Sindroamele icterice

Icterul = condiia n care sclerele, pielea i membranele mucoase se coloreaz n galben ca rezultat al cresterrii concentratiei serice de biliribina Concentraia seric a bilirubinei depine de: 1.gradul de formare al bilei:amploarea formrii B prin catabolizarea compuilor cu hem 2.Gradul de eliminare a B de ctre ficat : a.captarea hepatic b.onjugarea intrahepatocitar c.secreia prin bil valoarea normala plasmatica a bilirubinei 1mg % : 5% B conjugat 95% B neconjugat din valoarea plasmatica BT 3mg % = icter ( 2mg% apare coloraie sclerelor,>3 apare coloratia mucoaselor asociata sau nu cu prurit) Metabolismul hemoglobinic al biliribinei Bilirubina este produsa prin degradarea enzimatica a hemului, zilnic se produc aprox 4mg/Kc/zi Surse : 1.70% - 80% : hemul Hb-ic al hematiilor mbtrnite distruse n SRE (ficat,splin,m.o.) reprezinta principala sursa Hb liber Hb legat de haptoglobin Met Hb -acestea sufera o degradare dominant hepatica 20% - 30% : 2.catabolismul hepatic al hemului rezultat din hemoproteine nonhemoglobinice procesate hepatic (mioglobin, catalaz, citocromi) 3.Fraciunea minor : eritropoeza ineficient (distrucia prematur a eritrocitelor nou formate n m.o. sau in snge) Hem
hemoxidaz

Biliverdin = netoxic, solubil n ap

biliverdin reductaz

B neconjugat = insolubil n ap ,solubil n lipide(penetreaz membranele),acest lucru explica faptul ca traverseaz placenta toxic fetal (kernicicter) Transportul plasmatic al bilirubinei Bilirubina neconjugata circul legat de o albumin plasmic (11)-reversibil

nelegat trece bariera hematoencefalic,nu trece filtrul renal? Substante care desfac legtura de albumin : 1. sulfamidele 2. salicilaii 3. s. iodate de contrast 4. hipoxia/acidoza 5. diureticele * pentru examen situatii patologice, fiziologice care creeaza hipoxie sau acidoza si desfac aceasta legatura

Transportul intrahepatic al bilirubinei

Procesarea hepatic a bilirubinei neconjugate

A.Captarea hepatic (este favorizata de exostenta fenestratiilor largi de la nivelul capilarelor sinusoide si asigura patrunderea proteinelor in spatiul Disse si contacul intim al acestora cu mb hepatocitara) 1.Disocierea de albumina plasmatic (in prezenta proteinelor de membran). 2.Trecerea prin m. Hepatocitar cu ajutorul uneiprotein transportoare solubile 3.CCa. 40% din B captat la o singur trecere se excret nemodificat n plasm (flux bidirecional care poate bilirubinemia, este un proces activ , niciodata nu va capta mia multa bilirubina decat este necesar, evident atat cat capteaza atat se secreta ) 4.Captarea hepatic se face pn la saturaie : nu este limitat de excreia prin bil. 5.Legarea citosolic : ligandina (Y) i proteina Z. Rol acestei legari intrahepatocitare: mpiedic retrodufuzia plasmatic transport B la REN pentru conjugare B.Conjugarea : Se face prin esterificarea cu :acid glucuronic,glucoza si xiloza(in cant. foarte mici) Are loc in REN sub aciunea UDP glucuronidaz(este o enizma foarte importanta pentru ca o parte din sindroamele icterice se datoreaza deficitului( medicamente,hipotiroidia) sau absentei congenitala sau dobandita a acesteia) Substante care stimuleaz enzima : 1. fenobarbitalul(principalul mijloc terapeutic in sindroamele icterice cu exceptia cand UDPglucuronidaza este absenta) 2. glutetimidul 3. clofibratul Bilirubina conjugat : excretat majoritar prin bil (80% din bilirubina prezenta in bila este BDc) i urin(un procent mic) solubil n ap C.Secreia Biliribinei conjugate : 1.se mic prin membranele canaliculare 2.transportul n canaliculele biliare : 2

necesit un transportor specific este transportor activ, contra gradient de C % dependent de fluxul de SB / integritatea microtubulilor din hepatocit 3.secreia are efect limitant asupra transpotului de B nc din plasm n bil(cat se secreta atat se produce)

Etapa intestinal(circuitul hepato-entero-hepatic)

