Pneumologia vol. 60, nr.

2, 2011

Mecanismele fundamentale ale metastazrii i rezistenei la polichimioterapie n cancerele pulmonare

Ciprian Tomuleasa1,3, Gabriel Kacso2,3, Olga Soritau1, Sergiu Susman3, Bobe Petrushev3, Mihaela Aldea3, Rare Buiga4, Alexandru Irimie3,5 1. Departamentul de Imunologie Tumoral, Institutul Oncologic Prof. Dr. Ion Chiricu Cluj-Napoca; 2. Departamentul de Radioterapie, Institutul Oncologic Prof. Dr. Ion Chiricu Cluj-Napoca; 3. Facultatea de Medicin General, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca; 4. Departamentul de Anatomie Patologic, Institutul Oncologic Prof. Dr. Ion Chiricu Cluj-Napoca; 5. Departamentul de Chirurgie, Institutul Oncologic Prof. Dr. Ion Chiricu Cluj-Napoca

REZUMAT
Cancerul pulmonar reprezint principala cauz de mortalitate oncologic n Uniunea European i n Statele Unite ale Americii, reprezentnd aproximativ o treime din numrul total de decese cauzate de afeciunile oncologice. Cancerul pulmonar primar poate aprea n compartimentul central (bronic) ori periferic (bronhiolo-alveolar), dar originea diferitelor subtipuri histologice este insuficient descris n literatura de specialitate. Cercetarea actual n cancerologia general este concentrat pe ipoteza celulei stem tumorale, datorit faptului c aceste celule sunt elemente centrale n homeostazia esuturilor adulte. Dei implicaiile celulelor stem n oncogeneza pulmonar nu sunt clare, numeroase studii indic faptul c tumorile pulmonare maligne nu sunt rezultatul unei singure mutaii, ci al unui proces multistep de modificri moleculare la nivelul niei primordiale a celulelor stem, conducnd n final la apariia procesului neoplazic. n prezentul referat general prezentm cercetarea actual de vrf la nivel internaional n domeniul biologiei celulei stem tumorale, cu accent special asupra oncogenezei toracice, metastazrii i rezistenei la polichimioterapie. Cuvinte-cheie: cancer pulmonar, celul stem tumoral, metastazare i rezisten la terapia convenional

ABSTRACT
The fundamental mechanisms of metastatic spread and chemotherapy resistance in lung cancer Lung cancer is the leading cause of cancer-related death in the European Union and the United States, accounting for about one third of all cancer deaths. Primary lung cancer may arise from the central (bronchial) or peripheral (bronchiolo-alveolar) compartment of the lung, but the origins of the different histological types of primary lung tumours are not well understood and described in medical literature. Current investigation in the field of cancer research have focused on the cancer stem cell hypothesis as stem cells are belived to be crucial players in the homeostasis of all adult tissues. Even if the role of stem cells in lung carcinogenesis is not clear yet, numerous studies indicate that lung cancer is not the result of a sudden transforming event, but of a multistep process of molecular changes of the primordial stem cell niche, leading to the development of noeplasia. In the current review, we present state-of-the-art research in the field of lung stem cell biology, with a special emphasis on lung cancer emergence, development, metastasis and multidrug resistance. Keywords: lung cancer, cancer stem cells, metastasis and resistance to conventional therapy

Clinica i morfopatologia cancerelor pulmonare

Cancerele pulmonare reprezint principala cauz de mortalitate oncologic din lumea vestic, numrul de cazuri cuprinznd aproximativ o treime din numrul total de neoplazii maligne diagnosticate anual. Cel mai frecvent subtip histologic de cancer pulmonar este reprezentat de cancerul de tip non-small-cell, ce reprezint aproximativ 85-90% din numrul total de tumori maligne pulmonare(1). Dac la nceputul anilor 90 cancerul pulmonar cu celule mici (small cell) reprezenta 25% din numrul total de tumori pulmonare maligne diagnosticate, o analiz recent publicat de SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) a confirmat aceast scdere a incidenei, cauza fiind multifactorial. Tumorile de tip small-cell sunt diagnosticate aproape n exclusivitate n cazul fumtorilor, al crui numr a sczut n ultimele trei decenii n Europa occidental i SUA. n ciuda scderii frecvenei, tumorile pulmonare rmn o cauz major de mortalitate i morbiditate, fiind foarte agresive din punct de vedere clinic i refractare la terapia oncologic standard(2).

