Sunteți pe pagina 1din 10

HEPATITA AUTOIMUNA – ACTUALITATI DIAGNOSTICE SI

TERAPEUTICE

DEFINITIE
Hepatita autoimuna (HAI), descrisa pentru prima data de Waldenstrom in
1950, este o hepatita cronica, predominant periportala (de interfata), caracterizata
prin: hipergamaglobulinemie, prezenta de diferiti autoanticorpi circulanti si raspuns la
tratamentul imunosupresiv. Definitia subliniaza faptul ca HAI este o hepatita cronica,
de aceea folosirea terminologiei “hepatita cronica autoimuna” constituie un pleonasm.
HAI nu reprezinta o entitate omogena, ci un ansamblu de subgrupuri
determinate serologic si genetic. De aceea, diagnosticul nu se stabileste pe baza unui
singur test, ci exista mai multe criterii diagnostice, asa cum au fost ele recent puse la
punct de Grupul International pentru Hepatita Autoimuna (IAHG), in 1998.
Frecvent, HAI se poate suprapune peste bolile hepatice autoimune care
afecteaza arborele biliar: ciroza biliara primitiva (CBP) si colangita sclerozanta
primara (CSP), realizind ceea ce se cheama sindroamele “overlap”.

ETIOPATOGENIE
Etiopatogenia HAI a fost sugestiv rezumata intr-o singura fraza de Fisangér:
“In hepatitele cronice organismul lupta impotriva propriului ficat.” La o persoana
predispusa genetic, un asa-numit agent trigger declanseaza un proces patogenic
autoimun – prin efectori umorali si celulari – care determina aparitia hepatitei cronice
si, in final, a cirozei hepatice.
HAI este o boala cu predispozitie genetica; mai multi markeri genetici
(complexe majore de histocompatibilitate clasa II) au fost identificati, fiecare
constituind o piesa a puzzle-ului etiopatogenic. Astfel, HLA DR3 se asociaza cu forme
severe de boala, cu debut la virste tinere. HLA DR4 caracterizeaza tipul caucazian, cu
forme de boala cu debut tardiv si cu raspuns mai bun la corticosteroizi; in schimb se
asociaza mai frecvent manifestari extrahepatice. HLA DR2 se intilneste aproape
exclusiv la bolnavii cu HAI din Japonia. Aceste tipuri genetice particulare
influenteaza codificarea unor factori ai complementului, a unor citokine, a unor
transportori asociati procesarii antigenelor, a unor proteaze multifunctionale, a
glutation-transferazei, etc.

1
Agentii trigger sunt reprezentati de anumite virusuri (hepatitice, virusul
rujeolic, virusul Epstein-Barr), de anumite toxine sau medicamente (oxifenisatin,
metildopa, nitrofurantoin, diclofenac, interferon). Actiunea lor asupra unui teren
genetic susceptibil determina formarea autoantigenelor – prin mecanisme de
desechestrare, mimetism sau modificari la nivelul unor proteine-self. Autoantigenele
vor fi preluate de celulele prezentatoare de antigen (APC), prelucrate si expuse ca
fragmente antigenice la nivelul membranei acestora. APC vor stimula efectorii
umorali si celulari, care vor declansa cascada fenomenelor de autoimunitate. Se pare
ca in HAI hepatocitul joaca rol de APC datorita unei distributii aberante HLA clasa II.
Prin studii de imunohistochimie si serologie s-au putut pune in evidenta
autoanticorpii care constituie markeri serologici ai HAI, si anume: anticorpii (Ac)
antinucleari (ANA), antifibra musculara neteda (SMA), antimicrozom hepatic si renal
(LKM), antimitocondriali (AMA), anti-antigen solubil hepatic (SLA), anti citosol
(LC).
ANA sunt autoanticorpii cel mai frecvent intilniti in HAI si au de obicei un
titru mare (peste 1:160). O tipare a varietatilor de ANA, posibila prin recombinare
genetica, nu are semnificatie clinica. Pina in prezent, nu au putut fi identificati nici
ANA cu specificitate hepatica, nici ANA specifici pentru o anumita boala hepatica (se
intilnesc si in CBP). ANA sunt reactivi fata de membrana nucleara, centromeri,
ribonucleoproteine, ciclina A si multe alte antigene.
Ac antiSMA sunt directionati impotriva componentelor citoscheletului (actina,
troponina si tropomiozina). Apar frecvent in titruri mari, in asociere cu ANA. De
multe ori apar si in stadii avansate ale altor boli hepatice, in boli infectioase si in boli
reumatice; in aceste cazuri, titrul SMA este de obicei mai mic decit 1:80.
In 1973, Rizzetto a descoperit prin imunofluorescenta indirecta autoanticorpi
reactivi pentru tubii renali proximali si pentru citoplasma hepatocitara. Acesti
autoanticorpi, numiti LKM-1, sunt considerati markerii celui de-al doilea tip de HAI.
Molecula antigenica de 50 kD reactiva pentru Ac LKM-1 a fost identificata ca fiind
citocromul P450 2D6 (CYP2D6). Ac LKM-1 recunosc un epitop linear major intre
aminoacizii 263 si 270 ai CYP2D6. Ac LKM-1 inhiba in vitro activitatea CYP2D6 si
sunt capabili sa activeze limfocitele T ce infiltreaza ficatul; aceasta observatie
sugereaza ca la aparitia Ac LKM-1 contribuie un mecanism imun combinat, umoral si
celular. S-a mai demonstrat ca LKM-1 au proprietatea de a recunoaste, pe linga
epitopul linear amintit, si epitopi conformationali. Se pare insa ca recunoasterea

