UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CARRERA DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD I INTRODUCCION A LA QUIMICA MEDICINAL

ELABORADO POR: MSc. GLORIA MARIA HERRERA

MARZO 2012

UNIDAD I TEMA: INTRODUCCION A LA QUIMICA MEDICINAL SUMARIO:

1. Conceptos Bsicos en Qumica Medicinal 1.1 Definiciones. Qu es la Qumica Medicinal?, Origen de la Qumica medicinal, Frmacos o principios activos, drogas y medicamentos. Agentes Quimioterpicos y xenobiticos. 1.2. Clasificacin de frmacos. Criterios de clasificacin de los frmacos, Frmacos especficos e inespecficos. Clasificacin farmacolgica y por su lugar de accin. (Trabajo extraclase) 1.3. Farmacforos y receptores. Fuerzas de unin frmaco-receptor. Clasificacin de los receptores segn la interaccin frmaco-receptor 2. Variacin estructural 2.1 El diseo de frmacos. Variacin estructural: Orgenes y fundamento. 3. Relacin Estructura Qumica - Actividad Biolgica. Profrmacos. Definicin y aplicaciones. Tipos de profrmacos. Bioprecursores 1.1 Conceptos Bsicos en Qumica Medicinal Qumica Medicinal: 1. La qumica medicinal surgi como especialidad durante las ltimas dcadas del siglo pasado y concierne, segn la definicin oficial de la IUPAC, al "descubrimiento, desarrollo, identificacin e interpretacin del modo de accin de un compuesto biolgicamente activo al nivel molecular. El inters est puesto principalmente en la droga, aunque tambin concierne a la qumica medicinal el estudio, identificacin y sntesis de productos metablicos de drogas y compuestos relacionados". 2. Es el estudio qumico de los frmacos, tratando de elucidar la relacin existente entre su estructura, sus propiedades qumicas y su respuesta biolgica, con el fin ltimo de proporcionar los conocimientos necesarios para la creacin de nuevos frmacos. 3. Es una disciplina basada en la qumica en la que participan aspectos y conceptos de las ciencias biolgicas, mdicas y farmacuticas. Se centra en la invencin, descubrimiento, diseo, identificacin y de compuestos bioactivos, tambin en el estudio del metabolismo, la interpretacin molecular, su modo de accin y la creacin de relaciones entre estructura qumica y actividad biolgica presentada. La relacin de la Qumica Medicinal con otras disciplinas se indica en el siguiente diagrama:

"Dado que la mayor parte de los frmacos son de naturaleza orgnica, la Qumica Medicinal se fundamenta principalmente en el conocimiento de la Qumica Orgnica, si bien requiere un fuerte enfoque biolgico concretado en una solida base Bioqumica. Por otra parte la Qumica Medicinal se nutre tambin de otras materias, como son la Farmacognosia, que estudia los productos naturales como fuente de nuevos principios activos, la Farmacologa, que permite establecer modelos experimentales para la evaluacin de nuevos compuestos activos, y la Farmacologa Molecular, que trata de explicar los

fenmenos biolgicos a escala molecular, interpretando los fenmenos relacionados con la asociacin entre un frmaco y las biomolculas que desencadenan su accin, todo ello desde el punto de vista de las propiedades estructurales y fisicoqumicas. Finalmente, otras fuentes de informacin para la Qumica Medicinal son la Microbiologa, tanto en lo referente a la accin de los frmacos que combaten a los microorganismos como en el descubrimiento de4 nuevos compuestos de origen fermentativo, y la toxicologa, en lo referente al estudio de las transformaciones metablicas de los frmacos y al estudio de sus efectos farmacolgicos". (Delgado, A; Minguilln, C; Joglar,. (2003). Introduccin a la Qumica Teraputica)

Fines de la Qumica Medicinal: Caracterizacin y obtencin de compuestos con actividad biolgica Diseo y desarrollo de nuevos frmacos Estudio de las relaciones entre la estructura qumica de un compuesto y su actividad biolgica (REA)

 Bases qumicas de los mecanismos de accin de los frmacos Frmaco o Principio Activo: Son sustancias puras, qumicamente definidas, con un efecto farmacolgico, extradas de fuentes naturales o s intetizadas en el laboratorio, sustancias biolgicamente activa capaces de modificar el metabolismo de las clulas sobre las que hace efecto por las que son utilizadas para prevenir, aliviar o curar enfermedades, lo cual no significa que pueda ser siempre utilizada con fines teraputicos

