FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI ACUTE Inflamaia este un proces patologic complex care include, pe de o parte fenomene alterative (distructive) i pe de alt

parte, fenomene reacionale vasculoexudative, proliferative precum i fenomene reparatorii. Inflamaia reprezint, aadar, un mecanism nespecific de rspuns-aprare a organismului la o agresiune. Aciunea direct a oricruia dintre agenii etiologici ai inflamaiei poate afecta vasele mici, colagenul, proteinele necolagene interstiiale i celulare ale parenchimului ce suport agresiunea. Aceste fenomene alterative elibereaz i/sau activeaz o serie de mediatori i enzime (antigene self) care reprezint mecanismul de declanare (trigger mechanism) a fenomenelor reacionale. Altfel spus, inflamaia ar putea reprezenta reactivitatea structurilor organismului care se traduce prin urmtoarele modificri (mai ales ale microcirculaiei): - creterea calibrului i permeabilitii vaselor mici, scderea vitezei de circulaie a sngelui (staz), modificri celulare leucocitare: marginaie, diapedez, migrarea leucocitelor (chemotaxie), fagocitoz i - constituirea exudatului inflamator.

Leziune Declanarea reaciei de aprare Compartiment vascular Compartiment celular Compartiment enzimatic proteoliz colagenoliz (fibrinoliz) Compartiment imun Ac specifici Limfocit T (limfokine)

Permeabilitate Infiltrate endotelial fibroleucocitare EDEM Degranulare lizozomal

Tromboz Ischemie Acidoz Anoxie NECROZ Fibroplastie Epitelizare Proliferare (capilar, conjunctiv)

REPARAIE

Fig.1: Fiziopatologia general a inflamaiei

ETIOLOGIA INFLAMAIEI Agenii etiologici ai inflamiei sunt foarte variai putnd fi grupai n: 1. Microorganisme patogene: bacterii, virusuri, parazii; 2. Ageni fizici: radiaii ionizante i neionizante, energia electric, frigul sau/i cldura, traumatismele. 3. Substane chimice exogene: poluani atmosferici, insecticide, ierbicide. 4. Substane chimice endogene: acizi biliari, uree, amoniac, glucoz. 5. Reaciile imunologice 6. Hipoxia. O parte dintre agenii etiologici enumerai produc pe lng leziunile locale i stimularea sistemului imun. De exemplu, unii ageni care au proprieti imunogene sau de hapten se cupleaz cu un purttor i devin antigene complete. Ali ageni produc leziuni moderate n esuturile lezate, dar aici substanele devenite non self pentru gazd, sunt autoantigenice. Rspunsul imun sau autoimun specific, pe care l induce acest tip de antigene complic reacia inflamatorie, modificndu-i mecanismul de declanare, intensitatea i durata, transformnd-o ntr-o reacie inflamatorie imunologic i/sau autoimunologic. Reiese c, n afar de varietatea agenilor etiologici, tipul reaciei inflamatorii este determinat i de reactivitatea organismului. MECANISMUL DE DECLANARE A INFLAMAIEI Oricare ar fi agentul etiologic i condiia etiopatogenic, apariia inflamaiei este determinat de un anumit mecanism de declanare. Se admite c debutul reaciei inflamatorii (indiferent de etiologie) este constitit din dou tipuri de modificri: 1. Stimularea terminaiilor nervoase senzitive 2. Alterri iniiale ale esutului intrestiial i ale celulelor parenchimatoase Aceste esuturi, dezvolt treptat n jurul lor modificri vasculare, modificri celulare i modificri umorale, care vor constitui adevrate etape n evoluia procesului inflamator. 1. Stimularea terminaiilor nervoase senzitive Stimularea terminaiilor nervoase senzitive produce (prin reflex de axon) creterea calibrului vaselor mici (arteriole i venule cu un diametru sub 30 microni) i capilare. La modificri ale calibrului vascular se adaug i creterea permeabilitii vasculare. 2. Alterri iniiale ale esutului interstiial i ale celulelor parenchimatoase Aciunea direct a agenilor etiologici ai inflamaiei produce alterri iniale ale esutului interstiial i ale celulelor parenchimatoase. Ca urmare, mai ales colagenul i proteinele necolagenice, interstiiale i celulare (eliberate prin lezri n zona afectat), sunt denaturate de activatori locali sau provenii din plasma sanguin. Astfel, sunt generai o serie de factori chemotactici, iar mai trziu o serie de amplificatori umorali ai inflamaiei. MODIFIC|RI LOCALE ALE PROCESULUI INFLAMATOR Inflamaia acut se caracterizeaz prin trei modificri majore: A. Modificri vasculare cu variaia calibrului vascular i cretera consecutiv a debitului sanguin urmat de modificri structurale la nivelul microcirculaiei care vor permite proteinelor s prseasc torentul circulator; B. Modificri celulare cu migrarea leucocitelor din microcirculaie i acumularea lor n focarul inflamator fenomene ce culmineaz cu fagocitoza; C. Producerea de mediatori chimici (modificri metabolice). A. MODIFICRI VASCULARE n cursul procesului inflamator au loc modificri vasculare n sectorul microcirculaiei din zona lezat (Tabel nr.V)

Tabel V: Modificrile vasculare din focarul inflamator

MODIFICRI VASCULARE INIIALE DIN INFLAMAIE (N SECTORUL MICROCIRCULAIEI)

1. Modificri ale calibrului vascular 2. Modificri ale vitezei de circulaie a sngelui 3. Creterea permeabilitii vaselor mici Trebuie precizat de la nceput c din aceste modificri vasculare rezult cunoscutele semne locale ale inflamaiei: hiperemie (rubor), creterea temperaturii locale (calor), tumefiere (tumor), durere (dolor) i pierderea funcionalitii (functio laesa). Modificrile vasculare, iniale i nespecifice, au o importan primordial n dezvoltarea procesului inflamator pentru c n principal favorizeaz trecerea din curentul sanguin n interstiiu, a multor activatori i creeaz condiii pentru migrarea leucocitelor din sngele circulant n focarul inflamator. Modificri ale calibrului vascular Modificrile calibrului vascular n procesul inflamator cuprind: Faz de vasoconstricie iniial (foarte scurt cteva secunde) declanat de aciunea direct a agentului etiologic, urmat de Faza de dilataie arteriolo-capilar, n care crete numrul de capilare active i debitul sanguin (de aproximativ 10 ori). Acest faz de hiperemie activ poate dura pn la 24 ore. Este condiionat reflex i umoral; intervin: ATP-ul, acetilcolina, PGE2; PGI2; sistemul kininelor, histamina etc. Modificri ale vitezei de circulaie a sngelui Dup faza anterioar, de vasodilataie activ, n care debitul sanguin este mult crescut, urmeaz o faz de scdere a vitezei circulaiei sngelui, pn la staz, datorat vasodilataiei paralitice. Staza sanguin are urmtoarele consecine: favorizeaz: coagularea intravascular, contribuie la constituirea exudatului inflamator, faciliteaz marginarea leucocitelor la endoteliul vascular, genereaz o stare de hipoxie, care se accentueaz progresiv i perturb metabolismul celular; prin acumularea unor produi locali de catabolism i blocarea sectorului venos al microcirculaiei. Se induc leziuni n endoteliul vascular, care vor mri permeabilitatea vascular. Creterea permeabilitii vaselor mici Mrirea permeabilitii vaselor mici este prezent la toate tipurile de inflamaie, excepie fcnd unele inflamaii de tip productiv (Saragea). Principalele mecanisme celulare, care pot s induc creterea permeabilitii endoteliale sunt prezentate n Tabelul VI. Consecinele creterii permeabilitii vasculare sunt: acumularea n interstiiu iniial a transudatului (ultrafiltrat plasmatic cu conint proteic sczut) i apoi a exudatului (ultrafiltrat plasmatic bogat n proteine care poate conine chiar celule); apariia edemului (acumularea de ap i ioni n esutul extravascular) ca urmare a scderii presiunii coloid osmotice intravasculare prin exudarea proteinelor.