2
epitopului linear situat intre aminoacizii 257-269 constituie o reactie autoimuna
specifica HAI, care face diferenta dintre Ac LKM-1 asociati HAI si cei asociati
infectiei cronice HCV.
Un al doilea tip de Ac anti LKM, LKM-2, este directionat impotriva CYP2C9
si apare in hepatita indusa de ticrynafen. Un al treilea grup de Ac anti LKM, LKM-3,
a fost identificat de Crivelli, in 1983, la 6-10% din pacientii cu infectie cronica HDV.
LKM-3 au fost identificati in infectia cronica cu HDV dar si la pacientii cu HAI tip2
Ac antimitocondriali (AMA) formeaza un grup heterogen ce caracterizeaza
mai multe boli cu mecanism imun, si anume: HAI, hepatita medicamentoasa,
sindromul pluriglandular autoimun de tip 1 (APS-1), hepatitele cronice C si D.
SLA sunt foarte specifici pentru HAI. La aproape 75% din cazuri, SLA apar
simultan cu alti autoanticorpi, precum SMA si, mai rar, AMA si ANA.
Receptorul asialoglicoproteinic este o glicoproteina specifica hepatocitului,
localizata in membrana celulara. La 88% dintre pacientii cu HAI exista reactivitate
autoimuna fata de acest antigen; totusi, autoanticorpi impotriva acestei proteine se
gasesc si in hepatita cronica B si, respectiv, C, in ficatul alcoolic si in CBP. Nivelul Ac
anti receptor asialoglicoproteinic fluctueaza in functie de activitatea inflamatorie a
bolii, si poate fi interpretat ca un marker suplimentar pentru monitorizarea eficacitatii
terapeutice. Ac anti receptor asialoglicoproteinic pare sa fie un marker generic al
autoimunitatii hepatice. Nu este folosit de rutina in scop diagnostic.
Ac anti citosol tip 1 (anti-LC-1) sunt considerati cel de-al doilea marker al
HAI de tip 2 (sunt detectati la aproape 50% din serurile LKM pozitive). Contrar
LKM, LC-1 par sa se coreleze cu activitatea bolii. Molecula antigenica “tinta” a fost
identificata ca fiind formimintransferaza ciclodeaminaza, dar semnificatia clinica nu a
fost inca elucidata.
ANCA sunt detectati in serurile a 65-96% dintre pacientii cu HAI tip 1. Prin
imunofluorescenta se disting doua tipuri majore de ANCA: cANCA – cu fixare
difuza citoplasmatica, si pANCA – cu fixare circulara perinucleara
Principalele structuri antigenice “tinta” cu relevanta diagnostica sunt
mieloperoxidaza (antigen pentru pANCA) si proteinasa 3 (antigen pentru cANCA).
In HAI se intilneste un pANCA atipic (numit si xANCA), in sensul ca prezinta
o fixare inelara perinucleara la imunofluorescenta, dar nu reactioneaza cu
mieloperoxidaza. ANCA sunt rareori detectati in HAI de tip 2. Diferentierea dintre
ANA si ANCA este dificila, deoarece ANA se poate fixa la nivelul