El cido acetilsaliclico es una sustancia qumica sintetizada en 1897 por un joven qumico alemn, Flix Hoffman. Su origen se encuentra en el reino vegetal, ya que diferentes especies vegetales, como el sauce blanco (Salix alba) y la reina de los prados (Spirea ulmaria), contienen un compuesto natural que es la base del actual cido acetilsaliclico. Desde el punto de vista mdico, el cido acetilsaliclico es un frmaco que baja la fiebre, reduce la inflamacin y alivia el dolor. Posteriormente, se descubri su capacidad antiagregante. La Aspirina, cuyo principio activo es el cido acetilsaliclico, presenta las siguientes indicaciones: alivio sintomtico de los dolores ocasionales leves o moderados, como dolores de cabeza, dolores dentales, dolores menstruales y dolores musculares, y estados febriles. Ejemplo: Plantas como la calndula contienen principios activos que poseen un efecto antiinflamatorio y cicatrizante. Otro ejemplo: la Quina que est presente en las plantas de quinaquina es usada para combatir enfermedades tropicales como las fiebres paldicas. La existencia de plantas con propiedades medicinales motiv que los investigadores se abocarn a identificar cules de las sustancias que contenan eran capaces de curar enfermedades; a dichas sustancias los investigadores las denominan principios activos. El cido saliclico (o cido 2-hidroxibenzico) recibe su nombre de Salix, la denominacin latina del sauce de cuya corteza fue aislado por primera vez. Se trata de un slido incoloro que suele cristalizar en forma de agujas. Tiene una buena solubilidad en etanol y ter. Droga: De la palabra holandesa Droog: Seco. La definicin estricta sera la de un medicamento tal como lo ofrece la naturaleza o sujeto solamente a sencillas operaciones de preparacin; sin embargo, esta palabra podra considerarse como sinnimo de frmaco De manera coloquial, este trmino se utiliza para describir una sustancia de abuso o de uso ilcito, generalmente asociada a un riesgo ms o menos grande de dependencia. Medicamento: Es un principio activo o conjunto de ellos, que son elaborados por la tcnica farmacutica para uso medicinal, presentan las siguientes caractersticas: Se presentan como forma farmacutica (comprimido,

inyectable, jarabe, etc.), contiene uno o varios principios activos, generalmente contienen uno o varios excipientes aprobados oficialmente para su comercializacin y consumo que pasan por controles analticos, microbiolgicos, farmacolgicos y toxicolgicos. Agentes Quimioterpicos: Son agentes qumicos que se utilizan en el tratamiento de enfermedades producidas por agentes externos como bacterias, hongos, virus etc. Son compuestos capaces de destruir microorganismos invasores microorganismos invasores sin destruir al husped. Son frmacos capaces de destruir o eliminar clulas o microorganismos patgenos con efectos mnimos en el organismo. La farmacodinmica o farmacodinamia: Es el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y de sus mecanismos de accin y la relacin entre la concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo. Dicho de otra manera: el estudio de lo que le sucede al organismo por la accin de un frmaco. Desde este punto de vista es opuesto a lo que implica la farmacocintica: lo que le sucede al frmaco por la accin del organismo. La farmacodinmica puede ser estudiada a diferentes niveles, es decir, sub-molecular, molecular, celular, a nivel de tejidos y rganos y a nivel del cuerpo entero, usando tcnicas in vivo, post-mortem o in vitro Agente xenobitico. Originalmente se denominaba compuestos xenobiticos (xeno extrao, bio vida), a los compuestos sintetizados en los laboratorios y que no se encontraban en la naturaleza. Estos compuestos en general muy estables y apolares, tienden a acumularse en los tejidos de los seres vivos. Tardan largo tiempo en degradarse en los sistemas naturales y pueden actuar como contaminantes. Actualmente se designa xenobiticos a los compuestos tanto los naturales como los sintticos, a los que estamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula, pudiendo ser sus efectos muy peligrosos para la salud. Los xenobiticos son utilizados en qumica orgnica, generalmente en la industria, en plsticos, pinturas, alimentos, medicamentos, combustibles, cosmticos, cigarrillos, envases, etc. Es decir, estamos constantemente expuestos a ellos. 1.2 Clasificacin y nomenclatura de los frmacos Cuando un frmaco tiene una actividad biolgica til desde el punto de vista teraputico hace necesario su desarrollo hasta dar con un medicamento. Un medicamento se presenta en una forma farmacutica (inyectables, comprimidos, etc.) constituido por uno o varios principios activos, debidamente acondicionado y que ha sido aprobado oficialmente para su comercializacin.