Bilirubina conjugata excretata la polul biliar al hepatocitului ajunge in bila si apoi in intestin.La nivelul colonului sub actiune florei saprofite microbiene este deconjugata si se transforma in urobilinoge.O mica parte din acesta este reabsorbita , revine in ficat si este reexcretata in bila(90%) si prin urina(10%) .Cea mai mare parte a sa se transforma in stercobilinogen si este eliminat prin fecale. B din bil = micelii (colesterol/fosfolipide/SB) Dodend colon = deconjugare (beta glucuronidaz bacterian) reducere urobilinogen=> 80% - 90% = elininat prin fecale sub forma de stercobilogen 20% = rezorbie : 90% eliminare bil (ciclu enterohepatic) 10% urin ( 2% n urobilinogen) Bilirubina n urin In mod normal in urina nu trebuie sa existe bilirubina B neconjugata : nu se excret renal Bc: C% mari la cei cu hiperbilirubinemie conjugat este nelegat de albumin, trece filtru renal Asocierea Icter + B n urin = boal hepato-biliar - B n urin = hiperbilirubinemie indirect

Icterele ( clasificare)
I.Mecanismul fiziopatologic implicat: 1. Hemolitic=icter prehepatic 2. Hepatocelular=icter hepatic 3. Colestatic=icter posthepatic II.Mecanismul patogenic implicat A. B neconjugate : 1.Icter prin aportului plasmatic de B ( produciei de B / distruciei de hematii ) eritropoeza ineficient an. hemolitic, Biermer, porfirie 2.Icter prin afectarea captrii hepatocitare i transferului intrahepatocitar al B medicamente (rifampicin) 3.Icter prin defect de conjugare intrahepatocitar :

 absena glucuroniltransferazei, medicamente, toxice, infecii

B. B conjugate : 1.Icter prin defect de excreie hepatocitar secundar : a) afectrii membranei hepatocitare b) afectrii sistemului microcanalicular (contraceptive) c) afectrii canaliculelor biliare interhepatocitare (Dubin-Johnson) 2.Icter prin obstrucia CB extrahepatice (colestaz extrahepatic) practic o presiune a cailor biliar care impiedica excreatia bilei ex: tumori care fac compresie extrinseca III. Clasificarea etiologic ( Johnson) A.Afeciuni ale tractului biliar (obstrucie) a) congenitale : atrezie c. biliare, chist coledocian, boala Caroli b) dobndite : litiaza biliara de CBP, CSP, pancreatite colangiocarcinom, N cap pancreas B.Afeciuni parenchimatoase hepatice 1. Hepatite ac./cr./autoimun 2. CH/CBP sec.-indiferent daca sunt compesnate sau decompensate 3. Colestaza postmedicamentoas (grila) Exces contraceptive ( inhib excreia/dispare la sistare) Exces androgeni 4.Tumori hepatice P/S 5.Af. infecioase/parazitare (grila) abces hepatic, schistosomiaz leptospiroz, ameobiaz, echinococoz, HIV 6.Icterul recurent de sarcin : peste 7s (frecv. trim. III) icter, prurit, BT 8mg%, FAS, AST cresterea sensibilitii la efectul colestatic al estrogenilor/h. progestaionali af. benign;raspunde bine la Colestiramin repetare la o nou sarcin/dispare dup natere C.Tulburri izolate ale metabolismului B Ictere constituionale, preponderent : a.prin hiperbilirubinemie neconjugat S. Gilbert S. Crigler Najjar b.prin hiperbilirubinemie conjugat : S. Dubin Johnson S. Rotor

Sindromul Gilbert Mlengraht cea mai frecvent cauz de hiperbilirubinemie neconjugat (57%) uor, persistent care de cele mai multe ori este decelat paraclnic transmisie autosomal-dominant cu penetraie incomplet Cauza:deficit parial de UDP glucuronil transferaz=> raspunde foarte bine la fenobarbital 40 mg ori
2/zi timp de 2 saptamani.este doza comuna tuturor icterelor. manifestare n adolescen : incidental/clinic/laborator Laborator: BT = 1,3 3mg%(>3 coloratie semnificativa a sclerelor si a pielii) rar peste 5mg% BT : glucoz iv/post alimentar, Alc. T0, infecii Dg +: PBH(punctie biopsie hepatica), TFH(teste functionale hepatice) = N lipsa simptomelor specifice/sistemice/hemolizei Tratament: 100% a BT sau cu 1,5mg% dup diet cu 300 cal/zi i fr coninut lipidic x 24 48h BT cu fenobarbital ( 40mg x 2/zi x 2s) = creste activ. UDP !!!!! Cand vedeti o persoana icterica INTERZICETI TOTAL CONSUMUL PROTEIC