Tabel VI: Principalele mecanisme celulare i mediatorii chimici ce pot determina creterea permeabilitii vasculare (dup Saragea)
Mecanismul creterii permeaBilitii endoteliale Contracia celulelor endoteliale Retracia jonciunilor interCelulare Mediatori chimici implicai Histamina Bradiki-nina Leucotriene Sectorul vascular afectat Timpul de aciune Comentarii

Venule cu diametrul ntre 20-60 m Venule

15-30 minute

Declanat de cuplarea mediatorilor cu R specifici; Mecanismul este denumit rspuns imediat tranzitor Declanat de citokine care induc reorganizarea cito-skeletului i cresc jonciunile dintre celulele endoteliale. Apare la 4-6 ore de la activarea stimulului. Apare prin necroz i detaare celule endoteliu. Mecanismul este denumit rspuns imediat susinut Mecanismul este probabil datorat apoptozei celulare i aciunii citokinelor. Mecanismul induce creterea ntrziat i prelungit a permeabilitii vasculare . Mecanismul este prezent numai n teritoriile unde leucocitele pot adera la endoteliu. Prin intermediul unei ci intracelulare veziculo-vacuolare.

Lezarea direct endoteliu

Citokine: * TNF * IL-1 Arsuri, Infecii, Ageni termici, Radiaiile X sau UV, Unele toxine bacteriene ROS Enzime proteoli-tice VEGF

24 ore

Ore- zile Venule Capilare Arteriole Venule i capilarele pulmonare Venule Rspuns trziu Ore

Lezare end. dependent de leucocite Creterea diapedezei

B. MODIFICRILE CELULARE Dup cum enumer Robbins i colab, n arena rspunsului inflamator exist mai muli participani: esutul conjunctiv vascularizat, plasma, celulele sanguine provenite din sngele circulant, vase de snge, constituieni celulari i extracelulari ai esutului conjunctiv etc. Trstura histologic patognomonic a inflamaiei, ns, este infiltratul leucocitar. n etapele iniale, i n special cnd agentul etiologic este bacterian, celula predominant este granulocitul neutrofil. n etapele ulterioare i n timpul rezoluiei fenomenului inflamator predomin celulele mononucleate. Ambele tipuri de fagocite provin din sngele circulant, dup ce au aderat la peretele vascular i au trecut prin endoteliul acestuia, n compartimentul tisular. Ele fagociteaz i degradeaz n vacuola fagocitar agentul etiologic i resturile necrotice ale procesului inflamator, Elibereaz extracelular enzime proteolitice (din lizozomii activai) alternd secundar zona inflamat, Tabel nr.VII: Principalele evenimente celulare implicate n procesul inflamator PRINCIPALELE EVENIMENTE CELULARE 1. Extravazarea leucocitelor din lumenul vascular n spaiul extravascular: Marginaia i rularea Aderarea i diapedeza Migrarea n interstiiu 2. Fagocitoza i deganularea 3. Modificri tisulare induse de leucocit

1. Extravazarea leucocitar presupune mai multe evenimente ce au drept urmare ieirea leucocitelor din vas. Marginaia i rularea n mod normal celulele sanguine (leucocitele i eritrocitele) sunt dispuse n vasele sanguine coaxial (central) lsnd ntre ele i peretele vascular un strat de plasm srac n celule. n inflamaie, ca urmare a modificrii dinamicii sangvine locale, leucocitele prssesc coloana central ndreptndu-se spre periferie (margine) fenomen denumit marginaie. Ulterior acestea tapeteaz (acoper) peretele vascular. Rostogolirea, aderarea i diapedeza (transmigrarea) leucitar sunt mediate de moleculele de adeziune situate pe leucocite i suprafaa endoteliului vascular printr-un mecanism de tip lact - cheie. Principalele molecule de adeziune implicate n aderarea tranzitorie i rostogolirea (rularea) leucocitar din cursul inflamaiei sunt selectinele. Selectinele, caracterizate printrun domeniu extracelular care se cupleaz selectiv cu carbohidraii, include 3 tipuri. Tabel VIII: Caracteristicele celor 3 subtipuri de selectine
Alt denumire Selectina E Selectina P ELAM-1 GMP 140 Celula care o expim Edoteliu Edoteliu i plachete Pe suprafaa leucocitelor Selectina L LECAM-1 Mod de aciune al selectinei Se cupleaz cu epitopi sialici oligozaharidici ai glicoproteinelor de pe suprafaa leucocitelor Se cupleaz cu resturi glucidice carbohidrate ale gligoproteinelor de tip mucinic de pe suprafaa celulelor endoteliale Statusul n condiii bazale Absent Prezent n corpii Weibel Palade ai celulelor endoteliale Prezent n PMN Stimuleaz exprimarea IL-1 TNF Histamin Trombin PAF

IL-1

Aderarea i transmigrarea Dup rulare, leucocitele ader strns la endoteliul vascular. Ulterior, leucocitele se insinueaz printre celulele endoteliale, traverseaz membrana bazal (diapedez) i ajung n spaiul extravascular. Aderarea leucocitar dei influenat i de ali factori (de exemplu ionii de Ca) este mediat esenial de moleculele de adeziune situate pe suprafaa celulelor endoteliale i leucocitare (Tabel IX). Moleculele de adeziune ale celulelor endoteliale fac parte din: - superfamilia imunglobulinelor: ICAM-1 (intercellular adhension molecule), VCAM-1 (vascular cell adhension molecule) - din grupul selectinelor: ELAM-1 (endothelial leucocyte adhension molecule). - Integrinele (glicoproteine transmembranare hetero-dimere) sunt prezente n mod normal pe suprafaa membranei leucocitare dar pot funciona ca receptori i pentru matricea extracelular. n ciuda faptului c sunt exprimate n condiii bazale pe suprafaa leucocitelor, integrinele nu ader la liganzii corespunztori dect atunci cnd leucocitele sunt stimulate de ageni chemotactici sau de ali stimuli (adesea produi de endoteliul sau celulele din focarul inflamator). Integrinele astfel activate sufer modificri conformaionale care le confer afinitate crescut fa de moleculele de adeziune endotelial.

n procesul inflamator, creterea aderrii leucocitare la endoteliul vascular se poate realiza prin urmtoarele mecanisme (Fig.14): - Exprimarea mai multor moleculelor de adeziune pe suprafaa celulelor, Exprimarea pe suprafaa celulelor a unor noi molecule de adeziune, - Creterea afinitii moleculelor de adeziune. Fig.14: Mecanisme care induc aderarea leucocitelor la endoteliu n inflamaie; C5a determin o cretere a numrului i a afinitii moleculelor de adeziune leucocitar; citokinele (IL-1) induc exprimarea moleculelor de adeziune pe suprafaa celulelor endoteliale; ali mediatori (TNF) determin ambele efecte (dup Kumar, Cotran, Robbins: Basic Pathology, 5th Edition, 1992).

