Coordonatori: Colaboratori:

Prof. C. Ionescu-Trgovite Prof. Dr. R. Lichiardopol Dr. Carmen Dobjanschi Dr. Cristian Guja Dr. Mirela Culman Dr. Ovidiu Brdescu Dr. Andrada Bojin

DIABETUL ZAHARAT TIP 2

GHID TERAPEUTIC PENTRU MEDICUL DE FAMILIE

CUPRINS
I. DEFINIIE CLASIFICARE 220 II. SCREENING I DIAGNOSTIC ..................................................................................... 221 III. EDUCAIA TERAPEUTIC ....................................................................................... 223 IV. MANAGEMENTUL STILULUI DE VIA ............................................................... 224 V. INTE TERAPEUTICE ACTUALE .............................................................................. 225 VI. AUTOCONTROLUL ..................................................................................................... 226 VII. PROTOCOLUL TERAPEUTIC N DIABETUL ZAHARAT TIP 2........................... 226 1. Monoterapia .................................................................................................................. 227 2. Terapia oral combinat ............................................................................................... 229 3. Concluzii ....................................................................................................................... 232 4. Principalele grupe de medicamente antidiabetice accesibile n Romania (DCI) .......... 233 VIII. CONTROLUL TENSIUNII ARTERIALE ................................................................. 233 IX. DIMINUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR ..................................................... 234 X. HIPOGLICEMIA............................................................................................................. 236 XI. CETOACIDOZA DIABETIC ..................................................................................... 238 XII. SCREENINGUL COMPLICAIILOR CRONICE ...................................................... 238 1. Afectarea ocular n diabetul zaharat ........................................................................... 239 2. Afectarea renal n diabetul zaharat ............................................................................. 240 3. Neuropatia diabetic ..................................................................................................... 242 4. Arteriopatia diabetic.................................................................................................... 243 5. Piciorul diabetic ............................................................................................................ 244 XIII. SARCINA LA PACIENTA CU DIABET ZAHARAT .............................................. 245 Bibliografie ........................................................................................................................... 247

218

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

Cuvnt nainte
Printre particularitile asistenei medicale a diabetului n Romnia poate fi menionat i slaba implicare a medicului de familie n ngrijirea acestei afeciuni. Existena unei reele naionale de Diabet i a specialitii Diabet, nutriie i boli metabolice a acoperit aceast patologie mai mult de jumtate de secol. Avantajele acestui sistem de organizare, vizibile n perioada organizrii Centrelor Judeene de Diabet au sczut treptat datorit extinderii accentuate a acestei patologii, care se regsete din ce n ce mai mult n seciile de cardiologie, neurologie, nefrologie, medicin intern sau n alte servicii. Se vorbete n prezent de cardiodiabetologie, neurodiabetologie, nefrodiabetologie i altele, subliniind interconexiunea pe care diabetul o stabilete cu diferitele specialiti medicale. Suntem convini c aceast interconexiune se va extinde n viitor. n ciuda acestei stri de fapt, primul aliat al diabetologului n buna ngrijire a diabetului zaharat, considerm c trebuie s fie medicul de familie. El este cel mai bine poziionat pentru depistarea cazurilor noi de Diabet, cel mai ades asimptomatice, dar i pentru depistarea complicaiilor cronice ale diabetului, n condiiile n care aceti pacieni se afl deja nscrii pe listele medicului de familie. Introducerea medicului de familie n aceast patologie trebuie fcut, totui, treptat i cu mare atenie. n cadrul echipei complexe de ngrijire a diabetului, medicul de familie va trebui s ia atribuii importante, printre care i educarea continu a acestor pacieni privind modificarea stilului de via, compliana fa de terapia prescris i prevenirea complicaiilor cornice. Ghidul de fa cuprinde un set de informaii simple, selectate pentru prima etap, cea n care medicul de familie va prelua o parte din ngrijirea tipului 2 de diabet, inclusiv prescrierea medicaiei orale, indicat de medicul diabetolog, pentru o perioad care sperm s creasc de la 6 luni la 1 an, i ulterior chiar mai mult. Colaborarea ntre diabetolog i medicul de familie trebuie s aib la baz respectul reciproc i buna nelegere a competenelor fiecruia. Un motiv suplimentar pentru implicarea medicului de familie n ngrijirea diabetului zaharat de tip 2 rezult din realitatea practic: medicul de familie prescrie medicaia hipertensiv i hipolipemiant, dou tulburri nrudite patogenetic cu diabetul zaharat i care necesit o abordare global. n mod intenionat, problematica tipului 1 de diabet, inclusiv insulinoterapia, nu a fost abordat n acest ghid, urmnd ca ea s fac parte din etapele urmtoare ale colaborrii diabetologului-medic de familie.

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

219

I. DEFINIIE CLASIFICARE
Diabetul zaharat este un sindrom heterogen, caracterizat printr-o tulburare complex n reglarea metabolismului energetic al organismului, care afecteaz deopotriv utilizarea glucidelor, lipidelor i proteinelor, precum i celelalte metabolisme. Aceste alterri decurg dintr-un defect insulinosecretor asociat unei insulinorezistene periferice variabile. Modificrile biochimice pe care aceste dou tulburri le antreneaz, conduc la modificri celulare funcionale urmate de leziuni anatomice ireversibile n numeroase esuturi i organe. (Tratat de Diabet Paulescu, 2004).
Diabet Zaharat tip1 autoimun idiopatic Diabet Zaharat tip2 cu predominana insulinorezistentei asociat cu deficit relativ de insulin cu predominana deficitului secretor asociat cu insulinorezisten Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare) Diabet Gestaional (cu debut sau diagnosticat n cursul sarcinii)

Fig. 1 Clasificarea etiologic a diabetului zaharat (DZ)

Stadii evolutive Normoglicemie Alterarea toleranei la gluc. Glicemie bazal modificat Hiperglicemie Diabet zaharat Nu necesit insulin Necesit insulin pentru control Necesit insulin pentru supravieuire

Tipuri de diabet

Glicoreglare normal

DZ tip 1 DZ tip 2 Alte tipuri specifice Diabet gestaional

Fig 2. Modificri etiologice, stadii evolutive

220

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

ntreaga lume se confrunt cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorat occidentalizrii modului de via, mbtrnirii populaiei, urbanizrii, care au drept consecine modificri ale alimentaiei, adoptarea unui stil de via sedentar i dezvoltarea obezitii. Prevalenta DZ difer semnificativ n funcie de populaia studiat, vrst, sex, statusul socioeconomic i stilul de via. Prediciile pentru anul 2025 sunt ngrijortoare i conform aprecierilor IDF/OMS, prevalena DZ va atinge 9%. Un element important, care a dus n ultimii ani la creterea incidenei bolii, a fost reprezentat de urmrirea mai atent a populaiei i de mbuntirea metodelor de diagnostic. Cu toate acestea, exist cel puin 30% din cazuri cu DZ tip 2 nediagnosticat. DZ tip 2 reprezint 80-90% din totalitatea cazurilor de diabet zaharat i este mai frecvent ntlnit la persoanele supraponderale sau obeze. Are de multe ori o perioad lung asimptomatic n care pacienii nu sunt diagnosticai. Exist studii care arat c la momentul diagnosticului, mai mult de jumtate din pacieni aveau una sau mai multe complicaii cronice ale diabetului zaharat. Diabetul zaharat este asociat cu un numr mare de complicaii cronice al cror rezultat final este diminuarea calitii vieii i mortalitate prematur. Diagnosticarea i tratamentul precoce reprezint strategia propus pentru minimalizarea acestor efecte.

II. SCREENING I DIAGNOSTIC

Principii standard: Fiecare serviciu de sntate public trebuie s analizeze necesitatea unui program de depistare activ a persoanelor diabetice nediagnosticate, n funcie de prevalena acestora i de resursele disponibile. Screening-ul se adreseaz unor categorii de persoane care asociaz o serie de factori de risc diabetogeni. Categoriile de persoane la risc propuse pentru screening: Persoanele cu antecedente heredocolaterale de diabet zaharat; Persoanele obeze, mai ales cele cu obezitate abdominal; Femei cu istoric de diabet gestaional sau macrosomie; Vrsta peste 50 ani; Persoanele hipertensive Persoane cu dislipidemie; mai ales persoanele cu trigliceride >250 mg/dl i cu HDLcolesterol <40 mg/dl pt brbai i <50 mg/dl pt femei Persoane cu afectare vascular preexistent, coronarian, cerebrovascular, sau afectare periferic Persoane sedentare Femei obeze cu boala ovarelor polichistice; Persoane cunoscute anterior cu IGT/IFG sau diabet gestaional remis Anumite minoriti etnice: afro-americani, asiatici-americani, hispanici-americani

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

221

Pentru screening se poate folosi urmtorul scor de risc pentru DZ de tip 2, scor care este uor de folosit deoarece se bazeaz doar pe date anamnestice i pe examenul clinic. Tabel 1 Scoruri de risc pentru diabetul zaharat tip 2
Categorie Factori de risc rude de gradul 1 cu DZ 1. Ereditate 2 rude de gradul 2 cu DZ o singur rud de gradul 2 cu DZ >55 ani 2. Vrsta ntre 45-55 ani masculin antecedente de DZ gestaional sau natere de fei macrosomi (peste 4000 gr) >102 cm pt brbai cu durat a diabetului <10 ani - cu durat a diabetului >10 ani 4. Talie >88 cm pt femei cu durat a diabetului <10 ani - cu durat a diabetului >10 ani >30 5. IMC 6. Hipertensiune ntre 26-30 Punctaj 3p 2p 1p 2p 1p 2p 2p 1p 1p 1p 1p 2p 1p 1p 1p