Sindromul Crigler Najjar tip I f. rar, congenital (autosomal recesiv) icter neonatal, frecvent kernik icter alterare SNC = deces n-n BT = 24 45mg% absena UDP glucuronil transferazei ,fenobarbitalul = fr efect(datorita absentei totale a enzimei)
Evoluie : frecvent deces n primul an de via (chiar dac fototerapia BT tranzitor) encefalopatie, tulb. neurologice la cei care supravieuiesc (adolescen) La unii nou-nascuti terapia cu U-V poate remite doar partial icterul, problema cea mai mare reprezentand-o sechelele neurologice de la varsta adolescentei TFH, PBH = N bila colorat

Sindromul Crigler Najjar tip II mai bine tolerat comparativ cu primul deficit parial de UDP congenital/ B nc = 6-25mg% TFH, PBH = N icterul poate lipsi; f. rar. complicaii neuro BT n post alimentar/diet fr lipide BT sub 5mg% dup fenobarbital-raspuns la fenobarbital
5

Deficitul dobndit de UDP glucuronil transferaz icterul neonatal agravat/prelungit dup cloramfenicol/fitomenadion/pregnandiol n lapte matern=> activitatea UDP Hipotiroidia : altereaz maturarea UDP = prelungete icterul neonatal Sindromul Dubin-Johnson rar, interminent autosomal recesiv prezente n ser B nc + B c intensitate medie, frecvent la adulii tineri BT = 2.5 30 mg% TFH = N Histologic:PBH - pigment negru-glbui (tip melanic, n lizozomi) n hepatocitele centro-lobulare
Ficat uor mrit/consisten capacitatea de transport a a-ac organici, nu a SB, din hepatocite n bil accentuat de sarcin/contraceptive orale ( funcia excretorie) coproporfirina I/III n urin(deci creste I) colecistografie p.o. negativ (80%) *in plasma se gasesc derivati diconjugati, comparativ cu sd. Rotor la care se gasesc monoconjugati *se recomanda evitarea estrogenilor care cresc gradul de colestaza *in situatiile grave se poate da colestir amina petru cuplarea bilirubinei la nivel intestinal si eliminarea acesteia

Colestaza familial benign icter n pusee, prurit (durata 1 - 4 luni), icterele au intensitate medie apare la vrsta mic, familial FAS(acide?????), Ac biliari arbore biliar normal
D.Icterele hemolitice Sunt ictere prehepatic, produse prin exces dde sinteza a bilirubinei, cuvantul cheie il reprezinta BILIRUBINA NECONJUGATA,rezultata din catabolismul hemului. Urina: normala sau hipercroma Scaune: normocrome sau hipercrome Anemia:intotdeuna prezenta Splenomegalia: moderata, uneori dureroasa x 6 a distruciei hematiilor ( BT< 5mg%) B nc + B c (in cea mai mare parte-95% BT este data de Bnc(prehepatica), dac B c >15mg% = coexist i o disfuncie hepatic) E.Afeciuni extrahepatice septicemie/Pn. pneumococic postoperator, B. Hodgkin

Diagnosticul icterului
I.Dac este prezent II.Precizarea mecanismului de producere III.Cauza I. Prezena icterului : ex. la lumina zilei alte pigmentaii (nu sclerele)- trebuie facut dd al coloratiilor : -carotenodermia -atebrina/ac. Picric -IRen:icter pamantiu,apare si la cei cu neoplasme -hemocromatoza II.Precizarea mecanismului de producere anamneza + ex. fizic ex. urin + scaun (hipercrom/decolorat) BT (c/nc), AST/ALT, FAS, G-GT, LDH Hemogram, frotiu/teste coagulare Markeri virali Icter ANAMNEZA ocupaia : contact alcool, salubrizare leptospiroz AHC + pentru icter familial : sindrom hemoliz cronic SM, LB APP + pentru HAcvir/intervenii invazive, donator snge, medicamente hepatotoxice (rifa, amiodaron), intervenii abdomen(meta hepatice/LB = stenoz/recidiv)- GRILA. CLINIC Durere = colic precede icterul cu 24 48h = LB de CBP absen + icter progresiv, intens, I G = Neo cap pancreas mic + icter =apare in he[atitele acute/cronice- rar intalnita icter+durere in hip dr.=semn Murphy= colica biliara Febr: + dup icter = angiocolit (T0 , frison, icter), NL=> urgenta chirurgicala Vrsta: copii, tineri: frecvent Hepatitele Ac Adult:litiaza biliara, sarcina Sexul : F peste 40 ani, obez = litiaza biliara B peste 50 ani = Neo cap pancreas EXAMEN FIZIC Conjuctivele- dd dd :inel Keiser Fleischer = boala Wilson(depunerea de cupru) dd:conjuctivit hemoragic = leptospiroz Tegumentele/unghii/fanare: semne de CH, HTP, xantoame/xantelasme, impregnaie alcoolic

