Farmacologie

2012-2013

Asist. Univ. Dr. Victor Cojocaru

Eliberatori de catecolamine i simpaticomimetice speciale

Stimulantele simpatice cu aciune indirect (simpaticomimeticele indirecte) sunt, n viaa de zi cu zi, substane farmacologic active (farmaconi) folosite i pentru efectele lor stimulante corticale i anorexigene. n afara lor, mai exist i alte substane a cror folosire se limiteaz la scopuri nemedicale (abuz), unele din acestea (cum este cazul cocainei) fiind foste medicamente aflate n prezent sub prohibiie. Proprietile farmacodinamice de clas ale acestora conduc la ncadrarea lor n grupa stimulantelor simpatice, alturi de stimulantele simpatice cu aciune direct (simpaticomimeticele directe). Pe de alt parte, stimulantele simpatice cu aciune indirect sunt ncadrate i n categoria drogurilor stimulante, alturi de substane care acioneaz prin alte mecanisme, cum ar fi: nicotina, pentylenetetrazole, modafinil, etc. Mecanismele directe simpaticomimetice se refer la stimularea receptorilor sistemului nervos simpatic, pe cnd cele indirecte vizeaz trei mecanisme de cretere a nivelului monoaminelor n sinapsele simpatice: 1. facilitarea eliberrii monoaminelor din sinapse (eliberatoare de catecolamine): Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Amfetamina i derivaii si (Methamphetamina, Phenmetrazine, Methylphenidat, Pemoline, Fenilpropanolamina, Hidroxiamfetamina, Metilendioxi-metamfetamina numit i Ecstasy sau MDMA), Amantadina; 2. inhibarea pompei de recaptare a monoaminelor prin care, odat exercitat rolul lor fiziologic, dup eliberarea n fanta sinaptic, moleculele sunt redistribuite i transportate napoi n corpul neuronal (simpaticomimetice speciale): cocaina, tiramina; 3. inhibarea celor dou enzime de metabolizare a catecolaminelor: Cathecol-OrthoMethyl-Transferaza (COMT) i Mono-Amino-Oxidaza (MAO). Structurile chimice ale unor eliberatoare de catecolamine i simpaticomimetice speciale sunt prezentate n figura 1.

Fig. 1.

