= Hematologie = Curs HEMOFILII

FIX: 1 lan glicoproteic sintetizat n ficat (K dep)

Activarea F IX la F IX a implic clivajul succesiv a dou legturi peptidice. FVIII sintetizat n ficat (posibil .limfoid). Circul ca procoagulant atat de vWF (complex VIIIc). Pentru activarea FX: VIII: VIII a sub aciunea trombinei. Scderea vWF: ndeprtarea rapid din plasm a FVIII i reducerea nivelului de activitate.

HEMOFILII Deficit sever al FVIII sau IX ce determin afeciune hemoragic major cunoscut ca hemofilia A (deficit FVIII) sau hemofilia B (deficit FIX).

 Afeciune rar: 1/5,000 nou nscui sex masculin (hem A), respectiv 1/30,000 (hem B) HEMOFILIA A Exemplu clasic de afeciune cu transmitere recesiv legat de cromozomul X. Gena FVIII 186 kilobase pe cromozomul X. 50% pacieni: inversiune a regiunii majore a genei avnd ca rezultat pierderea activitii. 50% variate mutaii punctiforme, inserii, deleii.

Severitatea clinic se coreleaz cu nivelul de activitate al FVIII: 1. Hemofilie sever <1% fa de normal (<0.01U/mL); diagnostic n copilrie: frecvente sngerri spontane n articulaii, muchi, organe vitale. 2. Hemofilie forma medie 1-5% sngerri moderate la traumatisme minime sau intervenii chirurgicale, mai puin hemartroze, hematoame spontane. 3. Hemofilie forma uoar 6-30%, pot fi diagnosticai la vrst adult; sngerare excesiv la intervenii chirurgicale sau traumatisme majore. Femeile purttoare: risc la interveniile chirurgicale. Hemofilia B 1. Forma sever FIX<1% asociat cu hemoragii severe 2. Forma medie FIX=1-5% hemoragii de intensitate medie 3. Forma uoar FIX=6-40% Mutaii genetice diverse: deleii, mutaii punctiforme ce implic gena FIX de pe cr. X. Majoritatea pacienilor: absena FIX datorit prezenei unei proteine anormale.

Hemartroza. cea mai frecvent, dureroas i invalidant manifestare. Cauza sngerare n vasele sinoviale, aprut spontan sau ca urmare a unor traumatisme minore. Absorbia sngelui intraarticular este incomplet, sngele rmas produce inflamaie cronic a membranei sinoviale cu tumefacia articulaiei, durere, impotena funcional timp de luni ani. Repetarea hemartrozelor acute. ngroarea sinovialei, sinovit cronic proliferativ. Vase>>> predispun la sngerri articulare. Afectarea cartilajului hialin i caviti osoase.

 Stadiul final: artropatia cronic hemofilic cu anchiloza articulaiilor mari, distrucia articulaiilor mici. Tablou clinic: O parte: senzaie caracteristic de cldur la nivelul articulaiei : aura. Durere violent n formele acute Ex fizic: spasm muscular+limitarea micrii n articulaia afectat+articulaie cald. Frecvent este afectat o singur articulaie n episodul de hemartroz: genunchi. Hematoame Subcutanate i intramusculare: Frecvent in Hem A echimoze largi, hematoame subcutanate i intramusculare ce infiltreaz spaiile fasciale i disec structurile profunde. Hematoamele: compresie asupra structurilor vitale (reg cervical: CARS, aa, nn). Hematoame psoas i retroperitoneale Hemoragii spontane n fasciile musculare interne i muchii abdominali; intraperitoneale i retroperitoneale: frecvente n hemofilia A. Sngerri n interiorul/n jurul muchiului iliopsoas: durere progresiv; localizare dreapta: diagnostic diferenial cu apendicita acut. Parestezii, anestezia complet/parial, scderea forei musculare/paralizia extensorilor(+/-atrofie mm). Sngerri gastrointestinale i genitourinare Frecvente sngerri la nivelul cavitii bucale, epistaxis, hematemez, melena Sediul sngerrilor: frecvent tract gi superior. Hematuria: sngerare la nivelul vezicii urinare, rinichi. Hemoragii posttraumatice( mici tieturi, traumatisme majore): intensitate mic/mare, persistente. Sngerarea tardiv: frecvent, hemostaza dup intervenii chirurgicale/traumatisme minore pare a fi normal, dup ore/ zile hemoragie de intensitate variabil.(extracii dentare, amigdalectomie). Hemostaza primar e numai temporar eficient. Puncia venoas:fr probleme datorit elasticitii peretelui venos. Presiunea digital: util Injeciile intramusculare: evitate. Hematoamele: la copii activi, hemartroze: mers. Ocazional manifestrile bolii: adolescent +adult Date laborator Forme severe PTT, TC prelungite (cale intrinsec) PT normal (cale extrinsec+trombocite) discrepana PT-PTT atrage atenia asupra deficitului FVIII, IX, XI. Forme uoare PTT uor alungit Diferenierea deficit factor i prezena unui inhibitor Amestec 1:1 plasma pacient cu plasma normal, PTT se corecteaz sau nu. Hemofilia A deficit FVIII, fr inhibitor circulant: corecie parial / total a PTT cnd plasma normal este adugat. Prezena inhibitorului FVIII sau lupus anticoagulant: PTT nu se corecteaz. Pacienii cu forme severe: risc de a dezvolta inhibitori de factori VIII (frecvent) sau IX (mai rar), de obicei dup primele 20-30 administrri ale terapiei de substituie. >20% copii cu hemofilie ce primesc ppc i crioprecipitat dezvolt inhibitori la vrsta 10 ani. Preparatele recombinante FVIII concentrate i cu puritate mare nu rezolv problema Pacienii cu inhibitori FVIII 2 categorii funcie de nivelul inhibitorilor: 1. Rspuns crescut: rspuns inhibitor marcat dup fiecare infuzie de factor, atingnd nivel ce nu poate fi neutralizat de terapia de substituie. 2. Rspuns sczut: nivel redus de inhibitor care se menine constant n ciuda administrrii repetate de FVIII. Deficitul FVIII: 1. Determinarea nivelului factor antigen (VIII:AG). 2. Determinarea activitii coagulante (VIII: C) Msurarea nivelului de activitate : procente din activitatea normal, util pentru severitatea bolii.

