Cercetarea eficacitii clinice a medicamentelor Eficacitatea clinic a unui medicament se evalueaz prin aprecierea obiectiv a msurii n care o boal

evolueaz favorabil sub efectul medicamentului de cercetat. Evaluarea obiectiv a eficacitii clinice a aprut ca o necesitate pentru a se evita n principal extrapolrile teoretice care uneori pot conduce la decizii eronate, i n special extrapolrile din domeniul farmacologiei non-clinice n domeniul eficacitii clinice. Asemenea extrapolri pot co nduce la concluzii eronate n general datorit diferenelor care exist ntre diverse specii anumale. Adesea din lipsa modelelor experimentale de boal la animale de laborator sau din diferena mare de patogenie a unor boli la animale comparativ cu omul, n farmacologia experimental se studiaz modul n care o substan intefer un proces funcional considerat de importan patogenic mare n boala la om i se apreciaz c dac medicamentul studiat interfer acel proces funcional este i eficace n tratamentul bolii la om, fapt care nu corespunde ntotdeuna realitii. Spre exemplu este de notorietate c astmul bronic se caracterizeaz ntre altele (poate n primul rnd) prin bronhoconstricie. n aceste condiii medicamentele care produc bronhodilataie sunt de ateptat s fie antiastmatice eficace. Medicamentele antihistaminice blocante ale receptorilor histaminergici de tip H1 sunt foarte eficace ca bronhodilatatoare la cobai, n special asupra bronhospasumului produs de histamin, substan la care cobaiul este o specie foarte sensibil. n ciuda acestui fapt ns, medicamentele antihistaminice nu sunt antiastmatice eficace la om. n mod evident n aceste condiii, un medicament poate fi considerat eficace n asmul bronic la om numai dac la om asmul bronic evolueaz favorabil sub efectul acelui medicament i nu dac medicamentul produce brohodilataie la cobai. n afara acestor aspecte oarecum grosiere, exist multe alte aspecte de mare finee care pot interveni n eficacitatea clinic a medicamentelor. Adesea bolile au mecanisme patogenice variate care intervin diferit n variate forme de boal ceea ce face ca eficacitatea medicamentelor s fie diferit n funcie de tipul de boal, de stadiul bolii, de tratamentele asociate, de tratamentele urmate anterior, de regimul alimentar, de regimul general de via al bolnavului, etc. Toate acestea fac foarte dificil extrapolarea rezultatelor unui studiu efectuat n anumite condiii experimentale la o populaie de bolnavi cu caracteristici diferite de ale su biecilor pe care s-a efectulat experimentul. n aceste condiii se pune foarte serios problema nu numai a extrapolrii rezultatelor din farmacologia non-clinic n farmacologia clinic dar i a extrapolrii rezultatelor din farmacologia clinic n terapeutic. Din aceste considerente cercetrile de farmacologie clinic trebuie efectuate n cele mai bune condiii care s asigure nu numai obiectivitatea rezultatelor acestor cercetri dar i condiii de extrapolare a rezultatelor cercetrilor clinice n terapeutic. Primele cercetri ale eficacitii clinice a unui medicament ncep n faza II de cercetare clinic. n aceast faz substana de cercetat se administreaz la un lot de bolnavi care sufer de o boal susceptibil de a beneficia de pe urma tratamentului cu substana de cercetat i se urmrete evoluia bolii (n general i reaciile adverse). Dac boala evolueaz favorabil la bolnavii care au primit substana de cercetat exist motive s se presupun c substana de cercetat este eficace n tratament ul respectivei boli. Presupunerea nu este ns certitudine. i n acest sens Ra ynold Spector (1986) ofer un exemplu teoretic foarte sugestiv. Conform cu acest exemplu s presupunem o boal care

evolueaz spontan spre vindecare n proporie de 80 % din cazuri. Este de remarcat c este o boal sever de vreme ce 1 din 5 bolnavi nu se vindec spontan, fr tratament. S ne imaginm c lum un lot de 100 de bolnavi care sufer de aceast boal, le administrm substana de cercetat i n urma acestui tratament se vindec 90 de bolnavi i apar reacii adverse la 10 bolnavi. ntrebarea care se pune referitor la aceste date este desigur ntrebarea fundamental a farmacologului: Merit sau nu o astfel de substan s devin medicament. Dac se prezint numai datele obinute din acest studiu reiese c substana de cercetat a fost eficace la 90 % din bolnavi i a produs reacii adverse la 10 % dintre acetia, ceea ce rezult un foarte atrgtor raport risc/beneficiu. Deci substana va fi un foarte apreciat medicament n tratamentul acestei boli. Dac se vor prezenta aceste rezultate comparativ cu rezultatele obinute la un lot paralel la care s -a urmrit evoluia spontan a bolii, lot la care fr nici un tratament se vindec 80 % din bolnavi fr nici o reacie advers, rezult c n fapt substana a fost eficace numai la 10 % dintre bolnavi (80 % se vindecau i fr acest substan) i c a produs reacii adverse tot la 10 % dintre bolnavii tratai, reacii adverse care nu ar fi aprut dac nu s-ar fi administrat substana de cercetat. n aceste condiii substana nu mai prezint un raport risc/beneficiu favorabil, substana nu mai merit s devin medicament. Din exemplul teoretic de mai sus rezult n mod evident c un studiu fr lot martor nu poate niciodat s certifice dac un medicament este sau nu eficace n tratamentul unei boli. n evoluia favorabil a unei boli intervin foarte muli factori n afara substanei de cercetat printre care evoluia naturat a bolii, tratamentele asociate, tratamentul dietetic, condiiile generale de via ale bolnavului, aderena bolnavului la tratament, efectul placebo, etc. n aceste condiii singura modalitate de evaluare certificaional a unui medicament este un studiu clinic controlat n care s exite cel puin dou loturi, un lot de cercetat i un lot martor numit i lot de control. Studiul trebuie astfel conceput nct cele dou loturi s fie practic identice sub toate aspectele cu excepia substanei de cercetat care trebuie s fie administrat numai la lotul de cercetat nu i la lotul martor. O alt problem pe care o ridic o asemenea cercetare clinic este una tipic biologic. Din considerente de variabilitate biologic atunci cnd se evalueaz dou loturi de bolnavi se obin ntotdeauna valori individuale diferite i valori medii diferite ntre loturile luate n studiu. Problema fundamental este dac aceste diferene sunt sau nu ntmpltoare. Dac diferenele ntre lotul de cercetat i lotul martor nu sunt ntmpltoare se poate afirma eficacitatea medicamentului, pe cnd dac aceste diferene sunt ntmpltoare, eficacitatea medicamentului nu poate fi afirmat, dei, riguros vorbind , nu poate fi nici infirmat. Problema se rezolv prin prelucrarea statistic a datelor i calculu l semnificaiei statistice a diferenelor. Dac diferenele sunt semnificative statistic se poate afirma eficacitatea clinic a medicemantului, dac diferenele nu sunt semnificative statistic nu se poate afirma acest eficacite. Problemele de ordin statistic ridic ns ntotdeuna aspecte de credibilitate. Ct ncredere se poate avea ntr-o diferen semnificativ statistic. n tiin n general se consider c se poate avea ncredere ntr-o diferen atunci valoarea parametrului p este mai mic de 0 ,05 (a se vedea statistica n studiile c linice). n fapt ns o valoare a parametrului p mai mic de 0,05 (5%) nseamn un risc de 1/20. Este discutabil dac un asemenea risc poate fi acceptat pentru un medicament care se administreaz adesea la multe milioane de persoane. De aceea se apreciaz c ar trebui s existe cel puin dou studii clinice concordante n care medicamentul a avut efect favorabil semnificativ statistic pentru p < 0,05. ntr-o asemenea situaie riscul scade la o valoare egal cu ptratul fr aciei 1/20, adic la 1/400. Pentru foarte muli autori acest nivel de ncredere este condiderat absolut

suficient, motiv pentru care aceti autori apreciaz c se poate afirma cu adevrat eficacitatea clinic a medicamentului dac exist cel puin dou strudii clinice controlate cu rezultate concordante la care diferenele ntre lotul martor i lotul de cercetat au fost semnificative statisic pentr p < 0,05. Exist ns i autori mai riguroi care apreciaz c ar trebui s existe cel puin 3 studii clinice controlate concordante, ceea ce ar nsemna un risc de 1/8 000 sau chiar 5 studii clinice controlate, ceea ce ar nsemna un risc de 1/3 200 000, ceea ce este probabil mult prea pretenios. ntruct, aa cum artam mai sus, nu se admit extrapolri, toate aceste 2 pn la 5 studii trebuie s fie efectuate pentru acelai tip de boal n acelai stadiu de evoluie. Parametrii de evaluare a eficacitii clinice n mod cu totul evident eficacitatea clinic a unui medicament nu poate fi apreciat dect ntr-un studiu clinic efectuat pe bolnavi care sufer de boala n care se apreciaz c medicamentul ar putea fi eficace, iar singura modalitate de msurare a eficacitii clinice este s se msoare evoluia bolii sub efectul substanei de cercetat. Pentru msurarea evoluiei unei boli, i implicit a eficacitii clinice a medicamentului studiat , este ntotdeuna nevoie de utilizarea unor parametrii. Aceti parametrii trebuie ns s ndeplineasc anumite condiii. n primul rnd, aceti parametrii trebuie s aib semnificaie clinic. Uneori aceast semnificaie clinic este evident. Spre exemplu scderea frecvenei deceselor prin infarct miocardic acut cum s-a demonstrat pentru acidul acetilsalicilic utilizat ca antitrombotic (antiagrenat plachetar), sau scderea frecvenei mbolnvirilor produse de o anumit boal infecioas n urma administrrii unui vaccin care protejeaz mpotriva mbolnvirilor produse de respectiva boal. Sunt rezultate convingtoare per se care nu au nevoie de comentarii suplimentare, parametrii utilizai au semnificaie clinic evident: scade frecvena deceselor, scade frecvena mbolnvirilor. Forte adesea ns utilizarea unor astfel de parametrii evideni este extrem de dificil, necesit timp foarte ndelungat (evenimente care se produc cu o laten foarte mare), necesit loturi foarte mari (evenimente care se produc cu o frecven foarte mic) i pot fi i foarte costisitoare. n asemenea condiii, n locul parametrilor evideni se utilizeaz parametrii substitueni, numii uneori i parametrii surogat. Pe ntru a putea utiliza un paramentru substituent n locul unui parametru evident este ns imperios necesar s se demonstreze c ntre parametrul evident i parametrul substituent exist o legtur i c modificarea unui parametru antreneaz neaprat modificarea celuilalt parametru. Spre exemplu, se cunoate foarte bine din literatura de specialitate c exist o legtur ntre valorile tensiunii arteriale i nivelul mortalitii, valorile tensionale crescute asociindu-se statistic semnificativ cu mortalitate ridicat comparativ cu mortalitatea n rndul persoanelor care au valori tensionale normale, ceea ce nseman c prima condiie este satisfcut. Se cunoate de asemenea c ntotdeuna scderea valorilor tensionale crescute se asociaz cu o scdere a mortalitii, de unde rezult c este satisfcut i cea de-a doua condiie. ntr-o asemenea situaie se poate aprecia c valoarea tensiunii arteriale poate fi utilizat ca parametru substituent pentru mortalitate. Cu alte cuvinte, putem spune c un medicament care normalizeaz valorile tensionale scade mortalitatea bolnavilor hipertensivi tratai cu un asemenea medicament.

Nu ntotdeaun se ntmpl ns la fel. Spre exemplu, se cunoate din literatura de specialitate c valorile crescute ale colesterolemiei se asociaz cu o cretere a mortalitii, de unde rezult c prima condiie este satisfcut. Dar se tie, de asemenea la fel de bine, c nu ntotdeauna scderea valorilor colesterolemiei determin o scdere a mortalitii. A doua codiie nu mai este satisfcut. Valoarea colesterolemiei nu mai poate fi utilizat ca parametru substituent pentru mortalitate. Nu mai putem spune cu certitudine c un medicament care scade colesterolemia determin de asemenea o scdere a mortalitii bolnavilor dislipidemici tratai cu un asemenea medicament. Se pot oferi i alte exemple. De pild se cunoate foarte bine c imunoglobulinele de tip IgE protejez fa de infeciile mucoaselor (prima condiie satisfcut). Nu putem spune ns c un medicament care crete imunoglobulinele de tip IgE protejez neaprat fa de infeciile mucoaselor. S-ar putea ca acel medicament s fie, spre exemplu, antigenic i s determine o crete a anticorpilor ndreptai mpotriva medicamentului respectiv, nu ndreptai mpotriva antigenelor microbiene. A doua condiia nu este satisfcut. Creterea imunoglobulinelor de tip IgE nu poate fi un paremetru substituent pentru parametrul evident scderea frecvenei infeciilor la bolnavii tratai. n al doilea rnd, este imperios necesar s se poat calcula semnificaia statistic a diferenelor ntre valorile parametrilor obinute la loturile de luate n studiu (lot martor i lot de cercetat) sau, n cazul studiilor de faz II, ntre valorile parametrilor obinute naite de administrarea substanei de cercetat i valorile parametrilor obinute pe parcursul i la sfritul studiului, iar uneori chiar la distan n timp dup terminarea studiului. Pentru aceasta este imperios necesar ca parametrii de evaluare a eficacitii s fie prezentai ntr -o form msurabil. Spre exemplu, nu tensiunea arterial ci valoarea tensiunii arteriale sistolice (sau diastolice, sau medii, sau toate trei, dup caz), nu electrocardiografia ci, de pild, lungimea intervalului QT pe electrocardiogram, etc. n principiu exist trei modaliti de msurare a parametrilor de eficacitate, respectiv, cantificarea, clasificarea i clasamentul. Cantificarea este compararea valorilor obinute cu o valoare standard considerat ca unitate de msur. Spre exemplu valoarea tensiunii arteriale sistolice exprimat n mmHg, sau valoarea diametrului prehepatic exprimat n cm, sau frecvena cardiac msurat prin numrul de bti cardiace pe minut, etc. Prin cantificare se obin valori care permit calcularea unor valori medii i a unor abateri standard ale ac estor medii, iar semnificaia statistic a rezultatelor se poate calcula prin teste statistice par ametrice, spre exemplu testul Student. Clasificarea presupune ncadrarea valorilor parametrilor n categorii neierarhizabile. Spre exemplu clasificarea bolnavilor n funcie de boala de care sufer (astm bronic, hipertesiune arterial, ulcer gastric, etc). n mod evident , n aceast situaie nu se poate calcula o medie i o abatere standard iar semnificaia statistic a diferenelor nu mai poate fi calculat prin teste parametrice, ci prin teste non-parametrice. Clasamentul reprezint ncadrarea valorilor parametrice n categorii ierarhizabile. Spre exemplu evaluarea durerii se poate face printr-o scal analog verbal n care 0 reprezint lipsa durerii, 1 reprezint o durere uoar, 2 reprezint o durere moderat, 3 reprezint o durere intens, iar 4 reprezint o durere foarte intens. Se obin n acest fel 5 clase de valori de la 0 la 4 perfect ierarhizabile, valoarea 2 reprezentnd n mod evident o durere de intensitate mai mare dect valoarea 1 i de intensitate mai mic dect valoarea 3.

