Sunteți pe pagina 1din 27

CIROZA HEPATICA

= conditie patologica in care ficatul raspunde la vatamarea sau moartea unora din celulele sale prin: - producerea de tesut fibros (septuri fibroase vascularizate) care se interpune intre noduli de regenerare (insule de hepatocite) Principalele reacii patologice implicate n dezvoltarea cirozei hepatice: - necroza hepatocitelor - procesul iniiator i perpetuant; - inflamaia; - regenerarea hepato-celulara; - fibroza; - dezorganizarea arhitecturii lobulare cu generarea de pseudolobuli n ntregul parenchim hepatic Pierderea elasticitatii (scleroza) tesutului hepatic impiedica circulatia sanguina, conducand la hipertensiune portala

Cauzele aparitiei cirozei hepatice


- alcoolismul cronic (cea mai frecventa cauza) Agentul profibrogenic este reprezentat in acest caz acetaldehida de

Acetaldehida = produsul rezultat din metabolizarea alcoolului sub actiunea: - alcool dehidrogenazei - sistemului microsomal de oxidare a etanolului Acetaldehida: - reactioneaza cu GSH si hepatocitele sunt supuse actiunii SRO ca rezultat al consumarii acestuia - altereaza functia de transport membranar - determina umflarea mitocondriilor

- hepatita virala cronica BD, C

- toxicitatea unor medicamente si substante chimice

- obstructia prelungita a cailor biliare

- maladii genetice: - fibroza cistica (chistica) - deficienta in 1 anti-tripsina - hemocromatoza - boala Wilson

Ciroza = stadiul final al fibrozei hepatice - proces ireversibil - conduce la: - afectarea functionala a hepatocitelor -hipertensiunea portala (rezistenta vasculara intrahepatica crescuta) - dezvoltarea carcinomului hepatocelular

Ciroza micronodulara cu noduli de pn la 3 mm, care sunt distribuii uniform n ficat - se datorete consumului exagerat de alcool i bolilor tractului biliar

Ciroza macronodulara cu noduli de mrimi variabile; = rezultatul hepatitelor virale

Efectele leziunilor hepatice asupra dezvoltarii fibrozei (v. slide 6) Leziunile centrilobulare acute (2) care se produc de obicei o data se rezolva arhitectura normala (1) a ficatului este refacuta (3)

Vatamarile repetate sau leziunile severe pot initia fibroza hepatica (4) In fazele timpurii: fibroza poate fi reversibila dar pe masura ce progreseaza atinge un punct critic in care repararea este ireversibila Fibroza incepe cu depozitarea unor fibre fine de colagen intre zonele portala si centrolobulara, sau care traverseaza parenchimul hepatic (5, 6)
Cu trecerea timpului: - o cantitate mai mare de colagen si matrice extracelulara (MEC) sunt depozitate si - arhitectura lobulara devine progresiv distorsionata

Intr-un stadiu tarziu: Se produc regenerarea nodulara (7-8) si fibroza circumfetrentiala Nodulii pot depasi dimensiunile lobulilor hepatici comprimand vena centrala (Ficat cirotic)

masiva normali

Ficat cirotic de catel: Ficatul este mic, ferm si neregulat, cu multipli noduli de regenerare ce sunt separati de septuri de tesut fibros
Fibroza hepatica progreseaza catre ciroza cu viteze variabile in functie de: - cauza afectarii hepatice - factori de mediu - factori specifici organismului gazda

Diagrama schematica a efectelor leziunilor hepatice asupra dezvoltarii fibrozei

Patogeneza fibrozei hepatice (v. Fig. urmatoare) Parenchimul hepatic contine: - o componenta epiteliala (hepatocite) - o structura vasculara cu pori (fenestratii) = sinusoide - macrofage tisulare (celule Kupffer)

- celule mezenchimale perivasculare = celule stelate (anterior denumite: celule Itto = lipocite = celule perisinusoidale = celule de depozitare a lipidelor) In ficatul normal: Spatiul Disse (spatiul din jurul capilarului sinusoid, respectiv intre peretele acestuia si celulele hepatice vecine) contine o MEC tip membrana bazala, esentiala pentru mentinerea functiilor diferentiate ale tuturor celulelor rezidente in ficat

In urma vatamarii cronice a ficatului:


- limfocitele se infiltreaza in parenchimul hepatic - unele hepatocite sufera apoptoza - celulele Kupffer sunt activate fibrogenici elibereaza mediatori

- Celulele hepatice stelate (HSC) prolifereaza si sufera o activare fenotipica secreta cantitati mari de proteine ale MEC
! HSC activate devin miofibroblaste si contractiile lor determina cresterea rezistentei la fluxul de sange prin sinusoidele hepatice (hipertensiune portala) - celulele endoteliale sinusoidale isi pierd fenestratiile

Modificari ale arhitecturii normale a ficatului (A) in fibroza hepatica avansata (B)