 Forme moderate/uoare: msurarea VWF pentru diagnostic diferenial cu boala VW. Pacienii cu nivel sczut de FVIII +VWF necesit tratament diferit: produs FVIII bogat n VWF. Determinarea VIII: AG Absena VIII: AG n formele severe Nivel redus VIII: AG forme medii/uoare Sfatul genetic i diagnostic prenatal Detectarea purttorilor hemofilie A, B 50/50 anse pentru surorile unui pacient cu hemofilie de a fi purttoare a genei anormale. Toi copiii de sex feminin ai pacientului cu hemofilie: obligatoriu purttori. Determinare nivel FVIII/FIX. Nivel VIII/IX< valori normale=purttor (VIII-AG-nivelul factor antigen ; VIII-C-nivelul de activitate). Diagnostic prenatal: investigarea atent a ntregii familii Aprox 60-80% familiile hemofilice: marker DNA unic (util pentru identificarea afectrii fetale n cursul trim 1 de sarcin).

TRATAMENT Depinde de tipul A/B i de severitatea bolii Identificarea unei familii de hemofilici: 1. Relaie cu centru regional de hemofilie. 2. Vizit clinic de 2 x pe an pentru depistarea complicaiilor virale (HIV, HBV, HCV), apariia inhibitorilor de FVIII, IX, modificri ale imunitii celulare. Episoade hemoragice Principiu: substituirea rapid i eficient a factorului VIII/IX. Pentru orice episod de sngerare se administreaz FVIII/IX.(excepie minore sngerri ce pot fi controlate local) Tratament profilactic rezervat situaiilor n care sunt anticipate sngerri importante (intervenii chirurgicale). Forme severe 25-40 U/kg x3/sptmnal FVIII/FIX crete nivelul plasmatic >1% i previne hemartrozele spontane. Severitatea sngerrii semnificativ redus dac tratamentul ncepe imediat. La nivel articular/muscular: oprirea sngerrii ct mai rapid pentru a preveni distrugerea tisular. Pentru a preveni deformrile articulare se recomand self infuzia de factor ct mai rapid daca este suspectat un episod hemoragic. Minimalizeaz extinderea hemoragiei i reduce necesarul de factor pentru tratament. Lipsa tratamentului n primele ore ale hemartrozei : creterea dozei iniiale i meninerea timp de cteva zile Hemofilia A DDAVP elibereaz rapid VWF din cel endot, crete nivelul plasmatic al FVIII, nu e util n forme severe; 0,3 microg/kg corp infuzie lent. Plasma proaspt congelat (PPC) conine FVIII i IX 200-300 uniti. 1 unitate crete FVIII cu 5-10%. Crioprecipitat preparat din PPC nivele crescute de FVIII, VWF, Fbg.. 1 unitate=80-150 uniti FVIII Complicaii: reacii alergice, infecii virale, imunosupresie. FVIII purificat i concentrat FVIII recombinant

