Referate generale

ROLUL RECEPTORILOR N-METIL-D-ASPARTAT N PSIHOFARMACOLOGIA TULBURRILOR AFECTIVE

D. Vasile1, O. Vasiliu2, Mihaela Vasile3, Oana Creu3 . medic primar psihiatru, doctor n tiine medicale, Spitalul Clinic de Urgen Militar Central Dr. Carol Davila Bucureti medic specialist psihiatru, Spitalul Clinic de Urgen Militar Central Dr. Carol Davila Bucureti 3. medic rezident psihiatru, Spitalul Clinic de Urgen Militar Central Dr. Carol Davila Bucureti
1 2.

Cuvinte cheie tulburri afective, glutamat, N-metil-D-aspartat, terapie antidepresiv

Etiopatogenia tulburrilor afective este nc incomplet cunoscut, ceea ce explic i numrul crescut de cazuri refractare la tratamentele convenionale. Implicarea glutamatului, prin aciunea sa asupra receptorilor N-metil-Daspartat (NMDA), n mecanismele genezei tulburrilor afective capt o susinere din ce n ce mai consistent prin date experimentale, rezultate att din studii preclinice efectuate pe modele animale ale depresiei, ct i prin date din studiile farmacoclinice, cu substane precum ketamina sau lamotrigina. Noi perspective terapeutice pot fi evideniate prin analiza datelor ce susin implicarea glutamatului n patogeneza tulburrilor afective.

Keywords mood disorders, glutamate, N-methyl-D-aspartate, antidepressant therapy

The role of N-Methyl-D-Aspartate receptors in the psychopharmacology of mood disorders The ethiology of mood disorders is not yet completely known and the high rates of conventional treatment resistant cases is consistent with this observation. The involvement of glutamate and NMDA receptors in the pathogenesis of mood disorders is based on consistent, yet not complete, experimental data. The preclinical experiments (behavioural animal models of depression) as well as pharmacological clinical data from trials with ketamine or lamotrigine support the glutamate hypothesis. New therapeutic perspectives could result from data analysis that support the role of glutamate in mood disorders.

Glutamatul ca principal aminoacid excitator Rolul de neurotransmitor al aminoacizilor endogeni la nivelul sistemului nervos central a nceput s prezinte interes pentru cercettori nc din 1950, cnd Curtis i Watkins au observat efectul excitator al l-glutamatului, l-aspartatului, l-cisteinei i l-homocisteinei, precum i efectul inhibitor asupra neurotransmisiei al altor aminoacizi, de ex. acidul -aminobutiric, glicina, -alanina i taurina. Aceeai autori au observat similaritatea structural a aminoacizilor din grupa neuroexcitatorilor, precum i a celor din grupa neuroinhibitorilor. Pentru
Anul XII, Vol.12, Nr. 3/2008

a deosebi aminoacizii cu rol de neurotransmitor de cei care moduleaz sau regleaz excitabilitatea unor neuroni au fost stabilite patru criterii funcionale: (1) concentraia ridicat a aminoacizilor neurotransmitori la nivelul terminaiilor presinaptice; (2) eliberarea acestor substane din veziculele presinaptice n timpul depolarizrii membranare; (3) prezena unor receptori specifici n membrana postsinaptic; (4) existena unui mecanism de inactivare (nlturarea moleculelor din fanta sinaptic). Glutamatul, glicina i acidul -aminobutiric ndeplinesc toate aceste criterii iar glutamatul este actualmente considerat principalul
349

