne (leucemie, neuroblastom) b. infecii virale (HIV), bacteriene; c. medicamente: citostatice, tolbutamida, clorotiazida; d. anemie aplastic, anemie Fanconi, agenezia radiusului; e. anemie megaloblastic; f. osteopetroza; g. histiocitoza cu celule Langerhans; h.ageni fizici i chimici: radiaii ionizante, benzen, etanol.

3. Sechestrarea plachetelor: a. Splenomegalie congestiv; b. hemangioame mari; c. boli de metabolism (Niemann-Pick, Gaucher).

Fig. 12-5. Radiografie care evideniaz angenezie de radius la un sugar n vrst de 2 luni cu trombocitopenie congenital.
B. Tulburri ale funciilor plachetare: 1. Constituionale: a. modificri ale adezivitii plachetare: - sindrom Bernard - Soulier; - sindrom pseudo von Willebrand; b. tulburri de activare: - anomalii ale fluxului de Ca2+ - sindrom Montreal; c. deficit de secreie al proteinelor adezive: - sindromul trombocitelor cenuii; d. deficit de elaborare al granulelor dense; e. deficit de agregare: - trombastenie Glanzmann; f. deficit n FP3; 2. Acute, induse de medicamente: aspirina, antihista-minice, fenotiazine, glicerol, carbenicilina, cefalosporine.

Purpura trombocitopenic idiopatic (PTI)


PTI este o boal a copilului i a adultului tnr care comport n definiia ei: - manifestri hemoragice cutaneo-mucoase i viscerale;

396

Esenialul n PEDIATRIE

vi l
Fig. 12-6. Purpur trombocitopenic. Feti n vrst de 5 ani cu sngerri cutanate sub form de echimoze numeroase aprute spontan sugernd aspectul de "copil btut". ntre echimoze se observ purpur punctiform tipic (B). - trombocitopenie sub 100.000/mm3, determinat de distrugerea exagerat a trombocitelor n periferie; - numr normal sau crescut de megacariocite n mduva hematogen. Termenul de "idiopatic" este valabil la cel mult 50% din cazuri, n care nu se poate determina o cauz a distrugerii plachetelor n periferie. Dei pstreaz unele caractere clinice i hematologice comune, PTI apare mai ales ca un sindrom n care se separ mai multe forme etiopatogenice de cauz cunoscut, pe lng formele idiopatice. Indiferent de etiologie, se pot distinge forme clinice evolutive acute i cronice. ' Etiopatogenie. Studiile din ultimii ani au demonstrat c PTI are la baz o distrugere trombo-citar periferic excesiv, legat de un proces imunologic: formarea de autoanticorpi antitrombo-citari. Aceast afirmaie se bazeaz pe urmtoarele observaii: - 50-60% din cazurile de PTI sunt precedate cu 2-21 zile naintea debutului clinic de o infecie viral. Cele mai frecvent ntlnite sunt: infeciile respiratorii nespecifice, rujeola, rubeola, vari-cela. Boala apare mai frecvent n perioada cnd i incidena acestor infecii este mai crescut; - trombocitele dispar rapid din circulaie, probabil printr-un mecanism extrinsec, deoarece trombocitele normale transfuzate la bolnavii cu PTI sunt distruse; - distrugerea trombocitelor se datoreaz unui factor plasmatic: plasma bolnavului cu PTI transfuzat subiecilor sntoi produce trombocitopenie important;

- factorul plasmatic trombocitopenizant a fost identificat n aproximativ 70-80% din cazuri sub forma unei globuline de tip IgG; - starea mduvei i eficacitatea splenectomie! pledeaz pentru ipoteza autoimun: splina este sediul anticorpogenezei; - mecanismul autoimun se sprijin pe asocierea cu alte boli autoimune ca: anemie hemolitic autoimun (sindrom Evans), LES, limfoame maligne, sindrom WiskottAldrich. PTI acut. Apare n majoritatea cazurilor la copii de 2-8 ani, n 50-60% din cazuri, la 2-3 sptmni dup o intercurent infecioas (viral). Debuteaz de obicei dramatic n plin stare de sntate. n general primele manifestri sunt cutanate (echimoze, peteii), afectnd orice regiune a tegumentului, dar mai ales membrele inferioare. Hemoragiile sunt spontane. Se adaug apoi gingivoragii i epistaxisuri. n formele clinice grave apar hemoragii genitale, digestive. n cazurile foarte grave hemoragiile pot avea cele mai variate sedii: oculare, meningiene, cerebrale etc. Hemartrozele nu se observ niciodat i
nici hematoamele intramusculare. Aspectul clinic de "copil btut" se datorete asocierii de purpur echimotic i peteial, tipic pentru boal. Splenomegalia este minor i apare la 5-10% din cazuri. La bolnavii cu Splenomegalie net ne vom ndoi de caracterul idiopatic al purpurei trombocitopenice, intrnd n discuie: LES, leucemie, boala Gaucher. Elemente clinice de gravitate sunt considerate asocierea la debut sau pe parcursul evoluiei a unei purpure difuze ce intereseaz i abdomenul, a bulelor hemoragice bucale, a hemoragiei retiniene ce anun accidentul hemoragie major - hemoragia cerebro-meningee. Factorii agravani ai strii clinice sunt: - vrsta pubertar; - deteriorarea vascular asociat ce favorizeaz i agraveaz sngerarea; - infeciile bacteriene sau virale concomitente ce cresc riscul hemoragie; - consumul de aspirin; - alte anomalii asociate ale hemostazei: prezena de anticoagulani circulani, insuficiena hepatocelular responsabil de diminuarea factorilor de coagulare plasmatici. Examene de laborator: - hemograma relev o trombocitopenie sub 100.000/mm3, putnd ajunge sub 20.000/mm3. Rarele trombocite ntlnite pe frotiu sunt anormale: mici sau, dimpotriv, gigante. Intensitatea hemoragiilor nu este proporional cu cifra plachetelor; faptul se datoreaz fie interveniei posibile a unor factori antiplachetari, fie valorii funcionale inegale a plachetelor rmase. La un numr de trombocite sub 5O.OOO/mm3, timpul de sngerare, retracia cheagului, semnul Rumpel-Leed i consumul de protrombin sunt constant alterate. n rest, hemograma este normal, la sub 20% din cazuri fiind prezente: leucocitoz, neutrofilie, eozinofilie, anemie. - indicele de megatrombocite (diametrul mai mare de 2,5 um), ca expresie periferic a unei megacariocitopoeze accelerate este de 38,5% (normal: 10,8 3,1%). - medulograma evideniaz o megacariocitopoez exagerat, cu devierea la stnga a megacariogramei (megacariocite mari). Megacarioblatii i promegacariocitele (elemente tinere) reprezint 50-75% din seria megacariocitara (normal: 15-25%), n timp ce megacariocitele formatoare de trombocite scad sub 10-15% (normal: 35-45%). Seriile eritrocitare i granulocitare sunt normale. Eozinofilia prezent este de bun augur.

Hematologie i oncologie pediatric | 397


Studiul hemostazei relev urmtoarele modificri: - pozitivarea testului garoului;

- timp de sngerare alungit peste 4-8 minute; - timp de coagulare normal; - retracia cheagului incomplet sau absent; - timp de consum de protrombin diminuat; - timp parial de tromboplastin normal; - timp de protrombin normal. Studiul mduvei osoase devine obligatoriu, dac nu poate fi exclus o trombocitopenie secundar. PTI cronic. Este mai puin frecvent ca la adult. Are un debut mai puin dramatic, de obicei progresiv i evolueaz n pusee repetate. n perioadele de criz, plachetele scad foarte mult (3O.OOO-8O.OOO/mm3), durata de via a trombocitelor este scurtat, evoluia este prelungit, autontreinut. Iniial nu se poate spune dac este PTI acut sau cronic. Manifestrile hemoragice sunt mai uoare i mai puin importante dect n forma acut. Rareori sunt multiple. Purpura cutanat este semnul cel mai frecvent, dei oricare din hemoragiile menionate la forma acut pot surveni izolat. Numai evoluia prelungit plaseaz bolnavul n categoria PTIC. Boala se caracterizeaz prin prezena de autoanticorpi de tip IgG, sintetizai predominant n splin (greu de identificat). Purpura se asociaz uneori cu alte boli autoimune: - anemia hemolitic - tiroidita autoimun; - dermatomiozit; - sclerodermie; - hepatit cronic agresiv (autoimun, fr Ag HBs); - limfoame. PTI poate fi manifestarea iniial n LES sau limfom. Tabloul hematologic - ntre crize numrul plachetelor poate fi normal, dar de cele mai multe ori sunt n jurul valorii de 100.000/mm3. n pusee coboar de obicei sub 50.000/ mm3. Nu exist corelaie ntre gravitatea sngerrilor i numrul plachetelor, dar exist corelaie cu timpul de sngerare care constituie un criteriu mai bun de apreciere a evoluiei. - timpul de coagulare este normal; - durata de via a trombocitelor studiate cu 51Cr este semnificativ sczut, de la 9 zile la 1-4 ore. Locul de sechestrare este n peste 70% din cazuri splenic. Pe msur ce afeciunea i prelungete evoluia, sechestrarea devine din ce n ce mai mult splenic. La copil i adultul tnr, sechestrarea este de obicei splenic, la adultul de vrsta medie i btrni este cel

398

Esenialul n PEDIATRIE

mai adesea hepatic. La bolnavii care rspund la corticoterapie sechestrarea este de obicei splenic, iar la bolnavii rezisteni este de cele mai multe ori hepatic. Sediul sechestrrii i distraciei trombo-citelor poate fi obiectivat prin utilizarea de trombocite marcate radioactiv. Indicaiile splenectomiei se pot sprijini apoi pe datele demonstrate de sechestrarea plachetelor marcate. S-a remarcat eec complet doar la 10% din cazurile cu sechestrare splenic, la 1/3 din cazurile cu sechestrare mixt i la 2/3 din cazurile cu sechestrare hepatic. Evoluie i prognostic. Majoritatea formelor acute de PTI la copil au evoluie scurt (autolimitat) cu vindecare n 1-8 sptmni, n medie 2-4 sptmni. Un numr redus de cazuri se vindec dup 3-4 luni i un numr i mai redus se vindec n mai puin de 1 an. Dei rare, recderile pot apare oricnd. Cazurile cu evoluie peste 6 luni sunt considerate cronice. Prognosticul PTI este n general favorabil, boala avnd tendina la vindecare spontan, care trebuie verificat cel puin 5 ani. 20% din cazuri se cronicizeaz. Evoluia favorabil este de ateptat dac debutul a fost brusc, copilul este precolar, exist antecedente recente de infecie, anticorpii sunt abseni. Eozinofilia medular este de bun augur.

Evoluia PTI cronic se caracterizeaz prin pusee repetate, cu ritm i mod de instalare capricios i imprevizibil. Diagnosticul diferenial l.Trombocitopoieza ineficient din aplazia medular toxic sau alergic. Se elimin prin anamnez minuioas i aspectul medulogramei, care evideniaz un numr sczut de megacariocite i/sau aplazia tuturor seriilor medulare. 2.Leucemiile acute, reticulosarcomul, reticulozele acute. Ele sunt eljminate prin prezena semnelor viscerale (adenopatii, hepatosplenomegalie), dureri osoase, febr, semne hematologice, mduv osoas "invadat". 3. Purpura trombocitopenic n context infecios sau de cauz toxic medicamentoas se elimin prin anamnez i aspectul clinic. 4. Hipersplenismul prin Splenomegalie de cauz infecioas, parazitar, congestiv, tumoral sau de tezaurizare se elimin prin absena semnelor proprii bolilor respective, a pancitopeniei i a mduvei hipercelulare. 5. Trombocitopenia asociat cu sindrom hemolitic cu testul Coombs pozitiv sugereaz un sindrom Evans. 6. Trombocitopenia cu test Coombs negativ i cu semne neurologice ne orienteaz ctre purpura trombotic trombocitopenic. Mielograma evideniaz o megacariocitoz crescut. 7. LES - purpura trombocitopenic reprezint una din modalitile de debut, i necesit efectuarea unor investigaii n acest sens. 8. Sindromul Wiskott-Aldrich poate debuta prin trombocitopenie (eczema i otita cronic nu sunt concomitente) Tratament. Obiectivul propus este cel de prevenire i combatere a manifestrilor hemoragice severe i de favorizare a sistrii autoagresiunii trombocitare, care este n strns relaie cu tendina de autolimitare a evoluiei PTIA. n consecin, intervenia terapeutic trebuie s fie individualizat i s in cont n utilizarea msurilor terapeutice, de forma clinic de boal, vrsta bolnavului, elementele de prognostic, evoluie. Msurile generale adresate bolnavului cu PTI sunt reprezentate de: - repaus la pat pe toat durata perioadei hemoragice i reluarea progresiv a activitii, numai n situaia creterii numrului de trombocite peste 20.000/mm3; - regim alimentar echilibrat adaptat tratamentului (restricie sodic i aport hiperproteic n condiiile corticoterapiei). - evitarea traumatismelor, a infeciilor i a vaccinrilor pe o perioad de 13 luni-2 ani. - evitarea drogurilor care intefereaz funcia trombocitar. PTIA se vindec n 80% din cazuri, indiferent de tratamentul administrat. n 50% din cazuri numrul de trombocite revine la normal n 4-6 sptmni; 80% din cazuri se vindec n primele 6 luni, iar 90% dup 12 luni. Vindecarea este permanent, dar pot apare recidive declanate de infecii. Riscul manifestrilor hemoragice este mai crescut n primele 2 sptmni de evoluie, perioad n care se recomand repaus la pat i evitarea traumatismelor. Vindecarea spontan n PTIA fiind regul, ne putem abine la nceput de la orice terapie activ, dac nu exist vreun semn de gravitate i dac numrul de trombocite este peste 50.000/mm3. Ne vom limita n acest caz la interzicerea oricrei activiti fizice i la prescrierea unor medicamente de protecie vascular. Se va evita orice medicaie cu aciune antiagregant plachetar (aspirina, fenotiazine, antihistaminice). Nu se vor recomanda injeciile i.m. Administrarea corticoizilor are n vedere aciunea lor favorabil asupra creterii numrului de trombocite, prin limitarea produciei de anticorpi antiplachetari i