Hem. min ncrcare Criopp ------FVIII purificat -------

Hem. min. ntrein

Hem maj. ncrcare

Hem maj. ntrein 1,75p/10kg la 8 ore 1-2 zile, apoi la 12 ore 30-40U7kg la 12 ore

1,25-1,75 p / 3,5p/10kg 10kg la 12 ore timp de 1-3 zile 10-15U/ kg la 12 ore timp de 2-4 30-40U7kg zile

Hemofilia B Plasma proaspt congelat pentru forme uoare/hemoragii minore. Factor IX purificat Factor IX recombinat concentrat complex protrombin-FIX

Hem min ncrcare FIX purificat 20-30 U/kg

Hem min ntrein

Hem maj ncrcare

Hem maj ntrein 20-40 U/kg la 24 ore 20-25 U/kg la 24 ore

15U/kg la 24 60-70 U/kg ore timp de 2-4 zile 15U/kg la 24 40-60U/kg ore timp de 2-4 zile

Complex protrombinic

20-30 U/kg

Crioprecipitat: concentraie crescut de FVIII, Fbg, XIII, VWF (multimeri cu greutate molecular mare). Complex protrombinic: FIX, FVII Sngerri minore: hemartroze necomplicate, hematurie, hematoame n zone nonvitale). Sngerri majore: hematoame n zone vitale, traumatisme, multiple extracii dentare, intervenii chirurgicale majore. BOALA VON WILLEBRAND Disfuncie plachetar Transmitere ereditar AD/AR Prevalen 1/100-3/100,000 Frecvent: istoric familial sngerri anormale i excesive

Fiziopatologie Defect: deficit vwF/VWF anormal Sinteza VWF: gena cromozom12 Rolul VWF pentru adeziunea plachetar normal; purttor FVIII n plasm. Deficit/anomalie VWF: deficit FVIII +anomalii ale hemostazei primare. Anomaliile hemostazei primare Trombocitele normale, nu ader la endoteliu datorit deficitului/anomaliei VWF. In vitro trombocitele ader la colagen Teste funcionale trombocitare normale: eliberare, agregare la ADP, colagen.

Anomaliile VWF Calitative/cantitative Nivel redus al activitii VFW i FVIIIC (diferit de hemofilia A VIIIC redus+VWF normal/crescut) La persoane normale Ristocetina (atb) induce aglutinarea trombocitelor, proces dependent de legarea VWF la membrana plachetar. BVW: Ristocetina nu induce aglutinarea trombocitelor. Activitatea de cofactor al Ristocetinei=prop funcional a VWF Anomalii FVIII Legtura noncovalent VWF i FVIII Redus n BVW Cauze: lipsa VWF =legare, protecie, stabilizare FVIII lipsa stimulrii sintezei hepatice a FVIII Nivelul plasmatic VWF proporional cu VIIIC/VIII AG n tip 1 TIPURI 1 cea mai frecvent variant 80%cazuri Defect cantitativ a nivelului plasmatic VWF Severitatea clinic variabil, se coreleaz cu nivelul plasmatic VWF i FVIII. Pacienii simptomatici VWF: AG i activitatea VWF : sczute sub 50%. FVIII semnificativ sczut: PTT prelungit

Tip 1 defect de eliberare a VWF din corpii Weibel-Palade din cel endoteliale, depozitele plachetare i
endoteliale de VWF sunt normale: eliberarea VWF din cel endoteliale la adm de DDVAP (desmopresin) Tip 2: defect calitativ al VWF plasmatic. Reducerea multimerilor mari VWF sau modificri variabile ale VWF: AG i FVIII. Absena multimerilor mari VWF : reducerea activitii VWF (cofactor ristocetin). Tip 3: absena VWF: AG circulant +nivel foarte redus VIII:C (3-10%). Clinic sngerri severe la nivelul mucoaselor, din plgi i traumatisme; hemartroze, hematoame musculare (similar hemofiliei A, B). Diferit de hemofilie TS: prelungit. BVW dobndit asociat cu SMPC, LM-B, hipotiroidism, defecte congenitale cardiace. Date laborator Nr trombocite normal TS crescut 15-30 min PTT/APTT prelungit n forme severe secundar deficitului FVIII plasmatic. Activitatea coagulant a FVIII (VIIIC)redus/0 VW-AG: ELISA: redus/0 Activitatea VWF (ristocetin cofactor activity) proporional cu VW-AG: redus/0 Analiza multimerilor VWF este util pentru subclasificarea tipului 2. TRATAMENT Evitarea medicamentelor ce pot agrava anomalia i cauza hemoragie: aspirina, AINS. TS>>> Desmopresina (DDAVP) analog sintetic al hormonului antidiuretic (vasopresina). Adm iv stimuleaz eliberarea VWF din cel endoteliale i crete VWF i FVIIIC n plasm. Crete funcia plachetar i reduce TS. Tip 1 rspuns foarte bun la DDAVP cu reducerea TS i creterea VWF i VIIIC. La fel: o parte din pacienii cu tip 2 Tip 3 nu rspund: lipsa depozitelor de VWF. Idem 2N. Adm: menometroragii, extracii dentare, episoade minore de sngerare, prevenirea sngerrii in cursul interveniilor chirurgicale uoare. Limita: efectul asupra TS i VWF 12-24 ore, cu rspuns variabil. VWF