Practic i n aceast situaie se pot calcula valori medii i abateri standar d ale valorilor medii astfel nct s se poat calcula semnificaia statistic a diferenelor ntre medii prin teste parametrice. O asemenea procedur este ns criticabil. Nu avem deloc certitudine a c, spre exemplu, o durere moderat, de intensitate 2, este de dou ori mai intens dect o durere uoar, de intensitate 1. n asemenea situaii este de preferat ca semnificaia statistic a diferenelor ntre loturi s se calculeze prin teste non-parametrice. Clasamentul este foarte frecvent utilizat n cercetarile de famacologie clinic. Uneori chiar se prefer nregistrarea unor valori cantificabile sub forma unor clasamente. Spre exemplu niveluri ale valorilor tensiunii arteriale (hipertensiune arterial uoar, moderat, sever, foarte sever), niveluri ale valorilor glicemiei (normale, uor crescute, moderat crescute, foarte crescute), grupe de vrst a bolnavilor luai n studiu, etc. Diveri parametrii utilizai n cercetarea clinic pot fi msurai cu acuratee variabil de la un parametru la altul. Ca orice instrument de msur i parametrii clinici pot fi apreciai sub 5 aspecte: sensibilitat e, specificitate, fiabilitate, stabilitate i validitate. Sensibilitatea unui parametru este cu att mai mare cu ct respectivul parametru este capabil s deceleze diferene mai mici de variaie. Cu ct sensibilitatea este mai mare cu att exist un risc mai mic de rezultate fals negative. Cu alte cuvinte, cu ct sensibilitatea este mai mare cu att exist un risc mai mic ca pe baza acelui parametru s se spun c nu s-a ntmplat nimic cnd de fapt s-a ntmplat un eveniment. Specificitatea unui parametru este cu att mai mare cu ct acel parametru are calitatea de a varia numai cnd variaz boala evaluat. Cu ct specificitatea este mai mare cu att exist un risc mai mic de valori fals pozitive. Cu alte cuvinte, cu ct specificitatea este mai mare, cu att exist un risc mai mic s se spun c boala evaluat a evolu at ntr-un anume sens cnd de fapt boala nu a evoluat deloc. Fiabilitatea se evalueaz prin aprecierea reproductibilitii i concordanei. Reproductibilitatea se refer la faptul c acelai parametru msurat de mai multe ori n aceleai condiii de acelai investigator furnizeaz de fiecare dat aceeai valoare dac boala nu a evoluat n nici un fel. Concordana se refer la faptul c acelai parametru msurat de mai multe ori n aceleai condiii de investigatori diferii ofer rezultate apropiate. Stabilitatea se refer la faptul c acelai parametru msurat la intervale diferite de timp furnizeaz aceeai valoare dac boala nu a evoluat. n fine validitatea apreciaz n ce msur parametrul utilizat msoar cu adevrat ceea ce se dorete a se msura. O problem cu totul special o constituie specificitatea parametrilor utilizai n cercetarea clinic a medicamentelor. Pe de o parte foarte muli parametrii clinici sunt puin specifici. Spre exemplu edemele gambiere msurate n anumite condiii standard au o bun semnificaie clinic pentru insuficiena cardiac dreapt, dar pot fi ntlnite i n alte boli precum unele boli renale sau hepatice. n asemenea condiii, de obicei se crete specificitatea n mod artificial prin introducerea n protocolul de studiu a unor criterii de neincludere n studiu, numite frecvent i criterii de excludere sau criterii de excludere primar. n cazul edemelor gambiere ca parametru de evaluare a insuficiene i cardiace drepte, se pot introduce de pild, drept criterii de neincludere n studiu, bolile renale i bolile hepatice carecterizate prin edeme. Pe de alt parte, exist de obicei o corelaie

invers ntre specificitate i sensibilitate. n general cu ct sensibilitatea este mai mare cu att specificitatea este mai mic. Spre exemplu msurarea glicemiei poate fi un parametru att de sensibil ct de sensibil este metoda de dozare, prin metode sofisticate putnd sesiza variaii extrem de mici, dar asemenea variaii pot fi determinate de foarte numeroi factori fiziologici, indiferent dac subiectul luat n studiu este bolnav sau sntos. n aceste condiii, dac se urmrete evaluarea unor diferene foarte mici de eficacitate este de dorit n general utilizarea unor paramentrii foarte senibili care sunt de regul foarte puin specifici ceea ce presupune creterea artificial a specificitii prin numeroase criterii de neincludere n studiu. n final poate s rezulte un studiu efectuat pe o populaie cu att de multe particulariti nct rezultatele studiului devin extrem de greu de extrapolat la populaia general de pacieni din societate. n mod cu totul evident parametrii de evaluare a eficacitii clinice a medicamentelor trebuie astfel alei nct ei s poat msura cu obiectivitate evoluia bolii pacienilor luai n studiu pe durata studiului. Factori care influeneaz evoluia bolilor Orice boal are o anume evoluie naturat, specific bolii respective, iar evoluia natural a unei boli este un foarte important factor perturbator n evaluarea eficacitii medicamentelor. n principiu orice boal, tratat sau nu, dac se evalueaz pe o anume perioad de timp predefinit, are trei posibiliti de evoluie, favorabil, nefavorabil sau staionar. La o anume persoan se poate manifesta oricare din cele trei posibiliti, dar cu probabiliti diferite. Aceasta arat c niciodat nu avem certitudinea c o anume boal la un anume pacient va evolua ntr-o anume direcie, dorit sau nu. n aceste condiii este evident c urmrirea evoluiei bolii unui bolnav care a primit un anume medicament nu are nici un fel de relevan pentru eficacitatea medicamentului respectiv n boala evaluat. Dac se studiaz ns un lot de bolanavi, n funcie de probabilitile fiecreia din cele trei posibiliti de evoluie a bolii la fiecare pacient, exist o anume evoluie medie a bolii. Dac probabilitatea de evoluie favorabil este mai mare dect probabilitatea de evoluie nefavorabil, ntreg lotul va evolua n medie favorabil. Dac probabilitatea de evoluie favorabil este egal cu probabilitatea de evoluie nefavorabil, ntreg lotul va ave a n medie o evoluie staionar. n fine, dac probabilitatea de evoluie favorabil este mai mic dect probabilitatea de evoluie nefavorabil, ntreg lotul va evolua n medie nefavorabil. n practica terapeutic obinuit avem tensina s credem c evoluia natural a bolii este extrem de rea iar tratamentele pe care noi le aplicm ca medici terapeui sunt extraordinar de eficace, de asemenea natur nct dac bolnavii nu s-ar fi prezentat s fie tratai ar fi murit cu toii sau, cel puin, ar fi rmas infirmi. n realitate ns, n imensa majoritate a cazurilor probabilitatea de evoluie favorabil a bolilor netratate este cu mult mai mare dect probabilitatea de evoluie nefavorabil a acestora, astfel nct majoritatea bolilor evolueaz spontan spre vindecare ntr-o proporie mare de cazuri. Dac nu ar fi aa omenirea ar fi disprut de mult deoarece medicamente cu adevrat eficace exist de numai aproximativ 100 de ani.

Astzi nu mai avem posibilitatea s evalum evoluia natural a bolilor deoarece n mod normal toi bolnavii sunt tratai cu medicamente eficace, dar asemenea evoluii favorabile puteau fi altdat ntlnite ntr-o proporie mare de cazuri chiar n boli foarte severe. Spre exemplu Trask JD i colaboratorii (1930) au publicat rezultatele unui studiu efectuat ntre iulie 1927 i iunie 1929, deci naintea descoperii antibioticelor (penicilinei) sau inventrii chimioterapicelor de sintez (sulfamidelor), studiu n care au urmrit un lot de 73 de cazuri de copii cu pneumonie pneumococic la care s-au nregistrat 7 decese, deci o mortalitatea de 10 % pe o evoluie practic natural a bolii. Desigur o boal care decimeaz populaia de bolnavi (1 din 10 bolnavii autorilor au decedat) este o boal extrem de sever. Dar dac autorii ar fi urmrit eficacitatea unui tratament (ceea ce nu a fost cazul) i ar fi utilizat ca parametru de evaluare a eficacitii clinice rata su pravieuirii, un parametru cu semnificaie clinic evident, ar fi putut raporta c acel medicament a avut o eficacitate clinic de 90 % ceea ce ar fi putut fi foarte atrgtor, chiar convingtor. Din condiderente de genul celor artate mai sus nici urmrirea evoluiei unui singur lot de bolnavi sub efectul unui medicament nu este relevant. Studiul clinic fr lot martor, numit uneori necontrolat nu poate oferi dect sugestii privind eficacitatea unui medicament, nu certitudini. Pentru a crete nivelul de ncredere n rezultatele unui studiu este imperios necesar s se compare acele rezultatele cu rezultatele care ar putea fi obinute la bolnavii care nu au primit substana de cercetat. Din pcate nu putem apela la date istorice. Evoluia natural a bolilor depinde de foarte muli factori ceea ce face ca aceasta s aib variaii n limite foarte largi uneori. Spre exemplificare o adevrat colecie de evoluii naturale sub aspectul mortalitii bolilor infecioase netratate cu medicamente antimicrobiene poate fi gsit n lucrarea Profesorului Marin Voiculeascu, Boli Infecioase, publicat n Editura Medical Bucureti n anul 1981. Sunt prezentate n aceast lucrare boli infecioase care aveau o mortalitate sub 50 % nainte de introducerea chimioterapie i antiinfecioase, dar i boli care aveau mortaliti apropiate de 100 % sau chiar de 100 %. Astfel se arat mortaliti cum ar fi 5-30 % n dizenteria bacilar, 8-10 % n febra tifoid, 20-25 % n antaxul cutanat, 20-30 % n varicela comun, 20-40 % n scarlatin, 20-40 % n pneumonii pneumococice, 30-50 % n difterie, 40-70 % n septicemii i meningite cu proteus, 50-80 % n holer, 70-90 % n meningita meningococic, 97-100 % n meningite meningococice, 100 % n form hemoragic de varicel. Este evident c o mortalitate cum este cea de 5-30 % n dizenteria bacilar, de 40-70 % n septicemii i meningite cu proteus, sau de 50-80 % n holer, nu pot fi utile ca repere istorice pentru cercetarea eficacitii unui medicament fr lot martor, dect dac eficacitatea medicamentului de cercetat este absolut dramatic, ceea ce din fericire este cazul antibioticelor i chimioterapicelor antimicrobiene. Pe de alt parte n condiiile actuale, ale existenei unor medicamente att de eficace cum sunt medicamentele antimicrobiene, este complet neetic s se utilizeze n perioada actual loturi martor netratate pentru evaluarea medicamentelor antimicrobiene. Evoluia natural a unei boli depinde de asemenea de perioada de timp pe care se evalueaz bolnavii luai n studiu. n principiu orice boal are o perioad de evoluie negativ de la debutul su pn la atingerea unui apogeu, dup care urmeaz o perioad de ameliorare progresiv urmat, n cazurile fericite, de vindecare si, eventual, o perioad de convalescen. n bolile autolimitate, dac bolnavii se urmresc pe perioade scurte de timp imediat dup mbolnvire tendina general a lotului de cercetat este de evoluie nefavorabil, pe cnd dac se urmresc pe perioade care debuteaz dup atingerea apogeului, tendina general a lotului este de evoluie favorabil. n bolile cronice, dac

bolnavii se urmresc pe perioade scurte de timp tendina general este de evoluie staionar, cu excepia cazurilor care evolueaz prin pusee autolimitate. n epoca actual cnd exist tratamente real eficace pentru majoritatea bolilor, este adesea complet neetic s se ia n studiu bolnavi care s nu urmeze i un tratament considerat eficace n boala studiat. Aceste tratamente se constiuie adesea ca medicamente asociate medicamentului de cercetat sau tratamente nemedicamentoase asociate medicamentului de cercetat, cum ar fi tratamente dietetice, tratamente fizioterapeutice, tratamente psihoterapeutice, etc. Unele din aceste tratamente pot avea o foarte bun eficacitate clinic, cum sunt spre exemplu tratamentele dietetice n bolile diareice, tratamentele psihoterapeutice n nevroze, sau tratamentele fizioterapice n bolile articulare, etc. n cercetarea clinic a medicamentului este imperios necesar s se poat aprecia n ce msur boala a evoluat favorabil sub efectul medicamentului cercetat sau sub efectul altor tratamente aplicate bolnavilor luai n studiu. Nu trebuie scpat din vedere nici nivelul de supraveghere al bolnavului. Cel puin teoretic bolnavii care particip ntr-un studiu clinic sunt mult mai atent supravegheai dect bolnavii n ngrijire curent. Aceast supraveghere, poate uneori exagerat, poate scoate n eviden aspecte greu sesizabile n ngrijirea curent a bolnavilor i, n orice caz, poate soate n eviden aspecte greu sesizabile n ngrijirea ambulatorie a bolnavilor. Este important s se diferenieze dac aspectele sesizate se constituie n efecte specifice medicamentului sau n aspecte datorate excesului de supraveghere. n fine, dar nu n ultimul rnd, evoluia bolii poate fi datorat efectului placebo, care este un efect nespecific.