Diagnosticul de cancer pulmonar este stabilit de anatomopatolog, conform definiiei OMS din 2004, fiind o tumoare epitelial malign, cu celule de dimensiuni mici, citoplasma puin abundent i margini celulare slab definite. Celulele pot fi rotunde, ovalare ori fusiforme, prezint index mitotic ridicat i arii de necroz central. Principalele forme morfopatologice ale subtipului non-small-cell sunt carcinomul epidermoid pavimentos ori scuamos, adenocarcinomul, carcinomul nedifereniat cu celule mari i carcinomul adenoscuamos (figura 1)(3). La nivel internaional sunt acceptate dou modaliti de stadializare a cancerelor pulmonare: clasificare TNM (tumornodul limfatic-metastaz) i sistemul VALSG (Veterans Administration Lung Study Group) ce propune subtipurile de boal limitat i boal extins. Cel de-al doilea sistem a reprezentat principala clasificare n funcie de care se recomand terapia standard. Conform acestui sistem, boala limitat reprezint extensia pn la nivelul hemitoracelui ipsilateral i cuprinderea maximum unui singur grup ganglionar limfatic (TNM stadiu I - IIIB).

Contact: Ciprian Tomuleasa, Departamentul de Imunologie Tumoral, Institutul Oncologic Prof. Dr. Ion Chiricu, Strada Republicii nr. 34-36, Cluj-Napoca, Cluj, Cod 400015; Fax: 0264 439 260; e-mail: ciprian.tomuleasa@gmail.com

99

Pneumologia vol. 60, nr. 2, 2011

Figura 1. Diagnostic morfopatologic de cancer pulmonar: A. Adenocarcinom pulmonar (x100); B. Cancer pulmonar cu celule mici (x100)

A
ns, aceast stadializare este ineficient, deoarece pacienii ce sunt diagnosticai n stadiul incipient sunt tratai n acelai mod cu pacienii ce prezint o invazie avansat locoregional i au un prognostic mai prost. Pacienii ce prezint invazie n nodulii limfatici supraclaviculari ori efuzie pleural izolat nu pot fi considerai n stadiul de boal limitat din cauza prognosticului rezervat. Conform stadializrii TNM, supravieuirea este direct corelat cu invazia tumoral ori a nodulilor limfatici satelii, iar prognosticul pacienilor cu efuzie pleural, indiferent de citologie, este intermediar ntre stadiul incipient i cel avansat(4-6). Majoritatea pacienilor diagnosticai cu cancer bronhopulmonar prezint metastaze ce depesc limitele anatomice ale peretelui toracic; chiar i n cazul celor cu boal limitat la un hemitorace exist anse mari ca unele celule maligne s fi migrat la nivelul nodulilor limfatici mediastinali. n acest scenariu, rolul chirurgiei este mult diminuat i poate fi considerat ca o opiune terapeutic viabil doar n cazul unui nodul tumoral periferic alturi de chimioterapie. Acest tip de leziuni tumorale periferice sunt identificate ntr-un numr foarte mic de cazuri, fiind de obicei asimptomatice i identificate incidental prin diferite metode imagistice. Rezecia este realizat adeseori fr un diagnostic morfopatologic preoperator, dei biopsia excizional rmne o opiune viabil. n cazul unui diagnostic preoperator de cancer small-cell mediastinoscopia cervical este indicat n stadializare, iar noduli pozitivi N2 ori N3 sunt corelai cu scderea dramatic a beneficiilor rezeciei chirurgicale. Chirurgia este reprezentat de lobectomie i disecia nodal mediastinal, superioar segmentectomiei din punct de vedere al supravieuirii medii. Tratamentul oncologic va include de asemenea chimioterapia adju vant(7,8). Chimioterapia tumorilor de tip small-cell cuprinde combinaia dintre ciclofosfamid, doxorubicin i vincristin, alturi de numeroi ali ageni cu aciune citostatic, precum inhibitorii de topoizomeraz I topotecan ori irinotecan. Administrarea de topotecan este asociat cu mielotoxicitate pronunat n cazul unor doze de 1,5 mg/m2/zi. Paclitaxel i diferite antracicline, precum amrubicina, sunt opiuni terapeutice pentru tumorile recurente ori refractare la tratament. Subtipul non-small-cell cuprinde ca tratament de