Mediatorii chimici rezultai n procesul inflamator au efecte diferite asupra moleculelor de adeziune . Astfel: Fraciune C5a a complementului: Acioneaz asupra moleculelor de adeziune leucocitare integrine (LFA-1, Mac-1 i P150-95); Crete exprimarea integrinelor pe suprafaa leucocitelor; Crete afinitatea integrinelor fa de endoteliului prin modificarea conformaiei structurale a acestora. Adeziunea celular n acest caz este dependent de neutrofile IL-1 influeneaz aderarea prin urmtoarele: Acioneaz asupra moleculelor de adeziune exprimate pe celulele endoteliale (ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1); crete sinteza proteinelor de adeziune pe suprafaa celulelor endoteliale; stimuleaz exprimarea pe suprafaa celulelor endoteliale a moleculelor de aderare. Adeziunea celular este n acest caz dependent de endoteliu TNF are urmtoarele efecte: crete aderarea celular acionnd asupra moleculelor de adeziune exprimate pe celulele endoteliale dar i pe leucocite.

Dup cuplarea stabil la suprafaa endotelial, leucocitele migreaz printre celulele endoteliale, de-a lungul jonciunilor intercelulare i apoi traverseaz membrana bazal degradat ca urmare a secreiei i eliberrii colagenazelor. Diapedeza leucocitelor are loc predominant n venulele sistemului vascular sistemic i n capilarele pulmonare. Tabel IX: Trasturile principale ale moleculelor de adeziune implicate n aderarea leucocitar Categoria moleculelor de adeziune endoteliale SUBTIPURI Receptorii (moleculele de adeziune) leucocitari LFA-1 (CD 11a/CD18) Mac- 1 (CD 11b/CD18) VLA 4 FUNCIA

ICAM 1 Integrine VCAM 1 PECAM 1 Selectine ELAM 1

Aderarea *PMN, *limfocitelor Aderarea: *limfocitelor *monocitelor Aderarea: *trombocite, *monocite, *PMN Aderarea PMN

Sialyl LewisX

Migrarea n interstiiu mpotriva unui gradient chimic Dup extravazare, leucocitele migreaz spre focarul inflamator mpotriva unui gradient de concentraie chimic, fenomen denumit chemotaxie. Principalele substane cu aciune chemotactic pentru leucocite sunt prezentate n tabelul nr.VI. Agenii chemotactici se cupleaz cu receptorii specifici de pe suprafaa leucocitelor, scopul final fiind creterea calciului intracelular. Creterea calciului citosolic (prin eliberare din depozit sau prin creterea influxului extracelular) constituie factorul trigger al deplasrii leucocitare. Locomoia este urmarea contraciei stucturilor contractile ale citoscheletului. Leucocitele se deplaseaz prin emiterea de pseudopode care se ancoreaz n matricea extracelular i care apoi trag restul celulei. Direcia deplasrii este dictat de densitatea receptorilor pentru chemoatractant de pe o anumit parte a celulei. 2. Fagocitoza i degranularea Fagocitoza este un proces activ care consum energie i se realizeaz n trei etape interconectate: - recunoatera i ataarea particulei la leucocitul fagocitant; nglobarea i formarea vacuolelor fagocitare; - distrugerea sau degradarea materialului ingerat. Recunoaterea i ataarea celor mai multe microorganisme este favorizat de opsonizare (gr.opsonein = a pregti pentru mncare). Cele mai importante opsonine sunt: Imunglobulinele G (IgG) Fragmentul C3b a complementului Ac i componente ale complementului se aeaz pe suprafaa bacteriilor n aa fel nct regiunea prin care acetia se leag la receptori, numit regiune Fc este expus spre exterior. Dispunerea uniform a Ac pe ntreaga suprafa a celulei int are o mare importan n fagocitoz. Receptorii Fc din membrana plasmatic a fagocitelor interacioneaz cu Ac legnd cele dou suprafee membranare printr-un mecanism de tip fermoar (membrane-zippering-mechanism) ce face posibil fagocitoza (Fig.15).

Fig.15: Fagocitoza se realizeaz printr-un mecanism membrane-zipper : distribuirea uniform a anticorpilor pe suprafaa celulei-int face posibil fagocitarea acesteia (dup N. Voicule, Liliana Puiu- Biologia molecular a celulei, Ed. All, 1997) n afar de IgG i fragmentul C3b , n sens facilitant al activrii fagocitozei par s acioneze i histamina, bradikinina i pH-ul mediului. nglobarea i formarea vacuolelor fagocitare. Dup opsonizarea adecvat a microorganismelor i fixarea de fagocit prin puni opsonice, se activeaz motilitatea membranei plasmatice; se emit pseudopode, care se nchid germenele ntr-o vezicul. Odat internalizat, vezicula poart numele de fagozom; ce este mpins spre centrul fagocitului. Membrana vacuolei fuzioneaz apoi cu membrana granulelor lizozomale (fagolizozomul) unde materialul fagocitat este supus aciunii enzimelor hidrolitice lizozomale. Mecanismul de activare al echipamentului enzimatic lizozomal are la baz formarea complexului Ag-receptor. n momentul legrii Ac la receptorul Fc din membrana macrofagului, se deschide un canal de Na+ ce este cuplat la receptor. Influxul ionilor de Na determin deplasarea potenialului de membran spre valori pozitive, ceea ce are ca rezultat activarea enzimelor lizozomale. Distrugerea sau degradarea materialului ingerat reprezint ultima etap n fagocitoz. Exist dou mari categorii de mecanisme litice (Tabel X): Oxigen-independente Oxigen dependente Tabel X: Distrugerea sau degradarea materialului ingerat Prin mecanisme oxigen-independente a. Prin enzime litice
lizozim lactoferin BPI

b. Prin pH acid
acid lactic

Prin mecanisme oxigen-dependente a. Independente de mieloperoxidaz b. Dependente de mieloperoxidaz Mecanismele independente de oxigen sunt o categorie filogenetic veche i, n cadrul ei, aciunea litic este realizat de pH-ul acid i de enzimele hidrolitice activate la un pH acid (n condiii de anaerobioz). a. Enzimele litice sunt coninute de dou categorii de granule: unele primare, azurofile i altele secundare de trei ori mai numeroase, mai mici i mai puin dense; primele