Criterios de clasificacin de los frmacos Estructural: estructura qumica Farmacolgico: accin farmacolgica Mecanismo de accin a nivel molecular Frmacos estructuralmente inespecficos y frmacos estructuralmente especficos Agentes quimioterpicos y farmacodinmicos Clasificacin estructural de los frmacos 1. Estructuralmente inespecficos Frmacos cuya accin no est directamente relacionada con su estructura, o bien esta relacin no se conoce. Generalmente actan modificando las propiedades fisicoqumicas de un medio biolgico, por ejemplo una membrana.
CH3 H3C N
Cloruro de cetiltrimetilamonio (antibacteriano)
+

CH3 Cl

HO
-

OH CH3
Hexilresorcinol (antibacteriano)

CH3

Estructuras muy diversas pueden ejercer la misma accin

2. Estructuralmente especficos Frmacos en los que una mnima modificacin estructural puede llevar a un compuesto inactivo o con una actividad biolgica totalmente diferente, a menudo inesperada.
O H2N S NH O
Sulfatiazol (Antibacteriano)

O N H3C NH

N N S SO 2NH2

Acetazolamida (diurtico)

Estructuras parecidas ejercen diferente accin

Concepto de Farmacforo: Este trmino fue introducido por Ehrlich y esta dado por un esqueleto molecular que transporta (phoros) los elementos esenciales responsables de que un compuesto tenga una actividad biolgica determinada (pharmacon), expresado de otra manera es la Ordenacin tridimensional de elementos que confieren unas caractersticas tales a la molcula que se pueden relacionar objetivamente con su actividad. Tambin puede definirse FARMACOFORO: Elemento estructural de un frmaco, llmese grupo o grupos funcionales, que le permite a la molcula ejercer la actividad biolgica deseada sobre un receptor especfico, la remocin de este elemento conduce a la prdida de la actividad biolgica. Un PROFRMACO es un compuesto que es en s inactivo, pero que se transforma mediante una reaccin metablica en una especie activa. Caractersticas que debe de reunir un farmacforo ideal 1- La unin del frmaco con el grupo modulador debe ser covalente 2- La unin debe escindirse in vivo

3- El profrmaco debe ser inactivo (menos activo que el principio activo) 4- Su bioactivacin debe ser ms rpida que otras posibles reacciones metablicas y que su eliminacin 5- Ni el profrmaco ni el grupo modulador, una vez liberados deben ser txicos ni dar lugar a metabolitos txicos.

Tipos: a) Profrmacos propiamente dichos: Son compuestos donde el fragmento activo est unido a un grupo transportador y la bioactivacin es normalmente hidroltica (Ej: Dipivaloiladrenalina (inactivo) y adrenalina (activo)).

b) Bioprecursores: Compuestos que tienen una estructura diferente a la del frmaco activo, que no queda al descubierto tras una hidrlisis sino que necesita una reaccin metablica ms compleja (Cloroguanida (bioprecursor) y cicloguanilo (activo)). Es decir que Provienen de la modificacin qumica del principio activo. El compuesto resultante (con estructura qumica diferente) es transformado metablicamente, en general por procesos no hidrolticos, para producir el frmaco activo.
C l N H HN
C lo r o g u a n id a

NH NH NH

C l o x id a c i n m e t a b lic a

NH N H HN O H -H 2O NH NH

C l N

NH

C l N NH
2

NH NH N H
C ic lo g u a n ilo

N N

NH

Especie Activa Diana farmacolgica: Molculas que NO median la accin de mediadores endgenos pero con las que el frmaco interacciona modificando la actividad celular. Estas pueden ser: 1. Enzimas: Numerosos frmacos deben su poderosa y eficaz actividad a su capacidad de inhibir reacciones enzimticas crticas para la funcin celular, al actuar sobre las enzimas que intervienen en la transformacin de los productos endgenos (bien del propio organismo o de un microorganismo patgeno invasor, ejemplo bacterias). Los procesos de inhibicin enzimtica pueden ser reversibles (ejemplo, inhibicin de la enzima acetilcolinesterasa por la neostigmina) o irreversibles (ejemplo, inhibicin de la enzima ciclooxigenasa por la aspirina). Los inhibidores reversibles pueden ser competitivos o no competitivos, segn su punto

de entrada en el esquema de la reaccin enzima-sustrato. La mayora de los inhibidores reversibles utilizados como frmacos son competitivos, debido a que su diseo est basado fundamentalmente en su parecido estructural con el sustrato endgeno, lo que posibilita que ambos se unan a un mismo sitio de la enzima. Inhibicin: Ej. El Captopril inhibidor del ECA (enzima conversor de la angiotensina) y sirve para tratar la HTA; El Sindenafil inhibidor de la fosfodiesterasa, para tratar la disfuncin erctil. Induccin enzimtica: Ej. Fenobarbital, inductor de la glucuronoconjugacin, para tratar dficits en el sistema de glucuronoconjugacin, sobretodo en nios que lo puedan tener inmaduro.