Hematologie i oncologie pediatric I 399


prin inhibiia distrugerii plachetelor n splin. Au i efect protector vascular foarte important n formele hemoragice (mai ales n hemoragiile meningo-cerebrale). Nu este sigur dac corticoterapia modific evoluia pe termen lung a bolii. Indicaiile cortico-terapiei sunt indiscutabile n formele grave hemoragice sau dac numrul plachetelor este sub 25.000/mm3. Dac plachetele sunt ntre 25.000-50.000/mm3, corticoterapia va fi utilizat dac sunt i alte

semne de gravitate, cum ar fi bulele hemoragice bucale sau semne de hemoragie la examenul fundului de ochi. Corticoterapia este de asemenea indicat dac vindecarea spontan nu se produce dup 1 lun de evoluie. Se recomand Prednison n doze de 1,5 mg/kg/zi, iar n formele severe se pot utiliza 3-4 mg/kg/zi ntr-o cur scurt de cteva zile. Dup obinerea unui numr normal de trombocite, posologia iniial va fi meninut timp de 1-2 sptmni, apoi reducerea se va face progresiv n 2-3 sptmni. Tratamentul dureaz n medie 4-6 sptmni. n formele hemoragice se pot utiliza preparate cortizonice cu administrare parenteral i.v. ca: - hemisuccinat de hidrocortizon 5-10 mg/kg/ 24 ore - metilprednisolon 0,4-1,7 mg/kg/24 ore (puls-terapie, 4-5 zile succesiv) - dexametazona 0,05-0,5 mg/kg/24 ore Creterea numrului de trombocite se obine n 1-2 sptmni de tratament cortizonic. Uneori trombocito-penia reapare la reducerea dozelor sau la ntreruperea tratamentului; n aceste cazuri nu se recomand continuarea unui tratament ale crui efecte nefavorabile le cunoatem, dect dac o doz minim permite meninerea unui numr satisfctor de plachete cel puin 21 zile. Transfuzia cu plachete izo-grup, izo-Rh. Plachetele transfuzate sunt rapid distruse la bolnavii cu PTIA, de aceea nu este indicat transfuzia dect dac este vorba de o sngerare foarte mare, care pune n pericol viaa, sau dac tratm o hemoragie meningocerebral diagnosticat CT. Orice transfuzie plachetar va fi precedat de cercetarea anticorpilor anti-trombocitari. Doza va fi de 1,5-3 uniti concentrat plachetar/lOkg. Plasmafereza este recomandat n formele acute cu manifestri hemoragice grave. In ateptarea efectului benefic al terapiei adecvate se recomand aceast metod, care are efect tranzitoriu. Gamaglobulinoterapia: s-a propus folosirea de gamaglobuline pentru administrarea i.v. n doze foarte mari. Se folosesc preparate n doze de 400-800 mg/kg/ zi, zilnic, timp de 5 zile. n 50% din cazuri acest tratament duce la creterea net a numrului de trombocite, dar acest efect nu este durabil totdeauna; uneori se nregistreaz recderi. In cazurile de accident cerebral hemoragie, pe lng hemisuccinat de hidrocortizon 8-10 mg/kg i tranfuzie cu plachete, se recomand gamaglobuline i.v., n doz de 1 g/kg. Tratamentul PTIC Corticoterapia: cel mai frecvent, copilul a fost deja tratat n primele luni ale bolii cu corticoizi i tratamentul a fost abandonat fie datorit corticorezistenei, fie al corticodependenei. n aceste cazuri reluarea tratamentului nu este justificat. Dac copilul nu a primit nc corticoizi, acetia se vor prescrie fr ezitare, cu posologie i mod de administrare ca n PTIA. Dac s-a ajuns la tratament discontinuu, cu doze mici, bine suportate de bolnav, corticoterapia va fi continuat timp de cteva sptmni. Splenectomia este indicat n toate cazurile n care tratamentul cortizonic a euat sau n care nu sa obinut vindecarea dup 1 an. Dac trombocitopenia este bine tolerat fr manifestri hemoragice grave, acest interval de 1 an poate fi prelungit, splenectomia fiind eficace i dup mai muli ani de evoluie. Se evit efectuarea splenectomiei naintea vrstei de 5 ani; se evit intervenia de urgen n caz de hemoragii grave i efectuarea ei se recomand dup cteva sptmni de la ntreruperea tratamentului cortizonic. Tratamentul imunosupresor este de obicei rezervat cazurilor de eec al splenectomiei sau cnd aceasta este contraindicat. Acest tratament este justificat prin natura cert imunologic a PTIC. Se folosesc: - Imuran 2-3 mg/kg sau - Purinetol 2,5 mg/kg sau - Ciclofosfamida 3 mg/kg. Cura nu va depi 5-6 luni, efectele secundare limitnd utilizarea ei. O alt metod este cea a incubrii plachetelor cu vincristin i apoi injectarea lor la pacieni, n ideea c acestea, ingerate de macrofage, vor elibera antimitoticul.

Mortalitatea la forma acut este de 1% i se datorete localizrii hemoragiilor i severitii acestora. n forma cronic mortalitatea este de 4%.

Hemofilia A
Definiie. Ce mai frecvent coagulopatie ereditar, cu transmitere X-linkat la 1/10.000 nou nscui de sex masculin. Defectul genetic vizeaz sinteza factorului VIII (este situat pe braul lung al cromozomului X). 400 Esenialul n PEDIATRIE

Fig. 12-7. Boli ereditare cu transmitere X-lincat. Localizarea celor mai importante entiti clinice cu acest mod de transmitere pe benzile cromozomuiui X. Hemofilia A este una dintre cele mai vechi boli genetice cunoscute, fiind descris n Talmud (n urm cu peste 2.000 de ani). Ea a devenit o boal "de interes public" prin

faptul c a afectat o parte din personalitile de la curile regale ale Europei, prin fiicele reginei Victoria a Angliei. Influena lui Rasputin la curtea regal a Rusiei s-a datorat n parte efectului favorabil, pe care aceasta l exercita asupra areviciului, suferind de hemofilie. Patogenie. Gena factorului VIII a fost donat n 1984, permind investigarea hemofiliei A pe baza molecular. Pentru nelegerea bolii sunt necesare cteva rememorri fiziologice. Factorul VIII, sau globulina antihemofilic, este alctuit dintr-o molecul complex n care se pot distinge din punct de vedere imunologic 3 componente: - factor VIII C cu activitate coagulant, care are greutate molecular mic, - factor VIII vW sau factor von Willebrand (cof actor la ristocetin), - factor VIII A antigen Willebrand. Ultimele 2 fraciuni alctuiesc un complex denumit "proteina purttoare" ("carrier protein"), care au mpreun greutate molecular mare (complex macromoiecular al factorului VIII). Controlul sintezei fraciunii coagulante se face prin gene efectoare situate

Fig. 12-8. Reprezentarea schematic a structurii factorului VIII. Hematologie i oncologie pediatric I 401
pe cromozomul X. Acestea sunt deficiente n hemofilia A unde lipsete, sau este inactiv, fraciunea coagulant a factorului VIII. Sinteza factorului vW (complexul macromolecular) este controlat de gene reglatoare situate pe cromozomi autosomali, astfel c boala von Willebrand, n care aceste fraciuni sunt deficitare, este transmis autosomal dominant cu expresie clinic variabil (caracteristic oricrei boli cu transmitere dominant). In boala von Willebrand, defectul de coagulare este secundar tulburrii transportului, eliberrii sau activrii factorului VIII C (fraciunea coagulant, cu greutate molecular mic). n cele ce urmeaz ne vom referi exclusiv la hemofilia A, n care este afectat sinteza F VIII, fraciunea coagulant, cu greutate molecular mic. Consideraii genetice. Expresia clinic complet a bolii este ntlnit exclusiv la biei, care dispun de un singur cromozom X (XY). Fetele (XX) au un cromozom X suplimentar, care poate compensa activitatea deficitar a cromozomului X purttor de gen anormal. Fetele heterozigote au nivel sczut de activitate a F VIII (pn la 50%), fr a avea manifestri clinice (sngerri); transmit boala la 50% din descendenii de sex masculin i se numesc transmitoare asimptomatice. In mod teoretic exist posibilitatea apariiei hemofiliei i la fete, dac acestea se nasc dintr-un tat hemofilic i o mam purttoare. Tatl hemofilic nu transmite gena fiului lui, n

schimb toate fiicele acestuia sunt purttoare. Diagnosticul prenatal este posibil, cu mare precizie, utiliznd markeri ADN. Examenul se recomand femeilor cunoscute ca fiind purttoare de tar. Manifestri clinice. Severitatea manifestrilor clinice depinde de concentraia de F VIII procoagulant. Se motenete nu numai defectul de sintez ci i concentraia de F VIII. Sunt familii cu forme grave de boal (concentraia factorului VIII sub 5u/100ml); bolnavii sngereaz cu uurin la traumatisme minore. Sunt i familii cu forme medii de boal (concentraia factorului VIII 5-10 u/lOOml), bolnavii sngernd la traumatisme mai importante. n sfrit, formele etichetate "uoare" dispun de o concentraie a F VIII peste 10 u/lOOml, la care sngerrile apar numai la traumatisme majore sau dup intervenii chirurgicale. Debutul sngerrilor depinde de concentraia F VIII. n formele grave (F VIII sub 5 u/lOOml) sngerarea poate debuta de la natere (cu ocazia circumciziei), dar niciodat la secionarea cordonului ombilical (foarte bogat n tromboplastin tisular). Cefalhematomul este sugestiv pentru diagnostic, dac exist anamnez familial pozitiv pentru boal.

Fig. 12-9. Hemofilie A ntr-un caz cu concentraia factorului VIII sub 5%. Se remarc tumefacia la nivelul ambilor genunchi (hemartroz simetric) i atrofia musculaturii gambelor.
Hemoragiile din hemofilie sunt provocate (uneori traumatisme minime), nu se nsoesc niciodat de purpur, apar tardiv dup traumatism i sunt profunde (hematoame subcutante, musculare). Cea mai caracteristic manifestare este hemartroz hemofilic, care afecteaz predominant articulaiile mari. Dac diagnosticul nu este precizat, tumefacia articular impune iniial diagnostic diferenial cu monoartrita. Repetabilitatea afectrii aceleiai articulaii este caracteristic fi n timp, dup repetate episoade, se instaleaz artropatia hemofilic, care conduce la anchiloz articular i atrofia musculaturii periarti-culare. Apariia hemoragiilor articulare este favorizat de existena unor particulariti fiziologice. Sinoviala este o seroas unde nu exist tromboplastin tisular, hemostaza fiind

realizat exclusiv de tromboplastin plasmatic, deficitar n hemofilia A prin deficitul de F VIII. n plus, la nivelul sinovialei exist substane fibrinolitice. Repetarea hemoragiei la acelai nivel conduce la apariia unor leziuni ale sinovialei ("fragilizarea" sinovialei la hemoragia intraarticular) astfel c, n timp, procesul se autontreine. Sediul hemoragiilor n hemofilie este foarte variat. Hematomul muchiului psoas, sau retroperitoneal este caracteristic i impune adesea diagnosticul diferenial cu apendicita acut. Hemoragia tardiv dup extracie dentar este de asemenea tipic pentru boal. Hemoragia intracerebral (diagnostic CT) constituie

402 Esenialul n PEDIATRIE adesea cauza de deces a hemofilicilor. Bieii adolesceni prezint uneori (20%) hematurie macroscopic (apare numai la vrsta de 4 ani) nsoit sau nu de colic renal persistent, scitoare, greu de tratat. Diagnosticul bolii se bazeaz pe anamnez familial sugestiv, tabloul clinic deosebit de alte manifestri hemoragice (bolnavul nu sngereaz "imediat", deoarece faza iniial a hemostazei, care depinde de contracia capilarelor i formarea trombusului plachetar, nu este afectat). Examene de laborator. Hemograma, timpul de sngerare, timpul de coagulare pe lam, timpul Quick, retracia cheagului, sunt normale n hemofilie. Se utilizeaz teste care cerceteaz hemostaza secundar, calea intrinsec a coagulrii: timpul Howell i timpul parial de tromboplastin (PTT) sunt mult alungite, iar timpul de consum al protrombinei este scurtat. Dup identificarea defectului de tromboplastin plasmatic, doar testul Biggs de generare a tromboplastinei poate evidenia corect deficitul de F VIII, exprimat cantitativ. Dup numeroase administrri de crioprecipitat, pot fi pui n eviden anticorpi anti-F VIII (constituie un element de prognostic nefavorabil). Tratament. Se contraindic la bolnavul cu hemofilie injecii intramusculare i medicamente cu aciune antiagregant plachetar (aspirin). Tratamentul hemofiliei este tratament de substituie al F VIII, care se administreaz doar ocazional, dac apar manifestri hemoragice sau n vederea unor intervenii chirurgicale. Se utilizeaz diferite produse de snge uman care conin globulina antihemofilic, F VIII (plasm proaspt, plasm liofilizat, crioprecipitat, concentrat de F VIII) i Tabel 12-6. Tratamentul hemofiliei n funcie de sediul hemoragiei i scopul urmrit Tratament general = 1 u/6 kg sau 0,165 u/kg la 12 h Clinic Nivel de factor Doza de factor VIII Terapie adjuvant VIE dorit (u/100 (u/kg/24 ore) ml) Sngerare spontan n 40-50 20-25 2-3 zile Prednison 2 mg/kg articulaii i muchi Imobilizare scurt Traciune Fizioterapie Compresiune elastic Hematurie 40-50 20-25 Prednison 2 mg/kg Pn dispare hematuria macroscopic Hematom psoas 50 25 5 zile Imobilizare Corticoterapie Supraveghere

Hemoragie cerebromeningee sau digestiv Hematom n sedii dificile: retrof atingi an, planeu bucal, ceaf, compresiune pe vase i nervi Tratament stomatologic, extracie unic Extracii multiple Chirurgie major Accidente majore

80-100 60-80

50 apoi 25 la 8 ore 30-40 5-7 zile

Supraveghere o sptmn Fizioterapie pentru sechele prin compresiunea nervilor Tratament profilactic

20-30 40-50 100-150

10-15 lzi

Inhibitor de factor VIII Cel mai mult posibil

20-25 2-3 zile Idem 50-75 Se ncepe cu 24 ore nainte: prima zi la 8 ore. Concentraii masive de Ciclofosfamida i.v. factor VIII