conin mieloperoxidaz, lizozim, hidrolaze acide, proteine cationice i elastaz; ultimele conin lizozim, lactoferin, proteine cationice, toate cu aciune litic fa de materialele proteice i poli-lipozaharidice. Se pare c produsul de sintez al granulelor secundare este destinat, n mare parte, eliminrii extracelulare. Lizozimul are capacitatea de a hidroliza extracelular (n mediu) peretele celular al germenilor, perete ce conine acid muranic. Germenii devin astfel sensibili la ocul osmotic. Germenii rezisteni pot deveni susceptibili la aciunea conjugat a lizozimului i complementu-lui, precum i a unor liganzi imuni (tip Ig A). BPI (bactericidal permeability increasing protein) protein cationic eliberat la nivelul granulelor este capabil s altereze permeabilitatea bacteriilor. Reprezint circa 1% din greutatea unui PMN.
Lizozimul, BPI i lactoferinul sunt denumite defensine (un grup de peptide care distrug microbii prin formarea de guri n membrana acestora)

b. pH-ul acid, un element important al mecanismului oxigen independent, este generat n cursul fagocitozei, prin formarea unor compui metabolici activi (de exemplu, acidul lactic), care scade considerabil pH-ul vacuolei digestive. Reacia optimal pentru activitatea fagocitar maxim se situeaz la un pH ntre 6,0 i 8,0. Mecanismele dependente de oxigen (Fig.16) sunt de dou tipuri : a. Independente de mieloperoxidaz (MPO); n cursul lor pot fi distruse legturi de tipul C=C-, NH2-, acizi nucleici, enzime heminice, NADH/NADPH. b.Dependente de mieloperoxidaz; n cursul lor sunt distruse, dar mai eficient, aceleai tipuri de legturi, chiar n relaie direct cu germenul prin cloramine i cloramide (cu ajutorul gruprilor halid). Ambele tipuri de mecanisme necesit un metabolism celular puternic aerob, cu sisteme enzimatice i sisteme de control antioxidative. n cadrul acestora se formeaz un echivalent oxidant. Producerea radicalilor liberi de oxigen se realizeaz pe dou ci: Prin ctig de electroni: n care adugarea unui electron la oxigenul molecular genereaz, ntr-o prim faz superoxid (O2.) sau, n prezena hidrogenului, ap oxigenat (H2O2); ulterior, superoxidul i apa oxigenat formeaz radicalul hidroxil (OH) i oxigen molecular. Radicalul hidroxil este cel mai puternic bactericid cunoscut, iar superoxidul este cunoscut ca un puternic chemotactic.

Fig.16 : Mecanisme bactericide oxigendependente (dup Kumar, Cotran, Robbins, Basic Pathology, 6th Edition, 1997)

FIZIOPATOLOGIA FAGOCITOZEI 9

Tulburrile celulelor implicate n fagocitoz pot fi (Tab: XI i XII): 1. Morfolologice, 2. Funcionale, prin alterarea: chemotactismului, aderenei, diapedezei, motilitii i a fagocitozei propriu-zise 3. Cantitative (neutropenie). Tabel XI: Modificri morfologice (cu interesarea n special a granulaiilor) MODIFICRI ALE GRANULAIILOR AZUROFILE (PRIMARE) Absen n leucemii mielocitare Cantitative Numr diminuat n Leucopenia congenital disgranulopoietic Numr crecut n anumite stri leucemice Coninut incomplet - Deficit congenital de peroxidaz Anemie refractar - Stri preleucemice Calitative - Criza blastic din leucemia granulocitar cronic Variante anormale (corpi Auer) - Boala Chediak-Higashi - Boli inflamatorii cronice - Leucoza acut mieloblastic MODIFICRI ALE GRANULELOR SPECIFICE (SECUNDARE) Absen n leucemii mielocitare Cantitative Numr diminuat n Leucopenia congenital disgranulopoietic Numr crecut n anumite stri leucemice Calitative Coninut incomplet - Leucemia mielocitar cronic Tabel nr. XII: Modificri ale funciilor leucocitelor Modificri ale generrii de factori chemotactici Mecanism umoral Defecte de complement, Inhibitori serici IgA, limfokine Mecanism celular propriu-zis Sdr. Aldrich Wiskott Dermatite, eczeme, inf. cu Stafilococ auriu Sdr. Job hiper IgE i hiper IgA Hiperalimentare Stri de denutriie proteocaloric Diabet, ciroz Neutropenii din sdr. De leucocit lene Poliartrita reumatoid, boala Hodgkin

Tulburri ale chemotaxiei

10

Creterea, prin generarea necontrolat de factori chemotactici: Tulburri ale Posthemodializ marginaiei, oc endotoxinic aderenei i a Pancreatit motilitii Scdere asociat cu tulburri chemotactice: Administrarea de medicamente care cresc AMPc, Disfuncie actinic Defecte de recunoatere i legare de fagocit Hiperestrogenism (sarcina) Tulburri ale Defecte n procesul de ingestie fagocitozei Infecii cu Pseudomonas Acidul acetilsalicilic, fenilbutazona, indometacinul Defecte ale mecanismelor bactericide (ale funciei de distrugere) Sdr Chediak Higashi Deficit de lactoferin Defict de liz peroxidativ: Defict de mieloperoxidaz Deficit de glutation reductaz Deficit de glutation sintetaz Deficit de catalaz Deficit de vitamina E boli granulomatoase cronice Leucemii acute Sdr Down Deficit de fosfataz alcalin leucocitar Histiocitoza MEDIAIA CHIMIC A INFLAMAIEI Deoarece numrul i informaiile cu privire la mediatorii chimici ai inflamaiei sunt mult prea vaste pentru a putea fi tratate n detaliu n aceast carte, vom trece n revist trasturile comune ale acestora i vom detalia doar cele mai importante sisteme i molecule implicate n inflamaie. Trsturile comune ale mediatorilor chimici din inflamaie: Mediatorii pot fi plasmatici sau/i locali, produi de celulele din focarul inflamator (vezi tabel XIII); Mediatorii plasmatici (sistemele complement, al coagulrii i al kininelor) sunt prezeni sub form de precursori (inactivi) care pentru a putea participa la inflamaie trebuie activai, de obicei, prin clivaj protelolitic. Mediatorii celulari pot fi: Preformai n granulele secretorii (de ex. histamina n mastocite) sau Sintetizai de novo ca rspuns la aciunea unor stimuli. Cei mai muli mediatori i exercit efectul prin cuplare cu receptorii specifici. Exist totui mediatori care prezint activiti enzimatice i/sau toxice directe (de ex. enzimele lizozomale). Mediatorii pot aciona asupra celulelor int care, secundar elibereaz molecule efectoare. Tabel XIII: Clasificarea mediatorilor chimici n funcie de locul de origine
1. Mediatori celulari preformai i stocai n granule secretorii

Tulburri mixte

11

a. Histamina: mastocite, bazofile, plachete b. Serotonina: Plachete, mastocite c. Enzime lizozomale: PMN, macrofage
2. Mediatori celulari sintetizai de novo

a. Prostaglandine: toate leucocitele, plachetele, endoteliul, b. Leucotriene: toate leucocitele, c. PAF: toate leucocitele, endoteliul, d. ROS: toate leucocitele, e. NO: macrofagele, f. Citokine: limfocitele, macrofagele, endoteliul.
3. Mediatori plasmatici (sursa major este ficatul)

a. Factorul XII (Hageman) ce activeaz

sistemul kininelor (bradikinina) sistemul coagulant sistemul fibrinolitic

b. Sistemul complement
anafilatoxine: C3a, C5a C3b Complexul de atac membranar: C5b-9

