Leucemia limfatica cronica (LLC)

Leucemia limfatica cronica (LLC)

Leucemia limfatic cronic (LLC) este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferarea clonala si acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur (normal), dar cu functie alterata.

Initial, acestea sunt prezente n maduva osoasa si sange, pentru ca ulterior, prin progresia bolii sa se acumuleze n ganglioni, splina, ficat si alte organe, determinand marirea de volum a organelor respective (organomegalie).

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)

Cea mai frecventa leucemie la adult in tarile occidentale (cca. 25% din leucemii) Boala maligna caracterizata prin acumularea de limfocite mature dar incompetente imunologic Incidenta 2-4,5/100.000/an in emisfera vestica Virful incidentei se situeaza intre 60 si 70 ani 50/100.000/an

Limfocite maligne

Creste incidenta la varste mai tinere 20-30% diagnostic < 55 ani

LLC - ETIOLOGIE

Expunerea la agenti fizici nu sunt argumente clare in favoarea acestei asocieri.

Expunerea la produse chimice utilizate in agricultura insecticide, ierbicide, fertilizatori.

Expunerea la agenti chimici in mediul industrial : benzen, sulfura de carbon, tetraclorura de carbon, xilen...
Factori de mediu - fumat, unele produse cosmetice. Asocierea cu anumite infectii virale - HTLV-I si II (human T-cell leukemia virus), virusul Ebstein Barr Factori genetici.

LLC MANIFESTARI CLINICE

aproximativ 25% din pacienti sunt asimptomatici n momentul diagnosticului, acesta fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru alta patologie sau un control periodic, de rutina ; simptomele ce pot marca debutul si evolutia sunt : astenie, fatigabilitate, diminuarea apetitului, scadere n greutate, febra (rar), transpiratii ;

adesea se remarca prezenta unei poliadenopatii superficiale cu ganglioni diseminati, simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili, nedurerosi ;
Sdr Well sensibilitate la intepaturile de insecte

LLC - adenopatii

LLC adenopatii

LLC MANIFESTARI CLINICE

splenomegalie moderata (n 90% din cazuri polul

inferior coboara la mai putin de 10 cm sub rebordul costal) ;

hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdaliana (77%) ;

eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale si retroperitoneale, de obicei nedureroase si necompresive ; uneori sunt semnalate infiltratii organice limfocitare, infiltratii cutanate (predominant n formele T).

LLC - organomegalie

LLC HEMOGRAMA

hiperleucocitoza

examene repetate. Limfocitele sunt peste 5.000 10.000/mm3, de obicei ntre 30.000 - 100.000/mm3. Adesea, limfocitele leucemice au aspect morfologic similar limfocitelor mature . prin insuficienta medulara, sechestrare splenica sau datorita fenomenelor autoimune care complica evolutia bolii),

cu

hiperlimfocitoza

persistente

la

anemie normocroma, normocitara, trombocitopenie (ambele produse

neutropenie ;
studiul fenotipului limfocitar demonstreaza tipul celular si caracterul monoclonal al proliferatului.

LLC - Hemograma

Hb GA

12 g/dl PN L E M 150.000/mmc 20% 73% 1% 6% 175.000/mmc

TR

Frotiu : prezenta a numeroase limfocite cu aspect morfologic de limfocite mature

LLC HEMOGRAMA

LLC HEMOGRAMA

LLC EXAMEN MEDULAR

Mielograma - confirma diagnosticul : infiltrare medulara

limfocitara ce depaseste 30% din celularitate. Infiltratul medular cat si periferic este realizat de limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina densa, fara nucleoli, cu citoplasma bazofila, limitata la o banda ngusta n jurul nucleului. Infiltratul medular creste cu stadiul bolii.

Biopsia medulara - este utila n demonstrarea tipului

histologic de infiltratie medulara - cu valoare prognostica : interstitiala, difuza (prognostic rezervat), sau nodulara (prognostic bun).

LLC EXAMEN MEDULAR

LLC EXAMEN MEDULAR

LLC FENOTIPUL CELULAR

In 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B. Mai putin de 5% din cazurile de LLC au fenotip T. Celulele B leucemice au trei trasaturi fenotipice principale: expresia de antigene pan-B : CD19, CD20, CD21, CD24, asociind un antigen pan-T CD5, fara alte antigene pan-T ; imunoglobuline membranare n cantitate redusa, cu acelasi tip de lant usor (kappa sau lambda) si greu, n special M +/- D (monoclonalitate) ; expresia CD79b, CD20 si CD22 cu densitate scazuta.

LLC FENOTIPUL CELULAR

LLC FENOTIPUL CELULAR

LLC ANOMALII CITOGENETICE

se pare ca exista modificari cromozomiale

neintamplatoare prezente mai frecvent in LLC: trisomia 12 (10 20 % cazuri), deletia 13q14 (peste 50% din cazuri), deletiile 11q22-23 deletia 17p13 anomalia 14q+ (14q32).