2. Receptores: los frmacos pueden aumentar o disminuir su actividad. Aumento actividad (Agonismo): Ej. Salbutamol, agonista Beta2 adrenrgico, para tratar el asma. Disminucin actividad (Antagonismo): Ej. Atenolol, antagonista Beta1 adrenrgico, para tratar la HTA; el Haloperidol, antagonista receptor dopaminrgico tipo 2 (D2), para tratar la mana en pacientes bipolares o las crisis psicticas en esquizofrnicos. 3. Sistemas de transporte: Permiten el movimiento de iones y de molculas orgnicas pequeas (aminocidos, azcares, etc.) a travs de las membranas celulares. Las protenas transportadoras poseen sitios de reconocimiento con los cuales se combina el ligando endgeno que va a ser transportado. A diferencia de las protenas canales, los transportadores solo pueden fijar una o unas pocas molculas al mismo tiempo. La unin con el ligando ocasiona que la conformacin del transportador se modifique y transfiera las molculas al otro lado de la membrana; pero esto exige que la velocidad de transporte (10 2-104 iones/s) sea mucho ms lenta que la del canal. Se puede inhibir el transporte o invertirlo. Inhibicin: Ej. Fluoxetina, un antidepresivo, es inhibidora del transporte de serotonina, haciendo que sta se acumule en la sinapsis. Inversin del transporte: Ej. Las anfetaminas, que provocan la inversin del transportador presinptico de DA (Dopamina) (que normalmente recupera DA de la sinapsis), haciendo que esta se libere masivamente, activando posteriormente los receptores postsinpticos.

4. Canales inicos: Transportan agua e iones especficos (Na+, K+, Ca2+, etc.) a favor de un gradiente de concentracin y de potencial elctrico (gradiente electroqumico). El canal inico es una protena transmembrana constituida por varias subunidades, cuyo modo de asociacin conforma en su interior la estructura (conducto o canal) que permite el paso de un gran nmero de iones (hasta 108 iones/s). Los canales inicos pueden encontrarse en uno de los siguientes estados: a) Cerrado y disponible para ser activado (reposo). b) Abierto (activo). c) Cerrado, pero sin poder ser activado (inactivo o refractario). La activacin y apertura de los canales inicos pueden ser por un proceso de despolarizacin previa (canales voltaje-dependientes) o por la interaccin de un ligando endgeno con una pequea zona especial del canal que constituye el sitio receptor del ligando fisiolgico (canales receptordependientes). Tenga o no el canal una zona receptora para aceptar ligandos fisiolgicos, puede presentar tambin otras superficies (sitios accesorios o moduladores) con estructuras moleculares capaces de asociarse a diversas molculas farmacolgicas. Ej. Nifedipina, bloquea canales del Ca++; Procanamida, bloquea canales de Na+. 1. Inespecficos: Ej. Poligelina, es una sustancia osmtica, aumenta la osmolaridad, sirve para tratar el shock hipovolmico, ya que capta agua hacia los vasos, aumentando la TA (tensin arterial). La diana es inespecfica, simplemente capta agua. Receptor farmacologico Los receptores farmacolgicos son molculas con que los frmacos son capaces de interactuar selectivamente, generndose como consecuencia de ello una modificacin constante y especfica en la funcin celular. Son estructuralmente macromolculas proteicas, las que pueden tener grupos lipdicos o hidrocarbonados. El receptor es una macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para iniciar sus efectos; es decir; Son elementos celulares que integran el sistema de comunicacin del organismo para hormonas, transmisores y otros mediadores. Son el lugar de accin de muchos frmacos. Un grupo importante de estos receptores est compuesto por protenas que normalmente actan como receptores para ligandos endgenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides).

COMPLEJO FRMACO- RECEPTOR Para que un frmaco estimule o inhiba los procesos celulares en el rgano o tejido blanco, debe en primer lugar poder asociarse a molculas celulares con las cuales pueda generar enlaces qumicos, casi siempre de tipo reversible. Un receptor farmacolgico debe interactuar con afinidad y especficidad y el complejo qumico frmaco-receptor resultante de la unin de ambos genera una modificacin en la dinmica celular. afinidad capacidad de formacin del complejo frmaco-receptor a concentraciones muy bajas del frmaco especificidad del receptor farmacolgico o actividad intrinseca se refiere a la capacidad de ste para discriminar entre una molcula de ligando de otra pese a que stas puedan ser muy similares La capacidad del frmaco para modificar al receptor farmacolgico e iniciar una accin celular se define como actividad intrnseca (o alfa), la que toma valores entre 0 y 1. Si un frmaco es capaz de inducir una respuesta celular mxima, entonces se habla de un frmaco agonista con actividad intrnseca igual a 1; por el contrario, si el frmaco pese a formar el complejo frmaco-receptor no es capaz de inducir respuesta celular alguna, estamos en presencia de un frmaco antagonista, con alfa = 0.

