"ETIOPATOGENIA I EPIDEMIOLOGIA BOLILOR AUTOIMUNE"

Tolerana natural, incapacitatea de a produce un

Deleia clonal a LT i LB self-reactive n timpul (sunt

TOLERANA

raspuns imun la un autoantigen este o rezultant a aciunii mai multor factori. ndeprtate limfocitele cu aviditate mare pentru receptorii self-antigenelor ubicvitare prezente n timus i mduv).

Anergia clonal se declaneaz n momentul n care LB

imature ntlnesc un antigen solubil i cnd LT ntlnesc un antigen neprelucrat sau prelucrat n absena semnalelor costimulatoare.
menine tolerana la unele (dar nu la toate ) self antigene care nu sunt disponibile pentru deleie clonal n timus i mduv

Ignorana imunologic - la apariia unui numr mic de LT cu

aviditate joas self-specific, meninndu-se la niveluri sczute de peptide self prezentate fr s devin activate pentru a rspunde.

RUPEREA TOLERANEI I AUTOIMUNITATEA

Ruperea toleranei se produce prin : 1. selecia anormal a clonelor autoreactive; 2. stimularea inadecvat a limfocitelor care sunt normal anergice fa de autoantigeni; 3. eliberarea autoantigenelor sechestrate. Pentru diferenierea strii autoimune (afeciune care poate fi nsoit de autoreactivitate) de boal autoimun, Bona (1991) a propus urmrirea unor criterii:

prezena anticorpilor circulani sau a LT sensibilizate fa de autoantigene sau celule autologe la nivelul leziunii; izolarea i caracterizarea autoantigenelor care au generat autoanticorpi sau LT autoreactive (demonstrarea proprietiiimunogene) reproducerea bolii la animale folosind aceleai antigene care au indus formarea autoanticorpilor sau a LT autoreactive; modificrile histologice induse la animalele de experien trebuie s fie aceleai cu modificrile imunopatologice care se constat n boala spontan.

Imunopatologic - se caracterizeaz prin modificri de mare importan pentru diagnostic: depunerea imunoglobulinelor i a complementului n diferite organe; prezena LT ntr-un organ este sugestiv, dar mai valoroi sunt markerii tisulari ai activrii acestor celule (IL- 2R) i moleculele CMH

CLASIFICAREA BOLILOR AUTOIMUNE

Bolile autoimune fenomenul de trecere de la autoimunitatea benign la autoimunitatea patologic, trecere influenat de diveri factori Boli autoimune organospecifice - distrucia local, inflamaia sau disfunciile sunt produse de autoanticorpi i de reacii mediate celular mpotriva unui antigen int localizat n celule specializate, esuturi sau organe. Boli autoimune sistemice - disfunciile tisulare i inflamaia apar n mai multe organe i sunt iniiate, de regul, de complexe imune circulante formate ca rspuns al autoanticorpilor la antigene celulare solubile ubicvitare cu origine nuclear i mai puin citoplasmatic. Se mai numesc boli tisulare conective difuze , boli difuze de colagen sau boli vasculare de colagen.

Principalele boli autoimune sistemice la om i animale

BOALA

CARACTERE GENERALE

Artrita reumatoid

boal sistemic inflamatorie cronic caracterizat de poliartrite (inflamaia simultan a mai multor articulaii) care pot duce la distrugerea articulatiilor si deformare;
boal inflamatorie ce implic mai multe organe (pielea, articulaiile, rinichii); caracterizat de fibroza dermic i ngroarea pielii (sclerodermie), fibroza progresiv (scleroza sistemic) a organelor interne (tractul GI, rinichi, inima, pulmoni) prin intermediul depozitelor excesive de colagen disfuncii inflamatorii primare ale musculaturii striate, cu implicarea pielii (dermatomiozita) i a organelor interne (inima, pulmoni);

Lupusul eritematos Sclerodermia/ scleroza sistemica progresiva (PSS)

Dermatomiozita

Sindromul Goodpasture

boal caracterizat prin distrucia rapid a rinichilor i hemoragii pulmonare prin reacii autimune mpotriva unui atg care se gsete n ambele organe un proces inflamator cu evoluie acut sau cronic, cu afectarea n princial a esuturilor articulare i periarticulare dar i cu implicarea altor esuturi, mai frecvent cel cardiac Distribuia tisular a depozitelor de amiloid

Febra reumatismal

Amiloidoza

Sindromul Sjogren (SS)

caracterizat de sindromul de gur/ochi uscai (datorit infiltraiei limfocitare a glandelor salivare lacrimale), poliartrite ; ca boala primar sau secundar asociat RA sau SLE;

Principalele boli autoimune organospecifice localizate la nivelul SNC

BOALA

CARACTERE GENERALE

Scleroza multipl

este o disfuncie a SNC (creier i mduva spinrii) care se caracterizeaz prin scderea funciei nervoase datorit pierderilor de mielin i disfunci axonale secundare.
este o dereglare a transmiterii neuromusculare ducnd la apariia unei slbiciuni fluctuante i a oboselii. Slbiciunea este cauzat de atc circulani care blochez receptorii pentru acetilcolin i jonciunile neuromusculare. este o boal neurologic care apare carezultat al atacului autoimun asupra SNC. Simptomele includ opsoclonus, myoclonus, ataxia, intention tremor, dysphasia, dysarthria, mutism, hypotonia, lethargy, irritability or malaise. Aproape la jumtate din pacieni boala evolueaz n asociere cu neuroblastoma. inflamaia generalizat i necroza a meningelui i creierului

Myasthenia gravis

Sindromul Opsoclonus Myoclonus

Encefalita cinilor Mops

Encefalita alergic

-simptome de encefalomielit, posibil i cu paralizie. Leziunile constau n prezena focarelor de vasculit, infiltraii cu celule mononucleare, demielinizri perivasculare i leziuni la nivelul axonilor.

Coonhound paralysis Meningita tratabil cu steroizi Sindromul GuillainBarr (GBS)

polineurit, ascendent

manifestat

prn

paralizia

flasc

arterit primar a vaselor meningeale disfuncie inflamatorie mediat imun a SNP (nu creierul i coloana vertebral); poliradiculonevrita idiopatic acut, polineuropatia demielinizant inflamatorie acut, paralizia ascendent Landry

Nevrita optic Uveita autoimun

inflamaie a nervului optic care poate cauza pierderea vederii total sau parial.

Principalele boli autoimune organospecifice localizate la nivelul tubului digestiv i glandelor endocrine

Ciroza biliar primar

este o boal autoimun care afecteaz epiteliul celulelor biliare ale canaliculelor biliare din ficat. Cauza nu este nc stabilit, dar cei mai muli pacieni par s aib atc antimitocondriali mpotriva complexului piruvat dehidrogenaz, o enzim care poate fi gsit n mitocondrii. este o boal inflamatorie a intestinelor caracterizat prin inflamaie cronic a tractului intestinal . Simptomatologia cuprinde durere abdominal i diaree. este o boala caracterizat prin inflamaia cronic a poriunii proximale a intestinului subire cauzat de expunerea la anumite diete cu gluteni.

Boala Crohn

Boala Coeliac

Diabetul zaharat tip 1 Boala Graves

este rezultatul atacului autoimun asupra celulelor insulare din pancreas. este cea mai comun form de hipertiroidism i este produs de atc antitiroidieni care au ca efect stimularea tiroidei cu superproducie de hormoni tiroidieni. Tiroidita este o form comun de hipotiroidism Hashimoto caracterizat prin inflamaia iniial a tiroidei i apoi disfuncia. Exist o serie de atc caracteristici (antitireoglobulin). Hipoadrenocorticis esutul glandular este infiltrat cu mul (boala limfocite, iar n ser se gsesc Addison) autoanticorpi specifici fa de antigene din citoplasma celulelor corticosuprarenalelor, cu specificitate de organ

Principalele boli autoimune organospecifice localizate la nivelul sngelui i vaselor de snge

Anemia hemolitic autoimun

grup de dezordini cu substrat imunitar, n care se sintetizeaz anticorpi specifici fa de una sau mai multe componente ale membranei eritrocitare, rezultatul fiind liza eritrocitelor. AHA sunt mediate de IgG i IgM. hemaglutinarea complet nu se produce la temperature corporal, ci apare la temperature mai joase caracterizat prin diminuarea numrului plachetelor sanguine, pn la 1/10 din valoarea normal. In serul pacienilor se detecteaz anticorpi antiplachetari. cauzat de atacul autoimun asupra mduvei osoase afecteaz procesul de coagulare al sngelui i determin formarea de cheaguri de snge n vene i artere, oriunde n corp. Tromboza venoas, cheagurile de snge din artere, avorturile, atacurile de cord pot fi rezultatul acestei boli. Doctorul Hughes, cel care a descoperit APS a asemnat sngele cu un motor care primete prea mult gaz care scuip tot timpul. Nu se cunoate cauza producerii APS. Nu exist tratament. Oricum, tratamentul este folosit pentru a minimaliza efectele devastatoare ale bolii.