B
linia a doua n cazurile avansate ori metastatice erlotinib, gefitinib, pemetrexed ori docetaxel, administrate n diferite combinaii n funcie de heterogenitatea tumorii, statusul pacientului ori statusului mutaie EGFR ori KRAS(9,11).

Ipoteza celulei stem tumorale n oncologie i pneumologie

Caracterul heterogen al cancerelor a fost intuit de anatomopatologi de mai bine de un secol, datorit publicaiilor lui Rudolf Virchow, dar faptul c celulele tumorale imature se pot diferenia in vivo n progenitori mai puin pluripoteni a fost demonstrat o dat cu dezvoltarea tehnicilor moderne de biologie molecular, n anii 80. Primele teste funcionale n cazul celulelor tumorale progenitoare au fost publicate n urm cu cteva decenii de Schlag i Flentje i implic dezvoltarea unor colonii de celule tumorale derivate din cancere n gel de agar(12,13). Conceptul modern de celul tumoral progenitoare rezistent la chimioterapie este ns relativ nou n literatura de specialitate i ofer o explicaie plauzibil n cazul eecului terapeutic al tumorilor maligne. Primele studii au fost publicate n 1997 i demonstreaz faptul c o subpopulaie mic de celule derivate din leucemia mieloid acut, avnd un imunofenotip imatur, pot coloniza oareci imunocompromii NOD/SCID (non-obese diabetic severe combined immuno defficient nude mice) i determin apariia unor celule leucemice mai difereniate, confirmnd caracterul heterogen al acestei hemopatii maligne. ns, marea majoritate a celulelor leucemice mature din punct de vedere imunofenotipic vor eua n tentativa de a produce grefe xenogene la oareci, confirmnd astfel existena unei ierarhii tumorale. O mic subpopulaie de celule CD34+CD38- va fi n consecin responsabil pentru propagarea acestei hemopatii maligne(14). Acest nou concept este superior vechii teorii, conform creia toate celulele ce formeaz o tumoare malign au potenial egal de diviziune i invazie. Ambele modele sunt elaborate n urma unor observaii pe populaii mici de celule, iar principala diferen const n abilitatea de izolare, bazat pe fenotipul de suprafa n cazul celulelor stem tumorale (CSC). n contrast, conform modelului stocastic, celulele tumorale capabile de a genera o tumoare sunt