Efectul placebo Efectul placebo este efectul datorit cruia o boal evolueaz favorabil ca urmare a administrrii unei substane inactive din punct de vedere biologic dar despre care bolnavul crede c este un medicament eficace pentru boala de care el sufer. Es te foarte probabil un efect de ordin psihologic i el este prezent att la substane lipsite de efecte biologice ct i la medicamente active. Este un efect nespecific, indiferent de substana administrat determinat numai de convingerea bolnavului c a fost tratat cu un medicament eficace. n aceste condiii efectul prin care un medicament poate determina o boal s evolueze favorabil are dou componente, pe de o parte o component nespecific prin efectul placebo, pe de alt parte o component specific prin efectul su farmacologic propriu. Efectul placebo este o realitate biologic. Un exemplu foarte sugestiv n acest sens n ofer Raynold Specter (1986) care comenteaz un studiu clinic controlat dublu orb efectuat prin anii 1950 n care au fost evaluate dou loturi de pacieni cu angin pectoral, un lot tratat prin ligatur de arter mamar extern, considerat la vremea respectiv o metod chirurgical eficace n tratamentul anginei pectorale, i un lot martor tratat prin ligatur de esut adipos lng artera mamar extern (fals ligatur). Cercetarea a demonstrat c ligatura de arter mamar extern nu este mai eficace dect ligatura fals. n lotul cu ligatur fals se descrie ns cazul unui pacient care dup operaie suporta 10 minute de biciclet ergometric fr nici un fel de durere anginoas i fr nici un fel de modificare electrocardiografic, n condiiile n care anterior falsei operaii dup 4 minute

de biciclet ergometric prezenta dureri anginoase tipice i inversarea undei T pe electrocardiogram. Efectul placebo este foarte frecvent ntlnit n studiile clinice n domeniul medicamentului. Astfel spre exemplu Gaddum (1954) arat c n 1933 Evans i Hoyle au efectuat o cercetare n care au evaluat 15 medicamente antianginoase la 90 de pacieni printr-un studiu placebo controlat, efectul placebo fiind prezent la aproximativ 40 % din pacienii luai n studiu la lotul martor, numai 4 din cele 15 medicamente luate n studiu avnd un efect superior fa de efectul placebo. Dar poate i mai sugestiv n acest sens este un studiu de literatur efectuat de Tramr MR i colaboratorii (1998) n care autorii au analizat 19 studii clinice placebo controlate privind eficacitatea clinic a ondansetronului administrat mpotriva greurilor i vrsturilor postoperatorii, studii efectuate pe loturi de mrimi variate de la 10 pn la 465 de subiec i pe lot. De fiecare dat eficacitatea ondansetronului a fost semnificativ statistic mai bun dect eficacitatea clinic a placebo , dar eficacitatea clinic a placebo a variat ntre 1% i 80% dintre pacieni la 6 ore dup intervenia chirurgical i ntre 10% i 96% la 48 de ore de la intervenia chirurgical. n condiiile prezentate rezult c singura modalitate prin care se poate afirma dac efectul unui medicament este numai unul nespecific (placebo) sau este o sum de efecte nespeciofic i specific, este un studiu controlat n care bolnavii din lotul de cercetat s primeasc medicamentul de cercetat iar bolnavii din lotul martor s primesc o form farmaceutic identic cu forma farmaceutic n care este prezentat medicamentul, dar care s conin numai excipieni nu i substana activ. Aceast form farmaceutic identic cu forma farmaceutic n care este prezentat medicamentul de cercetat dar care conine numai excipieni, nu i substana activ, poart numele de placebo, ca i efectul. Pentru ca efectul placebo s funcioneze din plin la nivelul bolnavului, este bine ca bolnavii s nu tie dac primesc placebo sau substana de cercetat. Un astfel de studiu n care bolnavii nu tiu dac primesc substana de cercetat sau placebo poart numele de studiu orb. Este foarte greu de spus ce procese psihologice intervin n producerea efectului placebo. Exist multe cercetri n acest sens dar ele depesc domeniul prezentei lucrri. Foarte probabil ns un rol important l are i expectana personei (bolnavului). De regul dac cineva se ateapt s se petreac un anume fenomen, dac nu este vorba de o do rin absurd, foarte adesea fenomenul se i ntmpl. Dorina bolnavului de a se simi mai bine nu este categoric absurd. Este foarte important ns i faptul c acest expectan exist i la medicul terapeut. i medicul terapeut se ateapt ca bolnavul care a primit un anume tratament s evolueze favorabil. i dac se ateapt s gseasc semne de evoluie favorabil a bolii tratate, adesea le i gsete. Aceasta face ca efectul placebo s depind nu numai de pacient, dar i de medicul terapeut, iar n cazul studiilor clinice, de medicul investigator. n aceste condiii, n studiile clinice placebo controlate este bine s nu tie nici medicul investigator dac bolnavul a primit placebo sau substana de cercetat. Un alstfel de studiu n care nici bolnavul nici medicul investigator nu tie dac bolnavul a primit substana de cercetat sau placebo, poart numele de studiu dublu orb. Exist totui unele nuane n definirea efectului placebo. Gaddum JH (1954) spune c n accord cu The Shorter Oxford Dictionary cuvntul placebo a fost utilizat ncepnd cu anul 1811 pentru un medicament administrat mai degrab pentru a face o plcere pacientului dect pentru a-i aduce beneficii. Deci, trage concluzia autorul, un placebo este ceva care este intenionat s acioneze print r-un mecanism psihologic. Problema relativ delicat este aceea c nu exist numai efecte favorabile de ordin psihologic ci exist i efecte

nefavorabile de ordin psihologic, efecte care se constituie n efecte nedorite iar uneori chiar reacii adverse. Dac efectele de ordin psihologic favorabile sunt numite efecte placebo, n mod logic efectele de ordin psihologic nedorite sunt numite efecte nocebo. Exist ns i autori care nu fac distincie ntre efectele de ordin psihologic dorite i cele nedorite, numindu-le pe toate efecte placebo dac ele nu sunt corelate cu efectele farmacologice ale medicamentului studiat. Asfel spre exemplu Spector R (1986) citeaz definiia lui Henry Beecher conform cruia placebo este orice efect atribuibil unei pastile, poiuni sau proceduri, dar nu proprietilor sale specifice sau farmacodinamice. Este evident c n acest caz nu este nevoie ca efectul s plac bolnavului pentru a fi considerat placebo, iar efectul nocebo este tot un efect placebo. Pe de alt parte, n epoca actual exist preocupari susinute de efectuare de studii clinice placebo controlate, cel mai adesea dubu orb, i din aceste considerente nivelul de evoluie favorabil a bolii constatat la lotul care a fost tr atat cu placebo este numit efect placebo. n realitate trebuie fcut diferena ntre nivelul de eficacitate constatat la lotul care a primit placebo, adic la lotul de control (martor) i efectul placebo. La lotul martor boala nu a evoluat favorabil numai datorit efectului placebo. La evoluia favorabil a bolii la bolnavii din lotul martor au contribuit foarte muli factori cum ar fi evoluia natural a bolii, tratamentele medicamentoase asociate, tratamentele igieno-dietetice, tratamentele psihoterapeutice, etc. i, probabil n oarecare msur i efectul placebo. Este ns absolut imposibil de determinat contribuia efectului placebo la evoluia favorabil a unei boli ntr-un studiu clinic controlat n care exist un singur martor i acela tratat cu plac ebo. Trebuie fcut distincie clar ntre efectul placebo i efectul constat la lotul care a fost tratat cu placebo. i n fine trebuie probabil fcut precizarea c efectul placebo nu este un fenomen n sine negativ. Faptul c efectul placebo este un factor perturbator n evaluarea eficacitii medicamentelor nu face din efectul placebo un efect ru. n fond, dup cum se arta mai sus, i evoluia natural favorabil a bolilor este un factor perturbator n evaluarea medicamentelor fr s se neleag nici pe departe c evoluia natural favorabil a bolilor este un lucru ru. n fond efectul placebo contribuie la evoluia favorabil a bolilor ceea ce reprezint obiectivul principal al oricrui medic terapeut. Efectul placebo trebuie privit ca un aliat a l medicului terapeut i, n mod normal, n practica medical, medicul terapeut ar fi bine s ntreasc efectul specific al medicamentului printr -un anume grad de ncredere sugerat bolnavului referitor la medicamentul pe care i-l prescrie, desigur fr ca aceasta s se transforme ntr-o reclam comercial. Dar, a spune unele lucruri precum c a fost ales medicamentul pe care medicul terapeut l apreciaz optim pentru boala i bolnavul n cauz i c se ateapt ca boala s evolueze favorabil sub efectul ace lui medicament, sunt adevruri general valabile n relaia medic pacient i nu au nimic de -a face cu promovarea medicamentelor. Referitor la evaluarea medicamentelor, majoritatea autorilor consider c studiile clinice placebo controlate dublu orb sunt cele mai riguroase studii clinice, practic singurele de natur s poat afirma dac un medicament este real eficace. Exist ns i autori care aduc critici astudiilor placebo controlate, iar aceste critici sunt ndreptate n principal n dou direcii. Prima direcie este una de ordin etic. Conform acestei direcii se afirm c placebo nu este n fapt o medicaie lipsit de efect, acest medicaie putnd avea att efecte benefice (efectul placebo) ct i efecte nedorite sau chiar reacii adverse (efectul

nocebo) i chiar mai mult dect att, o medicaie pentru care este practic imposibil de stabilit raportul risc-beneficiu. n aceste condiii este foarte discurabil ct de eitic poate fi un studiu placebo controlat. Cea de doua direcie este orientat mai mult economic artnd c n fapt un studiu placebo controlat nu poate arta dect c un medicament este mai bun dect nimic, ceea ce nu permite n nici un fel o comparaie a medicametului studiat cu medicamentele deja existente pe pia i cu att mai puin concluzii privind superioritatea sau inferioritatea medicamentului nou n decizii soiale importante cum ar fi de pild introducerea medicamentelor noi pe listele de rambursare a medicamentelor de ctre societile de asigurri de sntate. Ambele aceste direcii pledeaz n fapt pentru nlocuirea studiilo r clinice placebo controlate cu studii controlate cu martor activ, n care medicamentul de cercetat s fie comparat nu cu un placebo ci cu un medicament de referin sau un tratament de referin deja consacrat pentru indicaia terapeutic pentru care se evalueaz medicamentul de cercetat. Problema principal a studiilor controlate comparativ cu un martor a ctiv rmne ns tocmai efectul placebo care nu poate fi exclus. Practic niciodat medicamentul de cercetat i medicamentul de referin nu sunt prezentate n forme farmaceutice perfect indentice ceea ce este de natur ca efectul placebo s nu fie de aceeai intensitate la lotul martor i la lotul de cercetat. O soluie de rezolvare a acestei probleme n cazul n care comparaia se face cu un medicament de referin o reprezint studiul aa-numit dublu placebo controlat. n aceast situaie att medicamentul de cercetat ct i medicamentul de referin exist pentru studiu att n form de substan activ ct i sub form placebo. ntr-un astfel de studiu, lotul de cercetat primete medicamentul de cercetat i placebo -ul medicamentului de referin, iar lotul martor primete medicamentul de referin plus placeb-ul medicamentului de cercetat. Un astfel de studiu dublu placebo controlat poate fi organizat inclusiv dublu orb. Problema care se ridic este c un astfel de studiu poate spune dac medicamentul de cercetat este la fel de eficace sau mai eficace dect medicamentul de cercetat, dar n cazul n care medicamentul de cercetat se dovedete mai puin eficace dect medicamentul de referin, nu poate aprecia dac medicamentul de cercetat este complet lipsit de eficacitate sau este totui eficace, dar numai cu eficacitate mai mic dect medicamentul de referin. Un medicament cu eficacitate mai mic nu este neaprat un medicament mai puin interesant dect un medicament cu eficacitate mai mare, deoarece un medicament cu eficacitate mai mic ar putea avea un raport risc/beneficiu mai bun pentru anumite indicaii terapeutice. Spre exemplu faptul c analgezicele neopioide sunt mai puin eficace dect morfina nu face deloc ca morfina s fie preferat n terapia durerii comparativ cu analgezicele opioide pentru anumite tipuri de dureri. n cazul studiilor controlate fa de un tratament de referin, nu fa de un medicament de referin, problema efectului placebo rmne practic de necontrolat. Dac se pune spre exemplu problema comparaiei efectului unui medicament cu o tripl terapie , este foarte greu de realizat patru tipuri de placebo dei, teoretic nu este imposibil. Problea eticii utilizrii tratamentului efectului placebo rmne ns n continuare o problem sensibil. n epoca actual n care terapia este real eficace n foarte multe boli i mbolnviri este foarte discutabil ct de etic este s lsm loturi ntregi de bolnavi tratai numai prin placebo i aceasta numai pentru a vedea dac un medicament potenial activ este sau nu eficace i tiind sigur c fr tratament, cel puin unii din aceti bolna vi vor avea o evoluie nefavorabil. Problema nu poate fi privit pur i simplu ca atare, curiozitatea tiinific nu trebuie niciodat s fie cauz de suferin a bolnavilor. n

asemenea condiii protocolul studiilor clinice trebuie elaborat de asemenea natur nct s se evite pe ct posibil orice sufern a subiecilor luai n studiu. Exist multe msuri care se pot lua n acest sens. O posibilitate o constutuie utilizarea unor protocoale standard pentru tratamentul oricrei agravri constatate pe parcursul studiului la orice bolnav, indiferent dac este tratat cu placebo sau cu substana de cercetat , cuprinznd nu numai msuri de terapie, dar inclusiv excluderea din lot, spargerea codului de secretizare a tratamentului i se poate merge pn la oprirea prematur a studiului din considerente de ordin etic. Exist exemple de oprire prematur a studiilor clinice din considerente de ordin etic att din cauze de siguran ct i din cauze de eficacitate. Spre exemplu studiul CAST (Cardiac Arrhythmia Suppres sion Trial), care a urmrit evaluarea eficacitii unor medicamente antiaritmice din clasa IC i III n aritmii uoare, a fost oprit din considerente de ordin etic din cauz de siguran deoarece bolnavii din loturile de cercetat mureau mai muli dect bolnavii din lotul martor. De celalt parte evaluarea eficacitii acidului acetil salicilic n profilaxia infarctului miocardic la bolnavii anginoi a fost oprit din considerente de ordin etic de eficacitate, deoarece diferena fa de placebo era att de mare nct s-a condiderat c este neetic ca bolnavii din lotul martor s fie privai de un tratament att de eficace. O alt posibilitate este administrarea medicamentului de cercetat, att sub form activ la lotul de cercetat ct i sub form de placebo la lotul martor, numai la subieci sub tratament corespunztor standardelor actuale de tarapie a bolii n care se evalueaz eficacitatea medicamentului. Bineneles un astfel de studiu permite s se constate o eficacitate a medicamentului de cercetat numa i n msura n care medicamentul de cercetat poate aduce un plus de beneficiu fa de terapia curent n boala n care se studiaz medicamentul i numai n msura n care medicamentul de cercetat nu este antagonic medicamentelor curent utilizate n tratamentul bolii n care se evalueaz eficacitatea medicamentului. Astzi efectul placebo este forte bine documentat n literatura de specialitate. n baza de date PubMed pot fi gsite peste 120 650 de articole tiin ifice care fac referire la acest subiect.