Referate generale

neurotransmitor excitator, rspunznd de aproximativ 60% din totalul neuronilor excitatori de la nivelul sistemului nervos central. Glutamatul este larg rspndit la nivelul sistemului nervos central, existnd dovezi ale implicrii sale nu doar n neurotransmitere, ci i n plasticitatea neuronal, memorie i alte funcii cognitive superioare. Glutamatul poate induce neurotoxicitate, fiind implicat att n boli neurodegenerative precum demena Alzheimer, ct i n deficite secundare unor procese psihotice. Receptorii glutamatergici mediaz efectele postsinaptice ale acestui neurotransmitor, iar distribuia diferitelor subtipuri receptorale determin profilul funcional specific al neuronilor. Receptori pentru glutamat se gsesc i n membrana astrocitelor i oligodendrocitelor, ntregind astfel tabloul complexitii efectelor acestui aminoacid. Exist patru tipuri de receptori pentru glutamat, att ionotropici ct i metabotropici. Din prima categorie fac parte receptorii ce au ca agonist selectiv N-metil-D-aspartat (NMDA), acidul -amino3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionic (AMPA) i kainatul (KA). A doua categorie este compus din 8 membri (mGlu 1-8), care se regsesc att la nivel post ct i presinaptic, grupai n 3 categorii (mGlu I, II i III). Aceti receptori metabotropici prezint 7 domenii transmembranare i sunt cuplai cu proteinele G, avnd rol de activare a fosfolipazei C sau de inhibare a adenilciclazei. Receptorii NMDA au o structur complex, cuprinznd un canal ionic format din dou subuniti obligatorii NMDA R1 (izoformele A-G) i dou subuniti variabile NMDA R2 (izoformele A-D). Subunitile NR 3 A i B au un efect inhibitor asupra efectelor receptorale. Fiecare subunitate receptoral are o structur modular n care fiecare modul reprezint o unitate funcional: (1) domeniul extracelular conine dou structuri globulare: un domeniu modulator i unul cu rol de legare a neurotransmitorului: subunitile NR1 leag coagonistul glicin iar NR2 leag glutamatul; modulul de legare a agonistului se continu cu (2) domeniul membranar care const din 3 segmente transmembranare i o bucl implicat n filtrarea potasiului; de asemenea, acest domeniu rspunde de permeabilitatea crescut la calciu; (3) fiecare subunitate are o extensie citoplasmatic, care conine reziduuri ce pot fi modificate de proteinkinaze i proteinfosfataze, precum i pri care interacioneaz cu numeroase proteine structurale i modulatoare. Receptorii glutamatergici de tip NMDA sunt
350

singurii receptori ionotropi care controleaz conductana Ca2+ dar i pe cea a Na+ i K+. Atunci cnd se produce activarea canalului ionic apare un influx de Ca2+ i Na+ dar i un eflux de K+. Prezena Mg2+ la nivelul sitului canalului ionic din cadrul receptorilor NMDA blocheaz influxul de Ca2+. Activarea receptorilor NMDA necesit legarea de glutamat sau aspartat (acesta din urm nu stimuleaz receptorii la fel de intens ca glutamatul) i glicin (co-agonist) pentru deschiderea eficient a canalului ionic. D-serina are i ea rol de co-agonist la nivelul receptorilor NMDA, cu o aciune chiar mai puternic dect a glicinei, observndu-se c nlturarea serinei poate bloca activitatea receptorilor NMDA n mai multe arii neuronale. Pentru activarea acestor receptori este necesar, evident, depolarizarea membranei neuronale, astfel nct schimbarea pozitiv a potenialului transmembranar va favoriza deschiderea canalului ionic i expulzarea ionilor Mg2+ care blocheaz canalul din exterior. Aceast proprietate a receptorilor NMDA este esenial pentru nvare i memorie. Antagonitii receptorilor NMDA sunt utilizai pentru rolul lor anestezic i uneori sunt folosii ca droguri datorit proprietilor halucinogene. Cei mai cunoscui antagoniti ai receptorilor NMDA sunt memantina (utilizat pentru terapia demenei vasculare i Alzheimer), amantadina (terapia bolii Parkinson i a sindroamelor extrapiramidale induse de antipsihotice), ketamina i fenciclidina (anestezice disociative), metadona i tramadolul (opioide sintetice), dextrometorfanul (antitusiv) i etanolul. Modulatorii receptorilor NMDA sunt: (1) Mg2+, care nu doar blocheaz canalul ionic al acestui receptor, ci poteneaz i rspunsurile induse de NMDA la poteniale membranare pozitive, avnd de asemenea un rol n remiterea simptomelor depresive; (2) Na+, K+ i Ca2+ nu doar trec prin canalele NMDA, ci i moduleaz activitatea acestor receptori; (3) Zn2+ blocheaz curentul prin canalul NMDA n mod non-competitiv i inedpendent de voltaj; (4) poliaminele poteneaz sau inhib rspunsurile mediate de glutamat; (5) aminoglicozidele au efecte similare cu poliaminele, ceea ce poate explica efectul lor neurotoxic; (6) activitatea receptorilor NMDA este sensibil la variaiile de pH, astfel nct H+ inhib activarea produs de glutamat; (7) funcia receptorilor NMDA este reglat de procesele de oxidare i reducere, pe calea sitului modulat prin redox: substanele cu proprieti reductoare cresc puternic activitatea canalului ionic al NMDA, iar oxidanii inverseaz efectele reductorilor sau
Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