3. Sex

TA>140/90 Trigliceride > 150 mg/dl sau HDL colesterol < 40 la B i 7. Dislipidemie <50 la F * Nu a fost inclus n acest scor sedentarismul

Dac totalul de puncte este > 9 riscul DZ tip 2 este foarte mare. Dac totalul de puncte este ntre 6 i 9 riscul de DZ tip 2 este mare. Dac totalul de puncte este ntre 2 i 5 riscul de DZ tip 2 este mediu. Dac totalul de puncte este ntre 0 i 2 riscul de DZ tip 2 este mic. n plus fa de riscul conferit de scorul calculat conform tabelului de mai sus se adaug datele paraclinice anterioare de tipul IFG (glicemie jeun alterat = 110-126mg/dl) sau IGT (test de toleran la glucoz modificat) analize care amplific acest risc. La pacienii ce aparin unei grupe de risc crescut se recomand efectuarea screeningului la un interval de 6 luni pentru cei cu risc foarte mare, la 1 an pentru cei cu risc mediu i la 2 ani pentru cei cu risc mic. Conform definiiei de clasificare curent, prediabetul reprezint o stare intermediar ntre normalitate i diabet. Caracteristic pentru prediabet sunt alterarea valorilor glicemiei jeun (IFG) i/sau a glicemiei la 2 ore n cursul unui test de toleran la glucoz (IGT), fr ns a atinge valorile din DZ tip 2. De cele mai multe ori cei ce au prediabet (IFG sau IGT) n timp vor ajunge la valorile glicemiei care definesc DZ motiv pentru care la aceti pacieni se va repeta glicemia jeun la un interval de 3-6 luni. 222 Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

 Se recomand ca screening-ul s se efectueze prin determinarea glicemiei bazale din plasma venoas. Conform recomandrilor OMS (1999), pentru stabilirea diagnosticului de diabet zaharat sunt necesare cel puin dou determinri ale glicemiei bazale cu valori 126 mg/dl n absena simptomatologiei sau se efectueaz TTGO, dac glicemia bazal este 110mg/dl i < 126mg/dl Interpretarea TTGO:
Glicemie bazal < 110 mg/dl 110-125 < 110 110-125 126 la 2h < 140 mg/dl < 140 140 140-199 200 NORMAL IFG (izolat) IGTm(izolat) IFG+IGT DIABET ZAHARAT

Conform Clasificrii OMS, IGT este definit prin nivel nediabetical glicemiei bazale (<126 mg/dl + nivel la 2h post 75 g glucoza oral ntre 144-199 mg/dl; prin urmare, n accepiunea clasificrii OMS, IGT definete att IGT izolatct i IFG+IGT

TTGO se efectueaz dimineaa, n repaus, dup minim 8 ore de repaus caloric (post nocturn) i n condiiile n care persoana a consumat cel puin 250g hidrai de carbon/zi n cele 3 zile precedente. Procedura const n recoltarea unei glicemii bazale i apoi, ingestia n 3-5min. a 75g glucoz anhidr dizolvat n 300ml ap. La 2 ore dup aceasta se recolteaz a doua glicemie. Pacienii diagnosticai cu diabet zaharat sunt inclui ntr-un program special de urmrire i tratament. O urmrire corect a pacientului cu diabet se poate realiza doar ntr-o echip multidisciplinar. n cadrul evalurii iniiale i reevalurii anuale sunt vizate urmtoarele aspecte: Educaia; Managementul stilului de via; Suportul psihologic; Automonitorizarea; Controlul glicemiei i monitorizarea clinic; Controlul tensiunii arteriale; Evaluarea cardiovascular; Screening-ul oftalmologic; Afectarea renal; ngrijirea picioarelor; Afectarea nervoas;

III. EDUCAIA TERAPEUTIC

Educarea terapeutic a pacientului face parte integrant din managementul diabetului zaharat. Se face la momentul diagnosticrii, anual sau la cerere. De fapt, acest proces educaional Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006 223

se desfoar continuu, sub diferite forme i este absolut necesar pentru obinerea unui bun control metabolic i ameliorarea calitii vieii. Scopul acestui efort este acela de a ajuta persoana cu diabet s se adapteze ct mai bine la noua sa condiie de via i de a mpiedica apariia complicaiillor. Educaia poate fi individual sau n grup i este susinut de persoane special instruite (diabetologul, asistente medicale educatoare, dietetician, cadrul medical antrenat n ngrijirea piciorului, eventual psihologul). Trebuie s ne asigurm c educaia terapeutic este accesibil tuturor pacienilor cu diabet zaharat, innd cont de apartenena cultural, etnic, psihosocial i de diferite deficiene. La fiecare vizit medical se recomand inventarierea problemelor ce necesit educaie terapeutic. Dac pacientul are carene importante de exemplu n domeniul dietei, el trebuie s fie preluat de un dietetician

IV. MANAGEMENTUL STILULUI DE VIA

Pacienii cu DZ 2 sunt n majoritate supraponderali sau obezi i au, n general, un stil de via (obiceiuri alimentare, sedentarism) care a contribuit, alturi de ali factori, la apariia afeciunii. De aceea, se impune ca imediat dup diagnosticare s se identifice modalitile de intervenie asupra stilului de via. Prin ameliorarea stilului de via se urmrete atingerea i meninerea greutii corporale ideale, scderea valorilor glicemice, normalizarea valorilor lipidelor serice si a acidului uric (sau aducerea ct mai aproape de normal), meninerea unor valori optime ale tensiunii arteriale. Fumatul reprezint un factor de risc cardiovascular independent, de aceea se va insista pentru renunare la fumat. Principii standard: se recomand modificarea obiceiurilor alimentare anterioare i se asigur accesul la un dietetician; se individualizeaz dieta n funcie de vrst, sex, nlime, greutate, gradul de efort fizic, preferine, tradiia local, nivelul de cultur; se restricioneaz consumul de alcool i alimentele cu un coninut bogat n zaharuri, grsimi i sare; pacienii sunt informai asupra coninutului n hidrai de carbon al diverselor alimente i a modalitii de calcul; sunt instruii pentru prevenirea i corectarea hipoglicemiilor; exerciiul fizic se introduce treptat, n funcie de abilitile individuale; se ncurajeaz prelungirea duratei i creterea frecvenei activitii fizice (acolo unde este necesar) pn la 30-45 min./zi, 3-5 zile/sptmn sau 150 min./sptmn; n cazul efortului fizic susinut, pacientul tratat cu insulin sau medicaie oral, este instruit s-i ajusteze medicaia sau dozele de insulin, ori s suplimenteze hidraii de carbon; 224 Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

la pacienii obezi se pot lua n considerare, ca terapie adjuvant i medicamentele specifice ce ajut la scderea n greutate. (ex: Xenical, Reductil)

V. INTE TERAPEUTICE ACTUALE

Meninerea valorilor glicemice n limite ct mai apropiate de persoanele nondiabetice a avut un impact pozitiv demonstrat asupra complicaiilor cronice ale diabetului zaharat. Echilibrarea metabolic urmrete valorile glicemiei bazale, glicemia postprandial, hemoglobina glicozilat, valorile lipidelor serice, acidului uric dar i optimizarea valorilor tensiunii arteriale, precum i controlul greutii. Principii standard: meninerea HbA1c < 6,5% reduce semnificativ riscul de apariie a complicaiilor cronice; se insist pentru asigurarea suportului educaional i terapeutic ce permite pacientului cu diabet zaharat s ating inta terapeutic HbA1c<7% sau chiar <6,5%(conform recomandrilor IDF); se monitorizeaz controlul glicemic cu ajutorul HbA1c efectuat cel uin o dat pe an n tipul 2 de diabet i la 3-6 luni, dup caz, n tipul 1 de diabet uneori, atingerea intei terapeutice la pacienii cu diabet zaharat insulinotratat sau cu sulfonilureice poate crete riscul de apariie a episoadelor hipoglicemice, ceea ce reprezint o adevrat problem pentru persoanele vrstnice sau cu tulburri psihice; nivelele int echivalente pentru glucoza plasmatic sunt < 110mg/dl (6mmol/l) preprandial i <<145mg/dl (8mmol/l) la 1-2 ore dup mas; Un control adecvat al DZ corespunde unei glicemii capilare(masu rat cu ajutorul glucometrului) jeun intre 80-120 mg/dl si unei glicemii postprandiale <160 mg/dl se recomand valori ale colesterolului seric < 175 mg/dl; LDL-colesterol < 100 mg/dl; HDL-colesterol > 40 mg/dl la barbati si >50 mg/dl la femei; trigliceride < 150 mg/dl; meninerea tensiunii arteriale < 130/80 mm Hg; IMC < 25 kg/m. intele terapeutice prezentate pot fi setate n funcie de prezena diverilor factori de risc cardiovascular cunoscui, de asocierea altor afeciuni i de sperana de via. n cazul n care obiectivele nu sunt atinse prin lipsa complianei, se reia procesul de educaie terapeutic. Dac nu se obin rezultatele dorite din lipsa eficienei terapiei, se recurge la modificarea tratamentului.