Secretizarea studiilor clinice Dup cum se arta mai sus, pentru ca efectul pacebo s funcioneze cu aceeai intensitate i l lotul de cercetat i la lotul martor (de control), este imperios necesar ca bolnavii s nu tie dac primesc placebo sau substana de cercetat, n cazul studiilor orb, iar n cazul studiilor duclu orb, s nu tie nici medicul incestigator. Nu este suficient s nu tie, este de asemenea necesar s nu se poat afla dect dac protocolul de cercetare o cere. O prim condiie pentru realizarea unui asemenea deziderat este ca formele farmaceutice sub care sunt prezentate placebo-ul i medicamentul de cercetat s fie identice, dedifereniabile. Cea mai simpl modalitate pentru atingerea acestui scop este ca aceste forme farmaceutice s nu difere ntre ele n ceea ce privete forma, culoarea i inscripionarea formelor farmaceutice s fie identice. Cel mai adesea aceste msuri sunt suficiente. Exist ns i situaii n care exist i alte diferene de care trebuie inut cont.

Uneori substana activ are un gust special, un miros special, sau o anume culoare care poate fi observat atunci cnd se sparge forma farmaceutic. Bolnavii pot face asemenea diferene. De aceea, aceste elemente trebuie reproduse n msura posibilului i la forma farmaceutic n care este prezentat placebo -ul. n acest scop se utilizeaz excipieni care imit gustul, mirosul sau culoarea substanei active. Alteori exist situaii n care medicamentul de cercetat genereaz metabolii care coloreaz urina ntr -un anume fel. Bolnavii pot costata c unii dintre ei au urina colorat iar alii nu. De aceea placebo -ul trebuie s conin excipieni care coloreaz urina ntr -un mod asemntor cu substana de cercetat. Foarte adesea este ns foarte greu de gsit substane inerte din punct de vedere biologica care s imite asemenea particulariti ale substanei de cercetat. n al doilea rnd, modalitatea optim pentru realizarea condiiei ca loturile de cercetat i de control s nu difere sub nici un aspect cu excepia faptului c lotul de cercetat primete substana de cercetat iar lotul martor primete placebo, este repartizarea ntmpltoare a bolnavilor n cele dou loturi, aa-numita repartizare randomizat sau randomizare. Desigur aceast randomizare trebuie fcut de asemenea natur nct s se pstreze secretul privind tratamentul urmat de fiecare bolnav n parte. Exist mai multe posibiliti de repartizare randomizat a bolnavilor, unele mai simple, dar care prezint risc de demascare, altele mai complicate, cu risc minim de demascare a secretului, dar mai dificil de pus n practic. Cele mai simple modaliti de randomizare se bazeaz pe momentul prezentrii bonavilor n vederea includerii lor n studiu. Aceast metod pleac de la premisa c bolnavii se prezint la medic din cu totul alte motive dect necesitatea unui studiu clinic, n funcie de factori diveri care au declanat aparaia sau agravarea bolii, de faptul c s-a mplinit durata de monitorizare a bolii i a fost chemat pentru cotrolul de rutin, etc. n aceste condiii se poate decide spre exemplu ca bolnavii s primeasc alternativ substana de cercetat sau placebo n ordine prezentrii la medic, de pild primul substana de cercetat, al doilea placebo, al treilea substana de cercetat, etc. Se ajung e n acest fel la concluzia c, n ordine prezentrii lor, bolnavii cu numere de ordine impare primesc medicamentul de cercetat, iar bolnavii cu numere de ordine pare primesc placebo, sau invers. Dac flacoanele sunt numerotate este foarte uor de respectat acest cod. Prin aceast metod de randomizare rezult dou loturi egale numeric. Totui exist anse mari s se afle codul n timp pe parcursul studiului, mai ales cnd efectul medicamentului este mult mai intens dect cel constat la lotul martor. Se poate constata uor spre exemplu c bolnavii care primesc flacoane cu numere pare evolueaz mai bine dect bolnavii care primesc flacoane cu numere impare. O alt posibilitate este ca bolnavii s primeasc medicamentul de cercetat sau placebo, n funcie de data prezentrii la medic. Spre exemplu bonavii care se prezint n zilele pare ale lunii (2, 4, 6, etc.) primesc medicamentul de cercetat, iar bolnavii care se prezint n zilele impare ale lunii (1, 3, 5, etc.) primesc placebo, sau invers. i n acest caz, dac flacoanele sunt numerotate este foarte uor de pstrat codul, dac se decide spre exemplu s se pstreze paritatea, respectiv, bolnavii care se prezint n zilele pare ale lunii s primeasc flacoane numerotate par, iar bolnavii care se prezint n zilele impare ale lunii s primesc flacoane numerotate impar. i n aceast situaie exist ns anse mari s se afle codul, spre exemplu dac se constat c pe parcursul studiului bolnavii care primesc flacoane numerotate par evolueaz altfel det bona vii care priomesc flacoane numerotate impar. n plus de aceasta prin aplicarea acestei metode pot rezulta loturi inegale numeric.

Exist spre exemplu posibilitatea s se prezinte mai muli bolnavi ntr -o singur zi i la sfritul studiului numrul bolnavilor prezentai n zilele pare ale lunii s difere de zilele impare ale lunii. De asemenea prezentarea bolnavilor la medic poate fi influenat i de ali factori necontrolabili. Spre exemplu este de ateptat ca bolnavii s se prezinte n numr diferit n zilele de lucru ale sptmnii dect n zilele nelucrtoare, iar aceasta poate introduce un factor perturbator. Se poate spre exemplu constata c diferena ntre loturi nu depinde numai de medicament ci i de faptul c s-au prezentat n zilele lucrtoare sau nelucrtoare ale sptmnii. Cea mai apreciat metod de randomizare este ns la ora actual considerat repartizarea bolnavilor pe baza unor numere atribuite bolnavilor prin aruncarea zarurilor. i aceast metod poate fi aplicat ns prin mai multe tactici. Cea mai simpl tactic este aruncarea zarurilor n momentul prezentrii bolnavului la medic i se poate decide spre exemplu ca bolnavii pentru care la aruncarea zarului s -a obinut un numr par s primesc medicamentul de cercetat s primeasc me dicamentul de cercetat, iar bolnavii pentru care la aruncarea zaruluilor s-a obinut un numr inpar s primesc placebo, sau invers. Evoluia bolnavilor pe parcursul studiului nu va mai depinde de momentul prezenatrii ci de partitatea numrului atribuit. n principiu i acest cod poate fi aflat n timp pe baza evoluiei bolnavilor cu numere pare i cu numere impare. Mai mult dect att, exist anse mari s rezulte loturi de bolnavi inegale numeric prin aplicarea acestei metode. De asemenea, n cazul studiilor dublu orb, aruncarea zarurilor trebuie fcut la centru de coordonare a studiului, nu de ctre medicul investigator, ceea ce poate ridica foarte serioase probeleme de comunicare i coordonare ntre centrul de coordonare a studiului i centru de invest igare a bolnavilor, mai ales n cazul studiilor multicentrice. Pentru evitarea inconvenientelor prezentate mai sus, se poate decide ca repartizarea bolnavilor prin aruncarea zarului s se decid nainte de nceperea studiului pentru toi bolnavii i nu pentru fiecare bolnav n parte ci pentru grupe de cte diu bolnavi, pentru perechi de bolnavi. Spre exemplu, dac notm medicamentul de cercetat cu M iar placebo cu P, se poate decide ca, dac la aruncarea zarului rezult un numr par cei doi bolnavi din cuplu respectiv s primeasc tratament n ordinea PM, iar dac rezult un numr impar, ordinea s fie MP. Rezult n acest fel o list privind ordinea repartizrii tratamentelor de forma M, P, P, M, P, M, etc, iat flacoanele se numeroteaz n ordinea repartizrii tratamentelor. Codul prestabilit se menine secret pe toat perioada studiului sau pn cnd un eveniment prevzut ca posibil n protocol, apare i impune spargerea codului. Acesat metod de repartizare exte mai greu de decelat, deoarece nu mai exist situaia n care bolnavii cu numere pare primesc un anume tratament iar bolnavii cu numere impare primesc alt tratament. De asemenea problemele de ordin administrativ sunt mult simplificate deoarece repartizarea bolnavilor este prestabilit i nu mai este devoie s se decid pentru fiecar caz n parte n momentul prezentrii bolnavului. n fine, prin aceast metod rezult ntotdeauna loturi egale numeric. Totui i acest cod poate fi aflat pe parcursul studiului n cazul n care evoluia bolnavilor din lotul care a primit medicamentul de cercetat est foarte diferit de evoluia lotului martor, adic atunci cnd medicamentul de cercetat est foarte activ. Se poate sesiza spre exemplu c ntodeauna dup un bolnav care a evoluat foarte bine urmeaz un bolnav care evolueaz mai puin bine, sau invers. Din considerentele artate mai sus, se apreciaz c este mult mai bine ca aruncarea zarului s se fac nu pentru grupe de cte doi bolnavi ci pentru grupe de cte patru bolnavi. n

cazul n care exist dou loturi, unul care primete medicamentul de cercetat, M, iar altul martor, care primete placebo, P, exist numai ase posibiliti de grupare a patru bolnavi: MMPP, PPMM, PMPM, MPMP, MPPM i PMMP. Aceste ase posibiliti corespund celor ase numere ale unui zar i, n funcie de numrul rezultate la aruncarea zarului, se constituie una din grupele respective, iar sussesiunea acestor grupe este absolut ntmpltoare, n funcie de ordinea care rezult la aruncarea zarului. Se apreciaz n general c aceast modalitate de repartizare a bolnavilor pe loturi este optim. Prin aceast metod rezult ntotdeuna dou loturi egale, iar codul este practiv imposibil de descifrat pe parcursul evuloiei stidiului dac nu se desecretizeaz, sau, cum se spune n limbajul curent, dac nu se sparge codul. Dei din punct de vedere statistic aruncarea zarului se consider metoda optim de randomizare, n ultimul timp, n locul zarului se prefer generarea aleatorie de numere pe calculator. n ciuda faptului c majoritatea autorilor apreciaz c generarea aleatorie de numere pe calculator nu este chiar complet imprevizibil (n ciuda adverbului aleator), cum este generarea aleatorie de numere prin aruncarea zarului, se apreciaz totui c programele informatice moderne de generare aleatorie de numere sunt suficient de performante. Datorit comoditii lucrului pe calculator la ora actual, majoritatea studiilor clinice repartizeaz bolnavii pe loturi cu ajutorul numerelor generate aleator pe calculator. Pentru aplicarea repartizrii bolnavilor pe grupe de cte patru bolnavi se genereaz spre exemplu o succesiune aleatoare de numere de la 1 la 6.

Factori de deviere a rezultatelor Factorii de deviere a rezultatelor sunt elemente care perturb un studiu clinic de asemenea natur nct favorizeaz apariia anumitor tipuri de valori ale parametrilor utilizai n studiul clinic independent de tratamentul aplicat. Factorii de deviere se numesc n limba englez bias, iar n limba francez biais. Termenul bias din limba englez nseamn stricto sensu nclinare. El poate fi neles cel mai bine dac se aplic la jocul de rulet. Dac ruleta nu este perfect orizontal, ci are o anume nclinare, orict de mic, anumite numere sunt favorizate. Rezultatele sunt deviate de partea nclinat a ruletei. n studiile clinice, cea mai perturbatoare situaie este aceea n care un asemenea factor de deviere apare numai la unul din loturi, situaie n care rezultatele vor putea fi semnificativ diferite ntre loturile luate n studiu, dar semnificaia este datorat factorului de deviere, nu tratamentului aplicat. Uneori asemenea factori de deviere pot rezulta din modul de repartizare a bolnavilor pe loturi. Spre exemplu bolnavii se pot repartiza ntmpltor n dou loturi, dar cercetarea se face mai nti pe lotul de cercetat i apoi pe lotul martor, sau invers. Avnd n vedere c bolnavii se prezint la intervale foarte variate de timp la medic pentru recrutare, aceasta va face ca cele dou loturi s fie recrutate n periade de timp diferite, de pild un lot vara i un lor iarna. Condiiile de iarn fiind conplet diferite de condiiile din timpul verii, diferena sesizat eventual ntre loturi ar putea fi datorat condiiilor climatice, nu tratamentului aplicat. Chiar dac studiul se termin n acelai a notimp pot interveni asemenea factori perturbatori de deviere. Spre exemplu, ntr-un studiu efectuat pentru evaluarea eficacitii unui medicament n tratamentul gripei, se poate ntmpla ca un lot s fie evaluat la debutul epidemiei de grip, iar alt lot s fie evaluat la sfritul unei astfel de