Fuerzas de unin de un frmaco con su receptor Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las molculas son la base de las interacciones entre los frmacos y sus receptores. Se describe cuatro tipos de enlace: Fuerzas de Van der Walls Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actan entre todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La fuerza de atraccin de estas uniones es inversamente proporcional a la stima potencia de la distancia de separacin entre tomos o molculas. Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas fuerzas adquieren enorme importancia. Cuanto ms especfica es la molcula, mayor es la contribucin de estas fuerzas. Uniones de hidrgeno Muchos tomos de hidrgeno poseen una carga positiva parcial en la superficie, y forman enlaces con tomos de oxgeno y de nitrgeno cargados negativamente. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las molculas para lograr su efecto. Estos

enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas las interacciones entre frmaco y receptor. Uniones inicas Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces inicos que actan a una velocidad muy grande. Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo. Uniones covalentes Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es compartido por tomos adyacentes y de ellos depende la cohesin de las molculas orgnicas. No son comunes en farmacologa. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversin o de ruptura que los caracteriza, los frmacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinestersicos, organofosforados, son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser txicos. Clasificacin molecular de receptores Los receptores de los frmacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos, en la relacin estructura-actividad. Los receptores estn agrupados en distintas familias como son: 1. Receptores directamente acoplados a canales inicos La accin del frmaco con el receptor va a producir una accin directa de abrir o cerrar dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular. En este grupo tenemos: Receptor nicotnico Receptor de GABA tipo A Receptor para cido glutmico (NMDA) Receptor de glicina Receptor de glutamato Receptor de aspartato 2. Receptores acoplados a protena G reguladora Receptores adrenrgicos beta 1,2 y 3 Receptores de substancia K Receptores visuales de opsina Receptores de dopamina D-2

3. Receptores catalticos que funcionan como proteinquinasas Van a actuar como enzimas de accin directa que catalizan reacciones de fosforilacin o generacin de segn dos mensajeros. En este grupo tenemos: Receptores de insulina Receptores del factor de crecimiento epidermal Receptores de ciertas linfoquinas

4. Receptores que regulan la transcripcin del ADN La realizan por la interaccin con receptores nucleares. Dentro de este grupo tenemos: Receptor de hormonas esteroides Receptor de hormona tiroidea Receptor de vitamina D Receptor de retinoides Por cada sustancia activa sobre la clula existe al menos un receptor especfico al que se une por sus elementos de reconocimiento para producir la respuesta y para muchas sustancias, existe ms de un receptor definindose farmacolgica y biolgicamente en las caractersticas de su unin, las unidades de que se componen los mensajeros utilizados que diferencian los tipos y subtipos de receptores. 2. Variacin Estructural 2.1 Diseo de frmacos: La historia del medicamento se remonta a los orgenes de la sociedad humana. Desde los primeros tiempos el hombre ha acudido a la naturaleza para obtener sustancias que le ayudaran a paliar su dolor, los sntomas de sus enfermedades, o bien le facilitaran la obtencin del alimento (veneno para la caza), sus relaciones sociales y religiosas (estimulantes y alucingenos) etc. Esta circunstancia ha permitido disponer de una amplia informacin, que sometida a la observacin atenta y estudio crtico, ha dado lugar al planteamiento de ideas que, debidamente desarrolladas, han llevado a la obtencin de nuevos medicamentos, de sustancias lderes. Esta historia previa es la causa de que en la actualidad el modelo de aproximadamente la mitad de los productos de que se dispone sea de origen natural. Modelos que, obtenidos a partir de un organismo vivo, han sufrido diferentes modificaciones en el laboratorio, encaminadas a obtener molculas ms potentes y menos txicas que las originales, las cuales en realidad no haban sido diseadas para un tratamiento especfico. El descubrimiento de un nuevo medicamento y desarrollo posterior del mismo, son dos fases, que condicionan lograr un nuevo producto que sea til en la teraputica. El descubrimiento debe ser diferenciado del desarrollo. Se ha acordado de manera general que el descubrimiento comprende toda la fase para que podamos asegurar que el compuesto tiene un perfil deseable de actividad; comprende desde la sntesis, el aislamiento de la fuente natural, o la obtencin biotecnolgica y toda la fase preclnica, incluida la toxicologa; de manera tal que nos confirmen que el compuesto es aceptable en cuanto eficacia y seguridad para su ensayo en seres humanos. Comprende en un sentido ms amplio, un gran conjunto de actos que culminan en la utilizacin teraputica de un nuevo medicamento. Esta fase de descubrimiento, o sea desde la obtencin hasta la primera aplicacin en humanos, se estima que dure aproximadamente 42,6 meses (3,55 aos) como promedio, en aquellos pases y transnacionales farmacuticas con una amplia infraestructura investigativa. En pases con un nivel menor de desarrollo esta fase alcanza aproximadamente unos 5-6 aos. La fase de desarrollo comprende la de los estudios clnicos y la del registro farmacutico, y se estima que duren entre 68.6 meses y 30.3 meses respectivamente. Todo este largo proceso, desde su obtencin hasta su registro comprende un total de 11.8 aos de investigacin, con un costo promedio de 231 millones de dlares por cada nuevo medicamento que salga al mercado. Lo ms alarmante es que slo una de cada 10 000 molculas ensayadas pasa a la fase de desarrollo, una de cada 100 000 supera los ensayos clnicos y logra registrarse y slo 3 de cada 10 nuevos