Fibroza hepatic include nu numai modificari celulare ci si o complexitate de modificri cantitative si calitative la nivelul MEC a ficatului: 1- o cretere de 5-6 ori a moleculelor din MEC (colageni, proteoglicani - PG, glicoproteine - GP) ca rezultat al perturbarii echilibrului dintre sinteza si degradarea componentelor din MEC Astfel pe langa supraproductia de MEC se inregistreaza: o activitatea redusa a proteazelor ce degradeaza MEC (metaloproteinaze matriceale - MMP) ca rezultat al supraexpresiei inhibitorilor lor specifici TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases) 2- o cretere disproporionat a diferitelor tipuri de molecule structurale din MEC: - colagenul de tip I crete mai mult dect alte tipuri de colagen - dintre PG, creterea dermatan sulfatului (DS) este predominant

3- apariia unor modificri subtile in microcompoziia diferitelor tipuri de molecule din MEC, modificri ce pot afecta: - gradul de hidroxilare a lanurilor de colagen - gradul de sulfatare a PG

4- o redistribuire topografic a MEC n ficatul cu leziuni ceea ce conduce la o acumulare de esut conjunctiv (MEC) localizat subendotelial n spaiul Disse - fibroza perisinusoidal Fibroz perisinusoidal = mecanismul prin care se ajunge la suferina parenchimului hepatic:
- se perturb difuzia oxigenului i substanelor nutritive de la sinusoide spre hepatocite - se reduce fluxul sanguin intrasinusoidal necroza hepatocitelor proces inflamator fibroza, realizndu-se astfel un cerc vicios

Evenimente sinusoidale in procesul de dezvoltare a fibrozei ficatului (v. Figura urmatoare) Modificarile in: - spatiul subendotelial Disse si - capilarele sinusoide hepatice pe masura ce fibroza se dezvolta ca raspuns la leziunile hepatice includ alterari: 1- in raspunsurile celulare: Activarea celulelor Kupffer: - contribuie la activarea paracrina a HSC prin eliberarea citokinelor (in mod special TGF- = principalul agent de transdiferentiere a HSC in miofibroblaste) Activarea HSC conduce la supraexpresia si acumularea de fibre conjunctive (matrice cicatriceala) Formarea acestei matrice cicatriceale contribuie la pierderea microvililor hepatocitelor si fenestratiilor endoteliale sinusoidale, care conduc la deteriorarea functiei hepatice 2- in compozitia ECM

Celulele stelate hepatice (HSC) celule cheie in fibrogeneza ficatului In ficatul normal:

HSC sunt situate in spatiile Disse si reprezinta situsurile majore de stocare a retinoizilor (vitaminei A)
Leziunile cronice la nivelul ficatului determina activarea HSC care transdiferentiaza in celule de tip miofibroblastic (exprima actina musculara) cu proprietati: - contractile - proinflamatorii - fibrogenice HSC activate migreaza si se acumuleaza la locurile de vindecare ale tesutului hepatic unde: - secreta cantitati mari de proteine ale ECM si - inhiba degradarea ECM

Evenimente sinusoidale in fibroza hepatica

2- Modificari in compozitia MEC Distrugerea timpurie a matricei hepatice normale de catre proteaze specifice grabeste inlocuirea acesteia cu un tesut conjunctiv fibros prin activarea HSC, ce are efecte daunatoare asupra functiilor celulare Principalele enzime implicate in degradarea MEC in stadiile timpurii ale leziunilor acute la nivelulul ficatului sunt MMP care degradeaza specific componentele structurale colagenoase si noncolagenoase din MEC: - Gelatinaza A (MMP-2) sintetizata de HSC - Gelatinaza B (MMP-9) sintetizata de celulele Kupffer activate - Stromelizina -1 (MMP-3) - sintetizata de HSC In fazele avansate ale fibrozei si in ciroza se produce un dezechilibru in turnover-ul MEC determinat de o supraexpresie a inhibitorilor endogeni ai MMP TIMP de catre HSC acivate

Implicarea MMP si TIMPs in ciroza hepatica

TIMPs secretati de HSC impiedica degradarea ECM prin: - inhibarea formelor active din punct de vedere catalitic ale MMPs i/sau - mpiedicarea sau ntrzierea activrii proenzimelor proMMP

Etape in evolutia leziunilor hepatice: alterarea parenchimului hepatic normal (a) determina inflamatia (b) si activarea HSC (maron) pentru a secreta MEC (colagen in special), culminand cu dezvoltarea fibrozei (c) si in final a cirozei (d) Indepartarea agentilor lezionali poate permite remodelarea matricei cicatriceale in ficatul cirotic (e) Rezolutia (rezolvarea) spontana a fibrozei dupa indepartarea agentului lezional determina revenirea la arhitectura aproape normala (f) Nu se cunoaste inca daca rezolutia cirozei este completa