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

225

VI. AUTOCONTROLUL
Autocontrolul glicemiei face parte integrant din strategia de tratament att a pacientului cu diabet zaharat insulinotratat ct i al celui cu tratament oral. n cadrul procesului de educaie terapeutic, automonitorizarea este esenial pentru adaptarea corespunztoare a dozelor de insulin n diferite situaii, pentru gradarea efortului fizic sau a aportului alimentar, toate acestea n scopul atingerii i meninerii intelor terapeutice. Principii standard: autocontrolul glicemiei tuturor pacienilor cu diabet zaharat insulinotratai (folosind glucometrul) este indispensabil si ar trebui s fie accesibil ; ar fi util ca pacienii cu DZ 2 nou diagnosticat s beneficieze de autocontrol; autocontrolul la pacienii cu DZ 2 tratai cu ADO poate fi util pentru a da informai i despre hipoglicemie, poate evidenia variaiile glicemice datorate modificrilor de medicaie sau ale stilului de via i poate monitoriza schimbrile survenite n cursul afeciunilor intercurente. Automonitorizarea este foarte benefica daca persoanele cu diabet sunt instruite s efectueze autotestarea, s nregistreze datele, s neleag semnificaia acestora i s intervin n schema terapeutic sau s se adreseze unui specialist. Testarea glicozuriei este mult mai accesibil din punct de vedere fina nciar, nsa este o metod limitat. Absena glucozei din urina spontan indic doar faptul c nivelul glicemiei este sub pragul renal (~180 mg/dl). Rezultatele pozitive nu fac diferena ntre nivele moderat i mult crescute ale glicemiei, iar rezultatele negative nu deosebesc normoglicemia de hipoglicemie. Msurarea corpilor cetonici n snge sau urin este utilizat ca indicator al deficienei insulinice exprimat prin dezechilibrul metabolic important. Determinarea urinar a corpilor cetonici se realizeaz fie cu ajutorul nitroprusiatului care ns evideniaz doar acetoacetatul i acetona nu i -hidroxibutiratul, fie cu ajutorul bandeletelor speciale. Testarea corpilor cetonici urinari este recomandat cnd apar afeciuni intercurente, n sarcin, cnd exist simptome sugestive pentru cetoacidoz i n general, cnd se constat glicemii peste 250 mg/dl.

VII. PROTOCOLUL TERAPEUTIC N DIABETUL ZAHARAT TIP 2

Ghidurile terapeutice elaborate de diverse organizaii internaionale i algoritmul urmtor au la baz numeroase studii clinice care au urmrit diferite modaliti de tratament n DZ 2, avndu-se n vedere atingerea intelor terapeutice. Tratamentul diabetului zaharat tip 2 poate cuprinde un tratament nefarmacologic i unul medicamentos. Tratamentul nefarmacologic se refer la modificarea stilului de via, viznd n principal recomandrile dietetice i exerciiul fizic.

226

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

n cazul pacienilor cu DZ 2, importana i ponderea mijloacelor terapeutice este ealonat astfel: diet, exerciiu fizic, medicaie oral. S-a demonstrat c prin diet controlat i exerciiu fizic susinut se poate reduce riscul de apariie a diabetului zaharat tip 2, n rndul persoanelor cu alterarea toleranei la glucoz cu 60%. Utilizarea tratamentului nefarmacologic ca modalitate unic a terapiei este indicat n diabetul zaharat tip 2 nou descoperit cu glicemii moderat crescute (< 250 mg/dl), pentru a aprecia scderea glicemic numai cu acest mijloc terapeutic i a imprima pacientului conceptul c dieta i activitile fizice sunt la fel de importante ca i medicaia oral. Eficiena acestui mijloc terapeutic trebuie evaluat la fiecare 7 zile i este meninut pn cnd nu se mai obine un efect suplimentar. n acest moment se ......... medicaia oral. Ulterior, eficiena terapiei este evaluat dup 3 luni de tratament iar atitudinea terapeutic se menine nemodificat dac intele glicemice au fost atinse. n cazul n care obiectivele nu sunt atinse prin lipsa complianei, se reia procesul de educaie terapeutic. Dac nu se obin rezultatele dorite din lipsa eficienei terapiei, se recurge la modificarea tratamentului (medicaie oral sau insulinoterapie). Medicaia oral Alegerea medicaiei se face n funcie de valoarea glicemiei jeun, a HbA1c, de durata diabetului, medicaia anterioar i ali factori individuali. Iniierea monoterapiei se efectueaz cu ajutorul unor preparate mai potente n scderea glicemiei dac HbA1c 7,0 %. De obicei, alegerea preparatului trebuie individualizat, innd cont de eficiena preparatului asupra scderii glicemiei, de reaciile adverse, comorbiditi, tolerabilitate, aderena la tratament, preul de cost i efectele nonglicemice ale medicaiei. Diabetul zaharat tip 2 este o afeciune cronic cu evoluie progresiv care nregistreaz n timp o deteriorare a echilibrului glicemic. De aceea, terapia oral combinat este frecvent utilizat n scopul meninerii intelor terapeutice.

1. Monoterapia
Se instituie n lipsa echilibrrii la nivelul intelor propuse exclusiv prin modificarea stilului de via. n cazul n care primele valori glicemice sunt mari (> 250 mg/dl) i n urmtoarea sptmn nu s-au nregistrat scderi glicemice semnificative (> 100 mg) se va recurge la medicaia oral. Medicaia se va alege n funcie de prezena comorbiditilor i IMC, respectnd contraindicaiile. Biguanidele sunt prima opiune la pacieni cu IMC 25 kg/m iar secretagogele pot fi administrate la cei cu IMC <25 Kg/ m. Iniial dozele vor fi mici, cu posibilitatea creterii ulterioare a dozajului n funcie de toleran i rspuns, iar titrarea se face la 5-7 zile. Dac nu se ating intele terapeutice, n condiii de complian la tratament, se poate trece la terapie combinat prin adugarea unui secretagog insulinic (respectiv biguanida). Metforminul Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006 227

Metforminul este cea mai utilizat biguanid n ntreaga lume. Acioneaz n principal prin inhibarea gluconeogenezei hepatice i scderea glicemiei bazale. Monoterapia cu metformin poate induce o scdere a HbA1c cu 1,5 procente. n general tolerana este bun, cele mai comune efecte adverse fiind cele gastrointestinale (diareea). Monoterapia cu metformin nu se nsoete de episoade hipoglicemice sau de crestere in greutate. Studiul UKPDS a demonstrat beneficiile tratamentului cu metformin n prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Acidoza lactic se ntlnete rar i numai atunci cnd nu au fost respectate contraindicaiile (insuficien cardiac, renal sau hepatic). Tratamentul cu metformin este contraindicat la cei cu transaminaze >3 x Normal, la femeile cu creatinina>1.4 mg/dl i la brbaii cu creatinina>1.5 mg/dl, la cei cu vrsta >80 de ani si la cei cu insuficienta cardiaca congestiva. Sulfonilureicele Sulfonilureicele pot constitui o opiune terapeutica la pacieni cu IMC <25kg/m. Se recomand iniierea tratamentului cu doze minime respectndu-se posologia (administrare n priz unic sau multiple) cu titrare la 5-7 zile. Efectul hipoglicemiant al sulfonilureicelor se datoreaz, n principal, creterii secreiei de insulin. Se pare c au un efect similar metforminului asupra scderii HbA1c cu ~ 1,5 procente. Efectul advers cel mai important n cadrul tratamentului cu sulfonilureice l reprezint hipoglicemia. Episoadele de hipoglicemie sever (com) sunt rare, dar severe, mai ales la vrstnici, motiv pentru care pacienii peste 65 de ani vor fi urmrite cu atenie atunci cnd se cunoate doza de sulfonilureice. O atenie deosebit trebuie acordat vrstnicilor cu acest tip de tratament deoarece episoadele hipoglicemice pot fi prelungite i amenintoare de via. Exist ns sulfonilureice de generaie mai nou cu un risc sczut de hipoglicemie cum ar fi gliclazida (Diaprel MR) sau Glimepiridul (Amaryl). Pacienii tratai cu sulfonilureice pot nregistra o cretere ponderal moderat ~ 2 kg. Sulfonilureicele sunt contraindicate la pacientii cu transaminaze >3 x Normal si la cei cu creatinina >2 mg/dl Glinide Glinidele stimuleaz secreia de insulin ca i sulfonilureicele, dei au situs-uri de legare diferite la nivel de receptor. Au timp de njumtire plasmatic mai redus dect sulfonilureicele i necesit administrare mai frecvent. Efectul asupra scderii HbA1c (cu ~1,5 procente) este similar celorlalte preparate. Glinidele au acelai efect asupra creterii ponderale ca i sulfonilureicele ns hipoglicemia este mai rar datorita efectului de scurta durata. Repaglinid-ul (Novonorm) este reprezentantul de clas accesibil n ara noastr. Inhibitorii de alfa glicozidaz Inhibitorii de alfaglicozidaz reduc rata de digestie a polizaharidelor la nivelul poriunii proximale a intestinului subire cu limitarea hiperglicemiei postprandiale, fr s produc hipoglicemie. Sunt mai puin eficieni asupra scderii HbA1c (induc o scdere cu ~ 0.5-0,8 procente). Cele mai frecvente reacii adverse sunt cele gastrointestinale i acestea pot conduce la ntreruperea medicaiei la 25-45% din pacieni. Tiazolidindionele 228 Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