Mediatorii pot aciona asupra celulelor int care, secundar elibereaz molecule efectoare. Funcia mediatorilor chimici este foarte strict reglat. Odat eliberai, cei mai muli mediatori, fie sunt rapid inactivai de enzime, fie eliminai, fie degradai. Histamina (face parte din categoria aminelor biogene) este format n diferite esuturi ale organismului prin decarboxilarea enzimatic a unui acid aminat: histidina de ctre histidin-decarboxilaz. Rezervele principale de histamin se afl n mastocitele tisulare i n echivalentul lor sanguin, bazofilele, ea fiind stocat n granule, care conim i heparin (de care este legat prin fore electrostatice, protejnd-o fa de eventuala degradare prin histaminaz). Aceast rezerv de histamin este gata de a fi eliberat imediat ce survine un stimul. Stimulii care pot determina eliberarea histaminei sunt: agresiunile fizice (de exemplu: traumatisme, arsuri); reaciile imune care implic cuplarea Ig E la poriune Fc a receptorilor situai pe celulele mastocitare; fragmentele C3a i C5b ale complementului aa numitele anafilatoxine, neuropeptide (de ex. substana P), unele citokine (de ex. IL-1 i IL-8). Alte esuturi conin histamin non-mastocitar. Este cazul epidermei, mucoasei gastrointestinale i sistemului nervos central; n aceste esuturi histamina nu este stocat n granule i deci turnoverul ei este rapid. Catabolismul histaminei se realizeaz predominant sub aciunea histaminazei, care transform histamina n acid imidazolacetic. n numeraoase esuturi se descrie o activitate histaminazic nespecific. n celule sanguine implicate n inflamaie, histaminaza se gsete cel mai mult n eozinofile. n procesul inflamator, histamina este principalul mediator al fazei timpurii i are urmtoarele efecte: dilatare arteriolar, crete permeabilitatea vascular, contracia endoteliului venular, lrgete jonciunile intercelulare endoteliale. Serotonina (5-hidroxitriptamina) este un mediator secundar al inflamaiei. Este eliberat din trombocite, mastocite, creier (celule serotoninergice), celulele enterocromafine ale intestinului. Intervine n reglarea comportamentului i somnului. n inflamaie:

12

 poteneaz aciunea algogen a bradikininei, crete permeabilitatea capilar prin constricie venular, stimuleaz marginaia leucocitar, activeaz procesele de cicatrizare. Enzimele lizozomale (sunt tratate n subcapitolul: Produii leucocitelor). Sistemul kininelor are ca produs final bradikininogenul rezultat din kininogenul cu greutate molecular mare (high molecular weight kininkogen HMWK). Sistemul kininelor acioneaz ntr-o anumit secven, care ncepe de la factorul XII (factorul Hageman). Activarea factorului Hageman are trei efecte (Fig. 17): declanarea cascadei coagulrii, declanarea sistemului fibrinolitic prin activarea proactivatorului plasminogenului, genereaz activatorul prekalicreinei (care duce la formarea bradikininei). Bradikinina este agentul efector major al sistemului kininelor. n inflamaie, kininele sunt activate direct de aciunea agentului inflamator i a plasminei i indirect, prin descrcarea de histamin (care activeaz factorul de contact F XII Hageman). Kininele rezultate sunt vasoactive (dilat vasele mici i pe cele cerebrale), chemotactice (cresc permeabilitatea capilar) i mpreun cu serotonina sunt algogene. Aciunea lor succede celei histaminice i este de scurt durat. n organism, ele sunt descompuse rapid de o categorie de peptidaze foarte active numite kinaze. Factorul XII (factorul Hageman) HMWK Factorul XIIa

Sistemul Kininelor XIIa Kalicrein HMWK Prekalicrein Bradikinin Sistemul fibrinolitic Kalicrein Plasminogen Plasmin

Sistemul coagulrii XIIa XI XIa

Protrombin (II) Fibrin

Trombin (IIa) Fibrinogen

Sistemul complement Plasmin C3 C3a

Fibrinopeptide Degradarea fibrinei

13

Fig. 17: Sistemele mediatoare plasmatice ale inflamaiei, activarea lor de ctre factorul XII (factorul Hageman), interrelaia dintre ele i efectele lor majore (dup Kumar, Cotran, Robbins, Basic Pathology, 6th Edition, 1997) Sistemul coagulant este activat n inflamaiile acute (o serie de substane anticoagulante au efecte antiinflamatori). Declanarea coagulrii se realizeaz nespecific (n urma contactului fibrinogenului extravazat cu proteinele modificate din interstiiu) i/sau specific (prin factorul XII activat de ctre mucopolizaharidele alterate). n toate mprejurrile, consecinele sunt: transformarea protrombinei n trombin i a fibrinogenului n fibrin. Trombina stimuleaz aderarea leucocitelor la endoteliul vascular iar fibrina i produii de degradare ai fibrinei reprezint factori chemotactici puternici pentru PMN, crescnd totodat i permeabilitate vascular. Sistemul fibrinolitic Precursorul plasmatic inactiv al sistemului (plasminogenul) poate fi activat n plasmin activ de o serie de kinaze plasmatice, tisulare i bacteriene. La rndul ei, plasmina poate fi inactivat de anumite alfa-globuline plasmatice. n inflamaie, plasminogenul este activat: - direct de un activator al plasminogenului (eliberat din endoteliu, leucocite sau alte esuturi), - indirect, printr-un mecanism de feed-back: histamina eliberat timpuriu mrete activitatea fibrinolitic a plasmei, probabil prin accelerarea conversiei plasminogenului n plasmin. Procesul de activare al plasminogenului genereaz pe parcurs plasminopeptizi (care favorizeaz tranformarea kininogenelor n kinin) i n final, plasmin. Aceasta are capacitatea, pe de o parte, de a activa direct sau prin intermediul C1-esterazei, bradikininogenul i, pe de alt parte, de a scinda direct factorul C3, genernd C3a cu aciune chemotactic. n felul acesta plasmina constituie o punte ntre cele dou sisteme n cascad (complement i de coagulare). Plasmina are cel puin patru efecte: - digestia fibrinogenului i fibrinei (fibrinoliza), - activarea factorului Hageman (n special prin declanarea activrii sistemului kininelor),

activarea C1 pentru a forma esteraza C1 pe calea clasic a secvenelor complementului, clivarea C3 pentru a produce fragmente C3a anafilatoxinice, chemotactice, vasodilatatoare i de cretere a permeabilitii.