LLC ANOMALII CITOGENETICE

LLC-B criterii de diagnostic

Acumularea de limfocite clonale mici cu aspect normal (Dameshek 1981) Limfocitoza > 5.000/mmc Imunofenotip tipic Examenul medular nu e necesar pentru diagnostic

Criteriile de diagnostic pentru LLC

1) Limfocitoza in sangele periferic de peste 5.000/mmc, cu mai putin de 55% de celule limfoide cu aspect atipic 2) Celulele leucemice trebuie sa exprime antigene de diferentiere specifice liniei B (CD19, CD20, si CD24) si sa exprime CD5(+) si CD23(+) 3) Examenul aspiratului medular evidentiaza o infiltratie de peste 30% cu limfocite cu aspect de limfocite mature

LLC-B DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL LLC Prolifer\ri cu celule B Prolifer\ri cu celule T

LLC variant (LLC atipic\, LLC/LPL) Leucemia cu prolimfocite (LPL-T) Leucemia cu prolimfocite (LPL-B) Sindromul Sezary Leucemia cu tricoleucocite Leucemia/limfom a adultului (ATLL) Limfomul splenic cu limfocite viloase Limfocitoza cu celule mari granulare LMNH folicular leucemizat Limfomul cu celule din manta leucemizat LMNH limfoplasmocitar leucemizat LMNH monocitoid/MALT leucemizat

LLC-B DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

LLC-B DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

MARKER

LLC

LLP

HCL

LMNH FOLICU LAR

Puternic +/++ ++ + + -/+ -

LMNH INTERME DIAR

Moderat +/++ ++ ++ + +/-

LSLV

L. CU PLAS MOCI TE
Negativ ++ _ +/++ -

IgS IgCy MRFC CD5 CD19,20,24 HLA-DR FMC7,CD22 CD10 CD25 CD38 CD11c CD23 CD103

Slab ++ ++ ++ ++ +/-/+ -/+ ++ -

Puterni c +/+/++ ++ ++ +/+/-/+ -/+ -

Puterni c +/+/++ ++ ++ ++ -/+ ++ +++

Puternic +/_ ++ ++ ++ +/+/+/-/+ +/-

Stadializare LLC (1)

Stadializarea Rai pentru LLC

0 - limfocitoza (> 5.000/mmc) I - limfocitoza + limfadenopatii II - limfocitoza + splenomegalie +/-limfadenopatii III - limfocitoza + anemie (Hb <11g%) +/-limfadenopatii sau splenomegalie IV - limfocitoza + trombocitopenia (Tr <100.000/mmc) +/- anemie +/-limfadenopatii +/- splenomegalie

Stadializare LLC (2)

Clasificarea Binet pentru LLC

A. 3 teritorii ganglionare implicate, Hb > 10g/dl, Tr > 100.000/mmc B. > 3 teritorii ganglionare implicate, Hb > 10g/dl, Tr > 100.000/mmc C. orice numar de teritorii ganglionare implicate, Hb < 10/dl si sau Tr < 100.000/mmc

LLC Sistemele de stadializare

Parametru Limfocitoza (> 15.000/mmc) Limfocitoza + implicare ganglionara Limfocitoza + splenomegalie Limfocitoza + Anemie Limfocitoza + trombocitopenie Rai 0 I II III Binet A. < 3 arii ggl B. > 3 arii ggl Hb < 10 g/dl 19-24 luni Mediana de supravietuire 150 luni 101-108 luni 60-71 luni

Hb < 11 g/dl C. IV Tr < 100.000 Tr < 100.000

Evolutia LLC
Asimtomatic pe perioade lungi de timp

Progresie cu :

Implicare medulara Anemie trombocitopenie Crestere LDH, beta-2-microglobulina Agravarea hipogammaglobulinemiei Cresterea susceptibilitatii la infectii Rare remisiuni spontane Alti pacienti au evolutie agresiva cu supravietuire de scurta durata

LLC STATUS IMUNOLOGIC

Imunoincompetenta

Imunodeficienta

LLC - IMUNOINCOMPETENTA

Deficit al celulelor prezentatoare de antigen Defect in prezentarea antigenului

Celulele leucemice sunt anergice

Hipogamaglobulinemie

Autoanticorpi monoclonali de tip IgM cu afinitate scazuta Autoanticorpi IgG polireactivi Hemoliza

Complicatii Imunologice ale LLC

Infectii Anemie hemolitica autoimuna Aplazie eritrocitara pura Trombocitopenie autoimuna

Neutropenie

LLC - IMUNODEFICIENTA

Risc crescut de : Sdr Richter Transformare prolimfocitara Tumori solide Leucemie acuta mieloblastica Reactivare EBV

LLC - COMPLICATII

Infectioase Insuficienta medulara Manifestarile autoimune :

Anemie hemolitica autoimuna (AHAI) cu anticorpi

la cald.