medicamentos registrados recupera su inversin inicial. Esto genera una triste realidad, por cada milln de molculas que se inician en esta larga cadena para la obtencin de un nuevo medicamento, slo tres recuperan la inversin inicial. Por tal motivo el diseo racional de frmacos, constituye una herramienta casi indispensable en el desarrollo actual de nuevos medicamentos, contribuyendo a un aumento de las posibilidades de xitos y a un decrecimiento de los costos. Diseo de frmacos. Mtodos tradicionales El desarrollo de medicamentos cada vez ms seguros, adecuados, especficos y efectivos en el tratamiento de enfermedades, es una tarea que requiere del esfuerzo coordinado e inteligente de un elevado nmeros de profesionales de distinta formacin y dedicacin, en la que la capacidad de deduccin, la institucin y en muchos casos, la suerte, han jugado un papel fundamental. Reconociendo la importante contribucin del azar en el resultado positivo de este esfuerzo, es preciso matizar que su base est slidamente anclada en un diseo inteligente y racional ya que si slo se acude al azar, es poco probable obtener medicamentos eficaces y seguros. Si se conoce la base biolgica de una enfermedad o de un desarreglo metablico, es posible disear un medicamento utilizando un mecanismo de aproximacin al proceso patolgico. Cuando se conoce este proceso en su base molecular y se pueden definir las molculas implicadas en el mismo, es posible disear medicamentos que interacten con la molcula responsable, de tal forma que la modifique y se modifique as mismo la patologa.

Fases necesarias para la generacin de un nuevo medicamento. Para conocer a profundidad el proceso fisiolgico, es necesario conocer la estructura tridimensional de la(s) molcula(s) objetivo. Esto es posible pocas veces, sobre todo por la dificultad de obtener los

receptores en estado cristalino. Los mtodos ms utilizados en este sentido son la Resonancia Magntica Nuclear, la cristalografa de rayos X y los clculos tericos de las fuerzas que mantienen la configuracin de un sistema, ya sea por mecnica molecular o mecnica cuntica. Variaciones Estructurales En este punto consideraremos de forma breve, la metodologa de este enfoque, las circunstancias y cadenas de hechos que llevan al descubrimiento de nuevos compuestos considerados como lderes o cabezas de serie y su posterior desarrollo, la aplicacin en definitiva, de las tcnicas que de forma general se conocen como .Variaciones estructurales. Bsqueda de la cabeza de serie o compuesto lder. Es un mtodo, conocido tradicionalmente como VARIACION ESTRUCTURAL DISYUNTIVA, que se aplica fundamentalmente a productos naturales de estructura compleja. En algunos casos la simplificacin de la estructura supone la prdida de la actividad biolgica. Criterios para la modificacin de cabezas de serie. 1. Simplificacin del cabeza de serie o variacin estructural disyuntiva. 2. Asociacin de dos molculas (frmacos gemelos o hbridos). 3. Replicacin moduladora o modificacin de un grupo, cadena o anillo. 1. Simplificacin del cabeza de serie o variacin estructural disyuntiva: Se ha aplicado a productos naturales de estructura compleja. Morfina. Si se suprime el anillo E: Morfinanos. Si se suprimen los anillos C y E: Benzomorfanos. Si se suprimen los anillos B, C y E: Grupo de las Fenilpiperidinas. Si se suprimen los anillos B, C, D y E: Grupo de las Difenilpropilaminas o grupo de la metadona (grupo farmacforo). Se representan, en la figura, cuatro familias de hipnoanalgsicos (analgsicos narcticos) que pueden considerarse anlogos simplificados de la morfina De la comparacin de las estructuras de estos compuestos puede deducirse que la actividad analgsica de la morfina est asociada a la presencia de un anillo bencnico unido a un carbono cuaternario y ste a una amina terciaria a travs de una cadena de dos carbonos; este fragmento es el Farmacforos del grupo de los hipnoanalgsicos.