Tiazolidindionele (sau glitazonele) sunt agonisti ai receptorilor PPAR receptor i cresc sensibilitatea la insulin la nivelul esutului muscular, adipos i hepatic (insulin sensitisers). Efectul acestora n monoterapie asupra scderii HbA1c (cu ~1,5%) este similar cu al celorlalte antidiabetice orale. Efectele adverse cele mai des ntlnite sunt creterea ponderal i retenia hidric. Creterea ponderal este atribuit redistribuirii grsimii care se acumuleaz. Mecanismul principal de aciune se manifest la nivelul esutului adipos si are drept efect scderea rezistenei la insulin. Insulina Insulinoterapia n monoterapie la pacientul cu diabet zaharat tip 2 are o eficien dovedit. n funcie de comorbiditi, de anumite stri fiziologice (sarcin, lactaie), de contraindicaiile de administrare a medicaiei orale sau de intoleranta la medicaia oral, de acceptarea pacientului, se poate opta de la nceput pentru tratamentul cu insulin. Opiunile obinuite de iniiere a insulinoterapiei sunt: insulina bazal, cu durat de aciune prelungit, n administrare unic sau n asociere cu medicaia oral i insulina premixat n dou prize zilnic. Insulinoterapia determin episoade hipoglicemice mai frecvente dect alte medicamente hipoglicemiante. Controlul glicemic se mbuntete, iar riscul de hipoglicemie scade la pacienii obezi cu insulinoterapie la care se asociaz metformin. Exist situaii clinice n care tratamentul cu insulin este obligatoriu: DZ tip 1 Sarcina Hepatita cronic viral activ cu virus B sau C Insuficiena hepatic cronic Intervenii chirurgicale Accidente cerebrale acute i infarctul acut de miocard Insuficiena renal cronic, (n situaia n care tratamentul cu Glurenorm nu mai este eficient)

2. Terapia oral combinat

Se instituie n lipsa echilibrrii metabolice corespunztoare, la nivelul intelor propuse, exclusiv prin monoterapie. Se poate utiliza la pacieni cu diabet zaharat tip 2 nou descoperit, cu glicemie jeun 240 mg/dl, dar < 300 mg/dl (corpi cetonici urinari abseni) i/sau HbA1c 9,0% dar <10,5%. Cea mai frecvent utilizat combinaie este asocierea de biguanide cu sulfonilureice Glicemia jeun 300mg/dl i/sau HbA1c >10,5%. n aceast situaie de obicei spitalizarea este necesar i cel puin iniial, se impune tratamentul cu insulin.

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

229

Tabel 2. Caracteristici ale interveniilor nefarmacologice i farmacologice

Trepte terapeutice Treapta I nefarmacologic Intervenie Modificare stil via Scderea HbA1c (%) 1-2 Avantaje Cost sczut Beneficii mari Necostisitor Nu influeneaz curba ponderal Necostisitor mbuntesc profilul lipidic Nu influeneaz curba ponderal Durat scurt de aciune Flexibilitate orar mese Dezavantaje Eec n primul an Reactii adverse gastrointestinale, Rar acidoz lactic Cretere ponderala Hipoglicemie. Retenie hidric Cretere ponderal Costisitor Reactii adverse gastrointestinale, Costisitor 3 doze zilnic, Costisitoare

Metformin

1,5

Sulfoniluree

1,5

Treapta II. farmacologic

Tiazolidindione

1,5

Inh.-glucosidaz

0,5-0,8

Glinide

1-1,5

n figura urmtoare redm o propunere de algoritm terapeutic pentru diabetul zaharat de tip 2

230

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006 Fig. 3. Algoritm general de tratament in diabetul zaharat tip2

231

* La data ntocmirii acestui material (dec 2006), n rile din Uniunea European asocierea insulina -glitazone nu este aprobata *Glitazone vor fi prescrise de ctre medicul diabetolog, dup evaluarea corespunztoare a indicaiilor i contraindicaiilor

Algoritmul prezentat ine cont de treptele de tratament, de interaciunile ntre diverse verigi etiopatogenice i de costuri. Prima etap de tratament o reprezint modificarea stilului de via. Din pcate pentru cei mai muli pacieni cu DZ 2 aceast intervenie este insuficient, fie datorit complianei reduse a pacienilor, fie datorit progresiei bolii sau ambelor. Dac nu exist contraindicaii, Metforminul este recomandat ca medicaie iniial (alturi de diet i exerciiu fizic), pentru efectul de scdere a glicemiei, absena riscului de cretere ponderal i de hipoglicemie, numrul redus de reacii adverse, acceptabilitate crescut i pre de cost sczut. Tratamentul cu metformin ar trebui titrat la doz maximal n interval de 1-2 luni, n funcie de tolerana individual. Tabel 3. Titrarea dozei de metformin
1. Iniierea tratamentului cu doze mici de metformin (500 mg) 1 -2 ori pe zi la mese 2. Dup 5-7 zile, dac nu au aprut efecte adverse gastrointestinale, se administreaz 850 sau 1000mg x 2 ori pe zi (dimineaa i seara) 3. Dac dup majorare apar reacii adverse GI, se revine la doza anterioar i se ncearc ulterior majorarea dozei. 4. Doza maximal, uzual eficient este de 1000 mg x 2/zi. 5. Metformin este considerat prima treapt de tratament din punct de vedere al raportului cost/eficien.

Etapa a II-a de tratament: medicaie combinat Dac n urma modificrii stilului de via i terapiei maximale cu metformin nu se ating intele terapeutice, dup 2-3 luni se recomand asocierea unui alt preparat. Pot fi utilizate n asociere sulfonilureice, glitazone sau insulin bazal. Etapa a III-a de tratament n condiii de ineficien a combinaiilor anterioare se propune iniierea insulinoterapiei sau intensificarea acesteia. n rare cazuri se accept tripla asociere de preparate orale datorit unei eficiene dovedite mai sczute comparativ cu insulinoterapia, n paralel cu un pre de cost ridicat.

3. Concluzii
Eficiena schemei terapeutice va fi apreciat pe baza evoluiei greutii, a glicemiei jeun i postprandial i atunci cnd este posibil, cu ajutorul HbA1c. Schemele terapeutice iniiate vor fi meninute doar dac au condus la atingerea intelor terapeutice i se insist asupra modificrii stilului de via. Asocierile medicamentoase i trecerea la o treapt superioar de tratament sunt necesare atunci cnd nu se ating intele glicemice. Insulinoterapia poate fi iniiat la pacientul cu DZ 2 n urmtoarele condiii: sarcin i lactaie, intervenii chirurgicale, infecii severe, infarct miocardic, accident vascular cerebral,

232

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

afeciuni hepatice i renale ntr-o faz evolutiv avansat, sau cnd nu se poate obine echilibrarea metabolic cu ajutorul medicaiei orale.

4. Principalele grupe de medicamente antidiabetice accesibile n Romania (DCI)

ACARBOSA cp. 50mg, 100mg. (inhibitor de glicosidas) BUFORMIN dg. 100mg (SILUBIN retard) (biguanid) GLIBENCLAMID cp. 1,75mg, 3,5mg, 5mg. (MANINIL) (sulfoniluree) GLICLAZID cp.80mg, 30mg (DIAPREL, DIAPREL MR): ESQUEL GLIMEPIRID cp.1mg, 2mg, 3mg (AMARYL) GLIPIZID cp. 5mg, 10mg (GLUCOTROL XL, MINIDIAB) GLIQUIDONA cp. 30mg (GLURENORM) METFORMIN cp. 500mg, 850mg, 1000mg. (SIOFOR sau GLUCOPHAGE) (biguanid) METFORMIN 400mg + GLIBENCLAMID 2,5mg (GLIBOMET) (combinaii) METFORMIN 500mg + ROSIGLITAZONA 1mg sau 2mg (AVANDAMET) (combinaii ) PIOGLITAZONA cp. 15mg, 30mg, 45mg (ACTOS) (tiazolidindion) REPAGLINIDA cp.0,5mg, 1mg, 2mg (NOVONORM) (glinide) ROSIGLITAZONA cp. 4mg (AVANDIA) (tiazolidindiona)

VIII. CONTROLUL TENSIUNII ARTERIALE

Hipertensiunea arterial este ntlnit la 30-50% din pacienii cu DZ 2 i este frecvent asociat cu alte complicaii macro i microvasculare. In studiul UKPDS, peste 40% dintre pacieni erau deja sub tratament hipotensor n momentul descoperirii DZ. HTA este asociat cu insulinorezistena i alte elemente ale sindromului metabolic: obezitate abdominal, dislipidemie, boli cardiovasculare. HTA este considerat unul dintre cei mai importani factori de risc cardiovascular, iar prezena DZ i agraveaz prognosticul i riscul de deces prin evenimente cardiovasculare. Msurarea tensiunii arteriale se efectueaz conform standardelor, dup repaus de minim 5 minute, de preferat cu un sfingomanometru cu mercur, la fiecare vizit de rutin. Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006 233