Trombocitopenie autoimuna - cu o prevalenta de

2%. Asociarea cu AHAI este cunoscuta sub numele de sdr Evans. imune.

Neutropenie imuna Aplazie eritroida pura Sindrom nefrotic si glomerulonefrita cu complexe Angioedemul dobandit Leziuni cutanate autoimune tip penfigoid bulos

LLC - COMPLICATII

Sindromul Richter denota dezvoltarea secundara a unei limfoproliferari maligne agresive la un pacient cunoscut cu LLC :

leucemie prolimfocitara (2%) limfom agresiv, difuz cu celule mari (65-70%) Boala Hodgkin (15%) leucemii acute rar (sub 1%). mielom multiplu sub 1%.

Aparitia de cancere solide, secundare : melanom, carcinoame, n special pulmonar...

LLC - PROGNOSTICUL

Mediana duratei de supravietuire (pentru toti pacientii) : La inceputul anilor 70 : 5 ani In prezent : 8 ani

Pacientii sunt diagnosticati mai devreme

Progrese terapeutice

LLC Factori (clasici) de prognostic

Stadiul bolii (Rai, Binet)

Timpul de dublare a limfocitelor

Tipul de infiltrare medulara nodala, mixta,

difuza

Tipul de infiltrare ganglionara ?

Markeri serici LDH, beta-2-microglobulina,

timidin kinaza, sCD23, sSD54, sCD20

Factorii de prognostic in LLC: identificarea pacientilor cu risc

Supravietuirea in functie de timpul de dublare a limfocitelor (TDL)

sau cu un status activ al bolii (BA) (N = 204)

1.0 Probabilitate 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Timp (luni)

TDL > 12 luni TDL < 12 luni

P < 0.00001

BA < 12 luni

Mauro F, et al. Blood 1999;94:44854.

LLC Noi factori de prognostic

Statusul mutatiilor genelor V ale imunglobulinelor (VH) Markeri surogat pentru statusul mutatiilor VH CD38 ZAP-70 Anomalii cromozomiale

Lungimea telomerelor si statusul mutatiilor

Prognostic factors in CLL: Predicting survival

Anomalii genomice (N = 325)1
Supravietuire (%)
100 100 del 13q 75 trisomie 12q del 11q Mutat

Statusul mutatiilor IgVH (N = 211)2,3

75

50

50

25

del 17p

25 Normal 0 P < 0.0001 0 Nemutat

0 0 24 48 72 96 120 144 168

24 48 72 96 120 144 168 192 216

Timp (luni)

Timp (luni)
1. Dohner H, et al. N Engl J Med 2000;343:191016. 2. Rai K, et al. Hematology 2001:14056. 3. Krober A, et al. Blood 2002;100:141016.

LLC-B Doua grupe prognostice

Gene IgVH fara mutatii CD38+ ZAP-70+

Gene IgVH cu mutatii

CD38ZAP-70-

Deletie 17p
Deletie 11 q

LLC principii de tratament

Boala incurabila Tratamentul nu este necesar in cazul pacientilor asimptomatici fara insuficienta medulara Principalul obiectiv la pacientii simptomatici sau evolutivi este controlul bolii cu ajutorul chimioterapiei

Individualizare tratament bazat pe factorii de risc biologici si genetici

NCI-WG: Indicatii de Initiere a Treatmentului in LLC

Semne de evolutivitate clinica (semnele B) Insuficienta medulara progresiva Anemie autoimuna si/sau trombocitopenie

corticodependente sau rezistente

Splenomegalie tumorala sau progresiva

Adenopatii tumorale (bulky disease) sau progresive Timp de dublare limfocitara scurt

Cheson et al. Blood. 1996;87:4990-4997.

Tratamentul LLC
Chimioterapia
Agenti

alkilanti (clorambucil, ciclofosfamida) Analogi nucleozidici (fludarabina, cladribina, pentostatin) Polichimioterapia : COP, CHOP, CAP
Corticoizii (prednison, dexametazona)
Anticorpi monoclonali (rituximab, alemtuzumab) Terapii

asociative nucleozidici, etc)

investigationale

(MAbs, analogi

Tratamentul cu Fludarabina ca tratament de I-a linie

Fludarabina
Tratament de I-a linie eficient in terapia LLC

Rata raspunsurilor complete si globale superioare tratamentului conventional de prima linie

Timpul pana la terapia de a II-a linie semnificativ crescut.