epidemii. Din asemenea considerente o cercetare clinic i se face niciodat succesiv pe loturi ci altervativ pe bolnavi sin fiecare lot, cum se arta mai sus. Alteori asemenea factori de deviere survin datorit metodelor de colectare a datelor clinice. Spre exemplu se poate imagina un studiu de evaluare a eficacitii unui tratament antiulceros care utilizeaz ca parametrii clinici numrul i dimensiunea leziunilor ulceroase. Dac la unul din loturi aceti parametrii se msoar endoscopic iar la alt lot se msoar radiologic, diferenele ntre loturi pot fi datorate sensibilitii metodei nu tratamentului aplicat. La fel se poate ntmpla spre exemplu n cazul unor dozri biochimice dac se utilizeaz metode de do zare diferite, laboratoare diferite sau tehnicieni diferii. Pot rezulta astfel de diferene de asemenea dac se utilizeaz investigatori diferii, inomogen instruii. Diferenele depind desigur foarte mult i n funcie de particularitile parametrilor clinici utilizai (sensibilitate, specificitate, fiabilitate, stabilitate i validitate). Asemenea diferene de metod sunt mai probabile n studiile multicentrice dac se apeleaz la centre ce cercetare cu dotri tehnice diferite. Din aceste considerente este preferabil ca n studiile clinice multicentrice s se determine nu numai corelaia rezultatelor obinute cu tratamentul aplicat, dar i corelaia rezultatelor cu centrele n care s-au efectuat studiile. Exist i situaii n care asemenea factori de deviere pot fi n legtur cu alte tratamente aplcate bolnavilor. Adesea acemenea studii clinice se efectueaz pe bolnavi cronici, supui anterior la numeroase tratamente medicamentoase sau nemedicamentoase. Se poate decide oprirea tratamentului anterior sau continuarea tratamentului anterior, ceea ce cu siguran are consecine diferite asupra evoluiei bolilor. Dac se decide pstrarea tratamentului anterior, medicamentele utilizate de bolnav pot interfera cu medicamentul de cercetat, iar medicamentele ut ilizate anterior de bolnav pot fi diferite n cele dou loturi. Dac se decide oprirea tratamentului anterior, consecinele acestui act pot fi diferite de la un bolnav la altul, n funcie de diveri factori, cum ar fi stadiul bolii, vechimea acesteia, etc. Exist i numeroase situaii n care n asemenea cazuri se decide aplicarea unui tratament standard la toi bolnavii luai n studiu pentru o anume perioad de timp predefinit nainte de nceperea studiului propriu-zis. Aceasta omogenizeaz n mare msur loturile. Totui exist i n aceast situaie posibilitatea ca bolnavii s rspund foarte diferit la schimbarea tratamentului anterior. Acesti factori de deviere sunt foarte variai, iar uneori sunt extrem de greu de sesizat. Pentru aceasta ntotdeauna ntr-o analiz a protocolului unui studiu clinic trebuie cutai cu insisten eventualii factori perturbatori. Dac aceti factori de deviere sunt sesizai nainte de nceperea studiului, protocolul trebuie modificat de asemenea natur nct s se elimine factorii de deviere. Dac aceti factori de deviere sunt sesizai dup efectuarea studiului, credibilitatea acelui studiu este foarte serios pus la ndoial. n principiu se apreciaz c randomizarea i includerea bolnavilor n studiu alternativ din fiecare lot, nu lot dup lot, rezolv n foarte mare msur problema factorilor de deviere.

Tipuri de studiu clinic controlat Cel mai simplu tip de studiu clinic controlat este acela n care cercetarea se face pe dou loturi, un lot de cercetat i un lot martor. Un asemenea studiu clinic se numete n general studiu clinic controlat cu dou brae. Dac un astfel de studiu este dublu orb, randomizat

corect i fr factori de deviere, n principiu, dac exist diferene semnificative statistic ntre loturi, acestea sunt datorate medicamentului de cercetat. Pentru cre terea omogenitii loturilor, se poate decide un tratament standard iniial pentru t oi bolnavii. Exist situaii n care se poate decide ca un asemenea studiu s se desfoare sub forma unui studiu clinic ncruciat. n aceast situaie, ntr -o prim etap un lot peimete tratamentul de cercetat iar cel de-al doilea lot primete tratamentul de referin, iar ntr -o a doua etap se inverseaz tratamentele, respectiv, lotul care a primit trat amentul de cercetat primete tratamentul de referin, iar lotul care a primit tratamentul de referin primeste tratamentul de cercetat. Un astfel de studiu are importante avantaje. n primul rnd numrul de bolnavi care au primit un anume tratament este dublu fa de situaia precedent, fr s se cresc numrul voluntarilor nrolai n studiu. n al doilea rnd nu exist nici un fel de diferene ntre bolnavii care au primit tratamentul de cercetat i bolnavii care au primit tratamentul de referin, deoarece toi bolnavii nrolai n studiu au primit ambele tipuri de tratament. Totui se impun unele precauii care s evite eventua li factori de perturbare. n primul rnd ntre prima i a doua etap trebu ie neaprat s existe o pauz astfel nct n momentul cnd s-au inversat tratamentele bolnavii s nu mai fie sub influena tratamentului anterior. Durata acestei pauze trebuie s fie suficient de lung nct medicamentele anterioare s se fi eliminat complet din organism. De regul se apreciaz c aceast pauz trebuie s fie de cel puin patru ori mai lung dect timpul de nlumtie a medicamentelor de studiat. Dac medicamentul se elimin din organism dup o cinetic de ordinul I, cum este cazul pentru majoritatea medicamentelor, dup un timp de patru ori mai lung dect timpul de njumtire al medicamentului mai rmne n organism 1/16 din cantitatea iniial de medicament, cantitate apreciat n general ca fiind neglijabil. Exist ns i abateri de la acest regul. Pentru medicamente foarte active se poate decide ca pauza s fie mai lung, iar pentru medicamente cu timp de njumtire foarte lung se poate decide ca aceast pauz s fie mai scurt. n plus de aceasta exit situaii de medicamente care se concentreaz i persist foarte mult vreme la locul de aciune, ceea ce face ca timpul de njimtire al concentraiei plasmatice a medicamentului s fie mult mai scurt dect timpul de njumtire al efectului biologic. Pentru asemenea cazuri, n studiile de eficacitate clinic, ar trebui s se ia n considerare timpul de njumtire al efectului biologic, nu timpul de njumtire al concentraiei plasmatice. n al doilea rnd un astfel de studiu nu poate fi efectuat pentru orice fel de boli sau mbolnviri. n mod evident dac, spre exemp lu, tratamentul aplicat conduce la videcare (boli acute) sau la o ameliorare semnificativ i durabil a simptomatologiei (spre exemplu boli cronice care evolueaz n pusee de acutizare), un astfel de studiu este complet necorespunztor. n principiu asemenea studii ncruciate se preteaz pentru evaluarea eficacitii tratamentelor n boli cronice stabile, care se amelioreaz pe parcursul tratamentului i a cror simptomatologie revine la oprirea acestui tratament. Cel mai adesea asemenea studii se utilizeaz pentru cercetarea bioechivalenei medicamentelor (a se vedea farmacocinetica), aceste studii de bioechivalen fiind n fapt false studii de eficacitate. Studiile de bioschivalen sunt n fapt studii de farmacocinetic comparat. O problem cu totul special o ridic studiile la care lotul martor nu primete tratament placebo ci un medicament de referin, adic aa-numitele studii cu martor activ. Un astfel de studiu, dac are numai dou brae, poate demonstra c medicamentul de cercetat este la fel de activ sau mai activ dect medicamentul de cercetat. Dac ns medicamentul de

cercetat este mai puin activ dect medicamentul de referin, nu se poate spune dac medicamentul de cercetat este totui activ, dei eficacitatea sa este mai mic, sau este lipsit compet de activitate. n plus de aceasta, un astfel de studiu nu ofer nici o informaie privind eventualele interaciuni ntre cele dou medicamente. Asocierea a dou medicamente eficace poate avea multiple consecine. Eficacitatea asociaiei celor dou medicamente poate fi mai mare prin sumaie, poate fi mai mare prin potenare, sau, cel puin teoretic, eficacitatea asociaiei poate s fie mai mic print fenomene de antagonism farmacocinetic (spre exemplu unul din medicamente favorizeaz eliminare a din organism a celuilalt medicament) sau chiar antagonism farmacodinamic (legat de mecanismele de aciune ale celor dou medicamente asociate). Din astfel de considerente se apreciaz c asemenea studii cu martor activ ar trebui s aib patru brae, nu numai dou. ntr-un astfel de studiu, un lot primete medicamentul de cercetat, un lot primete medicamentul de referin, un lot primete ambele medicamente, iar un al patrulea lot primete placebo. Exist i alte studii clinice cu mai mult de dou brae. Pot exista spre exemplu studii clinice n care se evalueaz dou doze de medicament comparativ cu placebo, situie n care studiul are trei brae, cte un bra pentru fiecare doz i un bra pentru placebo. Sau pot exista situaii n care se dorete evalu area efectului placebo stricto sensu, situaie n care se concep studii cu tre brae, un lot care primete medicamentul de cercetat, un lot care primete placebo i un lot care nu primete nici medicamentul de cercetat nici placebo. Relativ frecvent se ntmpl s existe o discrepan ntre numrul de bolnavi prevzut a se nrola n studiul clinic i frecvena n populaie a bolii studiate. n asemenea situaii, fie cnd numrul de bolnavi prevzut este foarte mare, fie cnd frecvena bolii studiate este foarte mic, nrolarea tuturor bolnavilor prevzui poate s necesite un timp exagerat de lung. Pentru scurtarea duratei studiului se poate decide ca un astfel de studiu s se defoare concomitent n mai multe centre de studii clinice, n cadrul aa -numitelor studii clinice multicentrice. n asemenea situaii este imperios necesar s se ia toate msurile necesare, de asemenea natur nct s nu existe diferene n desfurarea cercetrilor ntre diferitele centre de studii clinice. Evaluarea rezultatelor se face ns pentru toi bolnavii luai n studiu, indiferent de centrul din care provin, iar numrul de loturi luate n studiu este considerat numrul de tratamente aplicate, indiferent de numrul centrelor care au participat la aceast cercetare. Mrimea fiecrul lot este egal cu suma numrului de bolnavi nrolai n toate centrele i care au primit acelai tratament, tratament de cercetat sau tratament de referin. Dac spre exemplu avem de-a face cu un studiu efectuat n patru centre i n fiecare centru au fost luate n studiu cte dou loturi de bolnavi, unul care primit medicamentul de cercetat i altul care a primit placebo, se consider c avem de-a face cu un studiu efectuat pe dou loturi, nu un studiu efectuat pe opt loturi. Totui, pentru a se decela eventuali factori de deviere, n astfel de studii este bine s se cerceteze dac exist vre-o corelaie statistic ntre rezultatele obinute i centrul n care a fost efectuat investigaia. Cercetarea prezint credibilitate maxim numai dac nu exost nici o astfel de corelaie statistic semnificativ. Alte tipuri particulare de studii clinice, cum sunt studiile de faz I i studiile de faz II vor fi discutate la capitolele corespunztoare. Aderena bolnavilor la tratament Aderena bolnavilor la tratament, numit frecvent i complian, de la termenul compliance din limba englez, reprezint msura n care bolnavul respect tratamentul aa

cum a fost el prescris de ctre medic. Sub acest aspect neaderena bolnavilor la tratament, sau non-compliana, poate fi de dou feluri, o subaderen a bolnavilor la tratament, cnd bolnavul i administreaz mai puine doze de medicament sau chiar renun la administrarea medicimentului i o supraaderen a bolnavului la tratament, cnd bolnavul i administreaz mai multe doze de medicament dect i-a fost prescris. n mod evident, ambele tipuri de neaderen a bolnavului la tratament sunt de natur s modifice rezultatele studiului. Exist multiple cauze de neaderen a bolnavilor la tratament, n general de ordin psihologic. Unii bolnavi consider ca medicamentul nu i face bine, alii consider c i face ru, alii consider c ar trebui s i administreze o cantitate mai mare sau doze mai multe sau mai frecvent petru a se vindeca mai repede, etc. Din asemenea msuri este bine s se ia msuri pentru evitarea neaderenei bolnavilor la tratament i de verificare periodic a aderenei bolnavilor la tratament. Msurile pentru evitarea neaderenei sunt variate. Probabil cea mai sigur este administrarea strict supravegheat de ctre un cadru medical instruit n acest sens, iar n cazul administrrii orale, dup fiecare administrare s se inspecteze cavitatea bucal. Evident aceast msur nu este ntotdeauna aplicabil, mai ales n studiile clinice efectuate n ambulator i mai ales dac medicamentul se administreaz n mai multe doze pe zi. n astfel de situaii se poate apela la diverse dispozitive speciale ataate la flacoanele de medicamente care spre exemplu s numere formele farmaceutice livrate. n astfel de cazuri la fiecare vizit medical se verific numrul nscris pe dispozitivul de livrare a medicamentului. Nu exist ns deloc certitudinea c forma farmaceutic eliberat din flacon a i fost administrat. Verificarea aderenei bolnavilor la tratament este i mai dificil. Se apeleaz de regul la msuri simple corelate cu msurile luate pentru creterea complianei. Spre exemplu se inspecteaz cavitatea bucal dup administrarea strict supravegheat a medicamentului, se verific numrul de forme farmaceutice rmase n flacon la sfritul perioadei de monitorizare sau numrul de forme farmaceutice administrate n cazul flacoanelor prezzute cu dispozitiv de numrare a formelor farmaceutice eluberate din flacon, etc. n cazuri speciale se poate apela i la mijloace complexe cum ar fi dozarea concentraiei medicamentului n snge sau n urin, etc. n orice caz din punc de vedere statistic bolnavii decelai ca neadereni la tratament nu trebuie exclui sin prelucrarea statistic a rezultatelor, deoar ece excluderea acestor bolnavi ar putea s introduc un factor de deviere a rezultatelor. Cunoterea nivelului de aderen a bolnavilor la tratament permite ns o mai corect interpretare a rezultatelor studiului clinic. Criterii de includere a bolnavilor n studiu Criteriile de includere sunt n pricipiu condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc un bolnav pentru a putea fi inclus n respectiva cercetare clinic. Unele din aceste criterii sunt date generale despre bolnavi cum ar fi sexul, categoria de vrst, rasa, alte particulariti demografice, etc.