Hematologie i oncologie pediatric I 403


recent, F VIII obinut prin metodele ingineriei genetice (recombinare). Cu excepia ultimului citat, celelalte produse se obin din snge uman de la donatori. Produsele din snge trebuie foarte bine securizat pentru a nu fi infectate cu HIV/AgHBs. Hemofilicii reprezint un grup distinct de populaie cu risc de infectare HIV. Crioprecipitatul este un concentrat de F VIII (5-10 u/lOOml) i de fibrinogen. Un flacon de 150 ml livrat de Centrul de Hematologie conine 500 u F VIII. Se pstreaz la -20C i se decongeleaz naintea ntrebuinrii. Dozarea F VIII se face n uniti internaionale, luF VIII este egal cu activitatea antihemofilic a 1 ml plasm proaspt. Medicul trebuie s cunoasc concentraia n F VIII a ficrui preparat utilizat (care trebuie nscris pe ambalajul produslui). Formula de calcul a necesarului de F VIII, general admins, este: 15uF VUI/kg crete nivelul plasmatic al F VIII cu 30% i ofer aciune hemostatic eficient n mprejurrile cele mai frecvente. luGAH (globulin antihemofilic/kg) crete nivelul F VIII cu 2% (socotind o cantitate medie de 50 ml plasm/kg). Scopul tratamentului impune modularea dozei, tiind c timpul de njumtire al F VIII este 12 ore. Rnile superficiale (sau dup extracii dentare) beneficiaz de efectul hemostatic al trombinei aplicate local. Hematoamele profunde (psoas) necesit doze mari care s menin F VIII la concentraie de 30-40u/100ml n plasm timp de mai multe zile. Artropatia hemofilic necesit terapie de substituie cu doz de 15 u/kg timp de cteva zile, la care se poate asocia pansament compresiv, care s imobilizeze articulaia ntr-o poziie optim pn se oprete sngerarea, sub aciunea F VIII administrat intravenos. Interveniile chirurgicale de orice tip trebuie pregtite cu minuiozitate, precedate i urmate de tratament substituitiv cu F VIII. Pentru intervenii medii, inclusiv stomatologice, doza de 15-20 u/kg administrat cu 5-10 minute preoperator i repetat la 12-24 ore interval, realizeaz o cretere a nivelului F VIII de 30-40% i asigur hemostaz. Dac este o intervenie chirurgical "mare", durata tratamentului se va prelungi 7 zile. n rile dezvoltate se poate administra tratament la domiciliu la primele semne de hemartroz sau hematom muscular, prin injectare intravenoas de F VIII, pstrat la domiciliul bolnavului, sau de a-1 administra n scop profilactic. Se presupune ns o tehnic riguroas, administrare strict intravenoas, doza medie recomandat fiind 15 u/kg de dou ori pe sptmn. Exist numeroase opinii contrare, care nu accept administrarea profilactic de F VIII, care ar crete riscul apariiei anticorpilor anti F VIII. Activitatea fizic rezonabil i ncurajarea studiilor academice care s permit ncadrarea social a tnrului n mediul intelectual, reprezint atitudinea cea mai protrivit.

Corticosteroizii au fost propui ca tratament antiinflamator n hemartrozele recurente i ca adjuvant n hematuria din hemofilie. Se contraindic formal administrarea acidului eaminocaproic. Tratamentul adjuvant: n timpul extraciilor dentare n formele cu hematurie i pentru tratamentul hemartrozelor dureroase (pentru efectul antiinflamator) se utilizeaz Prednison lmg/kg/zi timp de 3-4 zile. DAVP (l-diamino-8-D-Argininovasopresin) cunoscut ca tratament n diabetul insipid determin temporar o resintez de factor VIII, fiind indicat n doze de 0,4-0,5 u/kg i.v. n 30 minute, n formele uoare de hemofilie i de boal Willebrand. Msurile educative sunt foarte importante pentru anturajul copilului, care va nelege afeciunea i modul de protecie a copilului. Copilul va avea permanent la el un carnet n care vor fi trecute; grupa sanguin, tipul hemofiliei, concentraia FAH, prezena sau nu a anticoagulanilor circulani. De asemenea sunt necesare: - asigurarea unei rezerve de factor VIII la domiciliu; - cercetarea HIV i AgHBs-periodic (aceast categorie de bolnavi fiind etichetat ca avnd risc crescut de infectare); - tratament ortopedic i fizioterapie. Copilul hemofilie trebuie ajutat s rmn sociabil, independent i util. Practicarea unor meserii fr activitate fizic devine un imperativ. Vor fi ncurajate performanele academice pentru a nu deveni un individ complexat. Sfatul genetic este o msur profilactic util. Un brbat hemofilie va avea toi bieii indemni i toate fetele purttoare. Bieii unei fiice de hemofilie au un risc de 50% de a prezenta boala, iar fetele un risc de 50% de a fi purttoare (transmitoare). Evoluie i prognostic. Boala evolueaz n pusee, frecvena lor fiind legat de concentraia factorului VIII i scznd pe msura naintrii n vrst. Mortalitatea este de 3-5% i se produce prin: hemoragie intracranian, septicemie sau hemoragie postoperatorie. Prognosticul funcional este sever: hemofilia este o boal invalidant prin determinrile sale musculare sau articulare, care imobilizeaz bolnavul timp ndelungat i care duc la limitarea mersului i a folosirii membrelor superioare. Dei deficitul de factor VIII este permanent, tratamentul substitutiv se impune doar cu ocazia accidentelor hemoragice sau profilactic, naintea unei intervenii chirurgicale.

404 Esenialul n PEDIA TRIE Hemofilia B


Definiie: este o afeciune congenital, transmis ereditar X-linkat, caracterizat prin sinteza sczut sau anormal a factorului IX. Hemofilia B este o coagulopatie rar, incidena ei fiind estimat la 0,5-1/100.000, ponderea ei n cadrul sindroamelor hemofilice fiind de 15-20%. Structural, factorul IX este tot o globulin, care se sintetizeaz n ficat n prezena vitaminei K. Concentraia plasmatic normal este de aproximativ 3 mg/l. Anomalia biologic definitorie a afeciunii este scderea factorului IX, realizat fie prin absena sintezei (varianta CRM(-) caracterizat prin absena antigenului de factor IX i a activitii procoagulante a factorului IX), fie prin sinteza unui factor IX anormal (varianta CRM(+) caracterizat prin prezena de factor IX, dar cu alterarea activitii sale procogulante). La aceasta se adaug varianta BM care are n plus particularitatea de a alungi timpul Quick. Spre deosebire de hemofilia A, bolnavii cu hemofilie B CRM(-) pot avea att forme majore de boal, ct i forme moderate. Manifestri clinice. Sunt identice i greu de deosebit de cele al hemofiliei A, diferenele fiind de ordin gradual n sensul unei proporii mai mari -peste 50% - de forme clinice atenuate cu expresie fenotipic minor.

Hemoragiile pstreaz acelai caracter provocat: cele exteriorizate "deschise" sunt lipsite de tendine spontane la oprire, antrennd pierderi sanguine mari cu risc vital serios; cele intratisulare cu potenial de spoliere mai redus, cu tendina de sistare n situarea hemoragiei n cavitate nchis, comport un risc major funcional (hematoame viscerale, compresiuni nervoase i vasculare) sau chiar un risc letal (hemoragie meningocerebral). Tabloul biologic este similar cu cel din hemofilia A n sensul modificrii testelor de coagulare global (timp de coagulare, timp Howell, toleran la heparin), ca i a testelor care investigheaz prioritar trombelastinoformarea endogen (PTT, PTT activat, consum de protrombin). Determinarea factorului IX permite ncadrarea bolnavului n una din urmtoarele forme clinice: - forma grav de hemofilie B cu concentraie de F IX sub 1%; - forma moderat cu concentraie de FIX cuprins ntre 1-10%. - forma frust cu concentraie de FIX mai mare 10-20%. Diagnosticul diferenial se face cu toate coagulopatiile ce prezint un tablou clinic asemntor,

argumentele pentru diferenierea lor fiind n exclusivitate cele de ordin biologic. Tratament. Respect aceleai obiective i principii ca n hemofilia A. Particularitile terapiei n hemofilia B constau n tratamentul substitutiv specific, ce trebuie s in cont pe de o parte de timpul de njumtire al factorului IX, care este de 20-22 ore, iar pe de alt parte de capacitatea de corecie mai redus a factorului IX. Administrarea de factor IX n cantitate de 1 u/kg crete concentraia de factor IX circulant cu 1,2%, valoare mai mic dect n hemofilia A, datorit difuziunii intra- i extravasculare a globulinei antihemofiliceB. Produsele de snge care conin FIX sunt: - sngele integral, cu coninut de 0,5 u/ml; - plasma proaspt i plasma veche cu Iu/ml; - plasma antihemofilic cu 20u/ml; - concentrat de factor IX Proplex cu coninut de 15-40 u/ml. Concentraia urmrit a fi atins n timpul tratamentului este n medie de 20-40/100ml factor IX. n tratamentul curativ, doza recomandat este de 20-40 u/kg ntr-o perfuzie zilnic, cu durat de administrare n funcie de severitatea hemoragiei. Evoluia i prognosticul sunt asemntoare hemofiliei A, agravate de aceleai complicaii.

Boala von Willebrand (pseudohemofilia)


Definiie. Boal hemoragic ereditar cu transmitere autosomal dominant, care const ntr-o anomalie hemostatic complex, n care domin deficitul factorului von Willebrand (protein transportatoare a factorului coagulant inclus n structura factorului VIII). Factorul vW mai este cunoscut sub numele de cofactor la ristocetina. Ristocetina este un antibiotic elaborat de Nocardia, avnd aciune asupra germenilor gram pozitivi. S-a constatat c utilizarea lui a acondus la apariia trombocitopeniei n legtur cu capacitatea acestuia de a stimula agregarea palachetar. Acest mod de aciune nu a fost constatat ns la bolnavii cu boal Willebrand. Azi se tie c ristocetina se leag de fraciunea macromolecular a F VIII i prin acesta i exercit aciunea de agregare plachetar. Datorit acestei observaii, fraciunea macromolecular a primit denumirea de cofactor la ristocetina. n boala Willebrand, absena acestei componente macromole-culare a factorului VIII (cunoscut sub denumirea de factor von Willebrand) are ca rezultat o

tulburare funcional a trombocitelor cu reducerea adezivitii plachetare, precum i o scdere a activitii coagulante a factorului VIII (prin tulburare de eliberare sau Hematologie i oncologie pediatric 405
activare, fiind afectat proteina transportoare, factorul vW). In laborator se evideniaz c ristocetina nu mai induce agregare plachetar, lipsind substratul prin intermediul cruia acioneaz (factorul vW). Manifestrile clinice sunt variabile, ca n orice boal autosomal dominant, sugernd sngerare "capilar" sau trombocitopenie, mai degrab dect tulburare de coagulare. Se asociaz hemoragii mucoase (epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, meno-metroragii) i tendina de apariie a echimozelor cu mare uurin. Hemartorozele sunt rare, dar hemoragiile postoperatorii pot fi foarte severe. Hemoragia dup extracie dentar sau dup amigdalectomie constituie frecvent prima cauz de prezentare la medic. Tendina la sngerare este variabil n decursul vieii, ceea ce constituie o caracteristic a bolii. Principalele caractere distinctive ale bolii von Willebrand pot fi rezumate astfel: - deficit de factor VIII antigen (pseudohemofilie); - prelungirea timpului de sngerare; - deficiena de adezivitate plachetar. Examene de laborator. Deficitul de coagulare este superpozabil pe ce al unei hemofilii cu concentraie de F VIII ntre 5 i 50u/100ml, avnd toate modificrile cii intrinseci a coagulrii (prelungirea PTT, prelungirea timpului Howell, scurtarea timpului de consum a protrombinei). Scade factorul VIII antigen, prin aceasta deosebindu-se esenial de Hemofilia A. Exist modificri care sugereaz trombocitopatie cum sunt: - numr normal de trombocite; - alungirea timpului de sngerare (foarte caracteristic); - alterarea agregabilitii plachetare indus de ristocetina (patognomonic); - tulburarea adezivitii plachetare (corectabil prin crioprecipitat). Asocierea timpului de coagulare prelungit cu timp de sngerare prelungit este patognomonic pentru boala von Willebrand, dac s-a exclus CID sau sindrom fibrinolitic (n ambele eventualiti se noteaz scderea fibrinogenului i se pot demonstra produi de degradare a fibrinei sau PDF). Tratamentul este identic cu cel din hemofilia A, dar eficiena tratamentului de substituie este de durat mai lung. Doza de crioprecipitat necesar nu depete 12,5-25 u/kg, repetarea administrrii fiind necesar dup 24-28 ore. Menometroragia rspunde favorabil la medicaia fibrinolitic. Se va evita administrarea de aspirin, aceasta avnd aciune antiagregant plachetar.

LEUCEMIA ACUT
Leucemia acut limfobiastic (LAL)
LAL este cea mai frecvent boal malign a copilului, reprezentnd 30% dintre toate neoplasmele acestei vrste. ntre 1-5 ani boala are o inciden de 6,9/100.000 copii, fiind mai frecvent la biei. Evoluia natural a bolii, invariabil fatal, este evident ameliorat sub aciunea terapiei multimodale, care se aplic acum n centre specializate, astfel c cele mai bune rezultate constau n supravieuiri de peste 70% din cazuri la peste 5 ani de la punerea diagnosticului. Se menine riscul recderii bolii dup sistarea chimioterapiei. Se condiser c LAL este o afeciune heterogen. Transformarea leucemic a limfocitelor are loc n diferite etape de maturare celular. Factorii "declanatori" nu sunt suficient de bine identificai, dar incidena bolii este mai mare la copiii cu anomalii cromozomiale structurale (Sindrom Down, anemie Fanconi, sindrom Bloom, sindrom ataxie-teleangectazie). Sidromul Down amplific de 14 ori riscul LAL. In momentul diagnosticului se conteaz pe existena a 2 x 10i2 celule leucemice, numr care ar putea fi considerat un volum critic de start. Simptomatologia bolii rezult din nlocuirea parial a

mduvei hematogene cu celulele leucemice i din infiltrarea cu celule leucemice a organelor parenchi-matoase i a sistemului nervos. Diagnosticul presupune examinarea frotiului sngelui periferic, la care se asociaz examinarea mduvei osoase obinut prin puncie ososas simpl sau biopsie osoas (necesar n 10% din cazuri). Leucemia este un diagnostic de laborator prin excelen, ca toate bolile hematologice. Clasificarea LAL. Clasificarea celulelor leucemice a devenit extrem de important, deoarece permite nu numai formularea diagnosticului ci i a prognosticului, precum i alegerea unor scheme terapeutice adecvate fiecrei variante. Multiple clasificri au fost utilizate de-a lungul timpului, conforme cu cunotinele epocii i concepia fizio-patologic. Clasificrile moderne sunt extrem de sofisticate i se bazeaz nu numai pe aspectul morfologic, ci i pe prezena markerilor imunologici de suprafa, specifici fiecrui stadiu de difereniere celular. Identificarea acestor markeri este fcut n laboratoare specializate, cu anticorpi monoclonali. Clasificarea morfologic, este actual acceptat la sugestia FAB (French - American - British Group). Se mparte LAL n 3 subtipuri: L1? L2 i L3.