3
polimorfonuclearelor. De aceea, se considera un ser ANCA pozitiv doar daca titrul
ANCA este de 2 ori mai mare decit cel al ANA. Rolul ANCA in HAI este neclar si
determinarea lor in scop diagnostic nu este recomandata.

CLASIFICAREA HAI
In scop stiintific, profilurile diferite ale autoanticorpilor in HAI au fost
utilizate pentru subclasificarea acestei boli.
Subtipurile serologice de HAI nu difera substantial din punct de vedere clinic.
HAI tip 2 apare la pacienti de virsta mai tinara si are de obicei un debut acut, cu
evolutie mai severa si mai rapida decat la pacientii cu tipul 1. Desi IAHG
argumenteaza impotriva subclasificarii HAI, distinctia intre tipul 1 si 2 a fost deja
adoptata in practica clinica.
HAI TIP 1
Reprezinta 80% din cazurile de HAI, constituind subclasa predominanta. 70%
dintre pacienti sunt femei, La 48% din cazuri se observa alte “dezordini” imune,
printre care: tiroidite autoimune, sinovite si colita ulceroasa. Evolutia clinica este de
multe ori insidioasa, iar debutul este rareori acut. Aproximativ 25% au ciroza hepatica
la momentul diagnosticului. Din punct de vedere serologic se caracterizeaza prin
prezenta ANA si/sau SMA…………..
HAI TIP 2
HAI tip 2 este rar intilnita, afectind 20% dintre pacientii cu HAI din Europa si
numai 4% dintre pacientii similari americani. Predomina la sexul feminin. Nivelul
imunoglobulinelor serice este usor crescut, cu o reducere a concentratiei IgA.
Afectarile autoimune extrahepatice (diabetul, vitiligo, tiroidita autoimuna) sunt mult
mai frecvente decit la HAI tip1. Virsta medie de diagnostic este 10 ani, dar HAI tip 2
se observa si la adulti, mai ales in Europa. Riscul unui debut fulminant sau al unei
evolutii galopante spre ciroza este mai mare in cazul HAI tip2. Din punct de vedere
serologic se caracterizeaza prin prezenta Anti LKM directionat impotriva
citocromului P450 2D6 si, mai rar, impotriva uridin 5’- difosfat
glucuroniltransferazei.

DIAGNOSTIC
Din punct de vedere clinic HAI este heterogena, fluctuanta, polimorfa,
cuprinzind de la pacienti asimptomatici - pina la insuficiente hepatice severe, chiar

4
fulminante. Diagnosticul pozitiv al HAI se stabileste cu ajutorul unui sistem de
scorificare recent revizuit de IAHG si IASL, prezentat in Tabelul 1:

Tabel 1: Criterii de diagnostic al HAI

PARAMETRU SCOR
Sex
- feminin +2
- masculin 0
Biochimia serica
Rata de crestere a fosfatazei alcaline
serice vs. transaminaze
>3.0 -2
1.5-3 0
<1.5 +2
Globulinele serice totale, γ-globuline sau IgG
x Limita superioara a normalului
>2.0 +3
1.5-2.0 +2
1.0-1.5 +1
<1.0 0
Autoanticorpi (titru la imunoflourescenta)
ANA, SMA sau LKM-1
>1:80 +3
1:80 +2
1:40 +1
<1:40 0
AMA
Pozitivi -4
Negativi 0
Markeri virali hepatitici
Negativi +3
Pozitivi -3
Alti factori etiologici
Istoric al administrarii medicamentelor
Da -4
Nu +1
Alcool (consum mediu)
<25 g/zi +2
>60 g/zi -2
Factori genetici:
HLA DR3 sau DR4 +1
Alte boli autoimune +2
Raspuns la terapie
Complet +2
Recidivare +3
Histologie
Hepatita de interfata +3
Infiltrat limfoplasmocitic predominant +1
Rozetarea celulelor ficatului +1
Nici o varianta din cele de mai sus -5
Modificari arbore biliar -5
Alte modificari -3
Seropozitivitate pentru alti anticorpi definiti +2