O a doua categorie de criterii de includere deriv din definirea exact a entitii clinice n care se dorete s se evalueze eficacitatea unui medicament. n general se pornete de la identificarea bolii care se dorete a fi studiat, insufucien cardiac, astm bronic, ulcer, etc. Etapa urmtoare vizeaz de obicei tipul de boal care se dorete a se studia. Spre exemplu, insuficien cardiac dreapt, stng sau global, astm bronic intrinsec sa u extrinsec, ulcer gastric sau duodenal, etc. O a treia etap poate s vizeze forma clinic a bolii, spre exemplu form uoar, form moderat, form sever, etc. n general n urma unor asemenea demersuri se ajunge a o entitate clinic bine cirsumscris c are poate fi suficient de clar definit. Se apreciaz c o asemenea analiz trebuie s fie suficient de clar definit nct rezultatele cercetrii s rspund la o ntrebare de un bit: medicamentul este sau nu este eficace. De asemenea este absolut necesar ca entitatea clinic s fie foarte clar definit. Un studiu efectuat ntr-o entitate clinic insuficient de clar definin este considerat un studiu lipsit de credibilitate.

Criterii de neincludere n studiul clinic Aceste criterii sunt criterii care, dac sunt ndeplinite de un bolnav, respectivul bolnav nu poate fi inclus n studiu. Aceste criterii sunt adesea numite i criterii de excludere. Totui termenul de excludere se refer la excluderea bolnavilor din studiu dup ce iniial acetia fuseser inclui (a se vedea mai jos), motiv pentru care unii autori prefer termenul de criterii de neincludere n locul termenului de criterii de excludere. O modalitate care ncearc s armonizeze cele dou puncte de vedere propune termenul de criterii de excludere primar pentru criterii de neincludere i termenul de criterii de excludere secundar pentru criteriile de excludere a bolnavilor care iniial fuseser inclui n studiu. O prim categorie de criterii de neincludere (de excludere primar) care se au n vedere deriv chiar din definirea clar a entitii clinice care urmeaz a fi studiat cu ocazia stabilirii criteriilor de includere. Spre exemplu dac s-a decis s se studieze o anume form clinic de boal, celelalte forme clinice de boal se constituie automat n criterii de neincludere. Dac s-a decis s se studieze insuficiena cardiac stng, insuficiena cardiac dreapt i insuficiena cardiac global vor fi criterii de neincludere. Dac s -a decis s se studieze o form moderat de boal, formele uoare i severe de boal se vor constitui n criterii de neincludere. O a doua categorie de criterii de neincludere rezult din dorina de cretere a specificitii parametrilor clinici prevzui pentru studiul respectivei boli. Spre exemplu, mrimea edemelor gambiere reprezint un parametru cu o foarte bun semnificaie clinic pentru insuficiena cardiac dreapt, dar ele pot fi ntlnite i n alte boli, cum ar fi bolile renale sau hepatice. Pentru a crete specificitatea acestui parametru, bolile he patice sau renale vor figura ca i criterii de neincludere sau criterii de excludere primar. Dup cum se arta mai sus, n general cu ct un parametru este mai sensibil, cu att el este mai puin specific, iar pentru creterea specificitii lui sunt nec esare tot mai multe criterii de neincludere. Aceasta face ca pentru medicamentele al cror efect este att de mic cantitativ nct poate fi decelat numai prin parametrii foarte sensibili, s fie nevoie de foarte multe criterii de neincludere.

O a treia categorie de criterii de neincludere poate s rezulte din farmacocinetica medicamentului de studiat. Dac este afectat starea funcional a organului care epureaz medicamentul, n general ficatul pentru medicamentele care se elimin din organism prin metabolizare sau rinichiul pentru medicamentele care se elimin din organism prin excreie urinar, medicamentul se acumuleaz n organism ceea ce i poate crete eficacitatea, dar i riscul de reacii adverse de tip toxic. De obicei se studiaz eficacitatea clinic a medicamentului la bolnavi la care starea funcional a organului de epurare este normal astfel nct insuficiena funcional a organului care epureaz medicamentul se constituie drept criteriu de neincludere. Ulterior se fac studii speciale pentru bolnavi cu insuficien hepatic i pentru bolnavi cu insuficien renal. n cazuri speciale, de medicamente care se elimin din organism prin metabolizare de ctre anumite enzime care sunt prezente variabil n populaie se pot avea n vedere i deterninri ale anumitor particulariti fenotipice ale bolnavilor luai n studiu. O a patra categorie de criterii de criterii de neincludere poate s aib n vedere anumite interaciuni medicamentoase ntre medicamentul de cercetat i alte tratamente urmate d e bolnavii lui n studiu, fie interaciuni farmacodinamice de potenare, de sumaie sau de antagonism, fie interaciuni farmacocinetice care s favorizeze fie acumularea medicamentului n organism fie, dimpotriv, s grbeasc eliminarea medicamentului di n organism. n funcie de particularitile fiecrui medicament studiat se poate decide ca anumii pacieni n tratament cronic cu anumite medicamente s nu fie inclui n studiu. Asemenea intearciuni pot surveni i ntre medicamente i anumite alimente sau alte substane din categorie suplinemtelor nutritive. Spre exemplu este cunoscut c fumatul i alcoolul pot influena efectul multor medicamente, de aceea se prefer s se introduc n studiu bolnavi nefumtori i care nu sunt alcoolici, i s nu se fumeze i s nu se consume alcool pe parcursul studiului. La fel se cunoate c sucul de grepfruit poate influena metabolizarea multor medicamente, motiv pentru care el ar trebui evitat pe parcursul unui studiu clinic mai ales dac se studiaz medicamente liposolubile care se elimin din organism prin metabolizare. n legtur cu acest aspect este preferabil ca bolnavii luai n studiu s urmeze o anume diet standard. Acest deziderat este ns realizabil numai pentru studiile de scurt durat realizate pe bolnavi spitalizai. Pentru studiile de lung durat realizate pe bolnavi ambulatori un asemenea deziderat este ns foarte greu de realizat. n general este de dorit ca numrul criteriilor de neincludere s nu fie exagerat de mare deoarece pe de o parte devine foarte dificil recritarea subiecilor, pe de alt parte populaia de bolnavi luai n studiu se deprteaz foarte mult de caracteristicile populaiei generale de bolnavi ntlnii n practica medical obinuit, ceea ce pune serioase semne de ntrebare privind extrapolarea rezultatelor unui astfel de studiu n terapie.

Criterii de excludere din studiul clinic Pe parcursul oricrui studiu exist bolnavi care nu termin respectivul studiu. Motivele sunt foarte variate. Unii bolnavi se retrag din studiu fr s ofere nici o explicaie i, n acord cu legislaia n vigoare, subiecii nrolai ntr-un studiu clinic au dreptul s se retrag din studiu fr s ofere nici o explicaie i fr s suporte nici un fel de consecin, iar acest aspect trebu ie menionat cu claritate n consimmmtul semnat de bolnav cu ocazia nrolrii lui ntr -un

studiu clinic. Ali bolnavi sun pur i simplu pierdui din eviden, mai ales n studiile clinice efectuate n ambulator. Exist ns i bolnavi care sunt excui din studiul clinic din decizia medicului investigator, uneori datorit ineficacitii tratamentului, alteori datorit apariiei de reacii adverse. Aceast decizie a medicului investigator de a excude un bolnav din studiul clinic trebuie luat ns n acord cu anumite reguli prestabilite n protocolul de studiu. Aceste reguli se constutiue n aa-numitele criterii de excludere sau de excludere secundar (pentru a nu se confunda cu criteriile de neincludere numite i criterii de exckudere primar. Aceate criterii trebuie s prevad nu numai condiiile n care un bolnav este exclus din studiu dar i msurile care trebuie luate pentru un asemenea bolnav n cazul apariiei unor reacii adverse. De obicei, n cazul apariiei unor reacii adverse importante, ntr -un studiu clinic secretizat (orb sau dublu orb), se impune de asemenea desecretizarea studiului, numit uneori i spargerea codului de secretizare. Condiiile n care se impune desecretizarea i modalitile practice de desecretizare trebuie precizate cu claritate n protocolul unui studiu clinic. n unle protocoale de studiu clinic se prevede existena unei comisii speciale de analiz a tuturor evenimentelor adverse aprute pe parcursul unui studiu cinic, comisie nsrcinat de asemenea i cu responsabilitatea de a decide excludea bolnavului din studiul clinic respectiv i spargerea scodului de secretizare. n general se consider ns c decelarea unei neaderene a bolnavului la tratament nu trebuie s se constituie n criteriu de excludere a respectivului bolnav din studiul clinic. Majoritatea autorilor sunt de acord c n prelucrarea statistic a rezultatelor trebuie luai n considerare toi bolnavii luai n studiu, indiferent dac au fost sau adereni la tratament. Din acest punct de vedere se vorbete depre analiza inteniei de ttratament nu de analiza tratamentului. Prelucrarea statistic a rezultatelor n principiu, ntotdeauna cnd se evalueaz un fenomen biologic, dac se analizeaz dou loturi comparabile prin intermediul unui parametru biolog ic, oricare ar fi acela, se obin valori diferite de la un subiect la altul, iar dac se calculeaz media valorilor obinute la cele dou loturi, aceste valori medii sunt diferite. Problema care se pune n cazul studiilor clinice de evaluare a eficacitii este dac diferena ntre valorile medii ale loturilor sunt ntmpltoare sau nu. Dac diferena valorilor medii la lotul martor i la lotul de cercetat este ntmpltoare, nu se poate afirma c medicamentul studiat a avut vre -un efect. Dac, pe lng medie se calculeaz i abaterea standard, se poate calcula curba de distribuie a valorilor parametrului luat n calcul pentru fiecare lot n parte. n mod normal, datorit ntmplrii valorile au o distribuie n acord cu cur ba Gauss-Laplace, numit distribuie normal. Cercetarea statistic a normalitii distribuiei valorilor parametrului luat n calcul ne spune dac aceste valori au sau nu o distribuie normal. Nu ntotdeauna valorile unui parametru au o distribuie normal. Pot exista situaii n care aceast distribuie nu este n acord cu o curb Gauss-Laplace i n funcie de curba de distribuie a valorilor se alege testul statistic de evaluare a semnificaiei statistice a diferenei ntre medii. Exist i situaii n care distribuia valorilor are dou sau chiar mai mute vrfuri, realizndu-se aa-numitele distribuii bimodale sau chiar multimodale. Asemenea distribuii semnific n general o inomogenitate a loturilor luate n studii. Se poate ntmpla spre exemplu ca bolnavii luai n studiu s aib anume particulariti de reacie la

medicament, de pild unii s metabolizeze lent medicamentu l, iar alii s l metabolizeze rapid. Valorile obinute la bolnavii care vor metaboliza lent medicamentul se vor distribui dup o anume curb de distribuie cu un anume vrf, iar bolnavii care vor metaboliza rapid medicamentul vor avea o alt curb de distribuie cu un alt vrf, astfel nct sumarea celor dou curbe va avea forma unei curbe de distribuie cu dou vrfuri. Asemenea particulariti de reacie a bolnavilor la medicament ar trebui cunoscute naintea elaborrii protocolului studiului clinic astfel nct strudiul s se efectuete pe bolnavi care s aparin nuami uneia din populaiile de bolnavi, ceea ce este posibil prin introducerea unor criterii de neincludere corespunztoare. n cazul unei distribuii normale, curbele de distribuie a valorilor parametrului luat n studiu la cele dou loturi se pot intersecata. Problema care trebuie rezolvat din punct de vedere statistic se refer n fapt la mrimea interseciei celor dou curbe de distribuie. n general se accept c, dac mrimea acestei intersecii este mai mic de 5%, diferena ntre valorile medii obinute la cele dou loturi nu este ntmpltoare, astfel nct se poate afirma c medicament ul de cercetat a avut un efect semnificativ statistic. n calculele statistice aceast diferen mai mic de 5 % se exptim prin calcularea parametrului p care trebuie s fie mai mic dect 0,05 (p<0,05). Dac p este mai mic de 0,05 se poate afirma c medicamentul a avut un efect semnificatic statistic, dac p este mai mare dect 0,05 nu se poate afirma c medicamentul a avut un efect semnificativ statistic. Cele prezentate mai sus arat c, n fapt, afirmaia c un medicament a avut un efect semnificativ statistic presupune un anume grad de ncredere. Acest grad de ncredere deriv tocmai din faptul c, teoretic, de fiecare dat cnd se efectueaz un asemenea studiu, n care diferena ntre valorile medii a fost semnificativ statistic pentru p<0,05, exist 95 % anse s se obin rezultate asemntoare, dar i 5 % anse s se obin rezultate diferite. Cu alte cuvinte, orice reproducere a unui asemenea studiu o ans de 20 de ori mai mare s obin rezultate similare cu studiul iniial dect s obin rezultate diferite de acest studiu. Aceast problem ridic numeroase aspecte de interpretare. O prim problem se refer la extrapolarea rezultatelor unui studiu clinic n terapie. O asemenea extrapolare este relativ delicat dac se are n vedere faptul c n practica medical un asemenea medicament urmeaz a fi administrat unui numr estraordinar de mare de bolnavi comparativ cu numrul bolnavilor luai n studiu. Pentru a crete credibilitatea extrapolrii se consider n general c este preferabil ca, pentru evaluarea eficacitii clinice a unui medicament , s se verifice nu numai faptul c medicamentul a avut efect semnificativ statistic ntr-un anume studiu clinic, dar i dac rezultatele acelui studiu clinic sunt reproductibile. Dup cum se arta mai sus, un alt studiu clinic care reproduce un studiu clinic anterior, are o ans de 1/20 s obin rezultate diferite fa de studiul iniial. Dac i un al doilea studiu clinic genereaz rezultate asemntoare cu studiul iniial, riscul de eroare scade de la 1/20 la 1/400 (ptratul valorii de 1/20). Cu alte cuvinte, dac avem un singur studiu clinic, nivelul de ncredere este de 95%, dac s -a cercetat i reproductibilitatea datelor i avem dou studii clinice concordante, nivelul de ncredere este de 99,75%, iar riscul de a obine rezultate diferite dect cele rezultate din studiile clinice scade de la 5% la 0,25%. Majoritatea autorilor consider acest risc absolut acceptabil. O a doua problem se refer la posibilitatea verificrii periodice a semnificaiei s tatistice a diferenelor ntre lotul martor i lotul de cercetat pe parcursul unui studiu clinic. La un prim abord o asemenea practic apare foarte avantajoas. Dac pe parcursul unui studiu clinic se verific periodic semnificaia statistic a diferenelo r ntre loturi, n momentul n