 Meninerea valorilor TA < 130/80 mmHg reprezint una din intele terapeutice urmrite la pacientul cu DZ 2; Modificarea stilului de via (scdere ponderal, diet hiposodat, reducerea consumului de alcool, combaterea sedentarismului) contribuie la scderea TA sistolice cu 4-10mmHg; Iniierea terapiei hipotensoare se face cu IEC (inhibitori ai enzimei de co nversie a angiotensinei) sau BRAG (blocani ai receptorului angiotensinei II). Blocantele canalelor de calciu din clasa non-dihidropiridinelor reprezinta linia a doua de medicamente ce trebuiesc folosite la pacienii diabetici urmate de diuretice de tipul indapamidului. La pacienii cu angin sau cu cardiopatie ischemica se prefer administrare de blocante cardioselective, la cei cu antecedente de infarct miocardic blocante sau IEC, la persoanele cu insuficien cardiac se prefera IEC sau diuretic; o alternativ la blocantele cardioselective o reprezint carvedilolul care este indicat n insuficiena cardiac post infarct. Controlul optim, cel mai frecvent, se obine cu ajutorul unor asocieri medicamentoase. Mai mult de 2/3 din pacienii cu DZ necesit dou sau mai multe droguri antihipertensive pentru echilibrare. Controlul optim al tensiunii arteriale este absolut necesar pentru prevenirea complicaiilor vasculare la pacientul cu diabet zaharat tip 2 (rezultate UKPDS). Atenie: nu se asociaz blocante cardioselective cu verapamilul deoarece exist riscul de bloc atrio-ventricular total. Nu se recomand asocierea a 2 clase diferite de blocante ale canalelor de calciu. n esen, cele trei linii (etape terapeutice) ar trebui s cuprind: Linia 1 - IECA sau BRAG Linia a 2 - blocani canale de calciu SR sau beta blocante (dup caz) sau/ i diuretic Linia a 3 - Moxonidin sau Metil-dopa sau Prazosin (sau echivaleni)

IX. DIMINUAREA RISCULUI CARDIOVASCULAR

Pacienii cu diabet zaharat au un risc cardiovascular de 2-4 ori mai mare dect populaia general i este comparabil cu riscul pe care l au persoanele fr diabet, ce au avut deja un infarct miocardic. Bolile cardiovasculare explic mortalitatea a ~ 75% din pacienii cu diabet zaharat. Aprecierea riscului cardiovascular trebuie efectuat cu ocazia diagnosticului i o dat pe an. Abordarea riscului cardiovascular global cuprinde n practica clinic mai multe etape: identificarea factorilor de risc, a cardiopatiei ischemice i a bolilor considerate echivalente de risc ale cardiopatiei ischemice; evaluarea riscului global n funcie de care se decide strategia profilactic primar sau secundar i obiectivele lor; intervenia pentru factorii de risc majori identificai: hiperglicemia, hipertensiunea arterial, dislipidemiile, supraponderea/ obezitatea, dispoziia abdominal a adipozitii, sindromul protrombotic, microalbiminuria. 234 Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

O noiune nou n contextul riscului cardiovascular global este cea a ,,echivalentelor de risc ale cardiopatiei ischemice. Ea cuprinde boli aterosclerotice cu manifestare clinic care confer un risc crescut pentru apariia evenimentelor coronariene. Acestea sunt: boala carotidian simptomatic, arteriopatia obliterant periferic, anevrismul aortic abdominal, la care se adaug i diabetul zaharat. n prezent, diabetul zaharat este considerat ca un echivalent de risc coronarian avnd riscul cuantificat >20% la 10 ani, iar aceasta se datoreaz asocierii lui frecvente cu multiplii factori de risc. n concluzie, riscul global din diabet, mai ales cel de tip 2 trebuie abordat precoce i intensiv, cu mijloacele profilaxiei secundare, adic acelea ce se aplic bolnavilor coronarieni cunoscui. Se intervine terapeutic pentru normalizarea glicemiei i controlul tensiunii arteriale; Se recomand ntreruperea fumatului; Se recomand administrarea la toi pacienii cu DZ tip 2 cu vrsta > 40 de ani de 75-100mg aspirin sau plavix (clopidogrel) la cei cu alergie la aspirina Se asigur managementul profilului lipidic: Obiectivul prioritar este obinerea unui nivel-int al LDL colesterolului; din acest motiv, dac trigliceridele au nivele sub 500 mg/dl, medicamentul de prima intenie n dislipidemia diabetic este statin. statin n doza standard pentru toi pacienii > 40 ani sau la toi cei cu boli cardiovasculare. inta terapeutic vizeaz nivelul LDL<100 mg/dl la cei cu risc moderat si <75 mg/dl la cei cu risc nalt; statin n doza standard pentru toi pacienii > 20 ani cu microalbuminurie sau cu risc nalt; dac LDL este la nivelul intelor terapeutice, dar trigliceridele sunt > 200mg/dl se poate adauga fenofibrat. n cazul n care trigliceridele serice sunt 500 mg/di (risc de pancreatita acut) se va introduce de la nceput tratamentul cu fenofibrat i diet cu coninut redus (sub 30 g/zi) in lipide. alte hipolipemiante (ezetimib, acizi omega3, acid nicotinic) n cazul eecului/intoleranei la medicamentele convenionale; Indicaiile tratamentului hipolipemiant n dislipidemia diabetic n funcie detrigliceride i LDL colesterol Se ia n considerare revascularizarea la pacienii cu boal arterial periferic simptomatic, boli coronariene i ale carotidei.

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

235

Tabel 4. Clasificarea riscului cardiovascular global n diabetul zaharat, conform ADA*:

Nivelele riscului Factori de risc Sczut Colesterol seric total mg/dl Colesterol LDL seric mg/dl Colesterol HDL seric mg/dl Trigliceride serice Tensiune arterial mg/dl mmgHg < 185 < 115 > 46 < 150 < 130/80 < 25 sau IMC kg/m 25 - 29.9 si brbai femei Excreia de albumin mg/zi Fumatul (nr. igri/zi) < 94 < 80 < 30 nefumtor 94 - 101 80 - 87 30 - 300 1 la 10 Istoric familial pozitiv Istoric de boli cardiovasculare absent Infarct miocardic, accident vascular cerebral, arteriopatie periferic
* Asociaia American de Diabet

Moderat 185 - 230 115 - 155 39 - 46 150 - 200 >130/80 i <160-95 25 - 29.9 i

Crescut > 230 > 155 < 39 > 200 > 160/95 30 i

102 88 300 > 10 Istoric personal pozitiv

Talia ( cm ):

X. HIPOGLICEMIA
Hipoglicemia reprezint cea mai frecvent reacie advers a tratamentului hipoglicemiant oral sau cu insulin. Din punct de vedere al severitii, hipoglicemiile se mpart astfel: hipoglicemie uoar sau moderat pacientul are simptome, dar reuete s i le corecteze cu hidrai rapizi; 236 Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

hipoglicemie sever pacientul necesit ajutorul altei persoane pentru a iei din hipoglicemie; coma hipoglicemic pacientul este incontient i deglutiia este abolit ncercarea de a administra zahr per os se poate solda cu asfixie. Principalele cauze de hipoglicemie la pacientul cu DZ tip2 sunt: Supradozarea antidiabeticelor orale (n special sulfonil-ureice i glinide) sau a insulinei Biguanidele sau tiazolidindionele nu dau dect excepional hipoglicemie Aport sczut de glucide sau omiterea unei mese n contextul n care pacientul i-a administrat medicaia hipoglicemiant / insulin Efortul fizic crescut Consumul de alcool Pacienii trebuie educai s recunoasc simptomele hipoglicemiei, s poarte zahr asupra lor i s intervin prompt pentru a corecta hipoglicemia. n tabelul 5 sunt sistematizate simptomele ce se instaleaz progresiv, pe msur ce se aprofundeaz hipoglicemia. Tabel 5. Principalele simptome ale hipoglicemiei :
Autonome Transpiraii reci, profuze Tremurturi Anxietate Palpitaii Neuroglicopenice Ameeal Slbiciune Somnolen Cefalee Confuzie Tulburri de concentrare Neurologice Vedere dubl (diplopie) nceoarea vederii Tulburri de vorbire Instabilitate Coordonare proast Convulsii, com

Dac pacientul nu poate s-i corecteze singur hipoglicemia se pune diagnosticul de hipoglicemie sever.. Diagnosticul de com hipoglicemic se pune dac pacientul este incontient n contextul unei glicemii < 50 mg/dl. Este o complicaie grav care trebuie rapid combtut prin administrarea de glucagon im sau iv sau/ i glucoz intravenos. Dup montarea perfuziei trebuie solicitat de urgen serviciul de ambulan pentru transportul bolnavului la spital. La pacienii cu DZ tip 2 sub tratament cu sulfonilureice, n special cele cu durat lung de aciune de tipul glibenclamidului, coma hipoglicemic se poate repeta n urmtoarele 24-48 de ore i de aceea se recomand internarea ntr-un serviciu de specialitate. Glucagonul nu se administreaz (nu este eficient) in coma hipoglicemica indusa de sulfonilureice sau ingestie excesiva de alcool. Pacienii vrstnici, cei cu vechime mare a diabetului, sau cu insuficien renal au risc crescut de com hipoglicemic datorit absenei simptomelor de hipoglicemie. Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

237

Tratament Hipoglicemia uoar / moderat: pacienii trebuie instruii s-i administreze la primele simptome de hipoglicemie 20 de grame de glucide (10 grame glucide cu absorbie rapid /zahr i 10 grame cu absorbie lent) i eventual s repete administrarea de glucide dac simptomele persist. Hipoglicemie sever: se administreaz hidrai per os dac deglutiia este pstrat. Coma hipoglicemic: se administreaz glucagon i.m. sau i.v. i la reluarea strii de contien, hidrai rapizi cu o cantitate mic de lichid. n lipsa glucagonului se impune montarea unei perfuzii cu soluie glucoz (10%, 20%, 30%) fr adaos de insulin.