Scorul pentru diagnostic:

5
• HAI definita: >15 inainte de tratament si >17 dupa tratament
• HAI probabila:10-15 inainte de tratament si 12-17 dupa tratament
Pe linga acest sistem de scorificare, diagnosticul de HAI este unul de excludere, asa
cum reiese din tabelul 2:
Tabel 2:

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL TESTE DE EXCLUDERE

Hepatita C (HCV) Anti HCV (HCV ARN)


Hepatita B si D (HBV, HDV) HbsAg, anti-HBc (HBV AND)
Anti-HDV, HDV ARN doar cand HbsAg este pozitiv
Virusul hepatitei A (HAV) Anticorpi, serologie: lgG, LgM
Virusul hepatitei E (HEV) Numai daca suspectat
Virusul Ebstein-Barr (EBV) Numai daca suspectat
Virusul Herpes simplex (HSV) Numai daca suspectat
Virusul citomegalic (CMV) Numai daca suspectat
Virusul varicela - zoster (VZV) Numai daca suspectat
Hepatita indusa medicamentos Istoric, ±retragerea medicamentului, LKM-2, LM
Ciroza biliara primara (CBP) Anticorpi antimitocondriali (AMA)
Histologic: depuneri de cupru in caile biliare
Ineficienta administrarii de steroizi
Colangita sclerozanta primara (CSP) Colangiografie
Boala Wilson Ceruloplasmina, cupru urinar, examinare oculara,
cuantificarea cuprului pe probe de tesut hepatic
Hemocromatoza Feritina serica, fier seric, saturatia trasferinei
histologic: acumulare de fier (cuantificare)
Testari genetice
Deficienta de α1 –antitripsina Fenotipare

Diagnostic diferenţial
• Hepatita criptogenetică - hepatită cronică cu etiopatogenie neprecizată (markerii virali
hepatici şi autoanticorpii absenţi). Hepatita criptogenetică se aseamănă cu hepatita autoimună
tip I prin evolutia clinica, distribuţia pe sexe şi vârstă, apartenenta la anumite grupuri HLA,
aspectul anatomopatologic si răspunsul la terapie.
• Sindroamele overlap – sindroame clinice, histologice şi imunoserologice de
hepatită autoimună la care se adaugă markeri şi simptome caracteristice
altor afecţiuni hepatice:
- ciroza biliară primitivă (CBP) sau
- colangita sclerozantă primitivă (CSP).
- hepatita virale,. Asocierea cu autoanticorpii LKM este rara 2-
5% in cazul hepVHC şi 6-12% in cazul VHD. în care sunt
detectaţi în 2-5% din cazuri şi, respectiv, în 6-12% cazuri.

INDICAŢII TERAPEUTICE
• debutul acut sau HAI fulminantă caracterizată prin: valori ale ALT de 5-10
ori mai mari decât valoarea normală; histologic cu bridging necrosis şi necroză
multilobulară; cu simptomatologie severă hepatică şi extrahepatică. Indicaţia
terapeutică este absolută.

6
• HAI cu nivel seric al ALT mai mic decât 5-10 ori valoarea normală, histologic
fără fibroză care are un risc scazut de a dezvolta ciroza - oportunitatea
tratamentului intră în discuţie,
• HAI cu nivel seric al ALT moderat crescut, histologic cu modificări cirogene
inactive, cu absenţa inflamaţiei active – terapia imunosupresoare nu este
indicată.
• Insuficienţa hepatică are indicaţie de transplant hepatic - măsură terapeutică
definitivă.