Boala cu aglutinine la rece Trombocitopenia autoimun Anemia aplastic Sindromul anticorpilor antifosfolipidici (APS)

Arterita temporal (arterita cu cellule gigante)

este o inflamaie a vaselor de snge, mai ales a vaselor mari ale capului. Netratate, boala poate duce la pierderea vederii.

Granulomatoza Wegener

este o form de vasculit n plmni, rinichi i alte organe.

Poliarterita nodosa (PAN)

Vasculit necrozant a arterelor mici i medii n aproape orice organ (rinichi, cord, intestine).

Sindromul dureros canin

Vasculit ce apare la cini, leziunile fiind localizate n dermul membrelor i membrana mucoas de la nivelul cavitii bucale

Vasculita leoucocitoclastic

vasculita alergic, leziunea dominant const n infiltraii masive n vasele mici din ntregul organism, dar mai ales din piele

Principalele boli autoimune organospecifice localizate la nivel cutanat i ocular

Vitiligo este o pierdere spontan de pigment de pe diferite zone ale corpului. Zonele fr pigment au cteva melanocite sau deloc. Cercettorii au detectat atc antimelanocite n unele cazuri de vitiligo, ceea ce duce la ipoteza unei boli autoimune.
o boal autoimun care produce pustule i inflmaii ale pielii i membranelor mucoase. prezena unor bule mari subepidermice, la nivelul jonciunilor muco-cutanate i pe mucoasa bucal, succedate de eroziuni

Pemphigus Pemphigoid bullos

Alopecia areata Dermatita linear cu IgA

o alopecie sub form de zone rotunde depilate, fr nici o reacie inflamatorie dermatit herpetiform ce apare ca rezultat al depunerii unui strat subire linear de IgA la nivelul membarnei bazale a pielii

Psoriazisul

este o boal a pielii n care multiplicarea rapid a celuleor pielii produce prurit i pete inflamate pe piele

Keratoconjunctivitis sicca

autoimunopatie predominant ocular, n care autoantigenul este reprezentat de epiteliul membranei nictitante in eventual fa de glanda lacrimal
depigmentare i, simultan o boal ocular.

Sindromul VogtKoyanagi-Harada (VKH)

Nevrita optic
Uveitele autoimune

inflamaia nervului optic urmat de pierderea total sau parial a vederii.

un grup de afeciuni care pot cuprinde irisul, corpii ciliari i coroida. Leziunile inflamatorii pot fi independente sau pot apare n asociere cu alte boli cu substrat imunologic

FACTORII CARE FAVORIZEAZ INSTALAREA UNEI BOLI AUTOIMUNE Infecii intercurente (virale, bacteriene, parazitare)

Mimetismul molecular (similaritatea ntre antigenicele bacteriene i moleculele CMH proprii)

Virusul Coxsackie B Virusul rujeolei Proteina flagelar a Lyme bacillus ("flagellina")

Streptococii beta-hemolitici HIV

antigen comun cu miocardul i infecia cu acest virus poate provoca o miocardit letal mparte un antigen cu LT i produce diminuarea grav a funcionrii LT (anergie). Asemntoare cu proteina axonic, unul dintre cele mai grave efecte ale infeciei Lyme fiind neurotoxicitatea
antigene comune cu miocardul (producnd miocardita n febra reumatic) poate simula lupusul, poliartrita reumatoid, sindromul Sjogren sau sindromul polimiozitdermatomiozit. exprim structuri foarte asemntoare receptorilor pentru acetilcolin, favoriznd apariia myastheniei gravis (Lancet 339: 707, 1992).

Thymomas

supraproducia citokinelor proinflamatorii Expresia exagerat a poate exagera expresia moleculelor CMH moleculelor CMH i a clasa II, HSP, amplificnd prezentarea proteinelor de oc termic antigenelor sechestrate . HSP sunt produse (HSP) cnd o celul este supus unei creteri brute de temperatur unor factori stresani, motiv pentru care au fost numite proteine de stress i pot modifica funcia i soarta altor proteine.

Superantigenele

molecule proteice ale microorganismelor cu efecte asupra LT. Acestea se fixeaz puternic de moleculele CMH II, dar alturi de zona rezervat antigenilor convenionali, fr s fie procesai de celulele prezentatoare de antigene.

Factorii favorizani Predispoziia genetic

Modul de aciune -pot afecta un sistem imun individual i rspunsul la antigene strine n mai multe moduri. Genele determin varietatea moleculelor MHC pe care indivizii le poart pe celule. Genele influeneaz potenialul receptorilor LT. De fapt, unele gene MHC sunt asociat cu boli autoimune. sexul feminin este mai expus pentru apariia unor boli autoimune (LED, poliartrita reumatoid, miastenia) datorit mpregnrii cu hormoni sexuali specifici. Administrarea de androgeni la oricioaicele NZB bolnave de LED atenueaz gravitatea bolii. n bolile autoimune apar numeroase dereglri imunologice i se consider c substratul acestor anomalii este capacitatea redus de eliminare a limfocitelor T i B autoreactive. Scleroza multipl, Myastenia gravis pot deveni clinic aparente sau exacerbate dup imunizare cu o multitudine de vaccinuri. Sindromul Guillain-Barre a fost observat dup imunizare cu vaccinul recombinat anti-hepatita B i tetanos ; Vaccinurile omorte (vaccinul anti-streptococic) au fost raportate ca posibile inductoare i augmentatoare ale bolilor autoimune ale celulelor sanguine, inclusiv

Hormonii

Deficitul apoptozei

Vaccinurile

Medicamente

trimetoprim-sulfat (Tribrissen, antibiotice), nitrofurantoin (Macrodantin, antibiotice), carprofen (Rimadyl), fenilbutazona (Butazolidin), fenobarbitalul (anti convulsive i sedative), primidone (Neurosyn, anti-convulsive), dieticarbamazine-oxibendazol (doar combinaii, Filaribits Plus), milbemicin oxime (Interceptor), ivermectina

Stressul

este important, indiferent dac este din mediu, psihologic sau fiziologic.

Starea funcional a aparatului imun

strile de imunodepresie ereditare sau dobndite, neoplasmele limfoide, se nsoesc adesea de BA i invers. n patologia uman asemenea asocieri reciproce apar frecvent n leucemia cronic i n limfoamele non-Hodgkin.

Vrsta

BA apar mai frecvent la tineri, la vrstnici constnduse frecvent apariia de anticorpi cu diverse specificiti fr instalarea unei stri de boal;

Lupusul eritematos sistemic

- factor infecios (la om, LES se asociaz adesea cu tuberculoza. Este foarte posibil ca infecia viral s joace mai curnd un rol declanator nespecific al LED, n condiiile unui teren genetic predispus. Frecvent s-a demonstrat prezena incluziilor virus-like de tip tubular la nivelul unor celule, care seamn cu nucleocapsidele mixovirusurilor, ns natura viral nu a putut fi acceptat.

Factorul actinic - insolaia are un rol cunoscut n declanarea puseelor

lupice, probabil prin aciunea UV de provocare a sistemului imun, precum i a aciunii lor directe de alterare a ADN. s provoace LES : hipotensoarele, unele antibiotice, sulfamidele, fenilbutazona. Dintre medicamente sunt amintite hidralazina, procainamida, clopromazina, fenilbutazona, penicilina.

Factorul medicamentos - medicamente capabile s favorizeze sau chiar

Factorul imunologic

exacerbarea imunitii umorale deprimarea imunitii celulare

Bolile articulare mediate imun

factorul infecios - reumatismul articular este singura boal inclus n categoria bolilor de colagen, la care pn n prezent se recunoate intervenia unor factori infecioi. Un rol deosebit se pare c l au diferite specii de streptococi hemolitici. Din leziunile ntlnite la porci se izoleaz Streptococcus suis i Erysipelothrix insidiosa. Nu se exclude i posibila intervenie a unor virusuri (51).

factorii de mediu factori genetici n poliartrita reumatoid, s-ademonstrat c anumii

determinani din locusul D al CMH sunt mai frecveni la indivizii cu poliartrit comparativ cu cei care sufer de alte maladii.