 Substituia cu VWF: adm plasm proaspt sau concentrat de plasm ce conine complexul VWF-VIII. Crioprecipitate Aceleai efecte cu DDAVP Concentrat/crioprecipitat n BVW Hem major Interv chir major Sever tip 1 i 3 (<20%) Zi 1-2 Zi 3-7 >Zi 8 Tip 1 uoar Zi 1-2 Zi 3-7 30-40U/kg 10-20U/kg 5-10U/kg 20-30 5-10 Hem minor Interv chir minor 20 10 10 5

= Hematologie = Curs LIMFOAMELE MALIGNE Studiul celulelor hematopoietice: Examen citologic si histologic Imunofenotipare Biologie moleculara

ORGANELE LIMFOIDE: Centrale: - maduva hematogena - timusul Periferice: - ganglioni - splina - tesut limfoid atasat mucoaselor ( MALT)

Ontogeneza celulelor T Ontogeneza celulelor T

Mecanismele de crestere a afinitatii pentru antigen Hipermutatii somatice Editarea receptorului Comutare izotipica ( Class switch) Limfoamele maligne - definitie Grup heterogen de boli neoplazice cu originea in celulele sistemului imun - incidenta 2- 3 % cazuri noi / an Clasificare: Criterii de clasificare histologica: - tipul celular celula mica ( centrocit) - celula mare ( centroblast) - modelul infiltrarii nodular - difuz - analiza imunohistochimica - analiza genetica Clasificarea REAL / WHO ( OMS) Revised European American Lymphoma Classification

10

Limfoame cu celule B : Limfoame cu celule B precursoare Leucemie / limfom limfoblastic cu celule B Limfoame cu celule B periferice LLC, LLP, limfom cu limfocite mici Imunocitom / limfom limfoplasmocitic, Boala Waldenstrom Limfom de centru folicular Limfom de zona marginala Leucemia cu celule paroase Limfom cu celule de manta Plasmocitom / mielom Limfom difuz cu celule mari Limfom Burkitt

Limfoame cu celule T : Limfoame cu celule T precursoare Leucemii / limfoame limfoblastice cu celule T Limfoame cu celule T periferice LLC, LLP LGL (leucemia cu limfocite granulare mari) Micosis fungoides / sindrom Sezary Limfoame cu celule T periferice, nespecific Limfom angioimunoblastic Limfom angiocentric Limfom de tip intestinal Limfom / leucemie cu celule T ale adultului ( HTLV +) Limfom cu celule mari anaplazic

LIMFOAME / LEUCEMII INDOLENTE (netratate Sv in ani) Limfoame cu celule B : LLC, LLP, limfom cu limfocite mici Imunocitom / limfom limfoplasmocitic, Boala Waldenstrom Limfom de centru folicular Limfom de zona marginala Leucemia cu celule paroase Limfoame cu celule T : LLC, LGL (leucemia cu limfocite granulare mari) Micosis fungoides / sindrom Sezary

LIMFOAME AGRESIVE (netratate Sv in luni) LIMFOAME CU CELULE B Limfom cu celule de manta Plasmocitom / mielom Limfom difuz cu celule mari LIMFOAME CU CELULE T Leucemia prolimfocitara Limfoame cu celule T periferice, nespecific Limfom angioimunoblastic Limfom angiocentric Limfom de tip intestinal Limfom cu celule mari anaplazic

LIMFOAME FOARTE AGRESIVE (netratate Sv in saptamani LIMFOAME CU CELULE B Leucemie / limfom limfoblastic cu celule B Limfom Burkitt LIMFOAME CU CELULE T Leucemii / limfom limfoblastic cu celule T Limfom / leucemie cu celule T ale adultului ( HTLV +)