En casos espordicos, el proceso es el inverso y la estructura del prototipo, en vez de simplificarse, se hace ms compleja. Esto ocurre por ejemplo, con la ETORFINA, otro hipnoanalgsico anlogo a la morfina que posee un ciclo adicional. Estos anlogos se obtienen partiendo de tebana a travs de reacciones Diels Alder

2. Asociacin de dos molculas: A veces se asocian dos o ms frmacos, a travs de enlaces covalentes para formar una nueva estructura que potencie la accin de ambos frmacos (Frmacos gemelos o hbridos). Dicho de otra manera se unen dos cabezas de series para potenciar la accin del compuesto. Por ejemplo, el analgsico benorilato procede de la unin covalente de la Aspirina y el paracetamol

En ocasiones, se busca reunir en una misma estructura dos fragmentos cuyas acciones sean complementarias, como sucede con el compuesto representado

3. Modificacin de un grupo, cadena o anillo. Diseo de anlogos: Las modificaciones no se hacen al azar se suelen usar reglas que vienen de la experiencia. Consiste en la modificacin sistemtica de determinados grupos o porciones estructurales de la estructura modelo. Normalmente, la actividad farmacolgica del prototipo se mantiene, pero en algunos casos se descubre en un anlogo un nuevo perfil farmacolgico Criterios clsicos para la modificacin sistemtica de unidades estructurales. 3.1 Homologa y ramificaciones de cadena: Un homlogo de un determinado compuesto es el anlogo a ste que resulta de la adicin (o sustraccin) de un carbono a una cadena o anillo. Un cambio de este tipo suele ir acompaado de un aumento (o disminucin de la lipofilia. Aunque no siempre es posible detectar regularidades en la actividad biolgica de compuestos de una serie homloga, algunos de los comportamientos ms comunes son los siguientes: a. Cuando se homologa una cadena o un anillo en un prototipo, puede suceder que la actividad farmacolgica crezca, al aumentar el nmero de carbonos, hasta alcanzar un mximo a partir del cual vuelve a disminuir (la actividad est ligada a la lipofilia), como en el caso de ciertos frmacos

estructuralmente inespecficos. Un ejemplo lo tenemos en la relacin entre la actividad bactericida de los alcoholes saturados y el nmero de tomos de carbono. En estos compuestos, la actividad crece gradualmente hasta alcanzar un mximo en un punto que depende del microorganismo estudiado, pero que en general suele corresponder al octanol, y luego desciende bruscamente.

b. En el caso de los frmacos que se unen a una diana especfica, la homologacin tiene xito nicamente si el cambio de dimensiones de la molcula no afecta a la distancia entre dos grupos esenciales para la unin al receptor. Por ejemplo, tanto la meperidina como su homlogo, la etoheptazina, son analgsicos

Por el contrario, la actividad se pierde en caso de verse afectada por una distancia crtica.

A veces se observa un comportamiento intermedio, en el que la actividad aumenta hasta llegar a una meseta, mantenindose ms o menos constante para varios trminos de la serie y descendiendo despus. Esto ocurre, por ejemplo, en los bloqueantes ganglionares con estructura de bis-amonio cuaternario (antihipertensores). Su actividad es mxima cuando los nitrgenos catinicos estn separados por 4, 5 6 carbonos, distancia que permite el acoplamiento ptimo con el receptor nicotnico de la acetilcolina que es la diana en la que actan. Este comportamiento se puede atribuir a la necesidad de que se formen dos enlaces entre el frmaco y su receptor, con la participacin de los dos grupos amonio.

c. A veces, sucede que se encuentra una nueva actividad si la homologacin permite por casualidad la interaccin con otro tipo de diana farmacolgica. As cuando se homolog la cadena de dos carbonos que separa el nitrgeno heterocclico y la amina terciaria en los antihistamnicos H1 derivados de la fenotiazina, se encontraron compuestos, como la clorpromazina, que son fundamentalmente antagonistas de los receptores dopaminrgicos y se emplean como neurolpticos

La homologacin tambin puede ser de gran trascendencia en la interaccin con la diana farmacolgica, ya que la introduccin de un grupo metilo restringe la libre rotacin de un enlace sencillo prximo a l. Adems, un grupo metilo puede interactuar con in bolsillo lipflo de la diana farmacolgica. Esto ocurri en el diseo del captopril, un inhibidor de la enzima conversora de Angiostensina (ECA), a partir de una serie de mercaptoalcanoilprolinas. El captopril es diez veces ms activo que su anlogo desmetilado.