Scleroza multipl

influenat de o varietate de factori, unul fiind reprezentat de fondul genetic individual.

infeciile virale

Trombocitopenia autoimun - provocat de medicamente

3.3. MECANISMELE GENERALE ALE RUPERII TOLERANEI 1.. Eliberarea antigenului sechestrat (antigene endogene) proteinele cristalinului (delimitate de cristaloid), se elibereaz n cursul interveniilor chirurgicale, dup traumatisme care sparg capsula sau dup afeciuni care permeabilizeaz cristaloida. Ele sunt recunoscute ca molecule nonself i stimuleaz rspunsul imun anti-cristalin, ce poate afecta irisul, procesele ciliare i coroida; proteinele spermatice, n strile de spermostaz, induc sinteza local a autoanticorpilor n structurile epididimului. Anticorpii recunosc specific un antigen al spermatozoizilor i rezultatul este imobilizarea sau chiar aglutinarea, cu consecina sa, sterilitatea imunitar; caseina din lapte poate stimula reactivitatea autoimunitar.

2. Pierderea strii de toleran - datorit unor mutaii, ar fi posibil apariia clonelor de celule limfoide imunocompetente, care pierd proprietatea de toleran fa de self (deficitul LTs i activarea LTh). LT i LB autoreactive, genereaz efectorii rspunsului imun care interacioneaz specific cu componentele self

3. Modificarea structurii chimice a antigenelor proprii (teoria selfului alterat), n urma crora proteinele proprii se modific i expun determinani antigenici interni sau se altereaz configuraia lor molecula -factori fizici (arsuri, radiaii) -factori biologici de natur infecioas (bacterii, virusuri, fungi) -substane chimice (medicamente),
4. ntreruperea strii de echilibru a reelei idiotipice.

Limfocitele sunt legate ntr-o reea funcional complex, prin interaciuni ce implic regiunile variabile ale receptorilor de antigen. LT au receptor de antigen cu regiuni variabile i stimuleaz rspunsul anti-idiotipic. In mod normal, n absena stimulului antigenic, interaciunile celulare menin sistemul imunitar n echilibru, dar la contactul cu antigenul, reeaua se orienteaz n sensul elaborrii rspunsului imun specific. Ulterior, datorit semnalelor supresoare, reeaua se ntoarce la starea de echilibru. Interaciunile idiotipice pot avea rol stimulator sau inhibitor al rspunsului imun. Anticorpii antiidiotipici, care n mod obinuit au rol reglator, pot fi autoanticorpi

5. Supravieuirea limfocitelor autoreactive - n organism, rmn totui clone cu o autoreactivitate medie, care pot deveni foarte reactive, dup ce s-au activat sub aciunea unui antigen exogen. Dup activare, prolifereaz i atac esutul self. Dac limfocitele supravieuiesc mai mult dect este necesar, efectul aciunii lor se extinde. datorit producerii unor molecule ce blocheaz ligandul Fas.

6. Stimularea policlonal a limfocitelor B - virusurile infecteaz limfocitele i macrofagele, stimuleaz eliberarea citochinelor - Aceste molecule influeneaz nivelul de exprimare a moleculelor CMH I i II, modulnd rspunsul imun

7. Trecerea n circulaie a unei concentraii mari de antigene self se depete pragul tolerogen i se activeaz fie LTh depresate, fie direct LB (n stri infecioase sau toxice - boli prin complexe imune, febra reumatismal , glomerulonefrita prin anticorpi anti-membran bazal)

8. Strile de hipersensibilizare produse prin antigene nonself, care persist n organism ca urmare a unui deficit imun, produc o dereglare a unui rspuns imun cu exces de antigene, de complexe imune i de anticorpi, care ar deregla cooperarea imun normal ntre LT i LB.

9. Aciunea unor antigene strine cu caracter de haptene, consecutiv ptrunderii n circulaie a unor antigene, care sunt capabile s modifice structura antigenic a componentelor proprii. (droguri, stri toxice, diferite substane chimice) n aceste cazuri sunt necesare modificri de compoziie chimic, pentru ca noile structuri s devin puternic imunogene i capabile de a induce o boal autoimun.

MECANISME CELULARE I MOLECULARE ALE PROGRESIEI MALADIILOR AUTOIMUNE

Maladiile autoimune se caracterizeaz prin sinteza autoanticorpilor sau prin generarea LT autoreactive.

1.
2.

LTc infiltrate produc liza direct a esuturilor afectate Autoanticorpii pot avea aciune : direct fa de antigenele tisulare cu care formeaz

complexe imune, activeaz complementul i rezultatul este liza celulelor; Indirect: CI (antigen anticorp - complement) se depun la nivelul vaselor mici (arteriole, capilare) din diferite organe i produc reacii inflamatorii, consecina fiind distrugerea esutului particularitate comun: inflamaia cronic fr o cauz infecioas cunoscut.

 1. 2.

n evaluarea semnificaiei autoanticorpilor : pot fi agenii efectori ai maladiei (anemia hemolitic autoimun) alteori, dup lezarea unor esuturi (nervos, cardiac) se sintetizeaz autoanticorpi care reacioneaz cu esuturile respective;

3.

autoanticorpii pot semnifica prezena unui agent etiologic, fr s aib rol n patogenitate i pot indica originea infecioas a maladiei;
autoanticorpii se gsesc uneori, mai ales la vrstnici, n absena manifestrilor patologice. Specificitatea autoanticorpilor fa de diferite componente antigenice: 1. fa de molecule ale suprafeei celulare i au rol patologic(ca de exemplu, anticorpii anti- receptori de hormoni); 2. fa de inte extracelulare (molecule circulante sau ale matricei extracelulare) i pot fi agravani ai maladiei autoimune; 3. fa de componente intracelulare

4.

Spectrul de aciune al bolilor autoimune

Spectrul maladiilor autoimune Tiroidita Hashimoto

Mixedemul primar

Organ sau esut afectat

Antigenul

Tiroida
Tiroida

Tiroglobulina
Citoplasma, suprafaa celulei

Maladia Basedow-graves Diabetul juvenil

Unele alergii atopice Myastenia gravis Sterilitatea masculin

Tiroida Celulele beta insulare

Sistemul periferic Muchi cardiac

Receptorul pentru TSH al suprafeei celulare Citoplasma celulelor insulare

nervos Receptorul beta-adrenergic striat i Receptorul acetilcolin pentru

Spermatozoid

Maladia lui addison Menopauza precoce Anemia hemolitic autoimun

miozita

Celulele corticosuprarenalei Ovar Hematii

Muchiul striat

citoplasma Citoplasma celuleor productoare de steroizi Suprafaa hematiilor

ARN, miozina

Purpura idiopatic

trombocitopenic Plachete i i

Suprafaa plachetelor muchiul Celula hepatic, actina muchiul Piruvat mitondrial hedidrogenaza

Hepatita cronic activ fr Ficatul HBs neted Ciroza biliar primar Poliartrita reumatoid Sindromul Goodpasture LES Colita ulcerativ Sindromul Sjogren Ficatul neted

Membrana sinovial Rinichi i pulmoni Distribuie difuz Mucoasa colonului

Regiunea Fc a moleculei de IgG Membrana bazal ADN, ADN-proteine, IgG Lipopolizaharidul epiteliale celulelor

Glandele lacrimale i Mitocondrii, nuclei salivare

Pemphigus vulgaris
Cardiomiopatia autoimun

Tegumentul
Muchiul cardiac

Membrana epidermei

bazal

Miofibrilele i sarcolema celulei musculare cardiace

Avnd n vedere toate aceste considerente s-a ajuns la concluzia c bolile autoimune pot fi mediate de:

1. Autoanticorpi: apar disfuncii i semne clinice de boal: AHA (inta este reprezentat de suprafaa hematiilor), myasthenia gravis (receptorii de acetilcolin de la nivelul jonciunii neuromusculare), hipoadrenocorticismul (boala Addison) n care inta este reprezentat de celule ale glandei suprarenale.
2. Complexe imune: n LES, anticorpii ADN dublu catenar formeaz complexe solubile ADNdc anticorpi, care se scindeaz

n piele producnd sensibilitate crescut la lumina UV i o varietate de semne.

Sngele este filtrat prin rinichi, complexele imune fiind captate de glomeruli i vase de snge, producnd glomerulonefrit cu proteinurie.

Complexele se pot acumula n vasele de snge producnd hemoragii sau n lichidul sinovial producnd semne de artrit i dureri articulare.

3. Anticorpi i LT: LT sunt una din cele dou clase care mediaz reaciile imune. Dup expunerea la un anumit antigen ele devin programate s detecteze i s distrug anumite antigenele proteice respective la un recontact. O dat ce animalul a fost expus unui antigen, el va fi capabil s produc un rspuns mai rapid la o viitoare ntlnire (principiul vaccinrii).