tromboze migratorii = neoplasm Tulburri neurologice = encefalopatie hepatica Ficatul : mare, consisten lemnoas = N Hep mic, margine ascuit = CH dureros, mare sensibil, margine rotund = ICC +jugulare turgescente VB = mic + ficat mare = Tumora Klatskin mare, dureroas = hidrops= inclavarea unui clacul la nivel infundibular cu incapacitataea eliminarii continutului mare, dureroas, icter persistent = Neo cap pancreas Splina : CH(decompensata), an. hemolitic (drepanocitoz autosplenectomie) Ascit : CH, carcinomatoz, TBC

Investigaia paraclinic Investigatii de prima linie A.Eco abdominal transparietal : de prim linie aspect CB intra/extra hepatice: dilatate/normale dd colestaz intrahepatic/obstrucie exttrahepatic identific cauza obstruciei extrahepatice organele extrahepatice (splin/HTp) acuratee pt. obstrucie CB = 77% - 94% obstrucia biliar acut : absena dilatrii 4h 4zile (obstrucie intermitent sau parial) 24% - 40% din LB de CBP = aspect normal B.Tomografia computerizat : la cei cu Eco echivoc/normal evideniaz mase intrahepatice C.Colangiopancreatografia RMN D.Scintigrafia de CB : obstrucie cistic (colecistit ac) absena vizualizrii VB dup 6h obstrucie CBP = substana nu trece n intestin dup 60min. Investigaii de linia II-a = invazive A.Colangiografia transhepatic percutant : n ci biliare intrahepatice dilatate (90%+) contraindicatii : ascit, nr. trombocite, coagulopatii complicaii : infecii, peritonit, pneumotorax

B.ERCP: specificitate 90% dgs.+ LB de CBP Permite si sfincterotomie endoscopic C.PBH :

colestaz fr obstrucie de CBP/boal hepatic suspiciune 15% nu poate stabili cauza hiperbilirubinemiei c.i. la cei cu CB dilatate

Caractere generale (grila)

1.Icterul hemolitic intensitate , flavinic BT 5-6% - 6mg% = alt cauz scaun pleicrom (brun nchis-negricios) stercobilinogen +++ urin hipercrom, pigmeni biliari, SB = absente ,(urobilinogen+++) anemie normocrom + reticulocite (7-8 x N) = hiperproductie medulara, eritroblati medulari stare generala variabil stare general bun factor declanator poate fi rep de hemoliz 2.. Icterul colestatic COLESTAZA = defect in excretia bilei, b. autoimuna de cauza neprecizata a)ntrahepatica-defect functional in form. bilei DD: - CBP - colangita sclerozanta - b. hepatocelulare - sarcina - inf sistemice - colestaza postoperatorie b.)Extrahepatica-afectiuni ale secretiei bilei *hiperbilirubinemie mixt pigmeni biliari n urin + SB n snge= (prurit) steatoree, hipoalbuminemie, osteoporoz, osteomalacie *icter+urini hipercrome +=> scaune decolorate, prurit generalizat excoriaii/ prurit diatez hemoragipar/xantoame-xantelasme Laborator : FAS, BT (fraciunle B nc/B c nu deosebesc colestaza intra-/extrahepatic) uneori moderat a AST/ALT (marcat n LB de CBP) amilaza 9

Imagistica+

Abordarea terapeutic
Depinde n general de etiologie icterului Ec: cauze externe=> interv chirugicala,bypass a)Hiperbilirubinemia neconjugat ereditar NU rspunde la tratament/nu necesit fenobarbital+ : S. Gilbert i Crigler Najjar tip II b)Hemoliza : sistarea medicaiei patogene administrare de corticoizi:solumetdrol, dexametazona tratamentul cauzei autoimune c)Tratamentul hepatopatiei cronice (IFN) d)ndeprtarea obstacolului : endoscopic/chirurgical bypass

10