406 Esenialul n PEDIA TRIE L,=LAL limfobiastic, cea mai comun la copil. Limfoblastul este o celul mic cu raport nucleo/ citoplasmic n favoarea nucleului, cu nucleu rotund i nucleoli proemineni. L2=LAL cu limfoblati cu dimensiuni mai mari, cu raport nucleo/citoplasmic mai mic, nucleoli proemineni. L3=LAL cu limfoblati mari cu citoplasm bazofil abundent, care conine numeroase vacuole. Celula este practic imposibil de distins de celula limfomului Burkitt (limfom cu limfocite B). Caracterizarea biologic optim a celulelor leucemice cuprinde imunofeno tipare a, investigaia citogenetic i molecular, determinarea coninutului n ADN prin flowcitometrie, aceste date fiind necesare pentru evaluarea prognosticului i stabilirea strategiilor terapeutice. Din pcate aceste metode de identificare nu sunt de uz curent n laboratoarele spitalelor din ara noastr. Studiul citogenetic aduce de asemenea informaii interesante. Astfel, translocaiat(8;14) si t(8;22) a fost ntlnit n LAL cu limfocite T i sub 5% din cazurile LAL au cromozom Philadelphia, t(9;22) ca n leucemia cronic mieloid, ceea ce confer un prognostic nefavorabil. LAL cu celulele nedifereniate nu are nici un fel de marker citochimic, imunologic sau citogenetic. Reacia mieloperoxidazei permite a se distinge citochimic LAL de leucemia nonlimfoblastic (mielocitar). Orice leucemie cu peste 3% blati mieloperoxidazo-pozitivi este o leucemie non-limfoblastic. Reacia PAS este pozitiv n leucemiile limfoblastice comune CALLA pozitive (Comun Acute Lymophoblastic Leukemia Anigen) identificat a fi markerul antigenic CD 10. Reacia fosfatazelor acide pozitive corespunde LAL cu celulele T. Utilizarea imunofeno tip arii a identificat celulele care au simultan markeri caracteristici celulelor limfoide i mieloide corespunztori unei origini biclonale (prognostic grav). Manifestri clinice. Avnd n vedere c leucemia acut limfobiastic este cea mai frecvent la copil, datele prezentate n continuare se vor referi la aceasta. Tabloul clinic n LAL este foarte polimorf. Debutul cel mai frecvent (75%) este insidios, manifestat prin: anorexie, astenie, indispoziie, alterarea strii generale, febr, paloare, dureri os te o articulare, sngerri, modificri neurologice. Mai rar (25%), debutul este brusc. Atunci cnd boala devine evident clinic, este de obicei un neoplasm n stadiul IV. Manifestrile clinice n perioada de stare sunt expresia aplaziei medulare i a infiltraiei de blati n organe.

Semnele de aplazie medular sunt: 1. Sindromul anemic manifestat clinic prin paloare, astenie fizic, insuficien cardiac. Sindromul anemic este destul de bine suportat de copil chiar la valori sub 5g/100ml ale Hb, dac anemia s-a instalat progresiv. 2. Sindromul hemoragipar este consecina trombo-citopeniei. Apare n 70% din cazuri i se manifest cu: purpur, echimoze, peteii, epistaxis grav i rebel la tratament, gingivoragii, hematemez, hematurie, hemoragie meningocerebral. 3. Sindromul infecios este consecina scderii numrului de granulocite. Se manifest prin: febr, ulceraii ale tegumentelor i mucoaselor, angine cu caracter ulcero-necrotic, stomatite, gingivite, anorectite, perforaii intestinale, infecii cutanate cu piogeni. Semne clinice legate de sindromul infiltrativ cu blati n organe: 1. Adenopatiile pot fi superficiale i/sau profunde. 2. Splenomegalie este frecvent, ntlnit la 20-60% din cazuri. Este uneori moderat dureroas datorit infarctelor splenice. 3. Hepaomegalia este de dimensiuni moderate, dar frecvent. 4. Tumefacia amigdalelor palatine nsoit de adenopatie submaxilar. 5.Hiperplazii gingivale ntlnite n formele mieloblastice. 6. Localizrile glandulare sunt mai frecvent ntlnite cu ocazia recderilor. Se manifest cu infiltrare n testicule, ovare, glande salivare, lacrimale. 1. Afectare osteoarticular manifestat prin dureri osoase (frecvente n LAL), cu localizare epifizar i impoten funcional, dureri de coloan vertebral cu osteoliza muli vertebral a i deformri cuneiforme. 8. Manifestri meningocerebrale apar mai frecvent cu ocazia recderilor n formele limfoblastice i constau n "paralizii" de nervi cranieni, convulsii, hemiplegii, poliradiculo-nevrite, menigoencefalita leucemic, semne de hipertensiune intracranian. 9. Manifestri cutanate: echimoze, purpur, peteii, ulceraii, leucemide (infiltrate dermice cu blati, mai frecvente la copii). 10. Manifestri renale: hipertrofie bilateral de rinichi prin infiltrate blastice fr semne de insuficien renal acut. Hematologie i oncologie pediatric 407
11. Manifestri cardiace, urmare a sindromului infiltrativ cu blati de la nivelul cordului, cu tahicardie, dispnee, sufluri. 12. Manifestrile pulmonare sunt rare i constau n opaciti parenchimatoase micronodulare, mai rar macronodulare, eventual confluente, cu adenopatie mediastinal i eventual epanament pleural. La copil cea mai frecvent asociere simptomatic n cazul LAL este: paloare, febr, dureri osoase. Investigaii paraclinice 1. Hemoleucograma: - anemie prezent n 90% din cazuri. Este normocrom, normocitar, aregenerativ, cu anizocitoz, inele Cabot i corpi Jolly; - leucocitele variaz ca numr n raport cu insuficiena medular sau proliferarea blastic malign. ansa surprinderii elementelor blastice este cu att mai mare, cu ct numrul de leucocite este mai mare. Cnd exist leucopenie se face concentrat leucocitar pentru a putea evidenia elementele blastice. In 80% din cazurile de LAL sunt elemente blastice n periferie. Prezena de celule blastice i mature fr forme intermediare poart numele de hiatus leucemie. La copil, numrul de leucocite variaz foarte mult. Astfel pot fi forme cu leucocite n numr normal, cu leucocitoz sau leucopenie. - trombocitele sunt sczute uneori de la debut dar de obicei scad ulterior.

2. Miel o gram a este absolut necesar pentru stabilirea tipului de leucemie. In formele aleucemice, cnd nu se constat blati n periferie, ea este singura metod paraclinic care pune diagnosticul. La debutul bolii aspectul poate fi normal. Pentru a afirma diagnosticul de leucemie este necesar a se pune n eviden 25% elemente blastice pentru LAL i 15% pentru leucemia acut mieloid. 3. Tiprea limfoblatilor n sngele periferic i n mduv. 4. Culturi de mduv osoas. 5. Puncia lombar evideniaz LCR sub presiune, cu prezena de blati. Afectarea meningee se definete prin prezena a cel puin 5 celule i cel puin un blast/mm3. 6. Determinarea cariotipului poate evidenia cromozomul Ph sau alte modificri cromo-zomiale. 7. Studii enzimatice medulare, studiul peroxidazelor, reaciei PAS i negru Sudan. 8. Determinarea Hb, Ht, reticulocielor, trombo-citelor. 9. Fenotipul HLA, atunci cnd procentul de blati este sub 20% 10. Bilanul hemostazei. 11. Determinarea grupului sanguin i fenotipului eritrocitar. 12.Determinarea testelor inflamatorii: VSH, fibrinemie, proteina C reactiv. 13. Dozarea imunoglobulinelor (IgG, IgA, IgM). 14. Determinarea transaminazelor (TGP, TGO). 15. Examene radiologice de torace, oase lungi i craniu. Radiografiile de oase lungi pot arta zone de osteoporoz metafizar sub form de benzi clare, transversale (Bety-Vogt). 16. Fundul de ochi arat staz i edem papilar, hemoragii retiniene, infiltrate retiniene leucemice. 17. Investigaii bacteriologice: hemoculturi, uro-culturi, exudat faringian. Sunt utile atunci cnd bnuim o infecie asociat. 18. Echografie abdominal. 19. Tomografie cerebral computerizat fcut cu sau fr substan de contrast. Este util pentru a determina localizrile blastice cerebro-meningee. 20. Bilanul metabolic: determinarea ureei, acidului uric, creatininei, calcemiei, glicemiei, ionogramei. Prognosticul depinde foarte mult de tipul de terapie aplicat, astfel c se poate susine ca terapia nsi a devenit factor de prognostic. Incompetena i imposibilitatea de aplicare a mijloacelor terapeutice actuale afecteaz negativ prognosticul bolnavilor, alturi de vrst i tipul celular. Se consider c un criteriu de prognostic defavorabil (prezena limfo-citelor T sau B, numr de leucocite ntre 50-100xl09/l la debutul mbolnvirii) nu mai trebuie considerat ca atare, n schimb masa celulelor leucemice i invazia organelor parenchimoase, alturi de vrsta copilului, se menin drept criterii cu semnificaie prognostic. Coninutul ADN al celulelor leucemice este de asemenea important pentru prognostic, indexul ADN mai mare de 1,16 avnd un prognostic bun. Rapiditatea cu care se obine remisiunea medular dup dou sptmni de terapie standard sau dispariia blatilor din sngele periferic, dup monoterapie cu Prednison, constituie alte elemente de prognostic. Tratament. Protocolul terapeutic n LAL este standardizat. Conform BFM {Berlin-FrankfurtMunster Group) se conteaz pe terapie de inducie prelungit i intensificat (polichimioterapie), care s previn apariia rezistenei la citostatice i dispariia celulelor leucemice. Aceasta se poate obine mai eficient la nceputul tratamentului, cnd copilul nu este sever imunocompromis. Aceste multiple droguri citostatice sunt aplicate n secven sau combinate.

408

Esenialul n PEDIA TRIE

Fig. 12-10.A. Terapia de inducie n LAL (Protocol BFM-1990). PRED prednison p.o. 60 mg/m2/zi; \/CR vincristin i.v. 1,5 mg/m2 (doza maxim la o administrare 2,5 mg); DNR daunorubicin i.v. 30/m2/zi; L-ASP L-asparaginaz perfuzie 1 h 10.000 U/m2/zi; CP ciclofosfamid i.v. 1000 mg/m2/zi; ARA-Ccitozin arabinozid i.v. 75 mg/m2/zi; 6-MP6mercaptopurin p.o. 60mg/m2/zi; /MTXmetotrexat intratecal, 6-12 mg, doz dependent de vrst
Terapia multimedicamentoas, cu durat de 8 sptmni, cu 6-8 droguri citostatice, pare c este singura care poate influena favorabil i eficient numrul de 2xlO12 celule leucemice existente la nceputul mbolnvirii. Este adevrat c i cu scheme "mai simple", cum ar fi Prednison zilnic + vincristin 1,4 mg/kg/sptmn intravenos, se obine remisiune n 95% din cazurile de leucemie fr elemente de prognostic negativ, dar durata i calitatea acestor remisiuni este discutabil. Capacitatea reducional a fiecrui medicament citostatic nu depete valoarea IO2. Pentru a distruge ntreaga mas leucemic sunt necesare 6-8 citostatice. Figura 12-10 prezint tratamentul de inducie LAL (BFM, 1990). Este adevrat c situaia socioecono-mica a unor ri nu permite, inclusiv din cauza preului, aplicarea generalizat a acestei scheme terapeutice. S-a indus noiunea de terapie stratificat, adaptat cazului n funcie de criteriile de prognostic sever. Se urmrete obinerea unei remisiuni complete clinice i hematologice, cu sub 5% blati pe frotiul medular. Pentru aceasta tratamentul polichimioterapic se "completeaz" cu administrarea de metotrexat intrarahidian i intravenos n doze care s permit strbaterea barierei hemato-encef alice. Criterii pentru stabilirea factorilor de risc n LAL: - numrul de leucocite n momentul diagnosticului; - vrsta - sexul; - dimensiunile ficatului i ale splinei; - afectarea sistemului nervos; - markeri pre-T sau T pentru limfocite, cu sau fr mas tumoral mediastinal;

Fig. 12-10.B. Terapia de reinducien LAL (Protocol BFM-1990). DEXA, dexametazon p.o. 10mg/m2/zi; VCR vincristin i.v. 1,5 mg/m2 (doza maxim la o administrare 2,0 mg); >ADR adriamicin i.v. 30/m2/zi; L-ASP L-asparaginaz perfuzie 1 h 10.000 U/m2/zi; CP ciclofosfamid i.v. 1000 mg/m2/zi; ARA-C citozin arabinozid i.v. 75 mg/m2/zi; 6-TG6tioguanin p.o. 60mg/m2/zi; MTX metotrexat intratecal, 6-12 mg, doz dependent de vrst Hematologie i oncologie pediatric \ 409 - masa iniial de celule leucemice, criteriu introdus de BFM n 1976, cu foarte mare semnificaie prognostic, aducnd date privitoare la riscul individual de recdere. S-a alctuit o diagram pe care sunt trecute dimensiunile ficatului, splinei i numrul blatilor pe frotiul de snge periferic (fig.12-11). In funcie de aceti parametri se stabilete factorul de risc. Pacienii cu risc mai mare de 1,2 sunt considerai a avea risc standard. Acesta coincide de obicei cu situaia n care nu exist markeri imunologici pentru limfocitul T, iar n frotiul din sngele periferic exist sub 1.000 blati/ml n a 8-a zi de la nceperea tratamentului: - risc mediu = sub 1,7.Acetia sunt copiii cu sub 1.000 blati/ml, n a 8-a zi de la nceperea tratamentului; - risc nalt = mai mult sau egal cu 1,7, ceea ce este egal cu peste 1.000 blati/ml la 8 zile de la debutul tratamentului, peste 5% blati n mduv n a 33-a zi de tratament, toi bolnavii au translocaie t(9;22), mas tumoral mediastinal. n protocolul BFM citat (fig. 12-10) tratamentul de inducie conduce la obinerea remisiunii dup 4 sptmni, utiliznd asocierea de vincristin, prednison, L-asparaginaz i daunomicin. In urmtoarele 4 sptmni se aplic tratamentul de consolidare cu ciclofosfamid, 6mercaptopurin, Tabel 12-7. Markeri antigenici", CD", n hematopoieza normal i patologic
Celula LIMFOCITE T Protimocit Timocit cortical Timocit medular T-cell helper T-cell supresor Markeri Tipul de proliferare malign