Tiroiditele (hipotiroidismul autoimun) par s aib o etiologie mixt. Mai multe antigene int au fost identificate, inclusiv tireoglobulina, principalul hormon produs de tiroid. Autoanticorpii la antigenele din celulele epiteliale ale tiroidei au fost de asemenea detectai. Tiroida este invadat de un numr mare de LT, LB i macrofage, celule care nglobeaz i distrug alte tipuri celulare. Au fost identificate LT programate specific pentru tireoglobulin. (115) 4. Boli produse ca urmare a deficienei sistemului complement: dup contactul antigenelor cu anticorpii i formarea complexelor imune, pot deveni active o serie de enzime serice (sistemul complement), ce are drept rezultat liza celulelor sau este favorizat distrugerea acestora de ctre fagocite (macrofage). Animalele cu deficiene ale sistemului complement (activarea prea rapid a enzimelor) dezvolt boli autoimune ca LES.

ASPECTE IMUNOLOGICE N BOLILE AUTOIMUNE

sinteza autoanticorpilor circulani elaborai mpotriva unei varieti de antigene celulare. Majoritatea acestor boli pot fi diagnosticate pe baza semnelor clinice i pe baza profilului anticorpilor elaborai mpotriva antigenelor implicate, care includ ANDds, SM, RNP, Ro, La, Scl70, Jo-1 si histone.

Apariia unor celule specifice unor maladii autoimune: Celulele lupice ragocitele

Tipuri de autoanticorpi ntlnii n diferite boli autoimune sistemice

Autoanticorpi Anticorpi antiADN

Descriere

Boala

-implicai n patogeneza inflamaiilor i distruciilor tisulare iniiate de complexe imune (hipersensibilitate tip III) n LES, exprimate ca nefrite, vasculite i serozite .

Anticorpi antiAND dublu catenar

Anticorpi antiAND mono catenar

-apar la 70% dintre indivizii cu lupus -specifici pentru LES activ, se coreleaz cu debutul nefritei lupice -rol n creterea i multiplicarea celulelor
-apar n alte afeciuni dect lupus, la cei cu lupus activ, mai ales cu implicare renal i a SNC.

Anticorpi antihistone

- apar la 70% dintre indivizii cu lupus - apar n lupusul indus medicamentos - apar la muli pacieni cu lupus i sunt ndreptai mpotriva unei proteine ataat de AND; -prezint un interes particular deoarece se gsesc n sngele unor indivizi cu titruri mari de ANA produse de ingerarea anumitor medicamente
- alcatuii din ARN -prezenti la aproximativ 30% nuclear i cteva dintre pacienii cu LES; -SM este polipepide un marker specific pentru LES; - sunt foarte rari n alte boli autoimune i la indivizii normali; -se asociaz cu frecvena crescut a complicaiilor renale i ale SNC

Anticorpi anti SM (Smith)

Anticorpi anti-RNP (ribonucleoproteine)

alcatuii din ARN i alte componente proteice, strns asociat cu antigenul SM

-titruri crescute apar n bolile mixte ale esutului conjunctiv, asociate cu o boal benign; -titruri sczute, mpreun cu ali autoanticorpi apar n scleroza sistemic progresiv, sindrom Sjgren i poliartrita reumatoid -prezena lor n serul indivizilor cu LES este de regul asociat cu o incidena redus a afectrii renale i cu evoluia unei afeciuni benigne. -apar n lupus i alte afeciuni. Anumii indivizi (femei) prezint simptome care nu ne orienteaz spre lupus sau alt boal inflamatorie a esutului conjunctiv, ci spre o combinaie de boli.

Anticorpi anti-Ro (SS-A)

complex format proteine i ARN

din -apar la aproximativ 60% din indivizii cu sindrom Sjogren i 35% din cei cu LES (ANA negativi); -indivizii LES cu anticorpi anti-Ro (negativ La/SSB) sunt predispui la nefrit -apare la unii pacieni cu lupus, n special la cei cu o anumit sensibilitate la soare. din -apar la aproximativ 60% din indivizii cu sindrom Sjogren i 15% din cei cu LES.

Anticorpi anti-La (SS-B)

complex format proteine i ARN

Anticorpi antiScl-70

o enzima nuclear topoizomeraza 1

- apare la 20-30% dintre pacientii cu sclerodermie pezinta i foarte rar n alte afeciuni; -apar de regula n tipul difuz de sclerodermie

Antigenul Jo-1

enzima celular -apare la aproximativ 30% dintre pacienii histidi1-ARNt cu polimiozit (PM) i 10% dintre pacienii sintetaza. cu dermatomiozit (DM); -apar foarte rar la indivizii normali sau n alte afeciuni, exceptnd indivizii cu recderi de PM-DM -asociai cu o inciden crescut a bolilor pulmonare interstiiale

Anticorpii antiPM-1 Anticorpii anticentromere Factorul reumatoid

-apar n polimiozit -apar n alt form de sclerodermie (tipul localizat de sclerodermie sau sindromul CREST. -70% dintre pacienii -apare frecvent n sngele pacienilor cu cu artrit artrit reumatoid, o afeciune care se reumatoid confund cu lupusul, la care apare n proporie de 20% , precum i n alte afeciuni

EPIDEMIOLOGIA BOLILOR AUTOIMUNE

maladiile autoimune afecteaz apropate toate speciile de animale i omul, cu particulariti de specie;

unele rase sunt mai predispuse ca altele la apariia acestor boli, avnd n vedere fondul genetic i influena factorilor de mediu; bolile sunt mai frecvente la femele dect la masculi (influena hormonal), iar n ceea ce privete vrsta depinde de fiecare boal n parte;
cu ct rasele sunt mai selecionate, cu att sunt mai predispuse la apariia acestor maladii.

Bolile autoimune se mpart n : Boli autoimune organospecifice n care distrucia local, inflamaia sau disfuncia sunt produse de autoanticorpi i de reacii mediate celular mpotriva unui antigen int localizat n celule specializate, esuturi sau organe: anemia hemolitic autoimun (autoanticorpi eritrocitari), tiroidita Hashimoto (autoanticorpi tiroidieni i LT autoreactive), myasthenia gravis (autoanticorpi receptori acetilcolina), tipul I diabet insulino-dependent (autoanticorpi i LT autoreactive mpotriva celulelor beta din pancreas). Boli autoimune sistemice n care disfunciile tisulare i inflamaia apar n mai multe locuri din organe i sunt iniiate, de regul, de complexe imune autologe circulante. Aceste complexe imune sunt formate ca rspuns al autoanticorpilor la antigene celulare solubile ubicvitare cu origine nuclear i mai putin citoplasmatic.

Principalele boli autoimune sistemice la om i animale

Artrita reumatoid

boal sistemic inflamatorie cronic caracterizat de poliartrite (inflamaia simultan a mai multor articulaii) care pot duce la distrugerea articulatiilor si deformare;
boal inflamatorie ce implic mai multe organe (pielea, articulaiile, rinichii); disfuncii inflamatorii primare ale musculaturii striate, cu implicarea pielii (dermatomiozita) i a organelor interne (inima, plamani);

Lupusul eritematos

Dermatomiozita

Febra reumatismal

un proces inflamator cu evoluie acut sau cronic, cu afectarea n princial a esuturilor articulare i periarticulare dar i cu implicarea altor esuturi, mai frecvent cel cardiac
Distribuia tisular a depozitelor de amiloid

Amiloidoza

Sindromul Sjogren (SS)

caracterizat de sindromul de gur/ochi uscai (datorit infiltraiei limfocitare a glandelor salivare lacrimale), poliartrite ; ca boala primar sau secundar asociat RA sau SLE;

LUPUSUL ERITEMATOS

1. Lupusul eritematos sistemic sau diseminat caracterizat prin 4 manifestri : cutanate, renale, sinoviale i serozite. La cini sunt mai bine exprimate leziunile de poliartrit i dermatit 2. Lupusul eritematos discoid este o form benign de lupus i este o dermatit autoimun localizat la nivelul feei. Este mai frecvent la cai i cinii din rasa Ciobnesc german, Collie, Brittany Spaniel, Shetland Ciobnesc, Siberian Husky i German Shorthaired Pointer, mai mult de 60% dintre animalele afectate fiind femele.