11

Limfoamele maligne tablou clinic Semne generale (B): - febra fara alta cauza - pierdere in greutate - transpiratii Semne legate de infiltarea tumorala - adenomegalie - hepatomegalie / splenomegalie - extraganglionara ( digestiv, respirator, cutanat, SNC ..) Limfoamele maligne diagnostic BIOPSIE ganglionara / tesut implicat - amprenta = Ex. citologic - sectiuni in parafina = Ex. histologic = Ex. Imunohistochimic - Ex. imunofenotipare / Ex. genetic Limfoamele maligne protocol stadializare Anamneza / Ex. obiectiv Rx. Torace / TAC Torace Eco. Abd. / TAC Abdomen Biopsie medulara Analize laborator: Hemograma, VSH, Fbg, LDH, EF, 2 microglobulina Cazuri speciale : Ex ORL, EDS, RMN, Scintigrafie osoasa, Limfoamele maligne stadializare (Clasificarea Ann Arbor) Stadiul I un singur grup ganglionar Stadiul II doua grupe ggl. de aceeasi parte a diafragmului Stadiul III grupe ggl. de ambele parti ale diafragmului Stadiul IV interesare viscerala Substadii: A = fara semne generale B = cu semne generale Limfoamele maligne - tratament Limfoamele indolente: - Leukeran - cura CVP: Ciclofosfamida 400mg/m2/ zi Z1->5 Vincristin 1,4 mg/ m2 /zi Z1 Prednison 100 mg / zi Z1->5 - Fludarabina - splenectomia - radioterapia - INTERFERON / CLADRIBIN / PENTOSTATIN =>HCL - Anticorpi Monoclonali anti CD 20 ( RITUXIMAB) Limfoamele agresive : - Cura CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2/ zi Z1 Adriamicin 50 mg/m2/ zi Z1 Vincristin 1,4 mg/ m2 /zi Z1 Prednison 100 mg / zi Z1->5 - combinatii cu MTX, Cytosar - radioterapia - Anticorpi Monoclonali anti CD 20 ( RITUXIMAB) - transplant medular Limfoamele foarte agresive : - Cura citostatice similare cu cele din LAL - profilaxia SNC - transplant medular

12

Boala(limfom) Hodgkin Incidenta 7500 cazuri noi / an (in USA) 1 % din cancere Varsta: distributie bimodala 20- 29 ani / 60 aniin Romania distributie unimodala 20-29 ani Sex : raport B: F= 1,3 / 1,4 histologie 3 criterii: - Celula maligna= Celula Reed Sternberg - prezenta populatiei celulare reactive = Ly, Eo, plasmocite, granulocite - modificarea arhitecturii ganglionare normale clasificare histological REAL / WHO BH predominanta limfocitara (PL) BH forma clasica bogata in limfocite BH Scleroza Nodulara (SN) BH Celularitate Mixta ( CM) BH Depletie Limfocitara ( DL) tablou clinic Semne generale (B): - febra fara alta cauza - pierdere in greutate - transpiratii alte manifestari; prurit, anorexie Semne legate de infiltarea tumorala - adenomegalie - hepatomegalie / splenomegalie - extranodale ( digestiv, respirator, os ) diagnostic BIOPSIE ganglionara / tesut implicat - amprenta = Ex. citologic - sectiuni in parafina = Ex. histologic = Ex. Imunohistochimic (CD15, CD 30) - Ex. genetic protocol stadializare Anamneza / Ex. obiectiv Rx. Torace / TAC Torace Eco. Abd. / TAC Abdomen Biopsie medulara Analize laborator: Hemograma, VSH, Fbg, LDH, EF, 2 microglobulina Cazuri speciale : Ex ORL, EDS, RMN, Scintigrafie osoasa, stadializare (Clasificarea Ann Arbor) Stadiul I un singur grup ganglionar Stadiul II doua grupe ggl. de aceeasi parte a diafragmului Stadiul III grupe ggl. de ambele parti ale diafragmului Stadiul IV interesare viscerala Substadii: A = fara semne generale B = cu semne generale prognostic In functie de subtipul histologic: - BH PL prognostic excelent - BH DL prognostic nefavorabil In functie de stadiu: - stadii precoce (st.I,II A,III A) curabilitate = 80%