care se obin rezultate semnificative statistic se poate decide oprirea studiului, deoarece s a demonstrat ceea ce era de demonstrat. Mai mult dect att, continuarea studiului ar putea fi necorespunztoare din punct de vedere etic, deoarece este neetic ca unii bolnavi s primeasc placebo i s fie privai de un tratament real eficace, cnd se tie deja c medicamentul de cercetat este eficace. Totui, din punct de vedere statistic, exist nu numai riscul ca un rezultat semnificativ statistic s nu corespund realitii, dar i riscul s se obin un rezultat semnificatic statistic atunci cnd diferenele ntre medii sunt de fapt ntmpltoare. Teoretic, pentru o semnificaie statistic corespunztoare unui p<0,05 (1/20), dac se efectueaz 20 de prelucrri statistice, exist anse maxime ca 1 9 determinri s ofere rezultate asemntoare iar una rezultate complet diferite de celelalte 19. n asemenea condiii, verificarea periodic a semnificaiei statistice a diferenelor ntr e loturi pe parcursul unui studiu clinic, dac se fac foarte multe asemenea verificri exist anse mari ca una din aceste verificri s conduc la o semnificaie fals statisc a rezultalelor, chiar n cazul n care diferenele ntre loturi sunt de fapt ntmpltoare. Pentru astfel de situaii se apeleaz de obicei la o soluie de compromis. Se apreciaz c pot face evaluri periodice ale semnificaiei statistice a diferenei ntre loturi, dar aceste verificri s nu fie foarte numeroase i s fie prevzute dinaintea nceperii cercetrii n protocolul de studiul clinic. n ceea ce privete semnificaia statistic a diferenei ntre medii, apreciat ca mrimea interseciei curbelor de distribuie a valorilor individuale la fiecare lot n parte, aceasta depinde n principiu de doi factori, diferena ntre valorile medii i deviaia standard a valorilor individuale fa de valoarea medie pentru fiecare lot n parte. n funcie de mrimea acestor doi factori se poate decide mrimea loturilor de cercetat. Cu ct diferena ntre valorile medii ale celor dou loturi este mai mare cu att sunt suficiente loturi mai mici pentru a se decela o diferen semnificativ statistic ntre medii. Este foarte uor de neles c pentru un efect foarte intens, cum este spre exemplu anestezia general, sunt suficiente loturi foarte mici de bolnavi, pe cnd pentru un efect de intensitate mai mic, cum ar fi spre exemplu scderea cu 10 % a valorilor tensiunii arteriale, pot fi necesare loturi mari de bolnavi pentru a se putea decela o diferen semnificativ statistic. n al doilea rnd, cu ct abaterea standard a valorilor idividuale fa de media fiecrui lot este mai mare cu att exist anse mai mari ca cele dou curbe de destribuie s se intersecteze i diferena ntre valorile medii s fie nesemnificativ statistic. i n aceast situaie este nevoie de creterea numrului de bolnavi luai n studiu deoarece, n princiupiu, abaterea standart scade cu creterea mrimii loturilor. n mod obinuit mrimea loturilor luate n studiu se stabilete prin calcul statistic, naintea nceperii cercetrii, astfel nct cercetarea s poat decela o anume diferen prevzut a se decela cu un anume grad de ncredere de asemenea prevzut. Regula general este ns aceea c este nevoie de lotur i foarte mari numai atunci cnd se ateapt s se gseasc diferene mici ntre loturi iar abaterea standard este prevzut a fi relativ mare. Mrimea lotului poate influena uneori foarte mult puterea testului de a decela o anume diferen ntre loturi ca fiind o diferen semnificativ statistic. Spre exemplu se poate ntmpla ca ntr-un studiu clinic controlat efectuat pe bolnavi de ambele sexe s se obin o diferen ntre loturi semnificativ statistic dar atunci cnd se analizeaz diferenele ntre loturi separat pentru brbai i femei, aceste diferene s nu mai fie semnificative statistic. Aceasta se poate ntmpla dac prin analiza separat pentru brbai i femei numrul bolnavilor pe fiecare lot a sczut att de mult nct testul nu mai are pu terea de a detecta respectiva diferen.

Nivelul de prob a datelor de eficacitate clinic a medicamentelor n fapt toate aceste demersuri de cercetare a eficacitii clinice a medicamentelor au drept scop s aduc dovezi suficient de convingtoate n favoarea eficacitii clinice a unui medicament ntr-o anumit boal. n esen aceste dovezi sunt toate de natur statistic ceea ce presupune prin definiie un anume grad de credibilitate, adic un anume nivel de prob. Datorit particularitilor metodei de studiu clinic, diversele tipuri de studii clinice au credibiliti diferite. n esen se poate afirma c studiul clinic controlat , randomizat, dublu orb, este cea mai credibil metod de evaluare a eficacitii clinice, alte studii clinice controlate avnd un nivel de credibilitate mai mic. Desigur un astfel de studiu clinic este credibil dac ndeplinete toate cerinele specifice unei asemenea cercetri, dac nu exist factori de diviere (bias) i dac diferenele ntre loturi au fost semnificative statistic. Credibilitatea ntr-un astfel de studiu clinic crete ns foarte mult dac a fost verificat i reproductibilitatea datelor. Cu ct sunt mai multe studii clinice controlate concordante, cu att credibilitatea este mai mare, dei se afirm de tot mai muli autori c dou studii clinice controlate cu rezultate concordante confer suficien credibilitate, de natur s nlture eventuale dubii. De asemenea, n cazul n care exist dovezi privind eficacitatea unui medicament ntr -o anume situaie clinic bine definit, aceste dovezi sunt considerate valabile exclusiv pentru respectiva situaie clinic, n general nefiind permis extrapolarea rezultatelor. Dac un medicament s-a dovedit eficace n tratamentul pe termen scurt, nu putem afirma c medicamentul este eficace i pe termen lung, dac medicamentul este eficace n artr oza de genunchi, nu putem afirma c este eficace i n artroza de old, etc. Un alt exemplu de analiz a eficacitii clinice a unor medicamente bazat pe studii clinice controlate l ofer Bjordal JM i colaboratorii ntr-un articol publicat n anul 2004. Autorii i-au propus s evalueze eficacitatea antiinflamatoarelor nesteroidiene, insclusiv inhibitorii specifici de ciclooxigenaz 2 (coxibii), la pacienii cu artroz de genunchi. Autorii au cercetat toat literatura de specialitate publicat ntre anii 1996 i 2004 n limbile englez, german i scandinav. Au luat n considerare numai studiile clinice placebo controlate randomizate derulate orb sau dublu orb n care diagnos ticul artrozei i criteriile de evaluare au fost n accord cu cele acceptate n literatura de specialitate i n care au fost administrate doze adecvate de antiinflamatoare nesteroidiene. Au fost analizate 268 de studii clinice controlate randomizate. Dintre acestea 4 studii nu au avut scale de evaluare a durerii, 126 de studii nu au fost controlate fa de placebo, iar 126 au analizat artroza de genunchi mpreun cu alte afeciuni fr s prezinte separat datele referitoare la artroza de genunchi. Au rezultat 23 de studii care au inclus un total de 10 845 de bolnavi c vrst medie cde 62,5 ani, dintre care 7 807 pacieni au primit antiinflamatoare nesteroidiene iar 3 038 au primit placebo. Calitatea acestor studii a fost considerat acceptabil, dar n 13 studii pacienii au fost exclui din studiu nainte de randomizare dac nu rspundeau la tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene. Un studiu pe termen lung a artat efect nesemnificativ statistic al antiinflamatoarelor nesteroidiene comparativ cu placebo dup 1-4 ani de tratament. Celelalte studii au artat diferene semnificative statistic n favoarea antiinflamatoarelor nesteroidiene dup 2 -13 sptmni de tratament. Rezultatele au fost n general heterogene cu excepia a 10 studii n care nu au fost exclui naintea randomizrii pacienii neresponsivi la antiinflamatoarele

nesteroidiene i la care rezultatele au fost mai omogene. Concluzia autorilor a fost c antiinflamatooarele nesteroidiene pot reduce durerea n artroza de genunchi puin mai mult dect placebo pe termen scurt, dar c nu exist dovezi n acest sens n cazul tratamentului de lung durat. Un alt exemplu de analiz a eficacitii clinice a unui medicament este oferit de Ernst E i Pittler MH care n 1998 i-au pus problema evalurii eficacitii clinice a produselor homeopate pe baz de Arnica montana. Autorii au cutat toate articolele tiinifice care comunicau studii clinice controlate care s investigheze eficacitatea clinic a produselor homeopate pe baz de Arnica montana, disponibile n bazele de date electronice i n revistele specializate n homeopatie i, pn n octombrie 1997 , au identificat 98 de articole n bazele de date electronice i 400 de articole n 28 de reviste pecializate n homeopatie. Au fost excluse studiile cu control homeopatic activ (Arnica montana comparativ cu un alt produs homeopat) i studiile publicate n reviste fr peer review. Au rmas n final 8 studii clinice placebo controlate dintre care 2 au artat un efect semnificativ statistic superior pentru Arnica montana fa de placebo, 2 studii au artat un efect superior pentru Arnica montana fa de placebo dar nesemnificativ statistic, iar 4 studii au artat rezultate semnificativ statistic negative pentru Arnica montana (nu are un efect superior comparativ cu placebo). Multe din aceste studii au avut deficiene de metodologie. Cele mai frecvente deficiene constatate de autori au fos t lipsa randomizrii, parametrii necuantificai (neexprimai n form numeric), foarte multe exclude ri din studiu, loturi prea mici, lipsa prelucrrii statistice a rezultatelor. Cele mai riguroase studii au fost cele n care rezultatele au fost negative pentru Arnica montana. Pe baza acestor rezultate autorii afirm c, n fapt, nu exist argumente convingtoare n favo area eficacitii produsului homeopat Arnica montana. n dicuii autorii comenteaz totui c nu este posibil s se aduc argumente c respectivul produs homeopat este ineficace, deoarece n general nu se poate demonstra o lips. Singura afirmaie pertinent rmne aceea c nu exist argumente convingtoare n favoarea eficacitii acestui produs. O problem curent ntlnit n practica medical curent este aceea c nu toate medicamentele utilizate n mod curent n practica medical pot fi evaluate pe ba za studiilor clinice controlate pentru simplul motiv c nu exist ntotdeauna asemenea studii clinice pentru toate medicamentele n uz curent. Foarte multe dintre medicamentele actuale au fost introduse n terapie naintea apariiei unor asemenea reglementri i opinii tiinifice, iar lipsa studiilor clinice controlate conform rigorilor actuale nu reprezint n nici un caz un motiv convingtor pentru a afirma lipsa eficacitii. n asemenea condiii trebuiesc luate n considerare i alte dovezi ale eficacitii clinice ale medicamentelor n afara studiilor clinice controlate. Un exemplu re rezolvare a acestei probleme este cel oferit de punctul de vedere exprimat de American Heart Association (Kereiakes DJ, 2003). Conform acestui punct de vedere dovezile privind eficacitatea clinic a medicamentelor pot avea trei niveluri de prob, trei grade de credibilitate, notate de la A la C, n ordine de la ce mai nalt credibilitate la cea mai joas credibilitate. Nivelul A este reprezentat de situaia n care exist cel puin dou studii clinice controlate concordante credibile. Nivelul B este reprezentat de situaia n care exist un singur studiu clinic controlat i mai multe studii clinice nedcontroilate concordante cu studiile clinice controlate. Nivelul C este reprezentat de situaia n care nu exist dovezile de mai sus dar exist un consens al specialitilor privind aceast eficacitate clinic. Valoarea acestui consens al specialitilor nu poate fi negat, chiar n lipsa studiilor clinice. Spre exeplu la noi n ar metamizolul (algocalmin) este un medicament larg utilizat i foarte muli specialiti afirm c acest medicament are efect antipiretic. Este foarte greu de negat