Sistemul complement Activarea complementului din serul ajuns n interstiii are loc n condiiile interaciunii sale: direct cu proteinele modificate din teritoriul lezat sau indirect prin intermediul factorului XII Hageman activat, sau al complexelor imune. Faptul este demonstrat de scderea titrului complementului din snge i de suprimarea stadiilor timpurii ale inflamaiei, prin blocarea sau epuizarea lui prealabil. Tabel XIV: Participarea complementului la reacia inflamatorie Efecte vasculare Crete permeabilitatea vascular Vasodilataie prin eliberri de histamin, Activeaz calea lipoooxigenazei n neutrofile i monocite. Crete afinitatea integrinelor, Efect chemotactic pentru neutrofile, monocite, eozinofile i bazofile. Acioneaz ca opsonine, Stimuleaz fagocitoza n cazul celulelor care exprim pe suprafaa lor receptorul C3b (neutrofile i macrofage). - C3a i C5a - C3a i C5a - C5a - C5a - C5a - C3b - C3bi

Activarea, aderarea i chemotaxia Fagocitoz

14

Activarea cascadei complementului genereaz dou tipuri de factori importani n patogenia inflamaiei: anafilatoxine (C3a i C5a) sau factori anafilactici i factori chemotactici. Sistemul complement este reprezentat de proteine plasmatice care joac un rol important att n inflamaie (Tabel XIV) ct i n imunitate. El funcioneaz n principal n imunitate avnd ca scop final generarea unui complex de atac membranar pore like (MAC). Aceste proteine realizeaz adevrate guri n structurile mebranare ale microbilor.
FOSFOLIPIDE MEMBRANARE ACID ARAHIDONIC

Ciclooxigenaza Prostaglandina G2 (PGG2) Prostaglandina H2 (PGH2) Prostacicline PGI2 Vasodilataie Agregarea plachetar Tromboxan A2 TXA2 Vasoconstricie Agregarea plachetar

5- Lipooxigenaza 5-PHETE

15-Lipooxigenaza

15- HPETE 5-HETE Leucotriene LTB4 Leucotaxie LTC4 LTD4 LTE4 Vasoconstricie Permeabilitate mrit Lipoxine LXA4 LXB4

Prostaglandine PGD2, PGE2, PGF2 Vasodilataie Edem

Fig.15: Sinteza produilor acidului arahidonic i rolul lor n inflamaie (dup Carcio Helen Pathophysiology, 1996) Metaboliii acidului arahidonic Produii derivai din metabolismul acidului arahidonic intervin n numeroase procese biologice (inflamaia, hemostaza) jucnd un rol important n funcionarea normal a sistemului cardiovascular, renal, respirator, etc. Acidul arahidonic este un acid gras polinesaturat prezent n cantiti mari la nivelul membranei celulare. Este eliberat de la nivelul structurilor fosfolipidice membranare prin actvarea fosfolipazelor, ca urmare a stimulilor inflamatori sau a altor mediatori chimici cum ar fi fraciunea C5a a complementului. n timpul proceselor inflamatorii o important surs de fosfolipaze o constituie lizozomii din polimorfonuclearele neutrofile. Metabolismul acidului arahidonic cuprinde dou ci majore (Fig.15): 1. Calea ciclooxigenazei 2. Calea lipooxigenazei denumite astfel dup enzima care iniiaz aceste ci metabolice. 1. Calea ciclooxigenazei

15

Iniial se formeaz un endoperoxid ciclic prostaglandina G2 (PGG2) care sub aciunea unei peroxidaze se transform n prostaglandina H2 (PGH2). Aceasta din urm este instabil i constitue precursorul produilor finali de metabolism ai acestei ci (PGE2, PGD 2, PGF2a, PGI2 i tromboxan TXA2). Fiecare din aceti produi rezult n urma aciunii unei enzime specifice, unele dintre ele prezente doar la nivelul unor anumite esuturi. De exemplu, plachetele sanguine conin enzima tromboxan sintetaz, ceea ce face ca principalul produs final al PGH2 la acest nivel s fie TXA2. Acesta este un puternic vasoconstrictor i are efect facilitator asupra agregrii plachetare, dar este la rndul su un produs instabil transformndu-se rapid n forma inactiv TXB2. Celulele endoteliului vascular conin predominant prostaciclin sintetaz, care duce la formarea prostaciclinei PGI2 substan cu efect puternic vasodilatator i inhibitor al agregabilitii plachetare. La nivelul celulelor mastocitare principalul produs final este PGD2 care alturi de PGE2 i PGF2 exercit o aciune vasodilatatoare i de potenare a formrii edemului. Aspirina i antiinflamatoriile nesteroidiene exercit o aciune inhibitorie asupra ciclooxigenazei inhibnd astfel sinteza prostaglandinelor. Din contra, lipooxigenaza nu este inhibat de administrarea acestor medicamente. 2. Calea lipooxigenazei Prima etap o constitue adiia unei grupri hidroperoxid la carbonul 5-, 12-, sau 15- a acidului arahidonic n prezena enzimei 5-, 12-, i respectiv 15-lipooxigenaz. Cel mai cunoscui sunt metaboliii rezultai n urma aciunii 5-lipooxigenazei, enzim prezent n special la nivelul polimorfonuclearelor neutrofile. Iniial, se formeaz un produs instabil 5-HPETE, care este ulterior redus la 5-HETE (o substan cu efect chemotactic asupra neutrofilelor) sau formeaz un grup de compui denumii leucotriene. Prima din acest grup este denumit leucotriena A4 (LTA4), care la rndul ei va forma prin hidroliz enzimatic leucotriena B4 (LTB4) sau prin adiia de glutation, leucotriena C4 (LTC4). LTC4 este transformat n leucotriena D4 (LTD4) i aceasta n final n leucotriena E4 (LTE4). LTB4 este un puternic agent chemotactic i determin agregarea neutrofilelor. LTC4, LTD4 i LTE4, exercit efecte vasoconstrictoare, bronhospasm i creterea permeabilitii vasculare. La nivelul neutrofilelor se produc i lipoxine (derivai trihidroxi- ai acidului arahidonic) care au un puternic efect proinflamator. n consecin, fiecare etap a inflamaiei poate fi mediat de prostaglandine i leucotriene. Prostaglandinele i leucotrienele sunt prezente la nivelul exudatului inflamator i agenii care inhib ciclooxigenaza exercit in vivo aciune antiinflamatorie. Glucocorticoizii medicamente cu efect puternic antiinflamator induc sinteza unei proteine cu efect inhibitor asupra fosfolipazei A2 enzim implicat n sinteza acidului arahidonic pornind de la fosfolipidele celulare. Blocnd sinteza acidului arahidonic glucocorticoizii mpiedic generarea de prostaglandine i leucotriene. Factorul activator plachetar (PAF) Factorul activator plachetar reprezint i el un mediator derivat din fosfolipide. Deriv prin stimularea antigenic a bazofilelor sensibilizate cu IgE, determinnd: agregarea plachetelor i eliberarea factorilor inclui n acestea, creterea permeabilitii vasculare, chemotaxia, aderarea i agregarea leucocitelor i o serie de modificri hemodinamice sistemice. Factorul activator plachetar poate fi produs de numeroase celule cum ar fi: bazofile, neutrofile, monocite i celulele endoteliale. Factorul activator plachetar acioneaz direct pe celulele int dar stimuleaz i sinteza unor mediatori cum ar fi prostaglandinele i leucotrienele. Tabel XV: Mediatorii lipidici i aciunea lor major