Referate generale

deprim efectul fiziologic; n prezent se consider c receptorii NMDA sunt modulai de ageni redox endogeni cum ar fi glutationul, acidul lipoic sau piroquinolin- quinona. Implicarea receptorilor NMDA n patologia afectiv Etipatopatogenia tulburrilor afective rmne i azi, dup multe decenii de cercetare intensiv, n mare parte, necunoscut. Ipotezele monoaminergice ale depresiei nu explic n totalitate neurobiologia depresiei i nu constituie argumente suficiente pentru explicarea efectelor medicaiei antidepresive. Mai mult, existena numeroaselor cazuri de depresie rezistent la tratamentul antidepresiv ndreptete cutarea unor noi ipoteze neurobiologice n patologia afectiv. n ultimii ani s-au adunat mai multe dovezi tiinifice n sprijinul implicrii sistemului glutamat n patogeneza depresiei. Astfel, au fost observate att un efect ntrziat, ct i rezultate indirecte ale administrrii multor antidepresive pe sistemul glutamatergic. Dei multe antidepresive au proprieti de blocare a canalelor ionice ale receptorilor NMDA, afinitile lor modeste pentru aceste situri de legare nu permit extragerea unei reguli generale n privina covariaiei efectului antiglutamatergic i a efectului antidepresiv (I.J. Reynolds, R.J.Miller, 1988, J.D.Leander, 1989). Exist i studii (C.Altamura, 1995) care au evaluat nivelele plasmatice ale aminoacizilor excitatori (glutamat, aspartat) i ale glicinei, taurinei i histidinei la pacienii depresivi, comparativ cu subiecii fr tulburri afective. Tulburarea depresiv major s-a asociat cu niveluri mai ridicate ale taurinei, concentraii mai reduse ale glicinei i un raport serin/glicin crescut. Nu au fost nregistrate diferene n concentraiile glutaminei, histidinei, serinei sau aspartatului ntre pacieni i populaia de control. Diferenele statistic semnificative au fost nregistrate n privina glicinei, glutamatului i taurinei. Concluzia studiului a fost existena unei corelaii ntre depresie i perturbri ale metabolismului glutamatului, taurinei i a raportului glicin/serin. Alte studii (Maes i colab, 1995) arat o concentraie mai ridicat a serinei la pacienii depresivi fa de lotul martor. Tratamentul cronic cu doze mari de glicin (500mg/kgc) a atenuat creterea activitii postbulbectomie (un model animal de studiere a depresiei) i a redus schimbarea de activitate ca rspuns la administrarea de PCP la acest model, rezultate similare cu cele instalate n urma administrrii
Anul XII, Vol.12, Nr. 3/2008

antidepresivelor (L. Redmond, 1996). Date experimentale recente arat c receptorii NMDA declaneaz secreia de serotonin (5-HT) la nivelul nucleului rafeului dorsal la oarecii de laborator chiar n absena potenialului de aciune. C.P.J. De Kock i colab. (2004) au evaluat capacitana neuronal n cursul procesului de secreie a veziculelor presinaptice n rafeul dorsal, ca reacie la depolarizri scurte i poteniale de aciune. Activri de scurt durat a receptorilor NMDA, chiar n absena potenialului de aciune, au condus la modificri ale capacitanei, ceea ce implic aciuni directe ale ionilor Ca2+. Aceste activri nsoite de lipsa firing-ului postsinaptic au condus la eliberarea de 5-HT, iar aceasta a crescut frecvena inputurilor GABA-ergice prin intermediul receptorilor 5HT2, ceea ce subliniaz importana rolului receptorilor NMDA n patologiile cu component serotoninergic, cum ar fi depresia i tulburrile anxioase. Paul I.A. i colab. (1994) au artat c tratamentul cronic cu antidepresive (imipramin i citalopram) sau terapie electroconvulsivant (TEC) la oarecii de laborator conduce la adaptarea receptorilor NMDA, implicnd cile glutamatergice n fiziopatologia depresiei. Autorii menionai au monitorizat abilitatea glicinei de a inhiba legarea acidului (3H)-5,7-diclorkinurenic (5,7-DCKA) la nivelul receptorilor glicinici insensibili la stricnin din membranele neocorticale n timpul administrrii acute (o zi) sau cronice (14 zile) de antidepresive sau TEC, observnd o reducere a acestei abiliti doar n cazul terapiei cronice. Acest efect reductiv nu a aprut n cazul administrrii de substane nonantidepresive cum ar fi d-deprenil, clorpromazin, salbutamol, scopolamin, clordiazepoxid. Efectul antidepresivelor de a crete concentraia de glicin (IC50) necesar pentru a inhiba legarea 5,7-DCKA la nivelul receptorilor menionai a prezentat urmtoarele proprieti: 1) s-a dezvoltat lent, fiind un fenomen adaptativ; 2) a persistat dup oprirea tratamentului; 3) s-a dovedit un bun predictor al efectului antidepresiv comparativ cu down-reglarea receptorilor -adrenergici sau a rezultatelor la testul de not forat (p<0.01 pentru fiecare comparaie). Un alt studiu (G.Nowak i colab., 1993) a urmrit schimbrile adaptative ce apar n cursul administrrii cronice de imipramin i acid 1-aminociclopropancarboxilic (1-ACPC) la oareci de laborator. Antidepresivul triciclic a fost comparat cu un agonist parial al receptorilor de glicin insensibili la stricnin, care reprezint
351