HLA - DR, CD2"\ CD7 CD2, CD7, CD5, CD4 CD2, CD7, CD4, CDB

Limfom, LAL cu celule T Limfom T-cell, LAL T-cell Limfom T-cell, LAL T-cell Leucemie cronic limfoid

CD4, CD2, CD CD7 CDS, CD2, CDS, CD7

LIMFOCITE B Pre-pre B-cell Pre B-cell B-cell imatur B-cell matur Imunoblast MONOCITE Monoblast Promonocit Monocit MIELOCITE Mieloblast nedifereniat Mieloblast difereniat Promielocit Mielocit MEGACARIOCITE Megacarioblast Megacariocit SERIE ERITROCITARA Eritroblast Normoblast

CD10,CD34,CD|(),CD22 CDIO, CDl9, CD22 CD19, CD22, CD20, CD37 CD19, CD, 22, CD20, CD2 CD37 CD,9, CD22, CD20, CD37

LAL form comun LAL pre B-cell LAL B~celL Limfom Burkitt Limfoame non-hodgkiniene Limfom imunoblastic nonhodgkinian

HLA - DR, CD34, CD, CDI3, LAMM5 CDI5 HLA - DR, CD33, CD13, CDU LAMM4 LAMM4 HLA - DR, CD33, CD14
HLA - DR, CD34, CD l3 HLA - DR, CD34, CD n CD33, Mieloperoxidaz + LAM Mo, LAM M, LAMMLAMM2 LAM M3

CD]5, CD,,b, Mieloperoxidaz + Leucemie mieloid cronic * CD4l,CD42b,CD(l] Leucemie megacarioblastic M7 CD4l,CD42b,CD6l Leucemie megacarioblastic M7 CD,,, CDM, CD7l CD,,, CD34, CD7l Eritroleucemia M6 Eritroleucemia M6

* Markeriiantigenici de suprafa apar n diferite etape de difereniere a celulelor hematopoietice, fiind caracteristici fiecrei linii celulare. " CD- sistem de notare a markerilor antigenici de suprafa a celulelor hematopoietice. CD- Cluster Designation. *** CD2 - receptorul pentru fixarea hematiilor de oaie. Este caracteristic limfocitelor T i apare timpuriu n cursul ontogenezeitimice. 410 Esenialul n PEDIATRIE
citosin arabinoside (ARA-C), metotrexat intratecal i iradiere cranian. Tratamentul de ntreinere este alctuit din 6-mercaptopurin i metotrexat. n aceast perioad se utilizeaz i puls-terapia de reinducie cu vincristin i prednison, uneori i ciclofosfamid. Durata tratamentului este de 21-36 de luni. Se conteaz pe un procent de vindecare peste 70% (79%) dup 5 ani. In funcie de calitatea tratamentului, riscul recderilor se menine ridicat la 3 ani de la sistarea oricrei intervenii terapeutice. Recderea poate fi hematologic (la nivelul mduvei osoase) sau n sedii extramedulare (sistem nervos sau testicular). Transplantul de mduv osoas (TM) a fost considerat o variant terapeutic acceptabil, cu toate

c presupune dificulti tehnice i este grevat de o mortalitate de 5-10%. 20-30% dintre primitori manifest rejet acut de gref, iar 10-15% fac fenomene cronice de rejet acut de grefa. Se prefer TM allogenic (membri ai familiei, frai), dar aceasta nu este posibil la mai mult de 35% din cazuri. Este acceptat astzi c TM va fi recomandat dup obinerea remisiunii, unui numr selecionat de cazuri cu risc nalt. El este indicat tuturor cazurilor la cea de a doua recdere, dar chiar dup transplant medular riscul recderii se menine la 40% pentru aceast categorie de bolnavi. Va fi judecat oportunitatea iradierii totale a corpului (sau fracionat), tratamentul cronic cu ciclosporin (pentru profilaxia rejetului de grefa), chimioterapia cu eposide (VP16) n doz de 60mg/m2.

Fig. 12-11. Diagram propus de BFM pentru cuantificarea factorilor de risc n LAL. Se are n vedere numrul biatilor din sngele periferic i dimensiunile ficatului i splinei

Hematologie i oncologie pediatric

411

Tratamentul suportiv const n transfuzii de snge sau mas eritrocitar, profilaxia infeciilor cu Pneumocystis carinii, proprie subiecilor imuno-deprimai. In timpul curei de inducie a remisiunii exist pericolul hiperuricemiei i insuficienei renale acute, datorit distrugerii unui mare numr de celule leucemice. Suplimentarea aportului de lichide i tratamentul cu allopurinol constituie soluia terapeutic recomandat. n cursul tratamentului chimioterapie intensiv cu doze mari, pot interveni urgene precum septicemie, enterocolit toxic, obstrucia venei cave superioare, hemoragie intracranian sau gastrointestinal, insuficien hepatic, renal sau cardiac. Serviciile specializate trebuie s fie pregtite s asiste aceste complicaii.

Leucemia acut non-limfob!astic sau LAM (leucemia acut mieloblastic)


LAM este reprezentat la copil de un grup heterogen de boli, care acoper aproximativ 20% din cazurile de leucemie acut la copil, fiind considerat o afeciune relativ rar. n contrast cu rezultatele terapeutice obinute n LAL, rezultatele din LAM sunt mai puin satisfctoare; 20% din cazuri nu intr n remisiune i un numr semnificativ de bolnavi fac recderi, n ciuda unei terapii post-remisiune aplicat cu rigurozitate. Clasificarea FAB a LAM este urmtoarea: Subtipurile de leucemie acut non-limfoblastic (LAM). (Clasificarea FAB). MO = forme nedifereniate; Marker: CD34, CD13 Ml = forme cu maturaie minim; reacia peroxidazelor peste 3%; Marker. CD34, CD 13 M2 = granule, corpusculi Auer, reacia peroxidazelor i reacia negru Sudan++. Imunofenotiparea identific markerul CD!3; M3 = promielocit, cu peroxidaza i reacia negru Sudan ++. Marker: CD33; M4 = mielomonocitar, peroxidazo pozitiv, esteraz nespecific pozitiv. Marker: CD14; M5 = monoblastic, nedifereniat, esteraz nespecific pozitiv, PAS . Marker: CD15 M6 = eritroleucemie, eritroblati i mieloblati. Marker: CD|3.CD34,CD7] M7 = leucemia cu megakarioblati. Markeri: CD41, CD61 Unele cazuri de LAM sunt secundare i apar n evoluia unor sindroame displazice. Tratament. Exist numeroase protocoale terapeutice utilizate n centrele specializate europene sau americane. Dintre acestea, protocolul BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster) propus i impus de Prof. Riehem din Hannover dispune de rezultate dintre cele mai bune. Perioada de inducie/consolidare care urmrete obinerea remisiunii, const dintr-o asociere de 5 citostatice care sunt administrate timp de 8 sptmni. Aceste sunt: citosin-arabinoside (ara-C), anthraciclina (daunorubicina sau doxorubicina), 6-thioguanina, vincristina, etoposide i steroizi. Superioritatea protocolului pare s in de recomandarea a 7 zile de perfuzie endovenoas continu cu ara-C n doza de 100 mg/m2 la care se asociaz daunorubicin n bolus, n zilele 0,1 i 2 n doz de 45 mg/m2. Remisiunea se obine cel mai dificil n formele M4 i M5. Etoposide pare a avea efect particular favorabil n aceste forme. Criterii operaionale pentru declararea remisiunii n LAM. Mduva: 20% blati la biopsia medular; Frotiu: sub 5% blati, fr corpusculi Auer, cu semne de maturitate ale tuturor liniilor celulare; Snge periferic: leucocite peste 15.000/mm3 trombocite peste 100.000/mm3, absena mieloblatilor pe frotiu. Sedii extramedulare: absena blatilor n LCR sau fr infiltraie leucemic a esuturilor moi (clorom). Aceast situaie "privilegiat" trebuie s dureze peste 4 sptmni. Recderile LAM sunt declarate n urmtoarele situaii: - reapariia blatilor n sngele periferic;

- peste 5% blati pe frotiul medular; -blati n LCR. n alegerea protocolului terapeutic (n vederea "stratificrii tratamentului") se au n vedere factorii de risc pentru recdere, care sunt foarte bine cuantificai n funcie de analiza multivariant a factorilor de risc n care sunt incluse urmtoarele criterii: - vrsta bolnavului; . - tipul celular (elasificarea FAB); - numrul de leucocite la nceputul tratamentului; - corpusculi Auer n mieloblati; - numrul de eozinofile n mduv. Ultimele dou citate constituie elemente de prognostic favorabil. Rspunsul la terapia aplicat este de asemenea cuantificat. n funcie de factorii de risc bolnavii sunt mprii n dou grupe: - bolnavi cu risc mic i prognostic bun pe termen lung, care nu au indicaie de TM (transplant

412

Esenialul n PEDIA TRIE

medular) dup prima remisiune. Rata de supravieuire a acestora este de 80% la 5 ani de la diagnostic; - bolnavi cu risc ridicat, care se recruteaz din cazurile fr corpusculi Auer, cu eozinofilie medular peste 3% i numr de leucocite peste 20.000/mm3, tip M4 i M5, vrst mic. Aceti bolnavi beneficiaz de TM cu ocazia obinerii primei remisiuni. Recomandrile terapeutice n LAM sunt urmtoarele: - inducia remisiunii prin polichimioterapie; - TM alogenic, la copiii cu risc ridicat, dup obinerea primei remisiuni; - TM alogenic sau autolog la cea de a doua recdere. Schema aceasta, care presupune polichimioterapie ablati v urmat de TM, pare logic, dar rezultatele TM depind foarte mult de dotarea tehnica i profesionalismul celor care l practic, nct va fi efectuat exclusiv n centre specializate. Rejetul de gref i recderi dup TM au fost notate. Terapia de ntreinere este recomandat bolnavilor care nu sunt ndrumai ctre TM, avnd risc sczut de recdere. Scopul urmrit este cel de a asigura distrugerea tuturor celulelor leucemice cu doze mai mici de medicament chimioterapie. In unele protocoale tratamentul de ntreinere const din administrare zilnic de thioguanin, la care se asociaz lunar puls-terapie cu vincristin, ARA- C, ciclofosfamid i azacytidin. Durata tratamentului de ntreinere este de maximum 2 ani, dup care bolnavul se declar vindecat i se urmrete pentru eventualitatea apariiei recderilor, care ntunec prognosticul. Terapia suportiv se asociaz polichimioterapiei i radioterapiei. Se adreseaz complicaiilor infecioase, deoarece medicaia agresiv utilizat conduce la depresie medular grav. Dintre infeciile care survin (sepsis, pneumonii), 37% suntfungice. Hemoragiile cerebrale complic adesea evoluia bolii, deci se ncearc prevenirea lor cu transfuzie de mas trombocitar. Vancomicina pe cale oral este indicat n enterocolitele pseudomembranoase cu Clostridium difficile. In faza neutropenic se recomand profilaxia cu cotrimoxazol, att a infeciilor bacteriene, ct i a infeciei cu Pneumocystis carinii, posibile la copilul imunosupresat. Tratamentul localizrilor extramedulare n LAM; Leucemia SNC i cloromul prilor moi adiacent oaselor bolii craniene i orbitei rspund favorabil la radioterapie local.

LIMFOAME MALIGNE
In grupa limfoamelor maligne se disting doua mari entiti: limfoame maligne hodgkiniene i nehodgki-niene.

Boala Hodgkin

Boala Hodgkin se mai numete limfogranulo-matoza malign. Aceasta este o afeciune malign a sistemului limfohistiocitar, caracterizat din punct de vedere histologic printr-o proliferare celular malign, cu prezena de celule Sternberg-Reed, proliferare intricat cu o reacie inflamatorie granulomatoas, ceea ce a impus denumirea de limfogranulomatoz malign. Incidena. Boala Hodgkin reprezint 40% din limfoamele maligne i a treia cauz de malignitate la copil, dup leucemii i tumori cerebrale. Incidena este mai mare la sexul masculin (3/1). La copil frecvena maxim este n jurul vrstei de 5-6 ani i 10-11 ani. Boala este descris rar sub vrsta de 2 ani. Particularitile bolii Hodgkin la copil 1. Debutul este cel mai des localizat; 2. Localizarea cea mai frecvent este n ganglionii cervicali; 3. Evoluia este un timp bun, uneori citndu-se regresiuni spontane de scurt durat; 4. Semnele de evolutivitate clinico-biologic sunt reduse i apar relativ mai trziu ca la adult; 5. Aspectul histopatologic este mai puin malign; 6. Rspunsul terapeutic este mai bun; 7. Indicele de supravieuire este net superior fa de adult; 8. n anumite condiii se poate obine o vindecare aparent (remisiune clinic i hematologic complet) de lung durat, ceea ce permite ca n ultima vreme s vorbim de vindecare real. Etiopatogenie. Cauza bolii este necunoscut. Sunt disputate dou concepii diferite: teoria infecios-inflamatorie i neoplazic. Ambele ipoteze se sprijin pe argumente indirecte. 1. Teoria infecios-inflamatorie. Astzi se discut mult posibilitatea etiologiei virale, dei agentul cauzal nu a fost identificat. Poarta de intrare a acestuia ar putea fi respiratorie i/sau digestiv. Aceasta ar explica incidena mai mare a adenopatiilor cervicale, mediastinale i abdominale la debutul aparent al bolii. Problema transmisibilitii bolii este susinut de prezena de cazuri de mbolnvire a ambilor soi dintr-o familie. n etiologia bolii este incriminat rolul oncogen al virusului Epstein-Barr.