Tratament sigur

O optiune terapeutica eficace la recadere dupa Fludara

Terapia cu Anticorpi Monoclonali 1-3

Murini (-momab)

Imunogenitate crescutaanticorpii anti-proteine murine (HAMA) pot limita numarul de cicluri terapeutici Regiune variabila murina; regiune constanta umana Imunogenitate mai scazuta Umanizarea regiunii variabile; regiune constanta umana Imunogenitate foarte scazuta

Himerici (-ximab)

Umanizati (-zumab)

1. Davis T. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7): 34-42. 2. Dyer. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):52-57. 3. Maloney. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7):17-26.

LLC : Tratamentul cu anticorpi monoclonali

Celulele leucemice tinata pentru anticorpi monoclonali

Anti-CD20 rituximab Anti-CD52 alemtuzumab

Ambii sunt activi in monoterapie

Risc infectios crescut dupa tratamentul cu alemtuzumab datorita efectelor imunosupresoare

Imunochimioterapia este eficace in CLL

F(C) + rituximab
F + alemtuzumab

Mecanismul citotoxicitatii anticorpilor monoclonali

Citotoxicitate dependenta de complement Citotoxicitate dependenta de anticorpi Inducerea apoptozei

Efecte sinergice potentiale in eventualitatea asocierii anticorpi monoclonali cu chimioterapia

Protocolul FCR standardul terapeutic actual

FCR :

Fludarabina 25mg/m2 zi13 /28 zile 6 C 250mg/m2 zi13 /28 zile 6 R 375mg/m2 ciclu 1, 500mg/m2 26

Profilaxia infectiilor in timpul tratamentului si 2 luni dupa

FCR tratament de prima linie in LLC

1.0 0.8 Probabilitate 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 Timp (luni) 42 48 54 SG: nr decese = 21 TTF: numar esecuri = 41

Keating MJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:Mar 14 (Epub).

Transplantul de celule suse hematopoietice

LLC Strategie terapeutica

std A (0) : abstentie terapeutica si consult periodic la 3-6

luni ( watch and wait ).

Tratamentul poate fi inceput cu monoterapie in cazul cresterii limfocitelor peste 80.000 120.000/mm3.
Initiera tratamentului se face in situatiile enumerate mai sus

LLC Strategie terapeutica

std B (I, II) fara factori de risc : abstentie terapeutica si

consult periodic la 2-4 luni. Tratamentul se demareaza in caz de progresie tumorala solida sau circulanta (conditiile enumerate mai sus).

std B (I, II) cu factori de risc : monoterapie de tip Clorambucil sau Ciclofosfamida +/- iradiere splenica la cei cu splenomegalie simptomatica. In caz de esec se trece la polichimioterapie sau la agenti nucleozidici.

LLC Strategie terapeutica

std C (III, IV) : se initiaza terapia. Analogii nucleozidici tind sa ocupe pozitia terapiei de prima intentie. Pacientii cu PS 0-2 si functie renala corecta cure FC/FCR/FCM. Pacientii cu PS 3-4 si functie renala alterata Fludarabina (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5) asociind ulterior tratament cu Eritropoietina Pacientii care au deletii 17p sau mutatii p53 Alemtuzumab. Pacientii care asociaza anemie hemolitica se recomanda cure de tip CHOP-Rituximab. Pacientii varstnici, cu comorbiditati majore Clorambucil, Ciclofosfamida (cu rol mai mult paliativ

LLC tratamentul complicatiilor

Anemia hemolitica (AHAI) - tratamentul este in paliere : tratamentul standard este Prednisolon 1 mg/kg/zi timp de 10 14 zile apoi reducerea trepta in urmatoarele trei luni In std avansat citostatice Ig i.v. 0,4 g/kg/zi x 5 zile cu eventuala repetare la 3 4 saptamani splenectomie, iradiere splenica, danazol, plasmafereza. Cyclosporina 5 10 mg/kg/zi. in general, se recomanda terapie de tip CHOP-R

LLC tratamentul complicatiilor

Trombocitopenia autoimuna- atitudine similara. formele asimptomatice trebuie tratate doar cand Tr < 30.000/mm3 ; sunt internate doar cazurile cu hemoragii mucoase sau alte hemoragii severe ; tratamentul standard este Prednisolon 1 mg/kg/zi ; Esec Ig i.v. ; Vincristina 1 mg/sapt x 6 sau Vinblastina 10 mg/sapt ; splenectomia poate fi mai eficace decat in AHAI ;

LLC tratamentul complicatiilor

Infectii - profilactic se administreaza in mod periodic,

i.v. gamaglobuline polivalente 400 mg/kg o data la 3-4 saptamani, iar curativ antibioterapie.

Hipersplenism - splenectomie sub profilaxia infectiei cu

pneumococ (vaccin antipneumococic.

Hiperuricemie hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi,

eventual alcalinizarea urinilor cu solutie bicarnonatata, Allopurinol 100-300 mg/zi.