3. Paniculita lupic apare la cine i se caracterizeaz prin apariia de noduli bine circumscrii, iar epidermul i dermul prezint leziuni caracteristice pentru lupus: dermatita joncional, cu degenerare hidropic a statului bazal al epidermului, incontinen pigmentar, ngroarea membranei bazale prin depuneri de complexe imune i scleroz dermic

4. Lupusul indus de medicamente este produs de

anumite medicamente care duc la apariia unui sindrom lupus-like similar LES, care afecteaz fie rinichii, fie SNC. Printre medicamentele incriminate se numr Enbrel, Remicade, Celebrex, beta-blocante, peniciline, tetracicline, dilantin, contraceptivele orale i diverse vaccinuri. Se presupune c este o reacie de hipersensibilitate care dispare la ncetarea administrrii medicamentului. La pisici se descrie o dermatit asemntoare celei din lupus cu macule eritematoase, plci, ulceraii i depigmenatre, localizat pe fa i urechi i adesea genralizat. Apare ca rspuns la tratamentul cu glucocorticoizi

5. Lupusul neonatal este cea mai timpurie form de

lupus i este de regul temporar. Este rar i de cele mai multe ori nu necesit tratament disprnd spontan n cteva sptmni, fr sechele

Lupus eritematos sistemic. Dermatit acut; leziuni de grataj Lupus eritematos sistemic. Dermatit seboreic cronic. Depilaia pavilionului urechii

Celule lupice (LE). Neutrofil cu nucleul mpins la periferie i o mas amorf, fagocitat.

Lupusul eritematos discoid este o form benign de lupus i este o dermatit autoimun localizat la nivelul feei

Paniculita lupic apare la cine i se caracterizeaz prin apariia de noduli bine circumscrii, iar epidermul i dermul prezint leziuni caracteristice pentru lupus: dermatita joncional, cu degenerare hidropic a stratului bazal al epidermului,depigmentare, ngroarea membranei bazale prin depuneri de complexe imune i scleroz dermic

Diagnosticul LES este foarte greu de stabilit cu certitudine. Citologic - prezena celulelor LE (lupice) sau clone Hargreaves (7090% din cazuri) polimorfonucleare care au fagocitat nuclei alterai ai altor polimorfonucleare. Aceti nuclei se prezint sub forma unor mase amorfe palid-liliachii (corpi hematoxilinici).

Serologic

asupra severitii bolii, ns nu toate testele ANA pozitive indic prezena bolilor autoimune, mai ales cnd titrul este sczut) Dup screening ANA pozitiv, testele mai specifice pentru LES includ detecia autoanticorpilor ADN dc i antigen Smith: ANA reacioneaz cu toate tipurile de nuclei, indiferent de origine, dar reacioneaz i cu antigenele nucleare ale gazdei i de aceea sunt considerai autoanticorpi. Lupus Screen testul detecteaz simultan, AAC asociai SLE cu semnificaie clinic: anticorpi anti-ADNdc, anti-histone, anti-Sm, anti-RNP, anti-SS-A/Ro i anti-SS-B/La. Cinii cu lupus discoid dau rezultate ANA negative

1. ANA testul realizat pe probe de ser (titrul ANA d indicaii

2. ELISA - utilizeaz antigene purificate (ADNdc, histone, Sm, RNP, SS-A/Ro i SS-B/La) fixate pe substrat solid pentru detectarea autoanticorpilor din ser prin metoda indirect. Prezint avantaje fa de imunofluorescen, fiind mai sensibil, mai specific i mai rapid. Antigenul ADNdc folosit este purificat prin modificarea imunoafinitii adsorbiei folosind Ig umane specifice de antigen mobilizate.
3. Farr testul (dozarea cantitativ a ADN)- ADN marcat radioactiv (cu C14 sau cu I125) sunt incubate cu serul bolnavului. Complexele formate de aceste substrate cu anticorpi specifici sunt separate, iar msurarea radioactivitii evalueaz concentraia anticorpilor respectivi. nucleare solubile noncromatiniene (antigen Sm).

4. Hemaglutinarea evideniaz anticorpii anti-antigene

anticorpi foarte specifici pentru LES, dar incidena lor nu depete 30% din cazuri.

Tratamentul - se administreaz produse care : - s diminueze producerea de anticorpi - i combat procesele inflamatorii (corticosteroizi, medicamente imunosupresive). - plasmafarez, procedeu ce duce la ndeprtarea din ser a unor componente i a complexelor imune, considerate ca principal factor lezant.

POLIARTRITA EROZIV (REUMATOID)

primele descrieri ale semnelor clinice de artrit reumatoid la om se presupune c au aprut n 1676. Prima recunoatere ca entitate distinct a fost publicat n 1800, iar termenul de artrit reumatoid a fost introdus n 1859 de Sir Alfred Baring Garrod.

Clinic se manifest ca o artrit acut la nivelul articulaiilor diartrodiale. Modificrile articulaiilor sunt asemntoare la om i cine.
modificrile articulare apar prima dat n esutul sinovial (congestia membranei sinoviale i pierderea luciului cartilajului articular
cartilajul articular, osul subcondral, ligamentele i tendoanele sunt afectate secundar.

- n stadii tardive capsula articular se ngroa i pierderea cartilajului articular este evident, la periferia articulaiei, la interfaa cartilaj articular-esut sinovial sau chiar n regiunile centrale. Leziunile proliferative constau ntr-un exces de esut conjunctiv, vase de snge, macrofage i celule mezenchimale cu funii de sintez i fagocitoz.
esutului sinovial de natur proliferativ devine organizat ntr-un corp comun invaziv care are capacitatea de a distruge cartilajul articular, subcondral i tendoanele articulaiei afectate. Proteazele, enzimele i alte substane sunt produse de esutul invaziv i sunt direct responsabile de distrugerea articulaiei.

Leziunile nearticulare constau din vasculit cu localizri viscerale i tisulare diverse, precum i miocardit, serozit i chiar leziuni de neuropatie periferic.

Diagnosticul pozitiv clinic- artrite acute. - diferenierea de alte artrite septice, se face prin examen bacteriologic
Examenul histopatologic care poate releva infiltraii focale cu limfocite, plasmocite i macrofage.

Testele imunologice: dozarea complexelor imune, detectarea factorului reumatoid 1. Reacii de aglutinare in vitro

- a unor particule (latex ) nvelite cu IgG. - a unor eritrocite de oaie (testul Waaler-Rose).

Factorul reumatoid de tip IgG pot fi detectai prin aglutinarea unor eritrocite Rh+, "sensibilizate" prin incubarea lor cu serul bolnavului i puse n contact cu un antiser anti-D. FR pot fi prezeni i n alte boli imune sau infecioase (lepr, tuberculoz, leishmanioz) sau pot fi indui experimental cu antigene bacteriene (streptolizin S) sau cu alte microorganisme. Cele de mai sus sugereaz o relaie cauzal ntre PR i o stimulare imun cronic produs la rndul ei de o presiune antigenic de lung durat. Se precizeaz c 60-75% din cini cu artrtit reumatoid reacioneaz pozitiv cu titruturi mai mari de 1/16;

2. Examenul citologic al lichidului sinovial - prezena ragocitelor, celule din categoria polinuclearelor, care conin incluzii intracitoplasmatice, rotunjite de culoare verzuie, asemntoare boabelor de strugure (Pouchelon-1976, cit.Ghergariu). Tratamentul : medicaie antiinflamatorie i n unele situaii imunosupresiv: Salicilatul (ar reduce prostaglandinele ), asociat cu doze mici de corticosteroizi, Corticosteroizii sunt constraindicai, datorit accenturii distruciilor asupra cartilajului articular.

SINOVITA PLASMOCITAR-LIMFOCITAR

este o variant a artritei reumatoide, ce apare la rasele de cini de talie medie i mare.

predispoziie pentru articulaiile genunchiului. Lichidul sinovial - Limfocitele i polimorfonuclearele neutrofile

Inspecia articulaiei relev proliferarea glbuie a membranei sinoviale i ntinderea sau ruptura ligamentelor ncruciate.

Tratamentul const n administrarea de ciclofosfamide i azatioprin frecvent utilizate cu glucocorticoizi.

FEBRA REUMATISMAL SAU REUMATISMUL ARTICULAR ACUT (RAA)

- proces inflamator cu evoluie acut sau cronic, cu afectarea n princial a esuturilor articulare i periarticulare dar i cu implicarea altor esuturi, mai frecvent cel cardiac. La animale boala poare a fi frecvent la miei, cini, porci i taurine, dei cazuri de artrit generalizat sunt destul de frecvent semnalate i la alte animale. - este singura boal inclus n categoria bolilor de colagen, la care pn n prezent se recunoate intervenia unor ageni infecioi. Streptococcuis suis i Erysipelothrix insidiosa. - este provocat de complexele imune circulante, care se localizeaz n regiunile articulare. - Anticorpii cu reacie ncruciat atac valvele cardiace, pentru c antigenele self ale esutului cardiac se aseamn cu proteina M din structura Streptococcus

haemolyticus.