Hematologie i oncologie pediatric

413

2. Teoria neoplazic. Cercettorii moderni susin existena unei boli infecios-inflamatorii care va induce apariia unei clone celulare maligne, care urmeaz s prolifereze apoi autonom. In aceast afeciune celulele neoplazice sunt reprezentate de celulele Reed-Sternberg i Hodgkin. Se consider c aceste celule ar fi limfocite transformate. S-a propus filiaia de la limfocitul B, deoarece unii autori pun n eviden pe suprafa i n citoplasm acestor celule prezena de IgG, n timp ce alii cred c deriv din limfocitul T, iar alii din transformarea macrofagului. Transformarea malign din aceste celule afecteaz structura sa antigenica cu pierderea sau modificarea uneia sau mai multor antigene de histocompatibilitate. Fa de aceste celule anormale se produce o reacie a limfocitelor T normale, asemnnd boala Hodgkin cu boala "gref contra gazd". Anatomie patologic. Histologic, procesul tumoral se prezint ca o asociere de celule tumorale i celule normale de tip inflamator (limfocite, histiocite, granulocite). Celulele tumorale sunt reprezentate de celule de aspect mononuclear, cu caracter de malignitate evident (celule ReedSternberg, rare celule sternbergoide, celule Hodgkin). Celula Reed-Sternberg este o celul gigant de 15-40 microni, cu citoplasm abundent, slab bazofil cu nucleu unic sau multiplu neregulat sau polilobat. Nucleolii sunt unici sau multiplii de talie mare i bine conturai. Celulele Hodgkin sunt mai mici cu nucleu unic, mai regulat, cu nucleoli vizibili i o citoplasm abundent, uneori vacuolat. In prezent este acceptat clasificarea lui Lukes i Butler din 1965: 1. Boala Hodgkin cu predominen limfocilar: se caracterizeaz prin absena de limfocite difereniate, mature i de celule Sternberg sau sternbergoide. Are prognostic bun. 2. Boala Hodgkin cu scleroz nodular: este caracterizat prin dezvoltarea abundent de benzi fibroase, care septeaz ganglionul n noduli formai dintr-un esut cu aspect hodgkinian, n care se

observ limfocite, histiocite i celule Sternberg, plus granulocite neutrofile, eozinofile i plasmocite. Prognosticul este bun. 3. Boala Hodgkin cu celulariate mixt: prezint celule mari cu nucleu palid i celule Sternberg, proliferare tumoral care altereaz profund structura ganglionar. Prognosticul este rezervat. 4. Boala Hodgkin cu depleie limfocitar: dominant n aceast form este srcia mare de limfocite ntr-un esut tumoral, care mbrac fie tabloul de sarcom Hodgkin, fie de fibroz difuz. Aceast clasificare histologic permite o mai bun legtur cu tabloul clinic, putndu-se afirma c n funcie de numrul limfocitelor se determin gradul de malignitate al bolii. Cu ct sunt mai multe limfocite, cu att malignitatea este mai mic. Avnd n vedere importana aspectului histologic referitor la prognostic, biopsia ganglionar este obligatorie n boala Hodgkin. In general, tipul histologic este acelai n toate organele interesate, iar leziunile sunt incomplet exprimate n organele nelimfoide, unde mbrac mai ales aspect nodular. Fiziopatologie. Debutul bolii Hodgkin este cel mai frecvent ganglionar unifocal i mai rar multicentric (generalizat de la nceput). Calea de diseminare a leziunilor de la nivelul ganglionilor afectai iniial este dubl: limfatic i hematogen. Diseminarea limfatic se produce n felul urmtor: - de la nivelul localizrilor cervicale ctre fosa supraclavicular, regiunea cervical contralateral, axilar. - de la nivelul ganglionilor supraclaviculari ctre axil. - de la ganglionii subfrenici, prin canalul toracic, spre regiunea supraclavicular. - de la ganglionii axilari ctre regiunea mediasti-nal i supraclavicular. Pentru diseminarea pe cale hematogen pledeaz: - existena de forme de boal generalizat de la nceput - existena cazurilor, n care unei localizri cervicale nalte i urmeaz o extensie abdominal, fr interesare mediastinal. - afectarea splenic este deseori prezent de la nceput. - unii autori afirm existena de celule Reed-Sternberg n sngele periferic. Manifestri clinice. 1. Adenopatia reprezint modalitatea cea mai frecvent de debut. De obicei sunt afectai ganglionii laterocervicali unilaterali. Alteori debutul poate fi prin afectarea ganglionilor supraclaviculari, axilari i inghinali. Se admite c debutul este unifocal, iar n evoluie este interesat ntregul grup ganglionar, care formeaz un bloc ganglionar, cu ganglioni de dimensiuni i vrste diferite. Ganglionii afectai sunt de consisten ferm, indolori, nu ader pe planurile profunde i nici superficiale, dar pot adera ntre ei formnd conglomerate ganglionare. Nu se nsoesc de modificri inflamatorii. Debutul adenopatiei este laterocervical stng. Atunci cnd se extinde i n dreapta realizeaz aspect de "gt proconsular". Alteori debutul se poate face prin decelarea unei adenopatii profunde.

414

Esenpalul n PEDIA TRIE

2. Semne de afectare general: transpiraii nocturne abundente, febra neexplicat, scdere ponderal, somnolen, oboseal, anorexie, prurit cutanat. 3. Afectarea pulmonar: dispnee cu tahipnee, cu apariia insuficienei respiratorii n timp. Radiologie pot apare opaciti asemntoare cu cele din infeciile fungice respiratorii. 4. Afectarea hepatic se asociaz cu manifestri de obstrucie biliar, cu creterea bilirubinei directe i indirecte i apariia icterului, creterea fosfatazelor alcaline. 5. Afectarea maduvei osoase manifestat prin neutropenie, trombocitopenie, anemie. 6. Afectarea tractului gastrointestinal se manifest cu ulceraii i sngerri. 7. Manifestri neurologice: prin infiltrarea tumoral extradural cu fenomene de compresiune n canalul spinal.

8. Afectarea sistemului imunitar se manifest printr-o diversitate de tulburri imunologice ca: anemie hemolitic imun, sindrom nefrotic. Infeciile cu virus varicel o-zo steri an sunt frecvente. Apar la 1/3 din cazuri, n forme generalizate cu afectare pulmonar. n caz de neutropenie, pacienii sunt susceptibili de a face infecii bacteriene severe. Investigaii paraclinice. 1. Hemoleucograma arata: - anemie hipocrom microcitar sau anemie hemolitic autoimun, - numrul de leucocite variabil de la leucopenie la leucocitoz; - formula leucocitar arat neutrofilia cu limfo-penie, n special n stadiile avansate, traducnd deficitul imunitii celulare; - uneori gsim monocitoz i eozinofilie, fosfataza alcalin leucocitar crescut. - n debutul bolii hemograma poate s fie normal. 2. VSH crescut n perioadele de evolutivitate i sczut n perioadele de remisiune. 3. Fibrinemia crescut peste 500mg/100ml 4. Electroforeza proteinelor serice: hipoalbuminemie i hiper a2- globulinemie. 5. Sideremia sczut prin deturnarea fierului. 6. Cupremia crescut. 7. Medulograma poate fi normal nainte de invazia hodgkinian. 8. Imunograma umoral poate fi normal sau arat imunodepresie. 9. Explorarea imunitii celulare prin IDR sau antigene fungice, diminuarea transformrii limfoblastice n prezena fitohemaglutininei, testul de migrare a macrofagelor poate arta un deficit imun care evolueaz paralel cu boala. 10. Scintigrafia hepatic sau puncia hepatic poate aprecia extensia hepatosplenic a afeciunii. 11. Biopsia ganglionar pune diagnosticul de certitudine (aspect histologic tipic). 12. Examenele radiologice apreciaz extensia bolii. 13. Lirnfografia poate aprecia extensia adenopatiilor, dar nu are imagini tipice pentru boala Hodgkin. 14. Alte investigaii necesare pentru a aprecia evoluti-vitatea bolii sunt: tranzitul baritat, urografia, aortografia, arteriografia, cavografia, tomografia computerizat i mai ales echografia abdominal, care evideniaz extensia subdiafragmatic a bolii. Diagnosticul pozitiv. Se stabilete pe baza examenul clinic (adenopatie periferic sau profund, nsoit de astenie, anorexie, transpiraii, febr, prurit), teste inflamatorii pozitive, semne hematologice (leucocitoz cu neutrofilie, eozinofilie, limfopenie), biopsie ganglionar (care va fi efectuat n toate cazurile de suspiciune de boala Hodgkin). Puncia ganglionar nu este concludent i este preferabil s se practice de la nceput biopsie ganglionar n toate cazurile suspecte. Diagnosticul diferenial. 1. Adenopatii inflamatorii bacteriene. Adenoaptia inflamatorie este deseori simetric, dureroas, cu periadenit. Evolueaz bine sub tratament antibiotic. 2. Adenopatia TBC, asociaz noiunea de contact infectant, hiperergie la tuberculin. 3. Adenite cu mycobacterii atipice sunt rare n afara infeciei HIV i greu de diagnosticat. 4. Adenopatii virale produse de infecii cu virus APC, ECHO, Coxackie, mononucleoza infecioas 5. Toxoplasmoza dobndit (serologie pozitiv caracteristic) 6. Boala "ghearelor de pisic" 7. Limfoame nehodgkiene: debutul este multicentric, punctul de origine putnd fi ganglionar (1/3 din cazuri localizat cervical), dar pot fi afectate i organe extraganglionare (amigdale, plci Payer) sau extralimfatice. Ganglionii sunt duri, adereni, cu edem periganglionar. Se nsoesc de hepato-splenomegalie i transformare Ieucemica a formulei sanguine.

8. Sindromul muco-cutanat ganglionar care evolueaz la copilul mic cu febr, adenopatie cervical, conjunctivit, exantem polimorf generalizat, hiperemie palmo-plantar (boala Kawasaki). 9. Adenopatii cervicale prin metastaze ganglionare (carcinom de cavum, carcinom tiroidian).

Hematologie i oncologie pediatric I 415 10. False adenopatii cervicale: chiste dermoide, hemangiom, limfangiom chistic, chist de canal tireoglos, neurinom. 11. Alte cauze de adenopatie: leucemii, colagenoze, sarcoidoza, ARJ, actinomicoza, bruceloza, turalemie, infecia HIV. Stadializarea bolii Hodgkin (clasificarea de la Ann Arbor 1971): - stadiul I: boala limitat la un singur grup ganglionar; - stadiul IE: boala limitat la un singur teritoriu . extralimfatic; - stadiul II: boala limitat la dou sau mai multe regiuni ganglionare, de aceeai parte a diafragmului; - stadiul IIE: o localizare extralimfatic + una sau mai multe localizri ganglionare de aceeai parte a diafragmului; - stadiul III: boala localizat ganglionar de ambele pri ale diafragmului; - stadiul IIIE: idem + o localizare extralimfatic; - stadiul IIIS: idem + localizare splenic; - stadiul IV: boal difuz. Toate stadiile se submpart n: A = fr manifestri sistemice B = cu manifestri sistemice Tratamentul bolii Hodgkin se bazeaz pe radioterapie n asociere cu polichimioterapie, indiferent de stadiul bolii. Radioterapia este prioritar n stadiile I i II, iar chimioterapia n stadiile III i IV. n stadiul I i IE se va face radioterapie "n manta" sau cmpuri echivalente cu 3.0003.500 r n interval de 3-4 sptmni. Doze mai mici implic riscul recderilor, iar doze mai mari pot induce mielo-depresie, nefrite, pericardite, hepatite radioinduse. Necesitatea de a aplica doze mari de iradiere pe cmpuri extinse a fcut necesar introducerea tehnicilor moderne de iradiere cu energii nalte (iradiere megavolte) cu 60Co, acceleratori liniari, betatroni. Cmpul de iradiere "n manta" cuprinde grupele ganglionare supradiafragmatice (cervicale, axilare, mediastinale). Dup cura de radioterapie se face o pauz de o lun de zile, dup care urmeaz administrarea chimioterapiei combinate sub forma schemei MOPP, COPP, MVPP, MABOP, B-DOPA, etc, timp de 12 sptmni. Cea mai mult utilizat este schema MOPP, care cuprinde: 1. Un agent alchilant: Mustine (azotiperita, caryolsine) 6mg/m2 (0,2 mg/kg), n dou doze i.v. n ziua 1-8. 2. Un inhibitor al mitozei: Oncovin (Vincristina) 1,4 mg/m2 (0,05 mg/kg) i.v. n /aia 1 i 8. 3. Un inhibitor al acizilor nucleici: Procarbazina (Natulan) 100 mg/m2 (3mg/kg) p.o. zilnic, 2 sptmni. 4. Prednison 40 mg/m2 (1,5 mg/kg.) p.o., zilnic 2 sptmni. Curele MOPP dureaz 2 sptmni, urmate de pauz 2 sptmni. Practicarea discontinu a curelor MOPP permite o regenerare medular satisfctoare n timpul pauzelor. n schema COPP, Caryolizina este nlocuit cu Ciclofosfamida n doza de 650 mg/m2 n zilele 1 i 8. n schema MVPP, Vincristina din schema MOPP este nlocuit cu Vinblastina.