100

Pneumologia vol. 60, nr. 2, 2011

guvernate de timpi diferii ai ciclului celular i ngreuneaz mult o posibil identificare a subpopulaiei cu un potenial malign crescut. La aproximativ un deceniu dup izolarea iniial din leucemie, Al Hajj et al. demonstreaz c noiunea de CSC este valabil i n cazul cancerului mamar, iar aceste raportri sunt urmate de articole similare, precum cancerele cerebrale, colo rectale, ORL, pancreatic, melanom ori hepatocarcinom(15,16). Principala metod de confirmarea a statutului de CST este coloraia imunohistochimic prin exprimarea la suprafaa membranar a diferii markeri, precum CD133, CXCR4, EpCAM ori CD44(17). Pentru a dovedi c un anumit agent chimioterapeutic ori marker va favoriza selecia CSC, sunt necesare efectuarea unor teste de diluie in vivo (in vivo limiting dilution assays) att n cazul fraciei cu proprieti stemlike, ct i n cazul celulelor tumorale mai difereniate. Acesta este un pas foarte important, deoarece dac doar 10% dintre celulele non-stem-like injectate subcutanat n oareci imunocompromii sunt ntr-adevr celule maligne, iar restul populaiei reprezint fibroblati ori chiar progenitori hematopoietici, este foarte dificil interpretarea rezultatelor. Principalul scop al diluiilor in vivo este estimarea frecvenei de celule active stem-like. ns principala metod de identificare a CSC este reprezentat de exprimarea imunofenotipic a unor markeri specifici att de celulele izolate din tumoarea primar, ct i de urmtoarele 5 generaii de celule transplantate in vivo n animale de laborator, n special oareci sever imunocompromii non-obezi diabetici NOD/SCID. Chiar dac aceasta nu este o metod cu o specificitate 100%, reprezint totui standardul de aur n acest domeniu de cercetare. Procentajul de celule stem-like variaz ns n funcie de tipul histologic al tumorii i chiar n funcie de tratamentul primit de pacient n decursul evoluiei infirmitii sale. Starea fiziologic a unei celule stem normale este cea de quiescence, celula aflndu-se n G0. Dar, n urma diferitelor semnele primite din mediul nconjurtor, este declanat diviziunea asimetric care genereaz att o celul stem identic (self-renewal), ct i un progenitor cu plasticitatea sczut. Acest progenitor se va divide n continuare asimetric i va forma compartimentul transit amplifying cell, care la rndul su genereaz n final celulele difereniate, specializate. ncepnd cu etapa final a strii de blastocist n embriogenez i histologie, sincronizarea ct mai exact dintre autorennoire (self-renewal) i reglarea strii de pluripoten este important n funcionarea ct mai eficient a celulei stem i n elimi narea suelor cu potenial teratogen(18). n contrast cu celulele stem normale, progenitorii tumo rali vor suferi alterri genomice ce permit evitarea punctelor de control al ciclului celular i astfel pot dobndi potenial proliferativ crescut, inhibiie de contact i rezisten la apoptoz. Aceste proprieti noi sunt dobndite n tandem cu schimbarea micromediului nconjurtor ce va permite suei tumorale s prolifereze pentru a forma o mas tumoral compact, concept ce implic faptul c plasticitatea celulei stem tumorale este reglat prin intermediul a numeroi factori de cretere autocrini, cu abilitatea de a induce modificri ale secvenei ADN ori de a induce gene-silencing prin intermediul metilrii ori modificrii structurii cromatinei. Acestor factori intrinseci li se adaug bineneles i efectul unor citochine externe, secretate de nia tumoral(19).