Complicaiile cirozei 1. Hipertensiunea portal In mod normal, sangele de la nivelul intestinului si splinei ajunge la nivelul ficatului prin intermediul venei porte (5-8 mmHg) Ciroza impiedica acest circuit normal (datorita tesutului cicatriceal si al distructiei tisulare) cresterea presiunii in vena porta peste 10-12 mmHg = hipertensiune portala 2. Varicele gastro-esofagiane Cand apare hipertensiunea portala, sangele venos provenit de la intestin si splina, reflueaza in venele de la nivelul esofagului sau stomacului Aceste vene se dilata pentru ca sunt supraincarcate, rezultand varicele gastro-esofagiene: au peretii subtiri, contin sange cu o presiune mult crescuta, astfel ca se pot rupe foarte usor o hemoragie digestiva superioara (esofagiana sau stomacala) care reprezinta o urgenta medicala

3. Ascita = prezena fluidului liber n cavitatea peritoneal Se datoreste: - hipertensiunii portale care exercit o presiune hidrostatic local i trecerea fluidului n cavitatea peritoneal - nivelului sczut de albumin seric, datorit capacitii sintetice reduse a ficatului, care conduce la reducerea presiunii osmotice intravasculare 4. Icterul apare cand este afectata functia de asimilare hepatica a bilirubinei 5. Pruritul Metabolitii bilirubinei, depozitati la nivelul pielii, determina prurit sever (mancarimi) 6. Calculii biliari Daca ciroza impiedica bila sa ajunga in vezica biliara, se pot dezvolta calculi (pietre) biliari

Pacient cu ascita

7. Encefalopatia hepatica (toxine in circulatia sanguina si creier) = caracterizata prin leziuni la nivelul SNC sau sistemului neuromuscular date de: - scaderea functiei hepatocitelor, conducand la metaboliti anormali care produc edem cerebral si retractia astrocitelor Rezultatul este afectarea functiilor mentale, conducand la tulburari de personalitate, coma si chiar deces 8. Sensibilitatea la medicamente Ciroza afecteaza functia hepatica de eliminare a medicamentelor din circulatia sanguina medicamentele actioneaza o perioada mai lunga decat cea scontata si se acumuleaza in organism Toate acestea, conduc la o sensibilitate mai mare a pacientilor cu ciroza la medicamente si la efecte secundare mai pronuntate 9. Cancerul hepatic Carcinomul hepatocelular este un tip de cancer hepatic cu rata de mortalitate crescuta, cauzat frecvent de ciroza

Diagnosticul de laborator al fibrogenezei Modul tradiional de a confirma prezena fibrozei i a cirozei pe baza evalurii histologice (v. Fig. urmatoare) prezint o serie de dezavantaje: - tehnica este invaziv i nu se poate repeta spre a putea monitoriza evoluia procesului i eventuala eficacitate a terapiei; - biopsia implic un considerabil risc de eroare prin obinerea unui material necaracteristic

Tehnici radioimunologice de detectarea n ser a unor produi rezultati n cursul proceselor de maturare sau de degradare a diferitelor tipuri de colagen i a GP asociate membranei bazale Astfel, la pacienii cu fibroz se inregistreaza o cretere n ser: - a unui propeptid aminoterminal format n cursul procesrii extracelulare a procolagenului tip III nou secretat i depus n MEC - a acidului hialuronic provenit din PG, a TIMP-1 si a unor produi de degradare ai lamininei

Coloratia Azan-Mallory a probelor biopsice din ficatul normal si cirotic uman Noduli de regenerare inconjurati de benzi fibroase abundente in ficatul cirotic Zona colorata in albastru : fibre de colagen si reticulina

n ciuda acestor progrese, mai sunt nc cteva probleme nerezolvate ca de exemplu:

- produii amintii nu sunt specifici pentru: - un anumit esut sau organ putnd crete i n fibrozele altor esuturi
- nu s-a putut preciza nc n ce msura creterea acestor markeri - este o consecin a sintezei accelerate de proteine sau GP din MEC sau - apar ca rezultat al unei perturbri a vitezei de catabolizare sau de eliminare - nu sunt suficient elucidate cile prin care produii derivai din esutul conjunctiv al ficatului ajung n circulaia sistemic

Efectuate serial la diferite intervale de timp i interpretate: - n lumina datelor clinice i - n ansamblul datelor de laborator explorrile anterior menionate pot totui s furnizeze informatii asupra procesului de fibroz Indicatori serici de prognostic n ciroz sunt: - albumina seric sczut (< 2,8 g/dl)

- creatinin crescut (> 160 mmol/l)


- deficiena factorilor de coagulare care poate conduce la hemoragie - timp de protrombin mare (> 6 secunde)

Interventii terapeutice:
Nu exista tratament standard pentru fibroza hepatica Terapiile anti-fibrotice pot sa difere in functie de natura etiologica a bolii hepatice: - terapii imunosupresante (la pacienti cu hepatite autoimmune): reduc procesele inflamatorii si exercita efecte antifibrotice - tratamente curente antivirale (IFN pegylat plus ribavirina, lamivudina) in special la pacienti cu infectie HCV cronica (inlatura infectia virala la peste 50% din cazuri) - Terapia cu antagonisti ai TGF-1 (transforming growth factor): diminueaza formarea fenotipului miofibroblastic Transplantul de ficat: - la pacientii cu ciroza in stadiul final (75% au rata de supravietuire pentru 5 ani)