13

- stadii avansate (st.II B, III B, IV ) curabilitate = 50- 60 % tratament Terapie combinata: - CHIMIOTERAPIE :cure MOPP (Cariolizina, Oncovin, Procarbazina, Prednison) cura ABVD: Adriamicin 25 mg/m2 iv Z 1 si 15; Bleomicin 10 u/m2 iv Z 1 si 15; Vinblastin 6 mg/m2 iv Z 1 si 15; Dacarbazina 375 mg/m2 iv Z 1 si 15 ( cura se repeta la 28 zile) - RADIOTERAPIE:doza = 36- 40 Gy campuri de iradiere: zonele implicate, manta, Y inversat Durata tratamentului: 4 6 cure ABVD plus RT apoi bilant ( investigatiile de stadializare)

= Hematologie =
Curs

SINDROAMELE LIMFOPROLIFERATIVE CRONICE

Generalitati : -LA este cu celule mari, tinere, cu nucleu mare si citoplasma putina -proliferarea cronica este cu celule functionale mature, cu celule mici, nuclei mici si citoplasma multa proliferare mieloida proliferare limfoida : leucemie limfatica cronica sau limfoame (cu celule mici si mature sau cu celule mari si tinere)

Leucemia limfatica cronica Leucemia prolimfocitara Leucemia cu celule paroase Limfoame maligne si boala Hodgkin Boala Waldenstrom Mielom Multiplu Alte gammopatii monoclonale LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

definitie Boala monoclonala caracterizata de acumularea progresiva a unor limfocite incompetente din punct de vedere functional epidemiologie Incidenta: 22 % din totalul leucemiilor in USA 17 000 cazuri noi / an Varsta: 2/3 din pac au peste 60 ani Sex: raport M:F = 1,7:1 originea celulara Limfocitul B CD5 pozitiv ~ 99 % din cazuri: - Limfocitul B naiv, pregerminativ fara mutatii somatice - Limfocitul B de memorie, postgerminativ cu mutatii somatice Limfocit T < 1 % (??) patogenie Limfocitul leucemic => Ly blocat in maturatie - citologic - monoclonalitate - nefunctional

14

- deficit de apoptoza Patogenia bolii: => acumulare de Ly = infiltrare tisulara organomegalie insuficienta medulara => tulburari imune deficit imun autoimunitate tablou clinic Semne generale: - scadere in greutate - transpiratii - stari febrile Semne legate de : - sd anemic - sd infectios - sd hemoragipar Ex obiectiv: - adenopatii - splenomegalie - hepatomegalie alte manifestari: - cutanate - ORL.. analize paraclinice Rx pulm Eco abd Tac abd Hemograma Examen medular: medulograma si biopsia osteomedulara Imunofenotipare prin citometrie in flux Electroforeza proteine serice si dozari Ig Teste de autoimunitate: Test Coombs, Ac antiplachetari, FAN, FR

Hemograma: => leucocitoza cu limfocitoza absoluta ( >5000/fl) => anemie prin insuficienta medulara - hemoliza autoimuna - hipersplenism => trombocitopenie - insuficienta medulara - autoimuna - hipersplenism Examen medular: medulograma si biopsia osteomedulara:=> Limfocitoza peste 30% Imunofenotipare prin citometrie in flux: - CD 5 + - Antigene pan B: CD 19, CD 20, CD 23 - expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor kappa sau lambda
diagnostic Criterii NCI (1996): - Hemograma: limfocitoza peste 5000 / fl celule limfoide atipice < 55 % - Maduva: limfocite peste 30 % - Imunofenotipare:- CD 5 + - Ag pan B: CD 19, CD 20, CD 23 - expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor kappa sau lambda stadializare

15

 Stadializarea RAI Stadiul 0: limfocitoza Stadiul I: + adenopatii Stadiul II: +splenomegalie Stadiul III: + anemie Stadiul IV: + trombocitopenie

Sv > 10 ani Sv ~ 9 ani Sv ~ 7 ani Sv ~ 5 ani Sv ~ 5 ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara ) trombocitopenie < 100 000 / fl

Stadializarea Binet Stadiul A: sub 3 arii ggl. Stadiul B: peste 3 arii ggl. Stadiul C: anemie / trombocitopenie

Sv > 10 ani Sv ~ 7 ani Sv ~ 5ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara ) trombocitopenie < 100 000 / fl prognostic Stadializarea timpul de dedublare a adenopatiilor / cifrei de limfocite prezenta mutatiilor somatice = > boala stabila evolutie 10 % stabilitate indefinita 90 % evolutie stadiala: => 75 % fara modificare de clona => 15 % modificare de clona tratament 1 / 3 din pacienti nu necesita niciodata tratament 1 / 3 din pac. boala agresiva de la dg => necesita tratament 1 / 3 din pac. prezinta boala progresiva => tratament in acest moment