16

Aciune Pirogenic Vasoconstricie Vasodilataie, permeabilitatea Contracia CM, permeabilitatea Chemotaxie leucocitar Agregarea plachetar

Mediator lipidic PGE2 TXA2 PGI2, PGE2, PGD2, PGF2 LTC4, LTD4, LTE4 LTB4, 5-HETE, PAF TXA2, PAF

Citokinele Citokinele sunt polipeptide produse de numeroase celule, n special limfocite i macrofage activate, care moduleaz funcia a diferite celule. Cunoscute de mult timp ca fiind implicate n rspunsul imun celular, citokinele joac un rol important n procesul inflamator. Cele mai importante citokine implicate n medierea inflamaiei par a fi: IL-1, TNF i IL-8. Il-1 i TNF prezint numeroase proprieti biologice. Ambele sunt produse de macrofagele activate. IL-1 poate fi produs i de alte celule. Secreia lor este stimulat de endotoxine, complexe imune, toxice exogene, factori fizici i o serie de procese inflamatorii. Efectele lor se realizeaz pe trei ci: - efectul autocrin acioneaz chiar pe celulele care le produc, - efectul paracrin acioneaz pe celulele din vecintate (noduli limfatici, spaiile articulare), - efect endocrin acioneaz la nivel sistemic. n inflamaie, efectele cele mai importante se realizeaz prin aciunea la nivelul celulelor endoteliale i la nivelul fibroblastelor. La nivel endotelial, IL-1 i TNF determin o serie de modificri reunite sub numele de activare endotelial. Aceasta include sinteza i exprimarea la suprafa a moleculelor de adeziune endotelial care induc o cretere a efectului trombogen al endoteliului. Ele sunt n mare parte responsabile de apariia febrei n faza acut a inflamaiei. TNF determin de asemenea agregarea i activarea neutrofilelor, eliberarea enzimelor proteolitice de la nivelul celulelor mezenchimale, fiind responsabil de distruciile tisulare. TNF induce sinteza oxidului nitric care mediaz efectul hipotensor n cadrul ocului septic, diminu contractilitatea miocardului i relaxarea musculaturii netede vasculare. Tabel XVI: Principalele efecte ale IL-1 i TNF
Substratul Efect sistemic (rspunsul de faz acut) Febr Somnolen scade apetitul sintez a proteinelor de faz acut efecte hemodinamice (oc) neutrofilie crete adezivitatea leucocitar crete sinteza de PGI activitate procoagulant scade eliberarea de anticoagulani crete eliberarea de IL-1,IL-8,IL-6, PDGF accentueaz proliferarea crete sinteza de colagen activeaz colagenaza activeaz proteazele crete sinteza de PGE crete secreia de citochine (IL-6,IL-1) Efecte

Efecte la nivel de endoteliu

Efecte la nivel de fibroblaste

Efecte pe leucocite

17

Trebuie subliniat c efectele IL1/TNF depind de titrul acestora. IFN- este un puternic activator al macrofagelor i neutrofilelor stimulnd enzimele responsabile de arderile oxidative i distrugerea microbilor fagocitai. De asemenea, este un stimul important pentru sinteza oxidului nitric. Chemokinele reprezint o familie de proteine denumite astfel deoarece au efect chemoatractant pentru celulele inflamatorii. IL8 este un polipeptid de dimensiuni mici (8000 Kdaltoni) produs de macrofagele activate i de alte celule cu un puternic efect chemotactic i de activare a neutrofilelor. Alte chemokine includ: factorul plachetar 4 cu efect chemotactic pentru neutrofile, monocite i eozinofile, MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1) chemotactic pentru monocite, RANTES -chemotactic pentru celulele T CD4 + cu memorie i monocite i eotaxin - chemotactic pentru eozinofile. Rolul acestora este de recrutare a diferitelor populaii celulare la nivelul inflamaiei. Tabel XVII: Principalele tipuri de citokine (Hulin Ivan Pathophysiology, Slovak Academic Press, 1997) Grupul mare de citokine Limfokine Interleukine Factori de necroz Interferoni Factori stimulatori de colonii Factori de cretere Factori transformani Tipul de citokine MAF, MMIF, MCF, LMIF, TF, HRFs IL-1,...............IL-15 TNF- caectin,TNF--limfotoxin IFN-, IFN-, IFN- , IFN- G-CSF, GM-CSF, M-CSF AFGF, bFGF, EGF, NGF, PDGF, VEGF TGF-, TGF- IL-8, NAP-2, PF-4, TG MCP-1, MIP, RANTES HSPs, GRPs, SOD

- chemokine - chemokine

Proteine de stres

Citokinele proinflamatorii: Interleukina 1 (IL-1) si TNF mediaza migrarea si activarea locala a celulelor fagocitare si eliberarea mediatorilor lipidici de tipul PGE2, tromboxanului si factorului activator plachetar (PAF). IL-1 induce si sinteza de IL-8, care este un factor chemotactic extrem de activ pentru neutrofile si monocite, stimuland totodata si eliberarea enzimelor din neutrofile. IL-1 si TNF actioneaza sinergic pentru a media efectele inflamatorii locale si sistemice, si anume: local, produc chemotaxia neutrofilelor, eliberarea de granule, amplifica metabolismul oxidativ; la distanta, tintele celulare sunt celulele endoteliale, hepatocitele, fibroblastii. Febra din cadrul raspunsului inflamator, avand rol protectiv, este consecinta indirecta a actiunii IL-1 pe celulele endoteliale capilare din hipotalamus. Acestea secreta prostaglandine, care ridica pragul termostatului hipotalamic.

PRODUII LEUCOCITELOR Polimorfonuclearele neutrofilele i macrofagele activate de agenii chemotactici i complexele imune elibereaz radicali liberi de oxigen i enzime lizozomale care contribuie la reacia inflamatorie. Radicalii liberi de oxigen (ROS) sunt implicai n urmtoarele procese: lezarea celulelor endoteliale i creterea permeabilitii vasculare, inactivarea antiproteazelor cum ar fi 1-antitripsina, lezarea altor celule (celule tumorale, eritrocite),

18

 peroxidarea lipidelor. Neutrofilele conin la nivel lizozomal o parte din mediatorii inflamaiei acute (Tabel). Eliberarea acestora de la nivelul neutrofilelor se face pe mai multe ci, cum ar fi: moartea celular, eliberarea n timpul digestiei intracelulare i prin endocitoz. Proteazele neutre includ enzime cum ar fi elastaza, colagenaza i catepsina care mediaz leziunile tisulare prin degradarea elastinei, colagenului i a altor proteine tisulare. Proteazele pot scinda fraciunile C3 i C5 a complementului genernd anafilatoxine. Kalicreina eliberat de la nivel lizozomal determin sinteza bradikininei. Proteinele cationice exercit numeroase efecte biologice: - degranularea mastocitar i creterea permeabilitii vasculare - efect chemotactic pentru monocite - imobilizeaz neutrofilele la locul inflamaiei. Tabel XVIII: Constituenii stocai n granulele PMN (Hulin Ivan Pathophysiology, Slovak Academic Press, 1997) Constitueni Substane antimicrobiene Proteinaze neutre Hidrolaze acide Azurofile Mieloperoxidaza Lizozim Defensine BPI Elastaza Catepsina G Proteinaza 3 Catepsina B Catepsina D Glucuronidaza Manozidaza Fosfolipaza A2 Condroitin 4-sulfat GRANULE Specifice Lizozim Lactoferin Colagenaza Activator de Complement Fosfolipaza A2 Depozite mici