Farmacologie

2012-2013

Asist. Univ. Dr. Victor Cojocaru

Istoric Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n America de Sud i America Central, ca stimulant. Se cunosc date despre curieri ai aztecilor care, consumnd frunzele plantei, alergau zeci de kilometri, fr a obosi. De asemenea, frunzele plantei erau folosite pentru a limita consumul alimentar n zonele srace. Ca medicament, cocaina a fost folosit pentru alungarea oboselii. John Styth Pemberton, n 1886, a brevetat butura Coca -Cola, avnd n compoziie Coca, ca ingredient de baz, i cafeina. n 1903, dup ce au fost observate i publicate pericolele consumului de cocain, productorii au eliminat cocaina din compoziia buturii Coca-Cola. Sigmund Freud a folosit cocaina pentru tratamentul diverselor afeciuni psihiatrice, ns a abandonat acest tip de tratament, atunci cnd a constatat c ea nsi produce manifestri psihotice. Prima restricie asupra folosirii cocainei a aprut n 1914, n Statele Unite, odat cu legea intitulat Harrison Narcotic Act. Consumul su ilicit, sub form inhalatorie (introdus n produse care se fumeaz) sau prin injectare, a evideniat c, dac abuzul cronic nu cons tituie o problem de sntate major n sine, el este periculos, n special, datorit asocierilor. n plus, consumul cocainei este considerat o trecere, o cale de acces ctre drogurile puternice. n prezent, folosirea n scopuri medicale a cocainei se limiteaz la utilizarea ca anestezic local vasoconstrictor n oftalmologie sau ORL. Amfetaminele au fost medicamente folosite iniial pentru tratamentul medical al narcolepsiei, precum i ca anorexigene. Cel de al doilea rzboi mondial a mrit adresabil itatea acestor substane folosite, n special, de militarii care aveau de efectuat misiuni ce presupuneau concentrare ndelungat i, implicit, deprivare de somn. Evoluia consumului a nregistrat micro epidemii ciclice, la fel ca i restul stimulantelor SNC. Metamfetaminele au fost sintetizate pentru prima oar n anul 1893, n Japonia, i au fost vndute mult vreme ca OTC-uri (over-the-counter sau medicamente eliberate fr prescripie medical) sub denumirile generice de Philopon i Sedrin. Acestea erau utilizate n special n mediul militar, pentru mrirea rezistenei la eforturile fizice i intelectuale. Sinteza lor are ca punct de plecare pseudoefedrina. Metamfetamina este folosit n tratamentul tulburrii de atenie cu hiperactivitate la copii (sindromul hiperkinetic la copii), pentru c amelioreaz fluxul sanguin cerebral, fiind de 5-10 ori mai puternic dect amfetamina, iar izomerul (L) al metamfetaminei se gsete i n prezent n unele decongestionante nazale, datorit calitilor sale vasoconstrictoare locale. Efecte farmacodinamice Cocaina, administrat la nivelul mucoasei nazale, determin efecte asemntoare amfetaminelor, dar de durat cu mult mai scurt (20-45 minute). Pacientul are un sentiment de bunstare, de cretere a ncrederii n sine, senzaia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia i logoreea. Poate aprea chiar un minim rash, nsoit de senzaia creterii capacitii de concentrare, plcere. Administrarea intravenoas determin, pentru 10 minute, senzaia de electrificare a corpului. Amfetaminele determin manifestri asemntoare, rezultnd impresia de mobilizare i valorizare a corpului, astfel nct, n mod frecvent, motivul invocat pentru consumul substanelor este alungarea plictiselii, iar locurile de consum sunt, cel mai adesea, locaii de petrecere. ns, spre deosebire de cocain, amfetaminele pot efectiv ameliora timpul de reacie motorie i viteza de execuie (de exemplu, ameliorarea performanelor atletice), alturi de facilitarea performanelor cognitive, de cretere a ateniei distributive (n dauna celei focalizate). De remarcat, c aceleai tipuri de rspunsuri se nregistreaz i dup administrarea unor produi indicai pentru reducerea apetitului, cum ar fi Sibutramina. Stimulantele cognitive au o relaie doz-efect de tipul unui U ntors, performana scznd i trecnd n domeniul automatismelor motorii, la doze repetate i crescute de produs stimulant, pn cnd se obin efecte de tip epileptoid i perseverarea micrilor repetitive. De asemenea, efectele ameliorante ale cogniiei, n special, cele asupra memoriei, apar i n legtur cu prezena deficitului anterior, n cazul indivizilor sntoi ncadrai n limita normalitii intelectuale, progresul fiind prea mic pentru a putea fi apreciat ca un ctig.

Farmacologie

2012-2013

Asist. Univ. Dr. Victor Cojocaru

Amfetaminele determin un efect farmacodinamic marcant i asupra reducerii perioadei de somn, cu diminuarea fazei somnului paradoxal (perioada REM), fapt care faciliteaz apariia semnelor de oboseal, dar i a manifestrilor psihotice specifice deprivrii. Un efect facilitant evident l constituie mrirea apetitului sexual, cu prelungirea corespunztoare a orgasmului, cu amnarea sau abolirea ejaculrii i fr s se constate o facilitare a ereciei. Folosirea ndelungat a amfetaminelor duce, ns, cu siguran, la diminuarea performanelor i a apetitului sexual. Efectele metamfetaminelor dureaz sub o or, ceea ce sugereaz instalarea unei tolerane acute. Efectele farmacodinamice ale cocainei i amfetaminelor, la nivelul celorlalte aparate i sisteme, sunt cele ale stimulrii simpatice (creterea presiunii arteriale i a frecvenei cardiace, bronhodilataie, midriaz). Farmacocinetica Farmacocinetica este dependent de produs, doz i calea de administrare. Administrrile inhalatorii, mucoase i intravasculare ale cocainei determin efecte mai rapide, din acestea euforia fiind cea mai evident. De exemplu, dup inhalarea unei doze de 20-30 mg euforia dureaz aproximativ 30 de minute. Cocaina administrat oral are efecte mai discrete. Administarea de amfetamin pe cale oral sau la nivelul mucoasei nazale, n doz de 2,515 mg, determin efecte identice cocainei: subiecii sunt n alert, dau dovad de exces de vitalitate, scderea apetitului i lipsa oboselii. Absorbia intranazal a amfetaminelor dureaz mai mult, pn la 4-6 ore. Amfetaminele se metabolizeaz hepatic, avnd un T1/2 mare, de aproximativ 12 ore, dar scurtat pn la 8 ore prin acidifierea urinei. Metamfetaminele se metabolizeaz similar, n timp ce cocaina este metabolizat, n proporie de 90%, la ecgonin i methyl-ecgonin, iar 10% se elimin ca atare. (fig. 2)