Clinic se manifest ca o poliartrit febril, cu evoluie favorabil, singurul risc fiind complicaiile valvulare cardiace, miocardice sau pericardice.
Testele de laborator cuprind :
Reacii de aglutinare in vitro a unor particule nvelite cu IgG. Aceste particule pot fi bentonit sau latex, pentru detectarea anticorpilor anti-streptolizin O testul ASLO. (49)

Tratamentul se bazeaz pe medicaie antiinflamatorie i n unele situaii imunosupresiv. Salicilatul, asociat cu doze mici de corticosteroizi, poate avea un efect benefic.

Rheumatic Fever: Valvulitis

Rheumatic Fever: Mitral Stenosis

Rheumatic Fever: Cross Reactive Antibody Recognises Myocardium

DERMATOMIOZITA

- este o imunopatie ereditar, cunoscut la om i cine. - rasele sensibile sunt Collie i Shetland. - se caracterizeaz prin leziuni evidente la nivelul pielii i ceva mai terse i mai trziu la nivelul musculaturii. - evoluia bolii este corelat cu creterea IgG serice i a complexelor imune circulante. Intensitatea leziunilor se reduce o dat cu scderea Ig i a complexelor n snge. Dermatita apare, mai nti, n regiunea facial i progreseaz apoi pe trunchi i membre, fiind mai accentuat la nivelul proeminenelor osoase. - leziunile au un caracter eritematos, apoi veziculos i pustulos. n urma spargerii veziculelor se produceL crustizarea. Leziunile mai vechi se caracterizeaz prin alopecie i modificri de pigmentaie i se localizeaz cu predilecie la baza nasului i n jurul ochilor. caracter ciclic i n decurs de un an este posibil vindecarea spontan.

Leziunile musculare succed totdeauna celor cutanate - se localizeaz la muchii maseteri i temporali i se manifest prin atrofia acestora
Consecutiv extinderii i agravrii leziunilor musculare, se pot produce dilataia le esofagului, ajungnd la megaesofag, care pot favoriza bronhopneumoniile ab ingestis la nici unul din cazuri nu s-a evideniat glomerulonefrit.

SINDROMUL SJGREN

- autoimunapatie poliglandular diagnosticat la om i cine, care se compune din cel puin trei afeciuni: keratoconjunctivitis sicca, xerostomia i artrita reumatoid, la care se mai pot asocia leziuni de LES, polimiozit, glomerulonefrit i tiroidit autoimun. - xerostomie - diminuarea secreiei salivare i uscciunea mucoasei bucale (apar gingivite, carii dentare, o sete continu) care se extind i asupra mucoase nazale.
- asocierea dintre keratoconjunctivitis sicca, xerostomia i uscciunea mucoasei nazale se ntlnete n 10-30% din cazuri.

- anticorpii evideniai n acest sindrom sunt de o mare diversitate anticelul epitelial din membrana nictitant, antigland lacrimal, antiglamde salivare, antiesut pancreatic, antinuceari i FR.
ANA apar n 41% din cazuri, iar FR la 34%. La marea majoriotate a animalelor bolnave (90%) apare hipergamaglobulinemie.

BOLILE AUTOIMUNE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Scleroza multipl

este o disfuncie a SNC (creier i mduva spinrii) care se caracterizeaz prin scderea funciei nervoase datorit pierderilor de mielin i disfunci axonale secundare.

Myasthenia gravis

este o dereglare a transmiterii neuromusculare ducnd la apariia unei slbiciuni fluctuante i a oboselii. Slbiciunea este cauzat de atc circulani care blochez receptorii pentru acetilcolin i jonciunile neuromusculare. este o boal neurologic care apare carezultat al atacului autoimun asupra SNC. Simptomele includ opsoclonus, myoclonus, ataxia, intention tremor, dysphasia, dysarthria, mutism, hypotonia, lethargy, irritability or malaise. Aproape la jumtate din pacieni boala evolueaz n asociere cu neuroblastoma.

Sindromul Opsoclonus Myoclonus

Encefalita cinilor Mops

inflamaia generalizat i necroza a meningelui i creierului

Encefalita alergic

-simptome de encefalomielit, posibil i cu paralizie. Leziunile constau n prezena focarelor de vasculit, infiltraii cu celule mononucleare, demielinizri perivasculare i leziuni la nivelul axonilor.

Coonhound paralysis

polineurit, ascendent

manifestat

prn

paralizia

flasc

Meningita tratabil cu steroizi

arterit primar a vaselor meningeale

MYASTENIA GRAVIS

- este o autoimunopatie neuromuscular, identificat la om, cine, rar la capre i pisic i care const ntr-o slbire progresiv a musculaturii scheletice, ca urmare a unei defeciuni n transmiterea comenzii nervoase muchilor striai.

- predispoziie de ras : Terrier Jack Russell, Foxterrier i Spaniel Springer - exist un deficit genetic care se exprim printr-un numr redus de receptori pentru acetilcolin, la nivelul jonciunilor neuromusculare

Clinic : slbiciune muscular, accentuat la eforturi medii, nsoit, la cini, de megaesofag.

Imunologic : anticorpi anti-receptor de acetilcolin, prezeni pe membrana celulei musculare la nivelul plcii motorii, care face legtura ntre neuroni i fibra muscular (85-90% din pacienii cu myasthenia gravis generalizat i la 50-60% dintre cei cu maladia limitat la musculatura ocular)

- sunt abseni la indivizii sntoi. - serul de la miastenicii negativi pentru anticorpii antireceptor de acetilcolin poate s transfere maladia la animale de experien, sugernd c maladia poate fi produs de anticorpi fa de o alt protein.
- La cine, myastenia are o tendin de autolimitare i o evoluie mai puin grav dect la om, cu toate c exist mai multe anse de a se complica cu megaesofag, miozit i miocardit.

Diagnosticul este relativ uor de stabilit pe baza slbiciunii musculare i a redresrii spectaculoase a acesteia prin administrarea de anticolinesteraze cu efect rapid, cum este cazul tensilonului (clorurii de edrofonium)
evidenierea anticorpilor anti-acetilcolin

Tratamentul : administrarea unei medicaii anticolinesterazice (piridostigmina i neostigmina)

La cine, se prefer tratamentul cu piridostigmin i prednisolon. pentru prevenirea pneumoniei de aspiraie, este important ca animalele s fie hrnite din vase situate la nlime i ncurajai s rmn n aceast poziie 10 minute dup ce a mncat.
n cazuri severe este necesar tratamentul cu corticosteroizii.

Un numr de animale cu Myastenia gravis dobndit prezint remisii ale bolii. Este foarte important monitorizarea anticorpilor anti-receptori colinesteraz nainte de tratament i la intervale regulate n timpul tratament.

BOLILE AUTOIMUNE ALE GLANDELOR ENDOCRINE

Diabetul zaharat tip 1

este rezultatul atacului autoimun asupra celulelor insulare din pancreas.

Tiroidita Hashimoto

este o form comun de hipotiroidism caracterizat prin inflamaia iniial a tiroidei i apoi disfuncia. Exist o serie de atc caracteristici (antitireoglobulin).

Hipoadrenocorticismul (boala Addison)

esutul glandular este infiltrat cu limfocite, iar n ser se gsesc autoanticorpi specifici fa de antigene din citoplasma celulelor corticosuprarenalelor, cu specificitate de organ

TIROIDITA HASHIMOTO

distrucia glandei tiroide datorit unui proces autoimun mediat umoral i celular
mai frecvent la rasele Doberman Pinschers, Beagles, Golden Retrievers i Akitas. apar autoanticorpi cu diferite specificiti: anticorpi antitireoglobulin

anticorpi anti-celule tiroidiene

anticorpi anti-TSH (inhib regenerarea foliculilor) anticorpi antimicrosomiali (constituieni intracelulari ai veziculei de exocitoz a celulei tiroidiene, n care se matureaz hormonul tiroidian. Veziculele de exocitoz transport tiroglobulina spre suprafaa apical a celulei i o elibereaz prin fuziunea cu membrana polului apical. Microsomii tiroidieni se exprim i pe membrana laterobazal a celulei, cnd vezicula de exocitoz fuzioneaz greit cu aceast zon. Astfel, hormonul devine accesibil sistemului imunitar)

- Acioneaz LT care infiltreaz esutul glandular

definitorie pentru aceast maladie este nlocuirea esutului tiroidian, cu esut limfoid.
In vivo, autoanticorpii se fixeaz pe esutul tiroidian, produc inflamaia cronic a tiroidei i creterea n volum (gua), celulele foliculare tiroidiene se lizeaz. Consecina este deficitul tiroidian (hipotiroidia), proporional cu volumul tisular pierdut. Hipotiroidismul poate fi singura manifestare a bolii sau poate fi componenta clinic sau subclinic a altor maladii autoimune ca LES, poliartrita idiopatic, meningita mediat imun (periarterita nodosa), panendocrinopatii i artrita reumatoid

Clinic se observ creterea n volum a glandei, dar lipsete sinteza hormonilor (gu uscat).