Gelatinaza Activator de Plasminogen Catepsina B Catepsina D Glucuronidaza Manozidaza Citocrom B558

Alte substane

Citocrom B558 MCF Histaminaza Vitamina B12

Ali mediatori: Substan]a P determin, de asemenea, vasodilataie i creterea permeabilitii vasculare att direct ct i prin stimularea degranulrii mastocitare. Oxidul nitric este produs de endoteliu, macrofage i alte celule avnd efect vasodilatator i potenial citotoxic. Avnd n vedere c timpul de njumtire al oxidului nitric (NO) este ordinul secundelor, acesta va afecta doar celulel situate n apropierea sursei de oxid nitric. NO este sintetizat de novo pornind de la L-arginin, oxigen molecular i NADPH cu ajutorul enzimei oxid nitric sintetaz. Aeast enzm exist sub trei forme: - Tip I (ncNOS) prezent la nivel neuronal i stimulat de cretera calciului intracelulare (Ca ++) - Tip II (iNOS) prezent la nivelul a numeroase celule (hepatocite, fibra miocardoic, epiteliul respirator); activarea sa este independent de Ca++. Enzima este prezent i la nivelul enpiteliului celulelor musculare netede i macrofage i este activat de citokine i ali mediatori ai inflamiei n specila IL-1,TNF-, IFN- i de lipopolizaharidul prezent n peretele celular al bacteriilor gram negative.

19

- Tip III (ecNOS) se gsete n special la nivelul endoteliului. Activitatea sa depinde de prezena calciului intracelular cu efect de potenare. EFECTELE SISTEMICE ALE INFLAMAIEI Semnele clinice i de laborator ale efectelor sistemice induse de inflamaie sunt cunoscute de mult vreme. Mai bine studiate au fost febra i leucocitoza. A devenit evident c invazia microbian, lezarea tisular, reaciile imunologice i procesele inflamatorii induc la gazd o constelaie de rspunsuri, denumite rspunsul de faz acut. Rspunsul cuprinde modificri metabolice, endocrinologice, neurologice, imunologice. Majoritatea modificrilor apar la cteva ore sau zile dup iniierea infeciei sau inflamaiei. Rspunsul de faz acut include creteri masive ale sintezei hepatice de proteine de faz acut (Tabel XIV) - reactani de faz acut (vezi i metabolismul proteinelor). Funcia principal a proteinelor pozitive de faz acut - APP (se numesc pozitive substanele a cror cantitate crete) este aceea de a forma mpreun cu liganzi de diferite origini complexe proteinligand, care sunt ndeprtate din circulaie de ctre celulele RES. Acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor i neutralizarea moleculelor toxice (anioni superoxid, dimeri de hemoglobin). Principalul reglator al genelor APP este IL-6. Dintre APP, frecvent i facil se dozeaz: CRP, fibrinogenul i haptoglobina. Leucocitoza se ntlnete obinuit cu un numr crescut de neutrofile imature circulante. Nivelul seric al fierului i zincului sunt sczute, pe cnd creterea cantitii de ceruloplasmin atrage mrirea coninutului de cupru seric. Trasturile caracteristice ale rspunsului de faz acut sunt febra i balana negativ de azot. Hipergamaglobulinemia este frecvent. Rspunsul de faz acut are trstura caracteristic de a fi o reacie generalizat a gazdei, indiferent de natura localizat sau sistemic a bolii, care l induce fiind n principal determinat de citokine. Rspunsul biologic sistemic se caracterizeaz prin: accelerarea V.S.H., pozitivarea reaciilor de floculare ale proteinelor plasmatice, sinteza "proteinelor de faz acut", modificarea aspectului electroforetic al serului i al leucogramei. Tabel XIX: Reactani de faz acut Grup de substane Proteine pozitive (cresc) Proteine majore Proteine Complement Factori de coagulare Inhibitori de proteinaze Proteine transportoare de metale Alte proteine Proteine individuale Amiloidul seric A, CRP C2, C3, C4, C5, C9, B Fibrinogen, f. von Willebrand 1- antitripsina, 1-antichimo-tripsina, a1antiplasmina, inhibitorul 1 al activatorului plasminogenului Haptoglobin, hemopexin, SOD-Mn ceruloplasmin, Glicoproteina acid, LP (a), Proteina transportoare de manoz Proteina trans.de lipopolizaharide Albumina, pre-albumina, Transferina, apo AI, apo AII, Glicoproteina bogat n histidin

Proteine negative (scad)

Diagnosticul de reacie inflamatorie se stabilete folosind teste nespecifice, ce definesc prezena fenomenului fr a-i preciza ns i cauza, dar care i msoar gravitatea i permit urmrirea evoluiei sale. EVOLUIA INFLAMAIEI

20

Consecinele inflamaiei acute sunt influenate de natura i intensitatea agentului etiologic, de sediul i esutul afectat precum i de capacitatea gazdei de a reaciona. n general, inflamaia acut are urmtoarele posibiliti evolutive: 1. Rezoluie complet Atunci cnd leziunea este limitat, cnd cantitatea de esut distrus este mic i cnd esutul lezat are capacitatea de regenerare, evoluia este ctre regenerare complet histologic i funcional. Acest tip de evoluie implic neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea permeabilitii vasculare i oprirea migrrii leucocitelor. Efectul combinat al macrofagelor i drenajul limfatic determin dispariia edemului inflamator, a celulelor inflamatorii i detritusurilor necrotice. Vindecarea propriu-zis ncepe din stadiile precoce de evoluie ale inflamaiilor acute. Ea se intersecteaz cu fenomenele lezionale pe care ncepe s le substituie nc de la nceputul fazei de asanare a focarului inflamator. Vindecarea anatomic (restitutio ad integrum) este varianta spre care evolueaz de obicei inflamaiile localizate la nivelul mucoaselor i epiteliilor de acoperire, cele produse de ageni etiologici cu patogenitate redus i cei care provoac fenomene lezionale moderate. Vindecarea fr sechele presupune, ntre altele, lezarea exclusiv a celulelor endoteliale sau epiteliale, fr lezarea stromei conjunctive. Vindecarea prin cicatrizare apare atunci cnd inflamaia apare n esuturi lipsite de capacitatea de regenerare, sau cnd leziunea intereseaz o zon relativ ntins. n plus incapacitatea resorbiei complete a exudatului inflamator determin organizarea acestuia cu formarea unui esut fibros. 2. Evoluia spre cronicizare este condiionat de: structura antigenic a agentului inflamator, formarea n cursul procesului inflamator de autoimunogene, formarea de complexe imune toxice sau/i persistena fenomenelor de autontreinere.

21