Nu EXISTA vindecare Boala trebuie tratata numai cand devine agresiva : - clinic - cresterea Ly, anemie, trombocitopenie - fenomene autoimune cortizon monochimioterapie: leukeran
ciclofosfamida fludarabina polichimioterapie: CVP, CHOP Anticorpi monoclonali: - anti CD 20 - Mabthera - anti CD 52 Campath 1H Transplant medular alte terapii: - splenectomia - leukafereza - Ig iv - radioterapia

16

LEUCEMIA PROLIMFOCITARA

Boala rara Clinic: splenomegalie tumorala adenomegalie Hemograma:limfocitoza importanta ~ 200 000 / fl frotiu - prolimfocite Imunofenotipare: fenotip B fenotip T Evolutie agresiva Tratament: CHOP Ac Mo LEUCEMIA CU CELULE PAROASE ( Hairy cell leukemia )

Definitie: Epidemiologie: M > F ~ 52 ani ~ 2 % din SLPC Patogenie: proliferare monoclonala a Ly B cu morfologie speciala => dislocare MO => insuficienta medulara => implicare splenica => splenomegalie hipersplenism Tablou clinic: - semne generale ale pancitopeniei - splenomegalie tumorala Hemograma: - pancitopenie - prezenta celulelor specifice pe frotiu Citochimie: Fosfataza acida tartrat rezistenta Biopsia osteomedulara: Infiltrare difuza cu aspect rarefiat Imunofenotipare: fenotip B CD 19; CD 20: CD22; CD 25 Tratament splenectomie alfa- Interferon deoxicoformicin ( pentostatin ) 2- clorodeoxyadenosine
GAMAPATII MONOCLONALE definitie

Boli clonale ale formelor terminale de Ly B care sintetizeaza Ig

diagnostic Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala (sau parte din Ig)

Identificarea componentului monoclonal: - electroforeza proteinelor serice - imunofixarea - imunodifuzie Cuantificarea componentului monoclonal: - nefelometrie - imunodifuzie

17

clasificare

Gamapatii monoclonale independente: - MGUS 64 % - MM 18% - Boala Waldestrom 2% - amiloidoza primara 8% - boala lanturilor grele Boli asociate cu component monoclonal: - proliferare maligna clonala LLC 2 % - LNH 6 % - proliferare clonala controlata - boala aglutininelor la rece - infectii - boli hepatice - boli autoimune
Mielomul Multiplu

Definitie: Epidemiologie: 3- 4 cazuri noi / 100 000 / an M>F 50 60 ani

Patogenie -Proliferare tumorala plasmocitara => insuficienta MO => hipercalcemie - Secretie de Ig monoclonale: => aderare de proteinele plasmatice => aderare de Er, L, Tb => depunere in organe => creste vascozitatea Tablou clinic sindrom de insuficienta medulara: - anemie - infectii - hemoragii sindrom dureros: - lize / fracturi - leziune neurologica Sindrom insuficienta renala: - infiltratie mielomatoasa renala - depuneri de lant usor intratubular ( nefropatie prin cilindrii) = atrofie tubulara - depuneri de lant usor la nivelul glomerulului ( amiloidoza / boala de depozitie a lanturilor usoare (LCDD) - deshidratare, hiperuricemie, hipercalcemie, medicamente
Sindromul de hipercalcemie Sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de vedere si auz, stari confuzionale, coma ex. FO; dilatari / strangulari vase retiniene Laborator Hemograma Medulograma Electroforeza proteinelor serice Detectia PBJ urinare ( imunodifuzie, nefelometrie) VSH calcemia vascozitatea serica

18

Proteina C Reactiva Rx. schelet

diagnostic => Ig G 56 % => Ig A 24 % => Ig D 2 % => Ig E / M 1 % => micromolecular ( Bence- Jones ) 16 % => nesecretor 1 %

criterii diagnostic Criterii majore: I. Plasmocitom tisular II. Plasmocitoza medulara > 30 % III. Component monoclonal : Ig G > 3,5 g % Ig A > 2 g % PBJ > 1 g / 24 ore Criterii minore: a. plasmocitoza medulara intre 10- 30 % b. component monoclonal prezent dar mai mic c. leziuni osteolitice d. scaderea ig normale diagnostic I + b; I + c; I+ d II +b; II + c; II + d III a+b+c;a+b+d tratament adjuvant: - reechilibrare H-E - plasmafereza - agenti de remineralizare osoasa => bifosfonati ( bonefos, aredia, zometa) - substitutie ME, MT - tratament chirurgical
citoreductie: cure alkeran + prednison VAD allo / auto grefa talidomida