Perturbarea balanei n ceea ce privete reglarea genelor responsabile de self-renewal i diferenierea aberant reprezint o caracteristic important a neoplaziilor, dar totui mitoza necontrolat a unei celule stem nu este destul pentru a determina apariia cancerului. Astfel, celula stem proto-oncogen, aflat n faza proliferativ, va avea cel puin nc o mutaie genetic ce i activeaz programul anti-difereniere. Aceast mutaie este legat de activarea unei oncogene sau de inactivarea unei gene supresoare tumorale, urmat de traiectoria ctre continuarea procesului de mutagenez, ce va asigura amplificarea clonei i progresia bolii. n cadrul procesului de malignizare a celulei su fiziologice, n prima etap are loc o mutaie punctiform la nivelul unui progenitor. Pentru a determina o celul stem s se divid, este necesar exprimarea unor anumite gene stem-like i inhibarea genelor prodifereniere. n cazul unei celule progenitoare aflate n cadrul fazei de diviziune mitotic, unele dintre genele stem-like pot fi inactive, iar unele gene specifice unui lineaj pot fi exprimate. ns statusul clasic de self-renewal al suei este definit de expresia a trei factori de transcripie identificai iniial la celulele stem embrionare, fr a avea o legtur direct cu pluripotena. Aceti factori sunt Oct, Nanog i SOX2. Alte gene implicate n procesul de self-renewal, n afar de cele trei elemente cheie, sunt Stella, FGF4 (fibroblast growth factor 4), BMP4 (bone morphogenic protein 4), STAT 3 (signal transducer and activation of transcription), UTF1 i Rex1. Diferite combinaii n ceea ce privete exprimarea tuturor sau a marii majoriti a markerilor menionai sunt prezente n majoritatea neoplaziilor, dei se cunosc foarte puine detalii n ceea ce privete relaiile de feedback ntre aceste ci de semna lizare(20,21). O majoritate de ageni mutageni, precum fumatul, au fost demonstrai ca reprezentnd un risc pentru apariia cancerului i vor perturba echilibrul niei i homeostazia local, adiional inducerii unor modificri la nivelul ADN-ului suei. Progenitorii ce prezint leziuni chiar punctiforme ale ADN pot rmne n starea G0 n funcie de integritatea funcional a legturii cu matricea extracelular nconjurtoare ori cu diferitele citochine prezente, secretate de ni, astfel fiind accentuat expresia unor gene mutante, avnd consecine n ceea ce privete diferenierea, apoptoza sau proliferarea celular. O alt funcie a niei tumorale este recrutarea activ a celulelor endoteliale i stromale aflate n circulaia sistemic, esenial pentru dezvoltarea unui micromediu pro-angioge nic i facilitarea invaziei tumorale. O ni normal poate evolua spre un statut proto-oncogen sau poate reprezenta prima modificare patologic n carcinogenez, devenind o stare preneoplazic. Conceptul de ni tumoral proto-oncogen este cel mai bine ilustrat n cazul cancerului pulmonar, prin identificarea a diferite tipuri histologice de tumori corelate cu populaii de CSC specifice fiecrui tip, precum populaiile de celule stem identificate n mucoasa bronhiolelor sau celule pulmonare neuroendocrine, considerate a fi la originea cancerului pulmonar cu celule mici. n mod similar este identificat o relaie direct ntre progenitorii bazali ai cilor respiratorii proximale asociate cu modele murine de carcinom cu celule scuamoase. Adenocarcinomul bronic central este deja cunoscut a fi originar din celulele stem tumorale aflate la nivelul jonciunii ductelor bronhoalveolare din parenchimul pulmonar. Dar conceptul de ni a celulei stem tumorale este unul recent i incomplet cunoscut din punct de vedere etiopatogenetic(22).

101

Pneumologia vol. 60, nr. 2, 2011

Ipoteza existenei celulelor stem tumorale reprezint un punct de rscruce n oncologia mondial. Aceast ipotez unific observaiile clinice i datele de laborator ntr-un singur model coerent al carcinogenezei. Spre dosebire de modelul clasic, unde toate celulele au potenial egal de a invada esutul adiacent i de a metastaza la distan, n conceptul modern se lanseaz presupunerea existenei unei populaii mici de celule tumorale cu proprieti tumorigenice intrinseci. Chimioterapia convenional poate elimina celulele difereniate aflate n diviziune activ, dar este complet ineficient n cazul celulelor su, aflate n stadiu G0. Aflate sub influena niei tumorale, aceast populaie are un avantaj evolutiv clar, comparativ cu echivalentul su mai difereniat, evit ciclul celular normal i punctele de control ale proliferrii i conduce n final la recderea tumorii i metastazarea n alte organe. n concluzie, este necesar izolarea i identificarea corect a CSC pentru a putea fi studiate n mod adecvat i a se elabora n viitor o terapie eficient n oncologie i radioterapie.