XI. CETOACIDOZA DIABETIC

Cetoacidoza este provocat de insulinopenia relativ sau absolut care se instaleaz ca urmare a aciunii unui factor declanator: accident vascular, infecii, afeciuni chirurgicale, ntreruperea tratamentului medicamentos / insulinic, traum psihic major etc. Toi aceti factori au rol hiperglicemiant i cetogen, antrennd lipoliz cu producie masiv de corpi cetonici. Tabloul clinic este determinat de deshidratarea i de scderea pH-ului sanguin cu tot cortegiul simptomatic: poliurie polidpsie, vrsturi, dureri abdominale, astenie extrem. La examenul clinic se constat tegumente uscate, limb prjit, tendin la hipertensiune, foetor ex ore cu miros de aceton, dezorientare care poate s progreseze ctre com n lipsa tratamentului. Tabloul biologic este caracterizat de: hiperglicemie, cetonurie i acidoz metabolic. Orice modificare a strii generale la un diabetic poate fi un semn al cetoacidozei diabetice. Cu ajutorul determinrilor rapide ale glicemiilor i corpilor cetonici urinari se poate depista un dezechilibru metabolic. O hiperglicemie > 300 mg/dl i reacia corpilor cetonici ++ / +++ n urin sunt necesare i suficiente pentru diagnosticul de cetoacidoz. Aceasta constituie o urgen metabolic. Se monteaz o perfuzie cu ser fiziologic i pacientul va fi trimis de urgenta la unitatea specializata (diabetologie) cea mai apropiata.

XII. SCREENINGUL COMPLICAIILOR CRONICE

Complicaiile cronice microvasculare sunt specifice diabetului zaharat i apar ca urmare a expunerii ndelungate la hiperglicemie dar i a unor factori genetici nc necunoscui. Aceste complicaii includ retinopatia, nefropatia i neuropatia diabetic. Complicaiile microvasculare apar la pacienii cu DZ 1 i mai rar la cei cu DZ 2, la acetia din urm predomin afectarea macrovascular, cauza principal de deces fiind infarctul miocardic sau accidentul vascular

238

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

cerebral. Durata de evoluie a diabetului zaharat i nivelul controlului glicemic sunt elementele determinante n apariia i progresia complicaiilor cronice.

1. Afectarea ocular n diabetul zaharat

Importana evidenierii precoce i tratamentul afeciunilor oculare la pacieni cu diabet zaharat rezult din urmtoarele constatri: Retinopatia diabetic reprezint cea mai frecvent cauz de orbire la aduli cu varsta 20 54 ani; Aproape toi pacienii cu DZ 1 dezvolt o form de retinopatie i >60% din cei cu DZ 2 au asemenea modificri dup 20 de ani de evoluie a diabetului zaharat; ~20% din pacienii cu DZ 2 au retinopatie n momentul diagnosticului; Pierderea vederii datorat retinopatiei proliferative i edemului macular poate fi redus cu 50% prin fotocoagulare laser, dac evidenierea i tratamentul se fac la momentul optim. Panfotocoagularea laser n tratamentul retinopatiei diabetice proliferative este singurul tratament cu eficacitate dovedit. Afectarea ocular n diabet cuprinde urmtoarele: Retinopatia background caracterizat prin dilataii ale capilarelor, ocluzii capilare, microanevrisme, microhemoragii, exudate dure; Retinopatia preproliferativ asociaz exudate moi, anomalii venoase i arteriale; Retinopatia proliferativ este caracterizat de apariia neovaselor, a esutului fibros, uneori cu retracii i hemoragii in vitros sau dezlipire de retin; Maculopatia este mai frecvent ntlnit la pacienii cu DZ 2 i poate determina scderea marcat a vederii; Glaucomul secundar neovascular se datoreaz vaselor de neoformaie i esutului fibros ce prolifereaz n unghiul sclerocorneean. Se asociaz cu ,,rubeosis iridis (neovascularizaie a irisului). Evolueaz cu durere ocular, eventual hemicranie. Este greu de tratat. Poate duce la orbire. Prezena diabetului accelereaz dezvoltarea cataractei senile care este de 2-3 ori mai frecvent la pacieni cu vrsta 50-60 ani. Screening oftalmologic Principii standard: n retinopatia diabetic este foarte important screening-ul. O acuitate vizual bun nu nseamn neaprat c nu exist afectare ocular legat de diabet. Examenul oftalmologic al fiecrui pacient cu DZ nou depistat, la momentul diagnosticrii; Examenul oftalmologic o dat pe an ; Frecvena examinrii se stabilete n funcie de natura leziunilor: la 12 luni n absena leziunilor sau cnd se deceleaz modificri minimale; Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006 239

la 3- 6 luni cnd se constat agravarea leziunilor fa de examinarea anterioar; mai frecvent n timpul sarcinii; Situaii ce necesit examinare de urgen la medicul specialist: Pierderea vederii brusc instalat, aceasta putnd ridica suspiciunea de hemoragie vitrean sau dezlipire de retin; Degradarea inexplicabil a acuitii vizuale, eventual prin edem macular, cataract. Se va insista pentru: optimizarea tensiunii arteriale obinerea unui bun control glicemic, normalizarea lipidelor serice; Retinopatia diabetic nu contraindic utilizarea aspirinei pentru prevenia evenimentelor cardiovasculare; Se recomand determinarea periodic a tensiunii intraoculare. 2. Afectarea renal n diabetul zaharat n condiiile controlului metabolic actual (foarte bun n numai n 1/3 din cazuri), boala renal diabetic (BRD) este prezent la 20-40% din pacienii cu o durat de evoluie a diabetului >15 ani i reprezint cauza principal de deces n DZ 1. S-a constatat c mai mult de 40% din cazurile noi de IRC evideniate anual sunt datorate diabetului, n special a tipului 2 de diabet. Dezvoltarea iniial a nefropatiei diabetice este asimptomatic i evidenierea sa se poate face strict prin screening de laborator. n tabel sunt expuse cele 5 stadii ale BRD i caracteristicile lor. Tabel 6. Clasificarea Mogensen a BRD
Stadiul BRD Caracteristic REA* Hiperfunciehiperfiltrare RFG** normal Hiperfiltrare >150ml/min normal Silenios (normoalbuminuric) REA normal normal BRD incipient microalb. 30-300 (mg/24h) 20-200 (g/min) normal n cretere prolif. mesangiu; proc. inflam;depunere material glicoproteic idem BRD clinic proteinurie >300 mg/24h >200 g/min scadere HTA distrucie progresiv a masei renale scleroz glomerular progresiv IRC terminal RFG variabil sczut HTA distrucie avansat a masei renale distrucie avansat

RFG** TA

hiperfiltrare normal

Mec.patogen.

presiunea vol.glomerul

idem

Leziuni structurale

Hipertrofie glomerular

ngroare MB

*REA Rata excreiei albuminei; **RFG Rata filtrrii glomerulare

240

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

Exist o serie de elemente ce pot precipita instalarea sau progresia nefropatiei diabetice: hipertensiunea arterial poate influena apariia sau agravarea insuficienei renale; vezica neurogen predispune la retenie acut de urin sau obstrucie moderat dar persistent care accelereaz degradarea funciei renale; infeciile urinare asociate cu elemente obstructive cresc riscul de pielonefrit i necroz papilar care se finalizeaz cu agravarea insuficienei renale; medicaia nefrotoxic (antiinflamatorii nesteroidiene, consum cronic de analgezice, substanele de contrast, aminoglicozidele), a fost asociat cu creterea incidenei i accelerarea degradrii funciei renale. Studiile DCCT i UKPDS au demonstrat o reducere a incidenei microalbuminuriei i a diferitelor stadii de afectare renal odat cu mbuntirea controlului metabolic i al tensiunii arteriale. Eliminarea urinar a albuminei prezint variaii importante de-a lungul zilei, deci cea mai fiabil (reproductibil) metod de screening pentru microalbuminurie ar trebui s fie determinarea acesteia din urina colectat n 24 ore. Prin consens internaional, s-a decis ca limita inferioar pentru normalitate s fie de 30mg/24h (20g/min). Deoarece aceasta colectare este dificil, n ultimii ani sunt general acceptate alte dou metode: raportul albumina/creatinin (RAC) dintr-o emisie spontan de urin i colectarea fracionat (nocturn). Determinarea raportului albumin/creatinin din urina spontan este metoda cea mai simpl i pozitiv predictiv. O valoare a raportului >30mg/g (3,5mg/mmol) este considerat anormal. Principii standard pentru ngrijirea nefropatiei diabetice: Pacient cu DZ nou descoperit: microalbuminurie + sumar urin + creatinina seric; Anual va fi determinat creatinina seric i se va calcula rata filtrrii glomerulre (RFG); n prezena unei infecii urinare se va efectua iniial tratamentul acesteia i ulterior, se msoar microalbuminuria; Dac se constat o cretere a RAC (peste 30 mg/g) se repet dou determinri n urmtoarele 4 luni. rezultate pozitive la dou- trei determinri confirm diagnosticul; dac urmtoarele testri nu sunt pozitive se repet anual; Abordarea terapeutic a pacienilor cu RAC, proteinurie sau RFG cuprinde: utilizarea IECA sau antagoniti ai receptorului angiotensinei II la doz maxim tolerat. Ambele preparate scad progresia de la micro - la macroalbuminurie si progresia catre IRC. se intensific controlul TA (valoare optim < 130/80mmHg); se monitorizeaz controlul glicemic (HbA1c <6,5%); dac este prezent proteinuria, se face restricie proteic (0,8g/kgC/zi); se intensific alte msuri de protecie renal sau cardiovascular (oprirea fumatului, terapie cu aspirin, hipolipemiante);

Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

241

se monitorizeaz evoluia raportului albumin / creatinin, nivelul creatininei serice i al potasiului, se calculeaz RFG. Dac RFG <60ml/min/1,73m sau exist retenie lichidian, se va apela la un nefrolog. Pacienii cu nefropatie diabetic au o inciden crescut a retinopatiei i un risc de zece ori mai mare pentru deces prin boli cardiovasculare comparative cu cei fr afectare renal. Dei insuficiena renal se poate trata cu ajutorul dializei sau al transplantului renal, costurile ridicate le limiteaz utilizarea pe plan global. De aceea, este mult mai important prevenia acestei complicaii redutabile. S-a estimat c, n medie, timpul necesar apariiei insuficienei renale, de la pozitivarea microalbuminuriei, este de aproximativ 9 ani. Acest interval se poate ns dubla printr-un tratament adecvat al tensiunii arteriale i un control optim al glicemiei.

3. Neuropatia diabetic
Neuropatia diabetica este una dintre cele mai frecvente complicaii cronice ale diabetului zaharat. Forma cea mai comun de neuropatie diabetic este polineuropatia diabetic periferic simetric, senzitivo-motorie. Consecinele clinice majore ale polineuropatiei se refer la o simptomatologie tipic n cadrul creia formele hiperalgice pot fi uneori invalidante pentru pacient, pe de o parte, iar pierderea sensibilitii protective a picioarelor crete riscul pentru ulceraii i amputaii. Aproximativ 60-70% din pacienii cu diabet zaharat prezint forme medii sau severe de neuropatie. Clasificarea neuropatiei diabetice: A. Neuropatia somatic 1. Neuropatie simetric: polineuropatie sensitiv -motorie; senzitiv distal (de regul la membrele inferioare; rareori la membrele superioare); 2. Neuropatie focal/multifocal: mononeuropatie cranial; radiculopatie toracoabdominal; neuropatie focal a membrelor/trunchiului; neuropatie motorie asimetric proximal a membrelor pelvine (amiotrofie) B. Neuropatia vegetativ sau autonom neuropatie cardiovascular (tahicardie ,,fix, hipotensiune ortostatic); neuropatie vegetativ digestiv (gastroparez, diaree, uneori constipaie, diskinezie biliara de tip hipoton) vezica urinar neurogen (incontinen urinar, retenie de urin, infecii recurente); disfuncie erectil; tulburri de sudoraie. 242 Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

 ulceraii trofice plantare osteoartropatie Charcot Evidenierea afectrii nervoase periferice se realizeaz prin anamnez, examen obiectiv i msurtori electrofiziologice (viteza de conducere nervoas), determinarea sensibilitii vibratorii, termice i protective. Screening-ul se face la evaluarea iniial i la evalurile anuale. Diagnosticul de neuropatie sensitivo-motorie se stabilete uzual cu ajutorul anamnezei, inspecia picioarelor i evalurii sensibilitii tactile, termice, dureroase i vibratorii (reflexe osteotendinoase, monofilament, ,,pin-prick test, diapazon). Diagnosticul de neuropatie diabetic simptomatic - dureroas- se face excluznd alte cauze posibile. n tratamentul oricrei forme de neuropatie diabetic, optimizarea echilibrului metabolic este primul deziderat. n cazul n care terapia analgezic simpl nu d rezultate, se utilizeaz antidepresive triciclice. Alte opiuni terapeutice includ: pregabalin/gabapentin i valproat, apoi tramadol, duloxetine i oxycodone. De asemenea, trebuie avut n vedere impactul psihologic al simptomatologiei continue, mai ales cnd este perturbat somnul. Disfuncia erectil se diagnosticheaz cu ajutorul istoricului (inclusiv istoricul medicamentos), dup excluderea unor probleme endocrine (se msoar prolactina i testosteronul); Diagnosticul de neuropatie autonom cardiovascular se stabilete folosind rspunsul frecvenei cardiace la testele de provocare i msurarea tensiunii arteriale n clino i ortostatism; Gastropareza se evideniaz pe baza istoricului, examenului fizic i a rspunsului la medicaie prokinetic (metoclopramid, domperidon).

4. Arteriopatia diabetic
Arteriopatia diabetic afecteaz n special vasele de la nivelul distal al membrelor inferioare. Simptome: Claudicaie intermitent (durere aparut la mers) Durere de repaus Durere spontan instalata brusc Semne: Absena pulsului Paloare la ridicarea membrului inferior Roea la trecerea n ortostatism Cianoz Modificri trofice Pentru diagnostic se folosesc : Ecografie doppler Angiografie Tratament: Aspirin n doza de 75 mg/zi la cei fr contraindicaie Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006 243

Sulodexide (Vessel-Due F), pentoxifilin la cei fr contraindicaii (de exemplu la pacienii fr retinopatie diabetic proliferativ, fr sngerri active sau AVC hemoragice n antecedente) Exerciii fizice Intervenie de revascularizatie (angioplastie, by-pass)

5. Piciorul diabetic
Piciorul diabetic reprezint o asociere de modificri rezultate din polineuropatia periferic, arteriopatie, traumatisme minore, suprainfecii, deformri ale picioarelor, care au ca element comun riscul pentru ulceraii i/sau amputaii ale membrelor inferioare. Prevenirea i tratamentul precoce i corect al ulceraiilor poate reduce cu 50-80% numrul amputaiilor. Aceasta se poate realiza numai cu ajutorul unei echipe multidisciplinare care include: medicul de familie, diabetologul, chirurgul, neurologul, ortopedul, asistente specializate i, evident, pacientul. Traumele minore (produse de tierea incorect a unghiilor, nclminte nepotrivit, calusuri ulcerate), recunoaterea tardiv a leziunilor (de ctre pacient sau de ctre medic), tulburrile de vedere i de mers, alterarea sensibilitii periferice, izolarea social i lipsa de complian a unor pacieni, sunt factori de risc importani pentru ulceraii i amputaii. Inspecia picioarelor pacienilor cu diabet zaharat face parte din evaluarea anual i se urmresc: istoricul de ulceraie sau amputaie, simptomatologie sugestiv de boal arterial periferic, dificultile de ordin fizic sau vizual n autongrijirea piciorului; deformrile piciorului (degete n ciocan, proeminene osoase), semne evidente de neuropatie (anhidroza plantar, calusuri, dilataii venoase) sau de ischemie incipient, leziuni ale unghiilor; evidenierea neuropatiei cu ajutorul monofilamentului, diapazonului i pin-prick test; palparea arterelor periferice (dorsal i tibial posterioar), determinarea raportului presiunii glezn/bra, Doppler cnd pulsaiile sunt diminuate (<0,9 pentru boala arterial periferic); n cadrul procesului de educaie terapeutic a pacientului, ngrijirea piciorului reprezint un capitol indispensabil iar reluarea instruirii se face individual, n funcie de riscul de apariie a ulceraiilor sau amputaiilor; n urma screening-ului se face ncadrarea n categoria de risc: Fr risc fr modificri de sensibilitate, fr semne de boal arterial periferic i fr ali factori de risc; Cu risc prezena neuropatiei sau alt factor de risc; Risc nalt sensibilitate diminuat + deformri ale picioarelor sau boal arterial periferic; Risc foarte nalt istoric de ulceraii sau amputaii anterioare. Ulceraie sau infecie a piciorului prezent. 244 Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

Managementul pacienilor cu risc se face n funcie de nivelul acestuia: Fr risc - plan educaional specific de ngrijire a picioarelor; Cu risc - reevaluri regulate la 6 luni ce cuprind: inspecia piciorului, examinarea nclmintei, reluarea procesului de educaie privind ngrijirea zilnic. Risc nalt - reevaluare la 3-6 luni: inspecia piciorului, recomandare pentru nclminte special, eventual se asociaz intervenia vascular. Risc foarte nalt - reevaluare la 1-3 luni Picior cu ulceraie sau infecie - este necesar intervenia unei echipe multidisciplinare n mai puin de 24 ore: a. toaletare i debridare; b. antibioterapie sistemic n caz de celulit sau liz osoas: penicilin, macrolide, clindamicin i/sau metronidazol ca prim linie; c. ciprofloxacin sau amoxiclav ca linie secund; d. redistribuirea punctelor de maxim presiune; investigarea i tratamentul insuficienei circulatorii; e. examinare osoas: radiologic i biopsie (cnd se suspecteaz osteomielit); f. control optim al glicemiei; g. nclminte special, ngrijire ortopedic i discuie individualizat pentru prevenirea recurenelor. Amputaia este indicat n urmtoarele situaii : dup o evaluare vascular detaliat efectuat de o echip specializat; dac durerile datorate ischemiei nu pot fi controlate de analgezice i prin revascularizare; dac o infecie/ulceraie devine amenintoare de via i nu poate fi tratat cu celelalte msuri. Decizia privind efectuarea unei amputaii se va lua n echipa multidisciplinar i numai dup evaluarea oportunitii i eficienei terapiei conservatoare.