Diagnosticul :

detectarea anticorpilor anti-tiroglobulin cu titru de pn la 1/2500 prin reacia de precipitare dintre serul pacienilor i mojaratul de esut tiroidian.

verificarea funciei tiroidiene este posibil pe baza reaciei cu izotopi radiactivi fa de T3 i T4, de evideniere a hormonului stimulator a tiroidiei prin titrarea T4 nainte i dup inocularea factorului stimunlator. detectarea anticorpii antimicrozomali i anticoloid prin ELISA detecrarea autoantigenele tiroidiene prin imunofluorescen indirect anticorpii antimicrozomali, antitiroglobulin pot fi evideniaii i prin hemaglutinare pasiv cu eritrocite tanate. Examenul histologic infltraia limfocitar urmat de afluxul macrofagelor i de apariia fenomenelor de degradare tisular constnd n atrofie acinar i dezintegrarea celulelor foliculare. pot apare celule de neoformaie mari, eozinofile, situate n epiteliul folicularnumite i celule Hurthle. La pisic hipertiroidim ca n boala Grave la om (simptomul de exoftalmie lipsete) anticorpi fa de peroxidaza tiroidian La 10% se evideniaz AN La 33% se observ infiltraie limfocitar

BOLILE AUTOIMUNE ALE PIELII

Pemphigus

o boal autoimun care produce pustule i inflmaii ale pielii i membranelor mucoase.

Pemphigoid bullos

prezena unor bule mari subepidermice, la nivelul jonciunilor muco-cutanate i pe mucoasa bucal, succedate de eroziuni
o alopecie sub form de zone rotunde depilate, fr nici o reacie inflamatorie

Alopecia areata

Dermatita linear cu IgA

dermatit herpetiform ce apare ca rezultat al depunerii unui strat subire linear de IgA la nivelul membarnei bazale a pielii
este o boal a pielii n care multiplicarea rapid a celuleor pielii produce prurit i pete inflamate pe piele

Psoriazisul

PEMPHIGUS

Pemphigus folliaceus
cea mai frecvent boal la cinii din rasele Akitas, Chow Chow, Dachshund, Bearded collies, Doberman pinscher, Schipperke, Finnish Spitz i Newfoundland, mai rar la pisici i cai. se manifest rar la nivelul cavitii bucale i a jonciunii mucocutanate. Pustulele au un caracter temporar. Clinic : eritem, cruste, cderea prului debuteaz pe fa, urechi i adesea se extinde la membre, perinie plantare i zona inghinal caracter pruriginos , favoriznd apariia ulcerelor i a eroziunilor grave ale pielii. boala este rezultatul aciunii autoanticorpilor asupra membranei celulare a celulelor epiteliale, acestea devenind rotunde i separate, n loc s formeze un strat compact.

Pemfigusul eritematos- sindrom Senear-Uscher

Clinic ca pemfigusul foliaceu frecvent localizat la nivelul nasului. Lumina UV agraveaz aceast form i poate duce la un diagnostic greit de dermatit nazal solar (nas de Collie). considerat o form benign de pemphigus foliaceus. vezicule i ulcere pot fi gsite n cavitatea oral, la nivelul jonciunii muco-cutanate, la axil i zona ingvinal. Diferenierea este posibil numai prin biopsie. Evaluarea veziculelor este esenial pentru diagnostic i, datorit ruperii lor imediat dup formare, cinele trebuie spitalizat i examinat la fiecare dou ore, pn la

Pemphigus vulgaris
cea mai grav form de boal, producndu-se leziuni buloase de-a lungul jonciunii muco-cutanate (zona de trecere dintre "pielea normal" i "cea specializat") a cavitii bucale, anusului, prepuului, nasului i vulvei. Alte zone cutanate sunt rar implicate deoarece epiderma la animale este relativ subire comparativ cu cea uman, bulele se sparg rapid i apar eroziuni. Bulele apar ca urmare a acantolizei suprabazilare. Cavitatea bucal este n mod constant afectat. Complicaiile secundare sunt mai frecvente n pemphigus vulgaris dect n alte forme de pemphigus i pot fi foarte severe. Dac nu sunt tratate boala este adesea fatal.

Pemphigus vegetans
o form mai puin sever de pemphigus vulgaris vegetaii care pot ulcera. Comparativ, leziunile din pemfigus vegetans sunt groase, neregulate, proliferate n leziuni vegetative, marcate de infiltraie i ulcere.

Pemphigusul neoplastic care evolueaz cu un proces malign preexistent.

Leziuni foarte dureroase apar la nivelul cavitii bucale, buzelor i esofagului. Uneori, tumora nu este malign, iar ndeprtarea tumorii duce la remisia pemphigusului. Sunt multe boli asemntoare pemphigus-ului. Erupiile cutanate datorate consumului de medicamente sunt cele mai asemntoare, dar LES, lupusul discoid i cancerele de piele pot fi adesea confundate cu pemphigus-ul.

biopsiilor cutanate - autoanticorpii anti-proteine din lamina bazal (reacioneaz cu cimentul intracelular, produc separarea straturilor celulare cornificate de cele necornificate). pot fi observai n seciuni imunohistopatologice. Absena leziunilor la nivelul cavitii bucale, natura crustoas a leziunilor cutanate, difereniaz pemphigus foliaceus de pemphigus vulgaris. imunofluorescen s-au pus n eviden IgG i C3 att n epiteliul mucoasei bucale ct i la nivelul jonciunii dintre epiteliu i esutul conjunctiv subcutan, la acest nivel fiind relevai IgM i C3. Ttratamentul

Diagnosticul

Glucocorticoizi Medicamentele imunosupresoare (ciclofosfamidele sau azatioprina) utilizate n combinaie cu glucocorticoizii Srurile de aur prednison (corticosteroid) pentru controlul simptomelor cutanate n pemphigus foliaceous i al ulceraiilor pielii n jurul membranelor mucoase (pielea mai "specializat").

PEMPHIGOID BULLOS

prezena unor bule mari subepidermice, la nivelul jonciunilor muco cutanate i pe mucoasa bucal, succedate de eroziuni. evolueaz la cini, mai ales din rasele Collies i Doberman Pinschers apare datorit elaborrii de autoanticorpi mpotriva stratului omogen central al membranei bazale, conflictul imunologic de la acest nivel fiind finalizat cu disoluia membranei bazale i desprinderea cheratinocitelor bazale, cu formarea de bule subepidermice. Autoanticorpii aparin claselor IgA (2/3 din cazuri), IgG (50% din cazuri) i IgM (1/3 din cazuri), Aciunea autoanticorpilor este completat de cea a fraciunii C3 a complementului Clinic, - erupii veziculo-buloase, apoi ulcerative i crustoase, pe fa, urechi, regiunea ingvinal, axilar, abdominal-ventral, perineal, pe membre. Eroziunile mucoasei bucale i ale jonciunii muco-cutanate bucale se ntlnesc la 80% din cazuri. Poate fi afectat i jonciunea muco-cutanat anal Leziunile buloase sunt subepidermale i pot fi pline de eozinofile, dar nu apare acantoliza. Bulele au un caracter tranzitoriu, se sparg rapid i dac bula nu este surprins de la nceput, la examenul histologic se constat lipsa epidermului, incontinen pigmentar, cu apariia de melanofage n jurul vaselor dermice

Diagnosticul efectuarea de frotiuri directe (testul Tzanck) n care nu apar cheratinocite acantolitice, caracteristice pentru pemphigus. La imunofluorescena direct (cu anti-Ig specifice sau cu ser conjugat total) se evideniaz un depozit continuu de imunoglobuline la jonciunea dermoepidermic, comparativ cu cel din lupus n care este granular i discontinuu.

ALOPECIA AREATA alopecie sub form de zone rotunde depilate, fr nici o reacie inflamatorie. Speciile afectate sunt omul, cinele pisica i bovinele. I se atribuie o etiopatogenie autoimun pe baza a dou argumente: Asocierea cderii prului cu infiltraia limfocitar i prezena IgG , IgM i C3, evideniate prin imunofluorescen la nivelul foliculilor piloi Efectul terapeutic al corticosteroizilor n tratamentul bolii.

DERMATOZA LINEAR CU IgA dermatit herpetiform descris la cini din rasele Beagle i Teckel, ca rezultat al depunerii unui strat subire linear de IgA la nivelul membarnei bazale a pielii. Leziunea cutanat se caracterizeaz prin formarea de papule i pustule asemntoare cu cele de piodermit, dup cum i a unor vezicule mai mici subepidermice, care conin eozinofile. Unele cazuri sunt intens pruriginoase. Tratamnentul a dat rezultate cu preparatul Diapson.