Figura 2. Structura pompei de eflux ABCG2

Rezistena la terapia convenional

Proteinele ABC (ATP-binding casette) sunt prezente n toate speciile de animale i plante i prezint o structur stabil, conservat filogenetic, format din varii domenii transmembranare. La mamifere, proteinele ABC active prezint cel puin patru domenii transmembranare, formate la rndul lor dintr-un singur lan polipeptidic (full transporters) sau din dou subuniti proteice cuplate (half-transporters). Transportorul multidrug ABC este format din glicoproteine membranare plasmatice responsabile de rezistena la chimioterapie n cancer din cauza efluxului activ al citostaticului. Aceleai proteine de membran au ns i un rol fiziologic foarte important n protecia organismului mpotriva diverselor substane toxice i sunt prezente n special la nivelul membranei hematoencefalice i barierei snge-testicul. Superfamilia de proteine ABC are trei subclase principale: MDR1 (P-gliocoproteina, ABCB1), proteina asociat rezistenei multidrug 1 (multidrug resistance associate protein 1 MRP1) i proteina ABCG2. n oncologie ultima este deosebit de important, fiind cunoscut n literatura de specialitate de asemenea ca placenta-specific ABCtransporter, ABCB breast cancer resistance protein, BCRP/ mitoxantrone resistance protein sau MXR. MDR1 i MRP1 pot transporta o mare varietate de ageni hidrofobi, dar i diferite substane anionice la exteriorul celulei. Un rol deosebit l are cea de-a treia clas de proteine ABC, cunoscute sub numele de proteinele G2. Structura este format din 5 domenii submembranare (figura 2). Activitatea sa este bazat pe formarea ciclului intermediar al reaciei ATPazei, ce st la baza degradrii ATP n ADP, i energia folosit ulterior n transportul a diferii compui organici sau anorganici la exteriorul celulei. Supraexprimarea ABCG2 este observat n cazul mai multor linii de celule tumorale i le confer astfel un fenotip rezistent la polichimioterapie. Aceast rezisten este conferit fa de multipli compui, precum mitoxantrone, metotrexat, topotecan, sruri de platin, flavopiridol ori diferite antracicline(23,24).

Metastazarea i tranziia epitelio-mezenchimal

Metastazarea reprezint cea mai sever etap n evoluia unei tumori maligne. ns, din nefericire, dei n ultmii ani s-au nregistrat progrese remarcabile n dezvoltarea unor noi terapii oncologice, stadiul IV ce coincide de obicei cu disemi

narea la distan a cancerului este nc de cele mai multe ori incurabil, iar tratamentul doar unul paliativ. n prezent, se consider c metastazarea i are originile ntr-o celul individual ori un grup restrns de celule care au avantaj evolutiv n comparaie cu celelalte celule tumorale i au acumulat capacitatea de a coloniza organe la distan. Invazia celulei tumorale din tumoarea primar n esuturile adiacente este considerat etap iniial a procesului metastatic n cazul tumorilor solide, mai ales n cazul carcinoamelor. Tranziia epitelio-mezenchimal (TEM), un proces extrem de important n etapa iniial a embriogenezei, este asociat n oncologie cu achiziionarea unui fenotip invaziv. Importana celulei stem tumorale n iniierea i meninerea creterii tumorale este recent evideniat n literatura medical de specialitate datorit speculaiei conform creia metastazarea este rezultatul modificrii imunofenotipice a celulei stem tumorale ca rspuns la stresul oxidativ, crescnd din ni i acumularea unor proprieti invazive i migratorii. TEM poate fi iniat n mod specific de acea subpopulaie de celule stem tumorale circulante, dar mecanismele exacte sunt nc insuficient cunoscute. n TEM, celulele epiteliale i pierd polaritatea, iar contactul intercelular este dramatic modificat datorit remodelrii citoscheletului. mpreun cu pierderea adeziunii celulei epiteliale i modificrile intracelulare menionate, apare exprimarea unui fenotip asemntor cu cel mezenchimal, mpreun cu dezvoltarea unui comportament migrator, invaziv(25). Din punct de vedere global, metastazarea este un fenomen foarte ineficient, deoarece doar o celul la 10.000.000 este capabil s ndeplineasc cu succes toate etapele diseminrii la distan. Aceast ineficien este cauzat n mare parte de necesitatea de a acumula mutaii suplimentare pentru adaptarea la condiiile din afara niei tumorale. Doar celulele stem tumorale au dinamica necesar acumulrii acestor modificri genotipice i le permite s evolueze pn n stadiul de celul tumoral circulant, recent identificat n special n ginecologia oncologic. Acest concept mparte subpopulaia de celule stem tumorale n dou categorii: celulele stabile, restante la nivelul niei i celulele care pot circula liber n torentul sangvin ori limfatic i pot evita linia de aprare imunologic a organismului(26,27).