XIII. SARCINA LA PACIENTA CU DIABET ZAHARAT

Sarcina poate s apar la paciente cunoscute cu diabet zaharat tip 1, tip 2 sau poate evidenia o tulburare de glicoreglare la o pacient care nu se tia cu diabet. Termenul de diabet zaharat gestaional este utilizat pentru a descrie ,,orice grad de tulburare de glicoreglare cu debut sau prim recunoatere n timpul sarcinii(OMS). Screening-ul are indicaie major la femeile cu risc crescut de a dezvolta diabet gestaional: a) obeze; b) cu istoric de diabet gestaional la sarcini anterioare; c) glicozurie persistent; d) istoric familial de diabet zaharat; Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006 245

Momentul favorizant pentru dezvoltarea DZ este n sptmnile 24-28 de sarcin, ns glicemia bazal trebuie verificat de la prima vizit. Orice valoare glicemic mai mare de 95 mg/dl trebuie s atenioneze asupra unui posibil diabet gestaional, necesitnd efectuarea unui test ora de toleran la glucoz, dup modelul redat mai jos. Diagnosticul n dou etape cuprinde screening iniial (nu e necesar starea a jeun) cu 50g glucoz administrate oral i determinarea glicemiei la 1or; la femeile cu glicemie >140mg/dl la 1h dup 50 g glucoza oral se face confirmare prin TTGO. n tabelele de mai jos sunt sistematizate criteriile diagnostice pentru TTGO efectuat la gravide recomandate de ADA (American Diabetes Association). Tabel 7. TTGO cu 75g glucoz (durata 2 ore)
Glicemie jeun Glicemie la 1h Glicemie la 2h 95mg/dl 180 155 5,3mmol/l 10 8,6

Tabel 8. TTGO cu 100g glucoz, modificat dupa O Sullivan si Mahan (durata de 3 ore)
Glicemie jeun Glicemie la 1h Glicemie la 2h Glicemie la 3h 95mg/dl 180 155 140 5,3mmol/l 10 8,6 7,8

Dup OMS (Organizaia Mondial a Sntii), diabetul gestaional este diagnosticat dup aceleai criterii stabilite (de OMS) pentru diabet zaharat sau IGT (n cazul efecturii TTGO cu 75 g glucoz). Semnificaia IFG (dup OMS) n sarcin rmne s fie stabilit, dar orice femeie cu IFG trebuie s efectueze TTGO cu 75 g glucoz. Menionm c diagnosticul diabetului gestaional cade n atribuiile medicului de familie care va colabora pe de o parte cu medicul ginecolog, care are n ngrijire gravida, precum i cu medicul diabetolog, atunci cnd valoarea glicemiei sau testul de ncrcare oral cu glucoz indic valori cu semnificaie pentru diabetul gestaional. Orice diabet gestaional trebuie trimis ctre medicul diabetolog pentru confirmare i indicaii terapeutice. Sarcina la femeia cu diabet este considerat o sarcin cu risc din cauza faptului c n cazul n care diabetul nu este bine compensat, hiperglicemia important i prelungit poate duce la diverse complicaii. La mam crete riscul de HTA, preeclampsie, infecii de tract urinar, apariia sau agravarea complicaiilor cronice ale diabetului zaharat, risc crescut pentru hipoglicemii/cetoacidoze, postpartum, risc de a dezvolta diabet zaharat patent (la femeile cu diabet gestaional). Crete mortalitatea perinatal, la ft exist un risc crescut de apariie a malformaiilor congenitale, 246 Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006

macrosomie, hipoglicemie neonatal iar pe termen lung, risc crescut pentru obezitate i alterarea toleranei la glucoz. Cel mai bun mijloc de a reduce considerabil riscurile att pentru copil ct i pentru mam, este de a se consulta medicul specialist diabetolog nainte de apariia sarcinii i de a pregti aceast sarcin. Consilierea preconcepiei i aprecierea riscurilor unei sarcini sunt recomandate tuturor femeilor cu diabet zaharat, inclusiv celor cu istoric de diabet gestaional ntr-o sarcin anterioar i cuprinde: educaia specific femeii cu diabet zaharat pe perioada sarcinii; optimizarea controlului glicemic n perioada de preconcepie (HbA1c<6,5%); ntreruperea medicaiei orale antidiabetice i iniierea insulinoterapiei acolo unde se impune; optimizarea controlului TA (TA<130/80mmHg); ntreruperea IEC i antagonitilor angiotensinei II; renunare la statine i fibrai; evaluarea funciei renale i examen oftalmologic; renunare la fumat i la consumul de alcool; Managementul sarcinii: evaluarea complicaiilor iniial i n fiecare trimestru; recomandri dietetice + ncurajarea exerciiului fizic (mers pe jos); autocontrol metabolic zilnic (4 determinri), cu adaptarea permanent a dozelor de insulin; inte terapeutice: HbA1c <6,0%; glicemie jeun <105mg/dl; la 2h <130mg/dl; monitorizarea greutii corporale; monitorizarea TA; monitorizare obstetrical; Naterea este recomandabil n sptmna 38 de sarcin.

Bibliografie
1. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications Report of WHO Consultation, 1999, p 1-20 2. Global Guideline for Type 2 Diabetes International Diabetes Federation, 2005 3. Ionescu-Trgovite C. - Tratat de Diabet Paulescu; editura Academiei Romne, Bucureti, 2005 4. Hncu N., Bala C., Cerghizan A., Duma L, Iancu S., Roman G., Vereiu I.A. Farmacoterapia diabetului zaharat , Editura Echinox, Cluj Napoca, 2002 Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006 247

5. Textbook of Diabetes John C. Pickup, Gareth Williams, Blackwell Scientific Publications, 2003,2.4-2.12,52.1-53.1 6. Management of hiperglycaemia in type 2 diabetes, a consesul algorithm for the initiation and adjustement of therapy D.M. Nathan, J.B. Buse, H.B. Davidsen et all. Diabetologia (2006), 49:1711-1721 7. Mincu I., Ionescu-Trgovite C. / Hipoglicemiile, Ed. Militar, Bucureti, 1990 8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood-glucose control with Metformin on complications in overweight patients with tpe 2 diabetes; The Lancet 1998; 352: 854-865 9. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes, Diabetes Care 2005; 28(1), S4-S36 10. The Diabetes Prevention Programme Reserch Group Impact of Intensive lifestyle and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the Diabetes Prevention Programme - Diabetes Care 2005, 28:888-894 11. European Society of Hypertension, European Society of Cardiology, 2003, European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension - J. Hypertens. 2003; 21:1011-53. 12. http//www.echoline.org/documents/2003 guidelines.pdf 13. Clinical guidelines and evidence review for Type 2 diabetes Diabetic retinopathy; early management and screening. Scheffield 2001, Hutchinson A.McIntosh A. Peter J. et all 14. http//www.nice.org.uk/pdf/diabetesretinopathyfullexpert.pdf. 15. International Working Group of the Diabetic Foot Apelqvist J., Bakker K et all. International Consensus on the Diabetic Foot, Maustricht, The Netherlands, 1999. 16. Diabetic Autonomic Neuropathy: a technical review Vinik Al. Maser RE., Mitchell B., Freeman R - Diabetes Care 2003; 26:1553-79 17. American Diabetes Association Gestational Diabetes Mellitus Diabetes Care 2004; 27 (suppl. 1): S88-S90. 18. Nathan DM. Initial management of glycemia in type 2 diabetes mellitus N. Engl. J. Med. 2003; 347:1342-1349 Yki-Jarvinen H. Drug therapy: thiazolidindiones - N. Engl. J. Med. 2004, 351:1106. 19. Mincu I., Ionescu-Trgovite C. / Echilibrul acido-bazic, Ed. tiinific i Enciclopedic, 1978 20. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus, 2006 Cochrane Database Syst. Rev. CD 002967 21. Holstein A, Plaschke A, Egberts E. H. / Lower incidence of severe hypoglicemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepirid. 22. Mogensen CE: Definition of diabetic disease in insulin dependent diabetes mellitus, based on renal function tests, in: The Kidney and Hipertension in Diabetes Mellitus, edit.: Mogensen CE, Kluwer Academic Publishers, 2000, p: 13-29. 248 Jurnalul Romn de Diabet. Nutriie i Boli Metabolice / Vol. 13 / nr. 4 /2006