efectul antipiretic al metamizolului, n ciuda faptului c n literatura de specialitat e nu exist studii clinice care s demonstreze c metamizolul are efect antipiretic. n mod normal aceste niveluri de prob sau de credibilitate trebuie exprimate explicit n prezentarea eficacitii clinice a medicamentelor prin termeni specifici. Astfel despre un medicament a crui eficacitate pentru o anume indicaie terapeutic a fost demonstrat la un nivel de prob A s utilizeaz termenul indicat n, pentru un medicament a crui eficacitate clinic a fost demonstrat la un nivel de prob B se utilizeaz temenul propus n, iar pentru un medicament a crui eficacitate a fost demonstrat la un nivel de prob C se utilizez termenul utilizat n. n exemplu de mai sus, pentru metamizol trebuie utilizat fomula utilizat ca antipiretic, n nici un caz indicat sau propus ca antipiretic. O alt problem frecvent ntlnit n practica medical curent se refer la extrapolarea datelor. Teoretic nu este permis nici un fel de extrapolare, dar exist n mod clar excepii de la aceast regul. Una din aceste excepii este aplicat n fapt chiar de autoritile de reglementare a medicamentelor cu ocazia autorizrii medicamentelor generice. n principiu, chiar i cele mai severe autoriti de reglementare n domeniul medicamentului autorizeaz un medicament generic fr studii clinice de eficacitate, dac productorul demonstreaz c medicamentul generic conine aceeai substan activ ca i medicamentul original i dac demonstreaz c substana activ realizeaz la locul de acxiune aceeai concentraie pentru aceeai perioad de timp ca i n cazul medicamentului original. Prima extrapolare se refer la faptul c aceste demonstraii sunt fcute pe date relativ indirecte (a se vedea farmacocinetica clinic). A doua extrapolare se refer la faptul c de ndat ce aceast demonstraie a fost fcut, medicamentul generic se consider esenial similar cu medicamentul original, astfel nct este considerat interschimbabil cu originalul. O a doua excepie are la baz un raionament relativ similar . Dac dou molecule de medicament diferite ca structur chimic acioneaz asupra acealeai structuri bilologice prin acelai mecanism de aciune (stimuleaz acelai tip de receptor farmacologic, inhib aceeai enzim, etc.) este logic s aib aceleai efecte i n esen aceeai eficacitate. n dezvoltarea medicamentelor fenomenul este foarte frecvent ntlnit. De obicei dup apariia unui medicament nou care interfer pentru prima dat un anume mecanism biologic, apar relativ repede i alte molecule care interfer acelai mec anim biologic genernd o clas de medicamente. De obicei primul medicament care interfer un anume mecanism funcional este numit cap de serie, iar n literatura american , celelalte medicamente din aceeai serie sunt desemnate prin termenul me too, ceea ce ar putea fi tradus aproximativ n limba romn prin expresia i eu, sau, pstrnd sensul aproximativ pejorativ din limba englez, prin expresia hop i eu. Se pune n mod firesc ntrebarea dac pentru celelalte medicamente din aceeai serie se mai pune problema demonstrrii eficacitii clinice dac pentru medicamentul cap de serie eficacitatea clinic a fost foarte clar demonstrat. Din punctul de vedere al aut oritilor de reglementare nu se admite o asemenea extrapolare, eficacitatea clinic trebuind demonstrat pentru fiecare medicament din respectiva serie. Regula este c, de obicei, toate medicamentele din respectiva serie se dovedesc a fi real eficace dac medicamentul cap de serie a fost demonstrat c este eficace. Spre exemplu efectul antiulceros al medicamentelor blocante ale receptorilor histaminergici de tip H2, efectul antihipertensiv al medicamentelor inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei, efectul hipolipidemiant al statinelor, etc. Autoritile de reglementare nu pot face abstracie de faptul c dei nu accept extrapolarea, n fapt se dovedete c toate medicamentele din aceeai serie au aproximativ aceleai efecte i, n

aceste condiii, aceste efecte comune ale tuturor medicamentelor din aceeai serie sunt numite efecte de clas. Noiunea de efect de clas nu este clar definit la ora actual n literatura de specialitate, dar, n esen, efectul de clas este un efect care s-a demonstrat c exist la toate medicamentele care au acelai mecanism de aciune. Dac din punctul de vedere al autoritilor de reglementare efectul de clas trebuie demonstrat prin studii clinice, n practica medical curent nu exist asemenea reglementri stricte. n practica medical curent adesea se consider efect de clas orice efect care poate fi dedus teoretic pe baza mecanismului de aciune al respectivei clase de medicamente, chiar dac pentru un anume medicament din respectiva clas acest efect nu a fost demonstrat. Totui se impun unele nuane n utilizarea efectului de clas. n principiu efectul de clas poate fi afirmat fr mare risc de eroare din punct de vedere calitativ dar nu i din punct de vedere cantitativ. Adic este de ateptat ca toate medicamentele care au acelai mecanism de aciune s aib aproximativ aceleai efecte, dar nu neaprat de aceeai intensitate. De asemenea exist practic ntotdeauna mari, iar uneori chiar foarte mari, diferene de poten a medicamentului. Chiar dac dou medicamente din aceeai clas au acelai efect, de obicei efectul respectiv se produce la doze diferite pentru cele dou medicamente. Mai mult dect att, nu toate medicamentele din aceeai clas au toate efectele clasei respective.

Bibliografie

Kereiakes DJ, Willerson JT. Therapeutic Substitution Guilty Until Proven Innocent. Circulation. 2003;108:2611. Duffy MJ.Urokinase plasminogen activator and its inhibitor, PAI-1, as prognostic markers in breast cancer: from pilot to level 1 evidence studies.Clin Chem. 2002 Aug;48(8):11947. Review. Whiting P, MacDonagh M, Kleijnen J.Association of Down's syndrome and water fluoride level: a systematic review of the evidence.BMC Public Health. 2001;1:6. Epub 2001 Jul 24. Review. Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, Slrdal L.Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials.BMJ. 2004 Dec 4;329(7478):1317. Epub 2004 Nov 23. Review. Ernst E, Pittler MH.Efficacy of homeopathic arnica: a systematic review of placebocontrolled clinical trials.Arch Surg. 1998 Nov;133(11):1187-90. Review.

Tramr MR, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ.When placebo controlled trials are essential and equivalence trials are inadequate.BMJ. 1998 Sep 26;317(7162):875-80. Review. No abstract available. Karlawish JH, Whitehouse PJ.Is the placebo control obsolete in a world after donepezil and vitamin E?Arch Neurol. 1998 Nov;55(11):1420-4. Review. Knopman D, Kahn J, Miles S.Clinical research designs for emerging treatments for Alzheimer disease: moving beyond placebo-controlled trials.Arch Neurol. 1998 Nov;55(11):1425-9. Review. Dimsdale JE, Loredo JS, Profant J.Effect of continuous positive airway pressure on blood pressure : a placebo trial.Hypertension. 2000 Jan;35(1 Pt 1):144-7. Review. Geha RS, Beiser A, Ren C, Patterson R, Greenberger PA, Grammer LC, Ditto AM, Harris KE, Shaughnessy MA, Yarnold PR, Corren J, Saxon A.Review of alleged reaction to monosodium glutamate and outcome of a multicenter double-blind placebo-controlled study.J Nutr. 2000 Apr;130(4S Suppl):1058S-62S. Review. Andrews G.Placebo response in depression: bane of research, boon to therapy.Br J Psychiatry. 2001 Mar;178:192-4. Review. No abstract available. Hochberg MC, Tracy JK, Flores RH."Stepping-up" from methotrexate: a systematic review of randomised placebo controlled trials in patients with rheumatoid arthritis with an incomplete response to methotrexate.Ann Rheum Dis. 2001 Nov;60 Suppl 3:iii51-4. Review. No abstract available. Lakoff A.The mousetrap: managing the placebo effect in antidepressant trials.Mol Interv. 2002 Apr;2(2):72-6. Review. No abstract available. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M.Placebo response in studies of major depression: variable, substantial, and growing.JAMA. 2002 Apr 10;287(14):1840-7. Review. Kaptchuk TJ.The placebo effect in alternative medicine: can the performance of a healing ritual have clinical significance?Ann Intern Med. 2002 Jun 4;136(11):817-25. Review. Jones G, Halbert J, Crotty M, Shanahan EM, Batterham M, Ahern M.The effect of treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized placebo-controlled trials.Rheumatology (Oxford). 2003 Jan;42(1):6-13. Review. Chvetzoff G, Tannock IF.Placebo effects in oncology.J Natl Cancer Inst. 2003 Jan 1;95(1):19-29. Review. Herbison P, Hay-Smith J, Ellis G, Moore K.Effectiveness of anticholinergic drugs compared with placebo in the treatment of overactive bladder: systematic review.BMJ. 2003 Apr 19;326(7394):841-4. Review.

Chang C, Lin CH.Hormone replacement therapy and menopause: a review of randomized, double-blind, placebo-controlled trials.Kaohsiung J Med Sci. 2003 Jun;19(6):257-70. Review. Lau JT, Mao J, Woo J.Ethical issues related to the use of placebo in clinical trials.Hong Kong Med J. 2003 Jun;9(3):192-8. Review. Flynn JT.Ethics of placebo use in pediatric clinical trials: the case of antihypertensive drug studies.Hypertension. 2003 Nov;42(5):865-9. Epub 2003 Sep 22. Review. Ariesen MJ, Algra A, Koudstaal PJ, Rothwell PM, van Walraven C; AFASAK Trial Investigators; DTT Trial Investigators; PATAF Trial Investigators; EAFT Trial Investigators; SPAF Trial Investigators; SPIRIT Trial Investigators; UKTIA Trial Investigators.Risk of intracerebral hemorrhage in patients with arterial versus cardiac origin of cerebral ischemia on aspirin or placebo: analysis of individual patient data from 9 trials.Stroke. 2004 Mar;35(3):710-4. Epub 2004 Feb 5. Review. Goodin S, Shiff SJ.NSAIDs for the chemoprevention of oral cancer: promise or pessimism?: Commentary re J. L. Mulshine et al., randomized, double-blind, placebocontrolled, phase IIB trial of the cyclooxygenase inhibitor ketorolac as an oral rinse in oropharyngeal leukoplakia. Clin. Cancer Res., 10: 1565-1573, 2004.Clin Cancer Res. 2004 Mar 1;10(5):1561-4. Review. No abstract available. Alsalim W, Leung WC, Butler J.Best evidence topic reports. Metoclopramide versus placebo with opioid.Emerg Med J. 2004 May;21(3):334-5. Review. Taylor WD, Doraiswamy PM.A systematic review of antidepressant placebo-controlled trials for geriatric depression: limitations of current data and directions for the future.Neuropsychopharmacology. 2004 Dec;29(12):2285-99. Review. Streppel MT, Arends LR, van 't Veer P, Grobbee DE, Geleijnse JM.Dietary fiber and blood pressure: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials.Arch Intern Med. 2005 Jan 24;165(2):150-6. Review. Cho HJ, Hotopf M, Wessely S.The placebo response in the treatment of chronic fatigue syndrome: a systematic review and meta-analysis.Psychosom Med. 2005 MarApr;67(2):301-13. Review. McQuay HJ, Moore RA.Placebo.Postgrad Med J. 2005 Mar;81(953):155-60. Review. Fricchione G, Stefano GB.Placebo neural systems: nitric oxide, morphine and the dopamine brain reward and motivation circuitries.Med Sci Monit. 2005 May;11(5):MS5465. Epub 2005 Apr 28. Review. Paterson C, Dieppe P.Characteristic and incidental (placebo) effects in complex interventions such as acupuncture.BMJ. 2005 May 21;330(7501):1202-5. Review. No abstract available. Aursnes I, Tvete IF, Gaasemyr J, Natvig B.Suicide attempts in clinical trials with paroxetine randomised against placebo.BMC Med. 2005 Aug 22;3:14. Review. PMID: 16115311 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Benedetti F, Mayberg HS, Wager TD, Stohler CS, Zubieta JK.Neurobiological mechanisms of the placebo effect.J Neurosci. 2005 Nov 9;25(45):10390-402. Review. No abstract available. Cho HJ.Reviving the old sermon of medicine with the placebo effect.Rev Bras Psiquiatr. 2005 Dec;27(4):336-40. Epub 2005 Dec 12. Review. Rief W, Avorn J, Barsky AJ.Medication-attributed adverse effects in placebo groups: implications for assessment of adverse effects.Arch Intern Med. 2006 Jan 23;166(2):15560. Review. Lund I, Lundeberg T.Are minimal, superficial or sham acupuncture procedures acceptable as inert placebo controls?Acupunct Med. 2006 Mar;24(1):13-5. Review. Tracz MJ, Sideras K, Boloa ER, Haddad RM, Kennedy CC, Uraga MV, Caples SM, Erwin PJ, Montori VM.Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials.J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun;91(6):2011-6. Epub 2006 May 23. Review. Arroll B, Kenealy T.Are antibiotics effective for acute purulent rhinitis? Systematic review and meta-analysis of placebo controlled randomised trials.BMJ. 2006 Aug 5;333(7562):279. Epub 2006 Jul 21. Review. Coutinho MS.High technology and placebo effect: myocardial laser revascularization in the palliative treatment of refractory angina pectoris.Arq Bras Cardiol. 2006 Dec;87(6):e271-5. Review. English, Portuguese. No abstract available. Stockley RA, Whitehead PJ, Williams MK.Improved outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with salmeterol compared with placebo/usual therapy: results of a meta-analysis.Respir Res. 2006 Dec 29;7:147. Review. Dhond RP, Kettner N, Napadow V.Do the neural correlates of acupuncture and placebo effects differ?Pain. 2007 Mar;128(1-2):8-12. Epub 2007 Jan 30. Review. No abstract available. Meissner K, Distel H, Mitzdorf U.Evidence for placebo effects on physical but not on biochemical outcome parameters: a review of clinical trials.BMC Med. 2007 Mar 19;5:3. Review. Cavanna AE, Strigaro G, Monaco F.Brain mechanisms underlying the placebo effect in neurological disorders.Funct Neurol. 2007 Apr-Jun;22(2):89-94. Review. Bjordal JM, Johnson MI, Lopes-Martins RA, Bogen B, Chow R, Ljunggren AE.Shortterm efficacy of physical interventions in osteoarthritic knee pain. A systematic review and meta-analysis of randomised placebo-controlled trials.BMC Musculoskelet Disord. 2007 Jun 22;8:51. Review. Musial F, Klosterhalfen S, Enck P.Placebo responses in patients with gastrointestinal disorders.World J Gastroenterol. 2007 Jul 7;13(25):3425-9. Review.

Spector Raynold, The scientific basis of clinical pharmacology, principles and exemples, Little, Brown and Companz Boston, Toronto, USA, 1986 Trask JD, O'donovan C, Moore DM, Beebe AR. STUDIES ON PNEUMONIA IN CHILDREN: I. Mortality, Blood Cultures, and Humoral Antibodies in Pneumococcus Pneumonia. J Clin Invest. 1930 Jun;8(4):623-53. BRYANT AJ. The role of the practicing physician in the prevention of cancer mortality. Can Med Assoc J. 1949 Dec;61(6):574-6. ERHARDT CL, WEINER L. Changes in mortality statistics through the use of the new International statistical classification. Am J Public Health Nations Health. 1950 Jan;40(1):6-16. Voiculescu M. Boli infecioase. Ediia a III-a, Ed. Medical Bucureti, 1981. WOLF S. Effects of suggestion and conditioning on the action of chemical agents in human subjects; the pharmacology of placebos. J Clin Invest. 1950 Jan;29(1):100-9. Tramr MR, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ. When placebo controlled trials are essential and equivalence trials are inadequate. BMJ. 1998 Sep 26;317(7162):875-80. Review.