102

Pneumologia vol. 60, nr. 2, 2011

Concluzie
Cancerele pulmonare rmn principalele probleme de sntate public ale societii moderne din cauza diagnosticului tardiv, invaziei metastatice precoce i rezistenei la terapia convenional. n ciuda sensibilitii iniiale la agenii citostatici ori la iradierea ionizant, recderea este aproape ntotdeauna diagnosticat, conducnd la o supravieuire la 5 ani de aproximativ 5% n tumorile de tip small-cell. Cancerele de tip non-small cell sunt mai puin agresive i au o supravieuire medie mai bun n cazurile diagnosticate precoce, n stadiul I ori II, datorit abordrii multimodale ce combin chirurgia toracic cu chimioterapia oncologic adjuvant. Rolul celulelor stem este deosebit de important n ontogenia organismului adult. n perioada de dezvoltare embriologic, au capacitatea de difereniere multipotent i dau natere diferitelor esuturi componente ale sistemului respirator, urmnd ca apoi s fie implicate n procesele de regenerare tisular. Ipoteza existenei unei subpopulaii de celule stem tumorale a fost lansat n urma observaiilor c esutul neoplazic poate fi refcut datorit unei fracii celulare cu proprieti stem-like. Astfel, o tumor poate fi considerat a fi un organ dezvoltat n mod aberant, format din celule tumorale cu potenial proliferativ nelimitat i rezisten intrinsec la dozele terapeutice de chimio-radio-imunoterapie. n prezentul referat general am expus principalele proprieti ale cancerului bronhopulmonar, bazate pe ipoteza existenei subpopulaiei de celule stem tumorale i realiznd legtura dintre organogenez i cancerologia arborelui respirator. Datorit relevanei biologiei celulei stem tumorale n oncologia medical, diagnosticului precoce i terapiei mole culare intite, putem considera c cercetarea n acest domeniu este doar la nceput, avnd potenialul de a mbunti indexul terapeutic al pacienilor diagnosticai cu aceast maladie sau poate chiar spera n dezvoltarea unei viitoare abordri clinice cu intenie terapeutic.

Bibliografie
1. Coleman M.P., Forman D., Bryant H., Cancer survival in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden, and the UK, 1995-2007 (the International Cancer Benchmarking Partnership): an analysis of population-based cancer registry data. Lancet 2011;377(9760):127-138. 2. Govindan R., Page N., Morgenszetern D., Changing epidemiology in smallcell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol 2006;24:4539-4544. 3. Klatt E.C., Robbins and Cotran atlas of pathology. Philadelphia: Editura Sauders Elseveier, 2006. 4. Ignatius Ou S.H., Zell J.A., The applicability of the proposed IASLC staging revisions to small cell lung cancer (SCLC) with comparison to the current UICC 6th TNM Edition. J Thorac Oncol 2009; 4:300-310. 5. Shepherd F.A., Crowley J., van Houtte P., The International Association for the Study of Lung Cancer lung cancer staging project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2:1067-1077.