Referate generale

efecte imipramin- like n modelele preclinice ale depresiei. Efectele administrrii cronice (14 zile) la nivelul complexului receptoral NMDA au fost: 1) reducerea potenialului glicinei de a inhiba legarea 5,7-DCKA de receptorii menionai, 2) reducerea legrii bazale a (3H)MK-801 sau dizolcipinei (un anticonvulsivant) la nivelul situsurilor din cadrul canalului ionic al receptorilor NMDA, reversibil prin adugarea de glutamat. Aceste efecte au fost observate n cortexul cerebral, nu i n hipocamp sau corpii striai. Terapia cronic cu 1-ACPC a determinat modificri asemntoare cu cele rezultate prin administrarea imipraminei la nivelul complexului receptoral NMDA, nu i reducerea legrii dizolcipinei. Aceste rezultate indic existena unor schimbri adaptative la nivelul receptorilor NMDA, ca trstur comun n terapia cronic cu antidepresive nenrudite structural. Aceste date menionate mai sus susin ideea c terapia cronic cu antidepresive produce modificri n interaciunea glicinei cu receptorii NMDA. Impactul acestor schimbri asupra funciei receptorilor glutamatergici i a patogenezei depresiei este nc necunoscut. Exist date care susin prezena unui mecanism transcripional pentru acest efect al antidepresivelor, datorit faptului c administrarea repetat a antidepresivelor modific expresia regional a ARNm care codeaz multiple subuniti ale receptorului NMDA (P.A.Boyer, 1998). Antagonitii receptorilor glicinici de tip B pot avea funcie antidepresiv dar numai ACPC a fost investigat din acest punct de vedere. Alte argumente n favoarea implicrii receptorilor NMDA n patologia depresiv sunt efectul unor antagoniti ai glutamatului de tipul ketaminei la oameni, precum i eficiena lamotriginei (care inhib eliberarea glutamatului) n depresia bipolar. Implicarea glutamatului n reglarea neuroplasticitii i a rezistenei celulare a fost dovedit n numeroase studii, la fel i reducerea regional a volumului anumitor zone din sistemul nervos central n cursul evoluiei cronice a depresiei, ceea ce ar putea sugera o posibil disfuncie glutamatergic n tulburrile afective. Acelai aspect de reducere a neuroplasticitii a fost evideniat n boala Alzheimer i demena vascular, iar administrarea memantinei are la baz reducerea stimulrii excesive a sistemului glutamat. n scleroza lateral amiotrofic a fost validat administrarea de riluzole, ca agent modulator al aciunii glutamatului. Un studiu naturalistic care a implicat administrarea de riluzole la pacienii cu depresie major
352