n stadiul II i IIE se face radioterapie (cmp "n manta"), pauz o lun de zile urmat de chimioterapie ca n stadiul I, 12 sptmni, tratament de atac, apoi pn la 12 luni tratament de ntreinere. Tratamentul de ntreinere se face cu Vinblastina, Procarbazin, Clorambucil. Astfel, se poate administra Vinblastina o dat la 2 sptmni, iar din 3 n 3 luni se poate face cte o cur MOPP. n stadiul IHA se face tratament cu radioterapie (iradiere ganglionar total: iradiere "n manta"), pauz o lun de zile, urmat de iradiere n "Y" inversat. Cmpul n "Y" cuprinde principalele grupe ganglionare subdiafragmatice. Dup radioterapia n "Y" inversat se face pauz o lun i se trece la chimioterapia combinat 12 sptmni - tratament de atac, urmat pn la 18 luni de tratament de ntreinere. n stadiul IIIB se face chimioterapie combinat cu 4 droguri, tratament de atac 12 sptmni i tratament de ntreinere pn la 2 ani, + radioterapie (iradiere ganglionar total). n stadiul IV se face chimioterapie combinat cu 4-5 droguri, tratament de atac 6 luni i tratament de ntreinere 2 ani + radioterapie (iradiere ganglionar total). n stadiile III i IV baza tratamentului o constituie polichimioterapia cu care se ncepe tratamentul, iar dup o pauz de o lun se continu cu radioterapie. n stadiile III i IV este necesar s se nceap tratamentul cu chimioterapie, pentru a putea reduce de volum tumora mediastinal, ceea ce face posibil scderea corespunztoare a dozelor de iradiere. n cursul remisiunii s-a mai preconizat i imunoterapie general cu vaccinare BCG. n ceea ce privete oportunitatea splenectomiei n boala Hodgkin, prerile sunt mprite. Unii o consider util de efectuat chiar de la debut, n perioada de investigare, ntruct ndeprtarea splinei evit iradierea inutil pe loja splenic. Ali autori consider, dimpotriv, c splenectomia este 416 Esenialul n PEDIATRIE contraindicat, avnd n vedere complicaiile tardive legate de sepsis la pacienii splenectomizai. Prognostic. Schemele actuale de tratament permit obinerea remisiunii clinice n 90% din cazuri. Pentru pacienii tratai n stadiile III i IV peste 50% au avut remisiuni de 5 ani. Supravieuirea pe termen lung este legat de riscul complicaiilor care pot apare, complicaii secundare tratamentului. Prognosticul n boala Hodgkin mai este legat i de posibilitatea asocierii n timp cu o a doua malignitate (leucemie mieloblastic, leucemie acut limfobiastic), care poate s apar n primii 4-6 ani de la diagnosticarea bolii Hodgkin. Limfoame non-hodgkiniene (LNH) Definiie. Grup extrem de heterogen de boli caracterizate prin neoplazia esutului limfoid. Rezult din transformarea malign a limfocitelor B sau T n oricare din stadiile lor de difereniere. LNH sunt tumori solide, care afecteaz iniial esutul limfatic. Unele limfoame se "complic" cu apariia modificrilor leucemice n sngele periferic ("limfom citemizat" al medicinei clasice). LNH se disting prin evoluie i prognostic de limfomul Hodgkin. Exist un vrf de inciden al limfomului n copilrie, urmat de un alt vrf la vrsta adult. Exist unele tipuri de limfoame "epidemice", dintre care cel mai cunoscut este limfomul Burkitt din Africa ecuatorial. Coincidena cu infecia cu virus EpsteinBarr este ntlnit ntr-un procent de 95% din cazuri. n Japonia este descris o varietate

endemic de limfom la adult, n care este demonstrat asocierea HTLV] (human T-cell leukemia/lymphoma virus) n 90% din cazuri. Aceste dou tipuri de limfom exemplific etiologia viral a bolilor neoplazice. Riscul apariiei limfoamelor este n mod particular recunoscut strilor de imunodeficient congenital i dobndit; endemia HIV a dus la dublarea numrului de cazuri de limfoame primitive ale sistemului nervos. Bolnavii cu transplant de organe, cronic supresai imunologic, se afl n categoria de risc crescut pentru apariia limfomului. Acelai risc l au i bolnavii cu boli autoimune. Clasificare. Limfomul malign LNH apare din transformarea neoplazic a limfocitului B sau T n anumite stadii de difereniere i poate fi de tip nodular sau difuz. Sunt trei sisteme de clasificare a limfoamelor utilizate curent i anume cea mai veche este clasificarea Rappaport (1966), clasificare morfologic formulat naintea conceptelor imunologice moderne. Clasificarea Lukes-Collins (1975) este bazat pe identificarea limfocitelor B i T pe criterii morfologice, funcionale i imunologice. Este prima clasificare care a aplicat conceptele imunologice i a stabilit stadiile specifice de difereniere a limfocitelor B i T. n 1982 s-a formulat o nou clasificare (The International Working Formulation), bazat pe aspectul microscopic i evoluia clinic, foarte util pentru formularea prognosticului i a rspunsului la chimioterapie. Clasificarea limfoamelor non-hodgkiniene la copil cuprinde 3 subgrupe: - limfom cu celule nedifereniate (B-cell); - limfom limfoblastic (T-ce//); - limfom cu celule mari (histiocite), care pot fi derivate din limfocite B, mai rar din limfocite T. Limfomul cu limfocite B la copil Este cunoscut i sub numele de limfom Burkitt (forma epidemic african) sau Burkitt-//A;e (forma sporadic). Elementul celular care prolifereaz malign este o celul foarte puin difereniat, sau celula limfoid stem. Fiind vorba de limfocitul B, acesta sintetizeaz activ imunoglobuline (echivalentul citologic al formei L3 LAL). Asocierea cu virusul Epstein-Barr este intlnit doar la 15% din formele sporadice. Alt caracteristic este asocierea cu anomalii cromozomiale t(8;14) (q24;q32), t(8;22) (q24;qll). Aceste translocaii reciproce distale, care sunt ntlnite exclusiv n celulele care prolifereaz malign (i nu n restul cariotipului bolnavului), au condus la observaia c oncogena, care deine controlul proliferrii celulare, se afl pe cromozomul 8, exact la sediul unde se produce translocaia. Forma neafrican a limfomului Burkitt la copil apare ntre 1 il6 ani, cu vrst medie de 2 ani. n 60-70% din cazuri tumorile sunt situate abdominal, n special la nivelul regiunii ileo-cecale. Frecvent bolnavul se prezint pentru invaginaie ileo-cecal, dar examenul clinic evideniaz o mas tumoral cu cretere extrem de rapid i ascit. Se contraindic formal intervenia chirurgical, iar diagnosticul citologic se poate face prin examinarea lichidului de ascit (sau lichidului pleural). Al doilea sediu de localizare este regiunea cefei, nazofaringele, amigdalele, faa i ganglionii superficiali. Pentru stadializarea limfomului se utilizeaz aceleai criterii ca i n limfomul Hodgkin, dar se face precizarea c n momentul prezentrii la medic, copilul se afl de obicei n stadiul III. Stadiul IV include bolnavii cu afectarea sistemului nervos central sau/i afectarea mduvei osoase (60-70% din cazuri). Hematologie i oncologie pediatric I 417

Diagnosticul clinic este completat de examen radiologie (cu sau fr substan de contrast), ultrasonografie, CT, MRI, aspirat medular, examenul LCR, nivelul lactic dehidrogenazei serice. Tratament. Este clasic schema de tratament COPAD care utilizeaz Ciclofosfamid 12 mg/kg intravenos n zilele 1, 2, 3,4 + Vincristin (Oncovin) 2 mg/m2 intravenos n zilele 1,7, Prednison 100 mg/ m2 oral n zilele 1, 2, 3,4 i 5 i Adriamicin 60 mg/ m2 n ziua a 2-a. Se utilizeaz; 2-3 astfel de cure repetate la interval de 7-14 zile. Chirurgia de ablaie a tumorii nu este necesar dect n cazurile de invaginaie. Radioterapia se adreseaz localizrilor la nivelul sistemului nervos central i atunci se va asocia metotrexat intratecal. Doar terapia cu multiple combinaii de droguri poate controla boala. Dac protocolul COPAD nu a dat rezultate, se poate recurge la asocierea de metotrexat i citosinarabinoside, administrat intravenos n perfuzie continu timp de 5-10 zile. Limfomul limfoblastic cu limfocite T Tipul celular care prolifereaz malign este identic cu cel din leucemia acut limfobiastic cu limfocite T (T-cell). Coincidena se poate remarca att n aspectul morfologic, ct i n caracteristicile histochimice. Boala apare rar sub vrsta de 5 ani, fiind mai frecvent la adolescen, n special la sexul masculin (de 3 ori mai frecvent dect la fete). Se asociaz n majoritatea cazurilor cu mase tumorale mediastinale, adenopatie cervical sau supraclavicular i n mod normal nu sunt afectai tractul gastrointestinal sau ganglionii limfatici abdominali. Infiltraia neoplazic a mduvei osoase este relativ frecvent, ca i afectarea sistemului nervos. Oricare din stadiile de difereniere ale limfocitelor T pot fi implicate n procesul de proliferare malign. Masa mediastinal cu fenomene de compresiune, asociat sau nu cu lichid pleural, domin simptomatologia bolii. Adesea se semnaleaz i limfadeno-patii periferice, supradiafragmatice (laterocervical, supraclavicular, axilar). Dac se remarc hepato-splenomegalie, va fi imediat emis suspiciunea afectrii mduvei osoase. Adenopatiile nu sunt dureroase, dar cresc rapid. Adesea examenele de laborator sunt normale la nceputul mbolnvirii, singurele modificri fiind creterea acidului uric i a enzimei lactic-dehidrogenaz.a. Ambele cresc datorit ritmului rapid de proliferare celular i lizei spontane cu necroz a celulelor tumorale. nainte de invadarea medular hemograma nu arat modificri. Invadarea medular se manifest cu tablou superpozabil leucemiei limfoblastice cu celule T (limfom citemizat). Examinarea citologic se poate face din mduva osoas (dac exist aceast afectare), din lichidul pleural, prin biopsie ganglionar extramediastinal. Dac nici unul din aceste sedii nu poate fi abordat, biopsia ganglionar prin toracotomie minim este

Fig. 12-12. Limfom malign (limfom limfoblastic T-cell). Bolnav n vrst de 15 ani cu tumefacie ganglionar de tip tumoral situat laterocervical i submandibular. 418 Esenialul n PEDIATRIE
singura soluie de a obine specimen celular. Se studiaz seciunea ganglionar histopatologic i se completeaz investigaia cu imunofenotipare. Examenele paraclinice includ radiografie, CT, MRI, ecografie abdominal, examinarea LCR, dozarea acidului uric i a lactic-dehidrogenazei serice. Stadializare. Extinderea bolii n momentul diagnosticului s-a dovedit a avea valoare prognostic i semnificaie pentru alegerea soluiilor terapeutice. Stadializarea LNH la copil utilizeaz o propunere a Centrului de CercetriSt. Jude. Stadiile I, II de boal localizat au prognostic bun. Stadiile III, IV, n care de obicei bolnavul se prezint la medic, au prognostic mai rezervat. Evoluia extrem de rapid a limfomului impune msuri rapide i eficiente de diagnostic i nceperea rapid a tratamentului. Protocolul terapeutic (chimioterapia) este acelai cu cel utilizat n LAL cu risc crescut. Se va asocia profilaxia afectrii sistemului nervos. Pentru adolescenii cu mase tumorale mari, se va conta pe liza rapid a celulelor tumorale sub aciunea chimioterapiei combinate, de aceea nefropatia uric va putea fi prevenit prin tratament cu allopurinol, alcalinizare i hidratare. Polichimioterapia cu 10 droguri ntr-o secven este o combinaie sofisticat n care experiena medicului i spune cuvntul; conduce la rezultate superioare unor combinaii mai blnde (4 chimioterapice). Stadiile localizate (I i II) au anse de vindecare n 90%, din cazuri. Pentru stadiile III i IV schemele "agresive" propuse de BFM au condus la cele mai bune rezultate din lume. Asocierea de cytosine-arabinoside i teniposide a mbuntit prognosticul i se obin remisiuni complete n 50-80% din cazurile de limfom limfoblastic avansat. Se impune identificarea tuturor elementelor de prognostic pentru un tratament adaptat severitii bolii.

Limfomul cu celule mari


n vechea clasificare Rappaport, acest tip de limfom era considerat histiocitar i reprezenta doar 10% dintre limfoamele non-hodgkiniene la copil. Se ntlnete mai frecvent la copilul mare i adolescent, asociat cu stri imunodeficitare. Imunofenotipul este variabil. Majoritatea celulelor corespund liniei celulare B, dar 15% au markeri imunologici ai celulelor T. Sediul tumorii este fie la nivelul inelului Waldayer, fie la nivelul tractului gastrointestinal, mezenter, retroperitoneal, ganglioni limfatici. Exist i sedii neobinuite (fa, oase, intracerebral). Afectarea mduvei

osoase este rar. Tratamentul propus este cel al limfoamelor limfoblastice, sau conform celulei de origine (B sau T).

Sindroame histiocitare la copil


Grupul de afeciuni reunite n urm cu 4 decenii de ctre Lichtenstein sub numele de histiocitoza X (boala Letterer-Siwe, boala Hand-Schiiller-Christian i granulomul eozinofil) se numete astzi histiocitoza cu celule Langerhans (LCH- Langerhans-cell histiocytosis). Histiocitele sunt fagocite mononucleare, iar histiocitele difereniate Langerhans au caractere imunohistochimice distincte, diferite de histiocitele ordinare. Histiocitele Langerhans se afl n mod normal n epiderm, unde ndeplinesc funcia de celule care prezint antigenul (APC). Ele aparin sistemului fagocitelor mononucleare. Histiocitoza cu celule Langerhans rezult dintr-o proliferare clonal a LCH sau a precursorilor acestora, fr a se putea argumenta natura malign a acestei proliferri. Alte ipoteze vorbesc despre proliferare celular mediat prin citokine sau un proces reactiv, care urmeaz unei infecii virale. Microscopia electronic arat c LCH sunt histiocite foare mari, cu citoplasm abundent i cu nuclei extrem de contorsionai, caracterizai prin indentaii adnci. n citoplasm se afl numeroase organite (reticulo-endoplasmice), dar cea mai caracteristic este prezena granulelor Birbeck, formaiuni tubulare cu structur pentalaminat i periodicitate transversal caracteristic (fig.12-13). Aspectul histomorfologic este constant, n contrast cu marea variabilitate clinic. Materialul bioptic prelucrat convenional permite doar un diagnostic prezumtiv. Pentru precizarea diagnosticului sunt necesare: - evidenierea ultrastructural a granulelor Birbeck; - demonstrarea imunohistochimic a antigenului de suprafa CD,. Granulele Birbeck trebuie considerate markeri ai originii celulare i de asemenea dovedesc o bun difereniere, absena lor avnd semnificaie prognostic negativ, corelndu-se cu formele grave de boal. Clasificarea sindroamelor histiocitare. Clasificarea actual a sindroamelor histiocitare la Gopil a fost publicat n anul 1987 de ctre Societatea Histiocitului din SUA i este de dorit s fie cunoscut i popularizat, urmnd s nlocuiasc vechile clasificri. Tendina actual este ca aceast clasificare s nlocuiasc termenul de histiocitoza X. Nezelof feste cel care a identificat celula lezional, ca fiind celula Langerhans n acest grup de boli. Clasa I: Histiocitoza cu celule Langerhans include toate tulburrile cuprinse n vechea denumire de histiocitoza X.