PSORIAZISUL boal de piele cu etiologie complex, insuficient delimitat, ntlnit la om, maimu, cal i cine. implicarea LT stimulate de exotoxina streptococilor beta hemolitici. Caracterul cronic, persistent i rebel la tratament a leziunilor se atribuie interaciunii celulelor T cu proteina streptococic i cu un epitop criptic al unor keratinocite activate de citokine Leziunea cutanat const n eritem, nsoit de formarea de scuame i cruste. Localizrile prevalente sunt pe fa, gt, membre i spinare. Uneori pot apare microabcese n care se gsesc polimorfonucleare neutrofile i LT CD 4+, n derm i CD8+ n epiderm. Se admite ipotetic c factorul declanator al bolii sunt LTc. Citokinele produse de ele au un efect mitogen direct asupra keratocinelor, a cror multiplicare n exces imprim caracterul scuamos caracteristic.

BOLILE AUTOIMUNE OCULARE

keratoconjunctivitis sicca

autoimunopatie predominant ocular, n care autoantigenul este reprezentat de epiteliul membranei nictitante in eventual fa de glanda lacrimal

Sindromul VogtKoyanagi-Harada (VKH)

depigmentare i, simultan o boal ocular.

Nevrita optic

inflamaia nervului optic urmat de pierderea total sau parial a vederii.

Uveitele autoimune

un grup de afeciuni care pot cuprinde irisul, corpii ciliari i coroida. Leziunile inflamatorii pot fi independente sau pot apare n asociere cu alte boli cu substrat imunologic

KERATOCONJUNCTIVITIS SICCA (CIKS) - ultima denumire pentru pannus. autoantigenul este reprezentat de epiteliul membranei nictitante in eventual fa de glanda lacrimal foarte frecvent la cini cu predispoziie genetic din rasa Bulldog englez, West Highland (Westy), Ciobnesc german, Greyhounds, Cocker Spaniels, Lasha Apso, pechiezul, mopsul i Siberian huskies poate fi deteminat de un rspuns imun la modificrile produse de radiaiile UV reducerea sensibil a secreiei lacrimale care atrage dup sine uscciunea corneei. Aceast boal debuteaz la marginea extern a corneei, cu infiltrarea vaselor de snge i cu pigmentarea corneei. Pe msur ce boala progreseaz se rspndete dincolo de cornee la unghiul nazal al ochiului, putnd produce orbirea. A treia pleoap (membrana nictitant) devine ngroat i depigmentat, vederea fiind i mai greoaie. Dac boala apare la animale mai mici de 2 ani, are tendina s se agraveze pe msur ce evolueaz. Dac apare la animale de 4-5 ani, de obicei este mai puin sever. Diagnostic - testul lacrimal Schirmer Tratamentul - cu picturi oculare cu ciclosporine (inhib selectiv afeciunile mediate de LT). administrarea parenteral de corticosteroizi n esuturile limitrofe ochiului.

SINDROMUL VOGT-KOYANAGI-HARADA (VKH) extrem de rar ntlnit, are o posibil origine autoimun, ducnd la

depigmentare i, simultan la o boal ocular. Pigmentul negru de la nivelul nasului, buzelor, pleopelor, perinielor plantare i anusului se decoloreaz devenind alb sau roz i apare uveita. afeciune ocular autoimun cunoscut la om i cine - uveit anterioar sau posterioar, combinat cu polioz i vitiligo. Diagnosticat pentru prima dat n Japonia la rasa Akita Inu a fost semnalalt mai trziu la multe rase ca: Samoyed, Saint-Bernard, Husky Sibrerian, Ciobnescul australian, Shetland, Retriever auriu, Setter irlandez. producia de anticorpi i de LTc fa de melanocite.

Clinic :una acut - orbire brusc i una cronic.

Primele leziuni pot varia de la o panuveit sever la una bianterioar bilateral, dezlipiri de retin glaucom.

Caracteristice sunt depigmentrile, ce afecteaz esuturile oculare (irisul i retina), se extind la nivelul pielii din jurul ochilor i cuprind apoi toat regiunea feei ca n unele cazuri s se generalizeze. Zonele cele mai frecvent afectate de vitiligo sunt pleoapele, nasul, buzele, scrotul i talpa picioarelor. Leziunea dominant este de inflamaie granulomatoas. n piele se gsesc macrofage, celule gigante, limfocite i plasmocite infiltrate la nivelul jonciunii dermo epidermice. Cantitatea de melanin din celulele epidermice i din firele de pr este sensibil redus. Tratamentul - pierderea pigmentului este de obicei permanent cortocsteroizii determin ameliorri, dar, dup ncetarea administrrii lor, boala nregistreaz reveniri.

Cel mai eficace s-a dovedit prednisonul.

NEVRITA OPTIC
inflamaia nervului optic urmat de pierderea total sau parial a vederii. Cauzele majore sunt infeciile virale i bacteriene (herpes zoster), bolile (lupus) i vasculitele.
Simptomele majore sunt pierderea brusc a vederii (parial sau complet) funciile vizuale revin la normal n cteva sptmni, dar pot s se finalizeze cu pierderea complet i permanent a vederii. Tratamentul sistemic intravenos cu corticosteroizi, previne pierderea comple a vederii i ntrzie debutul altor simptome de scleroz multipl. S-a demonstra c administrarea oral de corticosteroizi poate avea urmri mai grave dect la pacienii netratai (admisitratrea oral a steroizilor es recomand dup administrarea intravenoas).

UVEITELE AUTOIMUNE
un grup de afeciuni care pot cuprinde irisul, corpii ciliari i coroida. Injectarea unui animal, ntru-un punct ndeprtat de ochi, cu extracte retiniene suplimentate n amestec cu un adjuvant produce o uveit autoimun experimental (UAE), manifestat cu edem i o reacie granulomatoas compus iniial din limfocite T inductoare i polinucleare, iar ulterior din limfocite citotoxic-supresoare. Principiul uveitogen din aceste extracte ar fi o glicoprotein retinian, denumit proteina S.

TULBURRI DE REPRODUCIE PE FOND AUTOIMUN

esuturile i hormonii ce apar n organism n perioada dezvoltrii ontogenetice postembrionare nu sunt recunosciute de sistemul imunitar ca self. structurile i compuii chimici care apar de novo din momentul pubertii i apoi n viaa sexual activ sunt de fapt toate non self i ar declana un rspuns autoimun dac organizarea biologic nu ar fi de aa natur nct ele s fie nconjurate de esuturi care s le separe mecanic de restul structurilor corpului. n aceast situaie se afl esutul seminal la masculi, unii hormoni i ftul n timpul sarcinii. dac accidental se creaz o bre n aceast armtur separatoare i celule sau molecule ajung n circulaie n contact cu organele i celulele imunoformatoare, acestea vor reaciona ca fa de orice non self, elabornd anticorpi sau formnd LTc care vor leziona i deregla activitatea sexual i procesul de reproducie la masculi i femele.

Dereglri ale apratului mascul - esutul spermatic poate ajunge n circulaie i n mod accidental, n urma unei plgi sau obstrucii prelungite a canalelor seminifere; la cinii infectai cu Brucella canis leziunea de epididimdit cronic ce se dezvolt, favorizeaz un rspuns imun fa de antigenele spermatice, n urma fagocitozei lor de ctre macrofage. Autoanticorpii antispermatici elaborai aparin izotipurilor IgG i IgA ; acioneaz prin imobilizarea i aglutinarea spermatozoizilor ceea ce duce la infertilitate.
Dereglri aparatului genital femel pe fond autoimun se produc n urma unor reacii imune antihormonale. la cele s-a diagnosticat o dermatit autoimun, avnd o baz alergic de tip I sau IV, ca urmare a unui rspuns imun fa de progesteronul sau estrogenul endogen; clinic se caracterizaz prin prurit, eritem, formarea de papule; reacutizrile erau corelate cu estrul sau pseudogstaia. prin inocularea i.d. a hormonului care a declanat rspunsul autoimun i hipersensibilitatea, se obine o reacie inflamatorie local.

Dirijarea reproduciei prin provocarea de reacii autoimune antihormonale poate fi indus, fie n scopuri contraceptive, fie pentru obinerea unui numr mare de produi Cteva exemple de manipulare imunohormonal contraceptiv: abolirea ciclului reproductiv la femele i atrofia esutului testicular epididimal i prostatic la masculi, ceea ce are semnificaia unei castrri biologice, se poate obine la cine prin imunizare cu hormon luteinizant bovin sau ovin care generteraz anticorpi capabili s reacioneze ncruciat cu hormonul luteinizant canin i s-i neutralizeze activitatea. La femele poate fi provocat prin imunizare contra proteinei majore din zona pellucida a ovarului.