Fig. 2 Potenialul adictiv Amfetaminele i cocaina sunt utilizate intens n scopuri nemedicale (de abuz), ns 85% din consumatori nu devin dependeni de aceste substane. Folosirea ndelungat duce la utilizri de tip compulsiv, n care euforia iniial este semnul intensei lipofilii a acestor substane, lipofilie care faciliteaz traversarea barierei hemato-encefalice. Dup euforia iniial, ns, apare disforia care este mai rapid i mai puternic dac substana a fost fumat, dect n cazul prizrii cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesar apariiei euforiei crete, fapt care demonstreaz apariia 3

Farmacologie

2012-2013

Asist. Univ. Dr. Victor Cojocaru

toleranei, n acelai timp disforia post ingestie accentundu-se. Utilizarea compulsiv duce la explozia dozelor, la agitaie, anxietate, atacuri de panic i, uneori, la doze mari, la manifestri psihotice, cu halucinaii i delir schizofreniform. Sindromul de abstinen (sevrajul) Sevrajul la doze mari este caracterizat prin semne srace, de tipul disforiei, depresiei, insomniei i craving-ului (comportament dominat de cutarea drogului). S-au descris cteva faze: Faza 1 a sevrajului: dureaz pn la 4 zile i const n descreterea rapid a elanului vital, a bunei dispoziii, cu apariia agitaiei i depresiei. Comportamentul de craving i peak-ul paranoid sunt apoi nlocuite de hiperalgezie. Faza a 2-a const n: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simi plcerea n cursul unor experiene care ar trebui s determine plcere) i lips a motivaiei, care poate dura pn la 10 sptmni. Faza a 3-a: poate dura indefinit i este caracterizat prin apariia episodic a cravingului.

Tiramina Tiramina blocheaz recaptarea noradrenalinei i determin eliberarea noradrenalinei din depozite. Alimentele bogate n tiramin sunt: bananele, branzeturile fermentate, berea, ciocolata, cafeaua, ficatul de pui, iaurtul, petele afumat, strugurii, vinul rou etc). Tiramina rezult, n organism, i din metabolismul normal al tirozinei. Alimentele bogate n tiramin, consumate pe parcursul unui tratament antidepresiv cu inhibitorii de monoaminooxidaz, pot declana sindromul cunoscut sub numele de cheese efect, manifestat printr-o criz hipertensiv, cu cefalee, palpitaii, grea i vrsturi, chiar accidente vasculare cerebrale. Prin urmare, aceste alimente sunt contraindicate la persoanele cu hipertensiune arterial, insuficien cardiac, tulburri de ritm i conducere, precum i n cursul tratamentelor cu inhibitori de MAO.

Farmacologie

2012-2013

Asist. Univ. Dr. Victor Cojocaru

Intoxicaia acut cu cocain

Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n America de Sud i America Central, ca stimulant. Cocaina se vinde sub form de pudr alb, fin, granulat, adesea amestecat cu pulberi inerte (talc, zahr, fin) sau cu alte substane active (amfetamine), de aceea efectele i dozele sunt foarte diferite de cele ale cocainei pure. n strad, cocaina este cunoscut sub numele de coke, candy, snow, girl, big C, Charlie. Administrrile inhalatorii, la nivelul mucoasei nazale (tras pe nas sau prizat) i intravasculare ale cocainei determin efecte mai rapide, din acestea euforia fiind cea mai evident. Cocaina administrat oral are efecte mai discrete. Cocaina determin, timp de 20-45 minute, un sentiment de bunstare, de cretere a ncrederii n sine, senzaia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia (care este cea mai evident) i logoreea. Apare o mai mare sociabilitate i volubilitate, energie crescut i creterea respectului fa de sine. Poate aprea chiar un minim rash, nsoit de senzaia creterii capacitii de concentrare, plcere. Efectele farmacodinamice ale cocainei la nivelul celorlalte aparate i sisteme, sunt cele ale stimulrii simpatice (creterea presiunii arteriale i a frecvenei cardiace, bronhodilataie, midriaz). Administrarea intravenoas determin, pentru 10 minute, senzaia de electrificare a corpului. Fenomenele toxice se manifest prin: nelinite, confuzie mintal, delir, tahipnee, HTA, tahicardie, hipertermie, convulsii. Apar fenomene de deprimare central: colaps, respiraie rar i neregulat, apoi, stop respirator (prin paralizie respiratorie), com. Terapia intoxicaiei cu cocain este nespecific. Deoarece nu exist antidot, n intoxicaia acut cu cocain se vor aplica msuri generale nespecifice, de susinere a funciilor vitale (respiratorie, cardiovascular), oxigenoterapie, reechilibrare volemic, tratamentul convulsiilor (cu diazepam injectabil) i al comei.