rezistent la tratament (C.A. Zarate i colab., 2003) a concluzionat c acest agent modulator al activitii glutamatergice poate fi eficient n cazuri selectate de depresie sever. Acest studiu a fost realizat pe 26 subieci care prezentau iniial un scor pe scala Montgomery- Asberg de evaluare a depresiei (MADRS) de minim 20. Ei au primit monoterapie cu riluzole n doze de 100-200mg pe zi, timp de 6 sptmni. Rezultatele au fost urmtoarele: 19 pacieni cu depresie rezistent care au primit o doz medie de riluzole de 169mg/zi au prezentat ameliorri substaniale dup primele 3 sptmni. Riluzole a fost implicat n modularea activitii glutamatului datorit: (1) inhibiiei canalelor de Na+ dependente de voltaj, ceea ce reduce eliberarea de glutamat i (2) efecte indirecte pe receptorii pentru kainate/acid -amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol propionic (AMPA). Studii recente au artat c administrarea de riluzole pe culturi neuronale poate avea efect neurotrofic datorit stimulrii sintezei factorului cerebral neurotrofic (BDNF), iar antidepresivele au un efect similar, dovedit la nivelul hipocampului oarecilor de laborator. Mai mult, administrarea de BDNF la nivel intrahipocampic, n studiile pe oareci de laborator, produce efect antidepresiv, n cadrul modelelor comportamentale preclinice ale depresiei. Lamotrigina a potenat efectele de cretere a dispoziiei ale ketaminei (A. Anand i colab., 2000), sugernd c dispoziia euforic poate fi asociat cu o reducere a transmisiei aminoacizilor excitatori. Un studiu (R.M. Berman, 2000) dublu-orb, controlat vs. placebo, a evaluat efectele administrrii de ketamin n perfuzie (0.5mg/kgc) vs. soluie salin la 7 pacieni cu depresie major. Dup 72 ore pacienii tratai cu ketamin au nregistrat scderi ale scorului pe scala de evaluare a depresiei Hamilton (HAMD) cu 14+/- SD 10 puncte vs. 0+/-12 puncte la placebo. Un alt studiu (J.R. Calabrese, 1999) prospectiv, deschis, a evaluat spectrul de aciune al lamotriginei n tulburarea bipolar refractar la tratament, la un lot de 75 pacieni pe o durat de 48 sptmni. Lamotrigina s-a dovedit eficient n reducerea simptomelor afective la pacienii cu episoade depresive (ce in fie de o tulburare bipolar de tip I sau II), hipomaniacale, maniacale i mixte refractare la terapie. Amplitudinea efectului lamotriginei n episoadele depresive a fost semnificativ, existnd o scdere cu 42% a scorurilor pe HAMD fa de valorile iniiale, iar n episoadele expansive i mixte scorurile au sczut cu 74% fa de valorile de start pe scala de evaluare a maniei (MRS). Rspunsuri
Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

Referate generale

moderate i marcate au fost observate n 68% din pacienii cu depresie i 84% din cei care prezentau stri maniacale, hipomaniacale i mixte.

Bibliografie selectiv
1. Reynolds IJ, Miller RJ. Tricyclic antidepressants block Nmethyl-D-aspartate receptor: similarities to the action of zinc. British Journal of Pharmacology, 1988; 95: 95102. 2. Leander JD. Tricyclic antidepressants block N-methyl-D-aspartic acid-induced lethality in mice. Br J Pharmacol, 1989; 96: 2568.

Concluzii
La concentraii normale, glutamatul este esenial pentru funciile cognitive superioare (nvare, memorie), neuroplasticitate i rezistena neuronal, fiind principalul neurotransmitor excitator de la nivelul sistemului nervos central. Receptorii NMDA pentru glutamat prezint o larg rspndire i au fost implicai prin cercetri experimentale, att la nivel preclinic, ct i prin studii clinice, n patogeneza tulburrilor afective, anxioase, a schizofreniei i a demenelor. Dovezile experimentale contribuie la formularea unei ipoteze glutamatergice a depresiei, iar administrarea unor substane care s blocheze receptorii NMDA ar putea preveni distrugerile celulare secundare unei hiperactiviti glutamatergice, ar putea potena efectul unor antidepresive i ar putea crete procentul de remisiuni prin abordarea depresiilor rezistente la terapiile convenionale.

3. Anand A, Charney DS, Oren DA i colab. Attenuation of the neuropsychiatric effects of ketamine with lamotrigine. Archives of General Psychiatry, 2000; 57:270-276.

4. Altamura C, Maes M, Dai J, Meltzer HY. Plasma concentrations of excitatory amino acids, serine, glycine, taurine and histidine in major depression. Eur Neuropsychopharmacol 1995;5 Suppl:71-5. 5. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA i colab. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients.Biol Psychiatry, 2000; 47(4):351-4.

6. Calabrese JR,. Bowden CL, McElroy SL. Spectrum of activity of lamotrigine in treatment-refractory bipolar disorder. Am J Psychiatry, 1999; 156:1019-1023.

8. Marek GJ, Wright R A, Schoepp DD. Physiological antagonism between 5-hydroxy-tryptamine2A and group II metabotropic glutamate receptors in prefrontal cortex. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000; 292, 7687.

7. DSouza DC, Krystal JH. Glutamatergic function in the pathophysiology and treatment of psychiatric disorders. Primary Psych, 2006; 13(10):36-37.

Anul XII, Vol.12, Nr. 3/2008

353