Plasmocitomul solitar

Tumori plasmocitare izolate - osoase - extraosoase:

Tratament: - rezectie chirurgicala - RT Gamapatia monoclonal de etiologie neprecizata ( MGUS)

Fara leziuni osoase component monoclonal < 3 g% stabil

19

plasmocitoza medulara <10 % fara anemie, fara IR, fara hipercalcemie Nu necesita tratament Boala Waldenstrom Definitie:

Clinic: - sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de vedere si auz, stari confuzionale, coma ex. FO - sindrom tumoral: adenopatii H -Splenomegalie

Diagnostic Electroforeza si imunofixarea proteinelor serice - Ig M monoclonal Maduva: infiltrat limfoplasmocitar Absenta leziunilor osoase Tratament Plasmafereza citoreductie
AMILOIDOZA

Definitie Amiloidul este un termen generic pentru orice grup de substane proteice (diferite chimic) care au capacitatea de a agrega ca fibrile liniare cu structur secundar de tip beta sheet . Depozitele de amiloid pot fi gsite n diferite organe si esuturi n cantitai variate, determinnd o larg diversitate de boli, cunoscute sub numele de amiloidoze. Histologic aceste agregate proteice se coloreaz specific cu rou de Congo si prezint birefringena verde sub lumin polarizat. Depozitare n spaiul extracelular.
AMILOIDOZA: CLASIFICARE AMILOIDOZA LOCALIZAT : EREDITAR: Asociata carcinomului medular tiroidian Amiloidoza cutanata familiala Amiloidoza atriala izolata Boala Alzheimer familiala Dementa britanica familiala Dementa daneza familiala Hemoragia cerebrala ereditara (tip olandez) Sindromul Muckles- Welles NON-EREDITAR: - Amiloidoza insulelor Langerhans asociata DZ - Forme localizate de Amiloidoza Primara (AL- Amiloidoza) AMILOIDOZA PRIMARA: Precursorul proteic = lanturile usoare de imunoglobuline ( AL amiloidoza) Fibrilele de amiloid = regiunea variabila a lanturilor usoare Raport kappa / lambda = 1 / 2(in MM= 2 /1) Productia de lanturi usoare = plasmocitele din MO, splina, Date clinice INCIDENTA: 8 cazuri noi / 1 milion de loc/an VARSTA MEDIANA: 62 ani AFECTAREA RENALA: proteinurie progresiva => leziune tubulara => retentie azotata AFECTAREA CARDIACA:

20

- aritmii - cardiomiopatie restrictiva - EKG microvoltaj - ECO ingrosarea septului iv, structura miocardica modificata (granular sparkling), dilatatie atriala, disfunctie diastolica, disfunctie ventriculara sistolica AFECTARE GASTRO- INTESTINALA: macroglosie, malabsortie, hepatosplenomegalie AFECTAREA NEUROLOGICA: - neuropatie senzitivo-motorie, afectarea SNV autonom, MANIFESTARI HEMORAGICE SINDROMUL DE TUNEL CARPIAN DIAGNOSTIC Biopsia tisulara: H&E, CR, IH Examenul medular Studiul proteinelor serice si urinare Examenul aspiratului din grasimea abdominala Determinarea structurii primare a fibrilelor de amiloid Analiza datelor clinice: Ex. cu lumina polarizata a preparatelor colorate cu rou de Congo AMILOIDOZA SISTEMICA- STRATEGIE TERAPEUTICA Chimioterapie: Terapia de inhibare a amiloidogenezei si stimulare a resorbtiei depozitelor de amiloid Terapia suportiva: Gertz(1999)- 101 pac.terapia de asociere a agentilor alkilanti nu are avantaj fata de MP, in plus creste frecventa SMD/LA/ potential cardiotoxic al antraciclinei Merlini(2001)-369pac. MP-imbunatatire marcata a SV la pac.responsivi. Dexa. In doze medii(8 cicluri) raspuns rapid. Cel mai bun raspuns de organ il au cei cu SN CT IN DOZE MARI.ca prima linie Comenzo (1998); -25 pac. SV la 24 luni 68%, deces peritransplant 14 % Gertz (2001) 66 pac. Sv la 24 luni depinde de nr organelor implicate: 91% un organ, 82 % 3 organe, 33% 3 organe, 0% 4 organe. TERAPIE EXPERIMENTALA; thalidomida, rituximab, TNF, Imunoterapie TERAPIE de inhibare a amiloidogenezei: 4-iodo-4 deoxydoxorubicin Ac. Monoclonali

21