Farmacologie

2012-2013

Asist. Univ. Dr. Victor Cojocaru

Intoxicaia cronic cu cocain

Consumul ilicit de cocain, sub form inhalatorie (introdus n produse care se fumeaz) sau prin injectare, a evideniat c, dac abuzul cronic nu constituie o problem de sntate major n sine, el este periculos, n special, datorit asocierilor. n plus, consumul cocainei este considerat o trecere, o cale de acces ctre drogurile puternice. Persoana dependent de cocain este logoreic, expansiv, nu simte mirosurile, prezint midriaz i are conjunctiva hiperemic. Dependena psihic este puternic, cu degradare psihic foarte rapid. Dup euforia iniial, ns, apare disforia care este mai rapid i mai puternic dac substana a fost fumat, dect n cazul prizrii cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesar apariiei euforiei crete, fapt care demonstreaz apariia toleranei, n acelai timp disforia postingestie accentundu-se. Utilizarea compulsiv duce la explozia dozelor, la agitaie, anxietate, atacuri de panic i, uneori, la doze mari, la manifestri psihotice, cu halucinaii i delir schizofreniform. Exist semne evidente ale intoxicaiei cronice cu cocain, ce permit uor identificarea persoanei dependente, acestea fiind reprezentate de: midriaz caracteristic, leziuni ale septului nazal, mergnd pn la gangren i perforarea septului nazal (datorit vasoconstriciei locale excesive), tulburri psihice, cu neglijarea obligaiilor sociale. Folosirea ndelungat duce la utilizri de tip compulsiv, n care euforia iniial este semnul intensei lipofilii a acestor substane, lipofilie care faciliteaz traversarea barierei hemato-encefalice. Persoanele dependente de cocain decad fizic i moral, recurgnd la acte antisociale pentru a-i procura drogul. Cu fiecare nou doz, consumatorul caut, dar nu reuete, s retriasc senzaiile pe care i le -a oferit doza anterioar. Deoarece efectul substanei nu dureaz mult, cocainomanii se gndesc n permanen la modurile cum pot face rost de cantiti i mai mari de cocain. Din punct de vedere psihologic, substana are ca efect reducerea concentrrii, a ambiiei, a dorinei de aciune, mrete confuzia i iritabilitatea, determinnd n timp degradare puternic a personalitii, cu afectarea vieii sociale, profesionale i personale a consumatorului. Sindromul de abstinen (sevrajul) la doze mari este caracterizat prin semne srace de tipul disforiei, depresiei, insomniei i craving-ului(comportament dominat de cutarea drogului). S-au descris cteva faze: Faza 1 a sevrajului: dureaz pn la 4 zile i const n descreterea rapid a elanului vital, a bunei dispoziii, cu apariia agitaiei i depresiei. Comportamentul de craving i peakul paranoid sunt apoi nlocuite de hiperalgezie. Faza a 2-a const n: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simi plcerea n cursul unor experiene care ar trebui s determine plcere) i lips a motivaiei, care poate dura pn la 10 sptmni. Faza a 3-a: poate dura indefinit i este caracterizat prin apariia episodic a cravingului. Nu exist un tratament farmacologic consacrat i rspndit pe scar larg, disponibil pentru consumatorii de cocain. Se descriu trei etape importante n terapia dependenei la cocain: 1. etapa dezintoxicrii i a fortificrii generale; 2. etapa aciunii orientate asupra personalitii; 3. etapa terapiei de susinere. n centre specializate, sub supraveghere medical strict, se realizeaz ntreruperea brusc a administrrii drogului, concomitent cu aplicarea unor msuri generale de combatere a manifestrilor clince ale sindromului de abstinen. Vindecarea este foarte dificil (din cauza implicaiilor psihice i sociale ale abuzului cronic de cocain), impunnd obligator psihoterapie. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului complex al cocainomaniei, sunt descurajatoare, deoarece dependena de aceast substan este asociat, n marea majoritate a cazurilor, de dependena concomitent de una sau mai multe substane de abuz.