Hematologie i oncologie pediatric

419

Clasa II: Hisiiocitoza cu fagocite mononucleare (altele dect histiocitele Langerhans). Sindromul se remarc printr-o acumulare activ de histiocite i monocite. Se descriu 3 forme clinice: - limfohistiocitoza hemofagocitar (reticuloza familial hemofagocitar); are caracter familial i este letal. - sindrom hemofagocitar asociat infeciei; nu are caracter familial. - histiocitoza sinusal cu limfadenopatie masiv. Limfohistiocitoza hemofagocitar familial (autosomal recesiv) debuteaz la sugar cu febr, pancito-penie, hepatosplenomegalie, disfuncie hepatic, diatez hemoragic i determinri neurologice (pleio-citoza n LCR). Hipertrigliceridemia se consider caracteristic acestei forme. Celulele lezionale sunt limfocite i histiocite benigne, cu grade variate de hemofagocitoz. Ele pot fi reperate n mduva osoas, ganglioni limfatici, LCR. Deficienele imunologice i hipertrigliceridemia sunt aparent secundare. Sindromul hemofagocitar asociat infeciei poate apare la orice vrst, are un tablou clinic asemntor formei precedente, fiind posibile afectri hepatice sau ale sistemului nervos. Celulele lezionale, aceleai ca i n forma precedent, se pot gsi n mduva osoas i ganglioni limfatici. Lipsete caracterul familial, iar

agentul microbian asociat trebuie identificat. Azi nu se tie modalitatea prin care un agent infecios declaneaz limfohistiocitoza hemofagocitar, iar acesta entitate este frecvent asociat sindroamelor imunodeficitare. Histiocitoza sinusal cu limfadenopatie masiv (Rosai-Darfmann) se caracterizeaz prin adenopatie cervical masiv nedureroas, cu evoluie lung i uneori regresie spontan. Histologic prolifereaz masiv celule care nu sunt Langerhans, sugernd un rspuns imun anormal cu manifestri majore n ganglionii limfatici. Vrsta cea mai obinuit este de adolescent i adult tnr. Clasa III: Tulburri histiocitare maligne. Sunt incluse n acest grup trei tipuri de afeciuni autentic maligne i anume: leucemia acut monocitar (M5), histiocitoza malign i limfomul histiocitar adevrat. Leucemia acut monocitar (M5) este o form de leucemie acut n care mduva osoas prezint peste 30% monoblati leucemici. Monocitele leucemice sunt pozitive pentru esteraz. Se ntlnete sub vrsta de 10 ani i peste 40 ani. Histiocitoza malign include transformarea malign a histiocitelor simple, a celulelor dendritice interdigitate i mai rar a celulelor Langerhans. Acestea sunt afeciuni neoplazice sistemice cu predilecie

Fig.12-13. Histiodioz cu celule Langerhans. Microscopie electronic (Laboratorul Catedrei de Histologie i Biologie Celular, Facultatea de Medicin "Carol Davila", Bucureti). A. Micrografie electronic prezentnd dou histiocite Langerhans (CL) alturi de eosinofile (E) i limfocite. B. Imagine detaliat a granulelor Birbeck (GB) din citoplasm histiocitelor proliferate demonstrnd aspectul lor tubular i structura pentalaminat (x 54.600). Granulele Birbeck sunt organite celulare cu aspect lamelar plan, cu o zon liear central i ocazional cu o dilataie vezicular comparat cu o rachet de tenis. 420 Esenialul n PEDIATRIE Tabel 12-8. Caracterele diferitelor tipuri de histiocite Celulele Langerhans i celulele Histocite Celule paracorticale Langerhans patologice ordinare interdigiatale Esteraza nespecific apanti-chimotripsina +

Manozidaza SI00 - (neuroproteina)

+ +

+ -

+
+ + -

OKT6 ++ LeuM3 + Corpusculi Birbeck (M.E.) + ATP-aza


+

OKT6- determinant antigenic pe suprafaa limfocitelor, celulelor interdigitale, Langerhans i Langerhans patologic; Leu /W3-arrtigen specific pe monocite, macrofage i celule interdigitale pentru ganglioni, splin, sinusoide hepatice, piele, vase i plmni. Celulele lezionale au caractere maligne tipice i la origine sunt fagocite monocitare. Limfomul histiocitar adevrat evolueaz la adult. Diagnosticul sindroamelor histocitare la copil. n etapa actual de exigen, diagnosticul sindroamelor histiocitare trebuie s aib confirmare histologic, prin biopsie cutanat prelucrat standard i la microscopie electronic. Se adaug apoi demonstrarea imunohistochimic a antigenelor de suprafa. n funcie de gradul de afectare al diferitelor organe i sisteme, LCH este extrem de variabil clinic, dar modalitatea de evaluare trebuie s fie aceeai pentru o mai bun comunicare ntre medicii care discut aceast boal, pentru uurarea unui sistem comun de clasificare, care s permit compararea rezultatelor ntre diferite centre. Manifestri clinice. Vom lua ca tip de descriere formele clasice de histiocitoz cu celule Langerhans, despre care s-a convenit s fie mprite n 3 forme clinice distincte, n funcie de gravitate, prognostic, gradul de afectare multiorganic i vrsta la care evolueaz. Forma fulminant supraacut (boala Letterer-Siwe) este caracteristic sugarului i copilului mic (excepional la nou-nscut). Evoluia rapid progresiv poate fi fatal. Febra, apatia, pierderea n greutate i diareea recidivant confer bolii un aspect pseudoinfecios. Atrag atenia leziunile cutanate dispuse n pielea

Fig. 12-14. Histiocitoz cu celule Langerhans (form acut multisistemic, boal Letterer-Siwe). Rash maculopapulo-scuamos. Elementele cutanate sunt centrate de erupie purpuric. Se impune diagnostic diferenial cu dermatita seboreic. Sugar n vrst de 5 luni.

Hematologie i oncologie pediatric I 421


capului, axilar, inghinal i perineal, cu aspect de rash maculo-papulo-scuamos sau de dermatit seboreic, elementele cutanate fiind centrate de o erupie purpuric (fig. 12-14). Se asociaz frecvent supuraie otic cronic, ulceraii gingivale, adenopatii generalizate, hepatosplenomegalie important. Intre manifestrile multi-sistemice nu lipsesc semnele respiratorii (tuse, tahi-pnee, cianoz). Aspectul radiologie este de infiltrare nodular difuz i fibroz extensiv. Forma cronic progresiv (boala Hqnd-Schuller-Christian) se ntlnete cu precdere la copilul ntre 1-3 ani. Se caracterizeaz prin triada simptomatic: exoftalmie, diabet insipid i leziuni litice osoase multiple (la nivelul bolii craniene, mandibulei, osului maxilar, stncii osului temporal, oasele centurilor, la nivelul coastelor, coloanei vertebrale). Exoftalmia poate fi uni- sau bilateral i este secundar leziunilor distructive ale scheletului orbitei, iar diabetul insipid este urmarea leziunilor litice osoase de la baza craniului. Afectarea mandibulei i a maxilarului poate conduce la cderea diniler, iar

Fig. 12-15. Histiocitoz cu celule Langerhans (boala Hand-Shuller-Christian). Leziuni litice osoase la nivelul bolii craniene, conferind radiografiei osoase aspectul de "hart geografic".
infiltrarea gingiilor cu histiocite la gingivita hipertrofic. Foarte caracteristic (patognomonic) este aspectul de hart geografic semnalat pe radiografia de craniu (alternare de zone de os normal cu zone de liz osoas, cu aspect neregulat i ntindere variabil) (fig.12-15). Forma cronic benign (granulomul eozinofil) se ntlnete la copilul mare (5-9 ani). Se caracterizeaz prin leziuni litice osoase unice sau multiple, nsoite uneori de dureri osoase i numai excepional de fractur revelatoare. Leziunile sunt situate n special pe oasele plate i mai rar la extremitatea proximal a oaselor lungi. Afectarea corpului vertebral conduce la platispondilie, scolioz i uneori, compresiune medular. Prognosticul acestei forme este bun.

Dac am dori s facem o sistematizare a afectrii multiorganice n histiocitoz cu celule Langerhans, n care prognosticul i morbiditatea se afl n relaie direct cu numrul organelor implicate, trebuie evideniate urmtoarele localizri ale bolii: Leziuni osoase: Cea mai frecvent localizare se afl la nivelul bolii craniene, urmat de localizare n alte oase late (coaste, pelvis, vertebre). Zona de pri moi din vecintate prezint edem. In mod tipic imaginea radiologic este de liz osoas. Afectarea osului mandibulei se soldeaz cu edem al obrazului i gingiei, durere i mobilizarea dinilor, colapsul unei verebre afectate de un proces litic duce la vertebra plana. Leziuni curtanate: scuamoase, seboreice, ntre care se evideniaz papule roii predominant axilar, inghinal, perineal. Ulceraiile superficiale apar secundar. Ganglioni limfatici: este afectat n special grupul cervical. Hepaosplenomegalia se asociaz de obicei cu pancitopenie i este de prognostic grav. Originea hepatomegaliei este hiperplazia celulelor Kuppfer ca indicator al activrii sistemului imun celular. Colestaza asociat nu este excepional de rar. Afectarea pulmonar. Tahipneea poate fi primul semn dublat radiologie de infiltrat difuz micronodular, urmat de aspectul de fagure de miere i chiar fibroz interstiiala cu bule de emfizem i pneumotorax. Aceast afectare este uneori prima evident n prima copilrie. Afectarea tractului gasrointestinal. Primul semn este creterea nesatisfctoare, urmat de vrsturi, diaree, cu sau fr snge, enteropatie cu pierdere de proteine. Afectarea glandelor endocrine. Leziunile litice ale oaselor bazei craniului conduc la dezvoltarea diabetului insipid, tipic pentru boal (Hand-Schuller).

422 j Esenialul n PEDIA TRIE Afectarea sistemului nervos poale fi demonstrat prin MRI, naintea oricror modificri vizibile ia CT. Este vorba de leziuni simetrice care debuteaz n cerebel. Dac se practic biopsie cerebral este evident c sunt infiltrate cu histiocite. Diagnosticul histologic parcurge trei etape obligatorii. Prima etap este cea de diagnostic prezumptiv, bazat pe biopsie cutanat prelucrat clasic, care arat, la coloraia HE, celule tipice cu citoplasm granulat i margini bine delimitate. A doua etap const n examinarea electronooptic cu evidenierea markerilor CDt3 cu anticorpi monoclonali. Aceti markeri nu sunt evideniai n toate cazurile. Examene paraclinice. Dup efectuarea biopsiei cutanate (obligatorii), urmtoarele examene de laborator vor fi efectuate lunar pentru urmrirea cazului: hcmoleucograrna + trombocite, teste funcionale hepatice (TGO, TGP, fosfataza alcalin, bilirubin, proteine totale, albumin), teste de coagulare (timp de protrombin, timp parial de tromboplastin, fibrinogen), examen sumar de urina, volumul urinar, osmolaritatea urinei msurat dup o noapte de restricie de lichide. Reactanii de faza acut (VSH, proteina C reactiv) sunt pozitivi n formele sistemice. Examenul radiologie pulmonar i supravegherea radiologic a scheletului este necesar. Scintigrama osoas nu este suficient de sensibil pentru urmrirea majoritii bolnavilor. Ea poate fi efectuat, dar nu poate nlocui radiografiile osoase. Puncia osoas i examinarea mduvei osoase este recomandat de unii autori, tuturor bolnavilor i oricum, celor care au anemie, leucopenie sau trombo-citopenie. Biopsia pulmonar i spltura bronho-alveolar se recomand la bolnavii cu radiografie pulmonar anormal, la care se are n vedere chimio-terapia, pentru excluderea infeciilor oportuniste. Biopsia intestinal se recomand n diareea cronic sau malabsorbie Biopsia hepatic se recomand n disfuneia hepatic cu hipoproteinemie. Tomografia computerizat cranian (axul hipolalamo-pituitar i ventriculul IV) se recomandm

deficiene hormonale, vizuale sau neurologice. Radiografia dentar panoramic se recomand n cazurile de cdere a dinilor.
Evoluia. Formele multisistemice au o evoluie grav, formele cronice pot fi recurente cu recrudescene. Vindecarea spontan este posibil, evoluia este variabil i impredictibil. Tratament. Tratamentul LCH continu sa fie o dilem pentru medic; formele diseminate rspund temporar la chimioterapie, care se pare c nu previne sechelele pe termen lung i nici nu scurteaz durata bolii. Exist multiple scheme terapeutice propuse pentru terapia LCH, excluznd granulomul eozinofil, care beneficiaz de tratament exclusiv local (chiuretarea leziunii, tratament chirurgical i radioterapie 500-600 r). Pentru formele cu determinri multiple se recomand mai multe variante, din care nu lipsesc corticozii, vincristina, vinblastina, metotrexat, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina. I. Vinblastina i.v. o dat pe sptmn, n doz de 0,15 mg/kg. Doza se crete progresiv cu 0,05 mg/kg pn cnd se instaleaz leucopenia 3.000/mm3. Repetarea dozei se face de 6 ori. II. Schema de mai sus, la care se adaug Prednison 2 mg/kg/zi timp de 6 sptmni, apoi 1 mg/kg timp de 4 sptmni, urmat de cur discontinu de Prednison. Eficacitatea terapeutic a celor 2 scheme este aproximativ egal, efectul obinndu-se n 45-65% din cazuri. III. Clorambucilul ca agent terapeutic unic, cu rezultate favorabile n 75% din cazuri. Doza propus este de 5 mg/m2/zi timp de 8 sptmni, apoi se scade la 2,5 mg/m2/zi pentru perioada urmtoare. In unele scheme se adaug i Prednison 40 mg/m2/ zi n prima lun. Terapia se prelungete timp de 1 an de la obinerea remisiunii n cura discontinu. Se monitorizeaz numrul de leucocite i se ntrerupe temporar tratamentul la o leucopenie "de alarm" de 1.500/mm3. Cel mai nou agent chimioterapie cu efect n LCH este Etoposide i noile terapii cu perspective pentru viitor care sunt: a-interferon i ciclosporina. Se adaug tratamentul suportiv general, de exemplul Pitresina pentru diabetul insipid. Cea mai mare mortalitate este ntlnit la grupul de bolnavi sub vrsta de 2 ani sau la cei la care tratamentul a fost nceput prea trziu.