6. Nair A., Klusmann M.J., Jogeesveran K.H., Revisions to the TNM staging of non-small cell lung cancer: rationale, clinicoradiologic implications, and persistent limitations. Radiographics 2011;31(1):215-238. 7. Lee J.G., Cho B.C., Bae M.K., Thoracoscopic loberctomy is associated with superior compliance with asjuvant chemotherapy in lung cancer. Ann Thorac Surg 2011;91(2):344-348. 8. Petrella F., Rizzo S., Radice D., Predicting prolonged air leak after standard pulmonary lobectomy: Computed tomography assessment and risk factors stratification. Surgeon 2011; 9(2):72-77. 9. Ciuleanu T., Brodowicz T., Zielinski C., Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomized, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009;374(9699):14321440. 10. Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K., Gefitinib or chemotherapy for nonsmall-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362(25):23802388. 11. Stinchcombe T.E., Baggstrom M.Q., Somaiah N., Summary of presentations from the 46th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology: focus on non-small cell lung cancer (2010). J Thorac Oncol 2011; 6(1):227-232. 12. Rahman M., Deleyrolle L., Vedem-mai V., The cancer stem cell hypothesis: failures and pitfalls. Neurosurgery 2010; in press. 13. Schlag P., Flentje D., Chemosensitivity testing of human neoplasms using the soft agar colony assay. Cancer Treat Rev 1984; 11 Suppl A:131-137. 14. Steele J.P., Clutterbuck R.D., Powles R.L., Growth of human T-cell lineage acute leukemia in severe combined immunodeficiency (SCID) mice and nonobese diabetic SCID mice. Blood 1997; 90(5):2015-2019. 15. Al-Hajj M., Cancer stem cells and oncology therapeutics. Curr Opin Oncol 2007; 19(1):61-64. 16. Tomuleasa C., Soritau O., Rus Ciuca D., Isolation and characterization of hepatic cancer cells with stem-like properties from hepatocellular carcinoma. J Gastrointestin Liver Dis 2010;19(1):61-67. 17. Tomuleasa C., Soritau O., Rus-Ciudca D., Functional and molecular characterization of glioblastoma multiforme-derived cancer stem cells. J BUON 2010;15(3):583-591. 18. Jordan C.T., Guzman M.L., Noble M., Cancer stem cells. N Engl J Med 2006; 355(12):1253-61. 19. Pei D., Regulation of pluripotency and reprogramming by transcription factors. J Biol Chem 2009; 284(6):3365-3369. 20. Kashyap V., Rezende N.C., Scotland K.B., Regulation of stem cell pluripotency and differentiation involves a mutual regulatory circuit of the NANOG, OCT4, and SOX2 pluripotency transcription factors with polycomb repressive complexes and stem cell microRNAs. Stem Cells Dev 2009; 18(7):1093-1098. 21. Ghotra V.P., Puigvert J.C., Danen E.H., The cancer stem cell microenvironement and anti-cancer therapy. Int J Radiat Biol 2009; 85(11):955-962. 22. Rivera C., Riverra S., Loriot Y., Lung cancer stem cell: new insights on experimental models and preclinical data. J Oncol 2011; 2011:549181. 23. Sullivan J.P., Spinola M., Dodge M. et al., Aldehyde dehydrogenase activity selects for lung adenocarcinoma stem cells dependent on notch signaling. Cancer Res 2010; 70(23):9937-9948. 24. Peng H., Dong Z., Qi J. et al., A novel two-mode acting inhibitor of ABCG2mediated multidrug transport and resistance in cancer chemotherapy. PLoS One 2009; 4(5):e5676. 25. Oliveras-Ferraros C., Vazquez-Martin A., Cufi S. et al., Stem cell property epithelial-to-mesenchymal transition in a core transcriptional network for predicting cetuximab (Erbitux) efficacy in KRAS wild-type tumor cells. J Cell Biochem 2011; 112(1):10-29. 26. Bagnano A., Rosano L., The endothelin axis in cancer. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40(8):1443-1451. 27. Milsom C., Magnus N., Meehan B., Tissue factor and cancer stem cells: is there a linkage? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29(12):2005-2014.

103