3.2. Introduccin de grupos aromticos en la bsqueda de antagonistas: La introduccin de un sistema aromtico extenso es una estructura capaz de provocar una respuesta por unin a un determinado receptor puede conducir a un antagonista de dicho receptor.

Este tipo de sustituyentes proporcionan un aumento en las interacciones hidrfobas con los receptores, resultando complejos frmaco receptor ms estable que los formados con agonistas que solo interactan con el centro activo. Esto es lo que ocurre, por ejemplo cuando el grupo acetilo de la acetilcolina (agonista colinrgico) se modifica introduciendo un sistema de dibenzopirano para dar la propantelina

3.2 Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad conformacional: La apertura de un anillo es una modificacin habitual en la simplificacin de un prototipo. Por ejemplo, la Pentazocina, puede considerarse un anlogo de los benzomorfanos en el que se ha abierto el anillo C. Tambin es habitual la modificacin contraria, es decir, el cierre de una cadena para formar un anillo. Por ejemplo, en la figura se observa la relacin de este tipo entre dos fenotiazinas, la Trimeprazina y la Metdilazina

3.3 Introduccin de enlaces mltiples. Viniloga: La sustitucin de un enlace sencillo, en la molcula de un frmaco, por uno doble o triple, conduce a una alteracin de la geometra molecular y generalmente, aun aumento de la rigidez. La presencia de dobles enlaces determina la existencia de ismeros geomtricos, que con frecuencia presentan diferencias en sus interacciones con los receptores. Por ejemplo, el trans-dietilestilbestrol es muy semejante al estradiol en cuanto a forma y dimensiones moleculares, lo que explica que ambos sean agonistas del receptor de estrgenos, un tipo de hormonas sexuales femeninas. En cabio el cis-dietilestilbestrol no satisface los requerimientos del receptor y es inactivo.

Relacin Estructura Qumica Actividad Biolgica Desde que se sospech, en la segunda mitad del siglo XIX, que la actividad bloqueante neuromuscular del curare poda deberse a su carcter de derivado del amonio cuatemario y que la actividad hipntica de los alcoholes alifticos estaba relacionada con su peso molecular, se hizo evidente que el efecto fisiolgico de una molcula est en funcin de su estructura. Esta relacin se denomina SAR (Structure-Activity Relationship), si es cualitativa, y QSAR (Quantitative StructureActivity Relationship), si es cuantitativa. La modificacin estructural de un prototipo tiene por objeto optimizar su actividad farmacolgica principal, a fin de disponer de frmacos ms selectivos y menos txicos, con mejor farmacocintica o sin problemas de formulacin farmacutica debido a una solubilidad o estabilidad inadecuada. Este proceso es prcticamente indispensable en el desarrollo de cualquier frmaco Si no llegan a conseguirse anlogos de gran actividad las correlaciones cuantitativas y cualitativas que pueden establecerse entre las modificaciones estructurales realizadas y los datos de la actividad biolgica son de gran utilidad para avanzar en el conocimiento del grupo farmacforo.

Farmacforo: Porcin de la estructura de un frmaco que interacta con su diana farmacolgica y, por tanto, explica la accin biolgica a nivel molcular.

Las interacciones de los frmacos con sus receptores son muy especficas por lo que es frecuente que solo una pequea parte de la estructura del frmaco este implicada en la interaccin. La definicin de los distintos grupos Farmacforos es esencial para el diseo de frmacos, y constituye uno de los principales objetivos de la Qumica Medicinal. Grupos Farmacforos de algunas familias de frmacos.

BIBLIOGRAFIA UTILIZADA: 1. Korolkovas Andrejus, Burckhalter Joseph H.(1986) Essentials of Medicinal Chemistry. Ed. John Wiley & Sons, New York. Pag. 3 -56

2. Delgado Cirilo A. Minguillon LLombart C. Joglar Tamargo J.(2004) Introduccin a LA Qumica Teraputica. Ediciones Daz de Santos S.A. Espaa. Pag 1-10; 97-110. 3. Camps Garca, P. Vzquez Cruz, S. Escolano Mirn, C.(2009) Qumica Farmacutica I, Tomo I. Publicaciones Ediciones de la Universitat de Barcelona, Espaa. Pag.13-26. 4. Escalona, J. Carrasco, R. Padrn, J. (2008). Diseo Racional de Frmacos. Editorial Universitaria. La Habana. Cuba. Pag 1- 45. 5. Newton, D.E. (2007) Chemistry of Drugs. Facts On File, Inc. New York. Pag. 3, 114-127.