TRATAMENTUL HAI
Tratamentul medicamentos are două obiective fundamentale: inducerea
remisiunii şi menţinerea acesteia.
Inducerea remisiunii se realizeaza prin:
• monoterapia cu Prednison (doza de atac: 60mg/zi cu reducerea dozei în 4
săptamăni la doza de întreţinere: 20mg/zi);
• terapia combinată: Prednison (doza de atac: 30mg/zi cu reducerea dozei în
4 săptamăni la doza de întreţinere: 10mg/zi)-Azatioprină (150mg/zi).
Amândouă terapiile sunt la fel de eficiente.
Monoterapia cu corticoizi este preferată pentru pacienţii cu tulburări
hematologice (citopenii), în tratamentele scurte utilizate ca teste diagnostice şi la
pacienţii tineri. Monoterapia cu Azatioprină nu este eficientă în inducerea remisiunii.
Terapia combinată este preferată datorită reacţiilor adverse reduse.
Obiectivul terapiei este rezoluţia completă biochimică şi histologică a
inflamaţiei şi remisiunea clinică. Acest obiectiv se obţine la 87% dintre cazuri, în 3
ani de tratament.
Normalizarea ALT se obţine în primele săptămâni sau luni (3-6 luni) de la
iniţierea terapiei. Remisiunea histologică apare în 3-6 luni după normalizarea
markerilor biochimici, când este indicată efectuarea puncţiei biopsie hepatice.
Oprirea prematură a terapiei conduce frecvent la recăderi. În general, frecvenţa
recăderii este de 50% în primele 6 luni şi de 70% în primii 3 ani după sistarea terapiei
imunosupresoare. Menţinerea terapiei cu Azatioprină (2mg/kgc/zi) după întreruperea
Prednisonului reduce probabilitatea apariţiei recăderii.
După obţinerea remisiunii (12 – 24 luni de tratament, cu confirmare histologică)
Prednisonul va fi redus cu 2,5mg/săpt. iar Azatioprina cu 25mg la fiecare 3 luni
Întreruperea terapiei trebuie efectuată gradat într-o perioadă de 3-6 luni.
In afara inducerii remisiunii, tratamentul medicamentos în HAI se poate solda
cu:
1. răspuns incomplet – nu se obţine remisiunea în 2 ani de tratament;
2. terapie eşuată – deteriorarea clinică şi biochimică în timpul terapiei;
3. intoleranţă la administrarea drogurilor.
În aceste situaţii, schemele terapeutice standard trebuie schimbate:
1. în cazul unui răspuns incomplet, imunosupresia este necesară a la
longue, în doza minimă posibilă, astfel încât să menţină nivelul seric al
ALT<5 x VN sau să se obţină remisiunea histologică.
2. terapia eşuată necesită doze mari de corticoizi (60mg/zi) sau terapie
combinată (30mg Prednison/zi + 150mg Azatioprină/zi) timp de 4-6
săptămâni. La pacienţii cu insuficienţă hepatică se va lua în considerare
oportunitatea transplantului hepatic.

7
3. intoleranţa medicamentoasă conduce la reducerea dozei administrate
(complicaţiile obişnuite ale corticoterapiei pot fi controlate prin creşterea
dozei de Azatioprină, prin trecerea la monoterapia cu Azatioprină sau
prin înlocuirea corticoizilor convenţionali cu Budesonid - 6-8 mg/zi -
steroid sintetic cu metabolizare majoritară la prima trecere prin ficat ceea
ce limitează reacţiile adverse).
Dacă rezultatele terapiei sunt nesatisfăcătoare, se pot aplica tratamente
alternative cu: ciclosporina A, Tacrolimus, Ciclofosfamidă, Mercaptopurină,
Mycofenolat de mofetil sau asocierea acidului Ursodezoxicolic. Eficacitatea acestor
tratamente alternative nu a fost demonstrată de studii clinice cu semnificaţie statistică.
Tacrolimus (FK506) este un component macrolidic cu acţiune imunosupresoare
mai mare decăt a Ciclosporinei A, si care administrat timp de 1 an a condus la
scăderea nivelelor serice ale bilirubinei şi ALT. Deşi FK506 reprezintă un medicament
imunosupresor promiţător în terapia HAI, sunt necesare studii suplimentare.
Ciclosporina A este un peptid ciclic lipofilic care inhibă funcţiile limfocitelor T.
Studii recente arata ca tratamentul cu Ciclosporina A este bine tolerat si a dus la
ameliorarea histologică indiferent de tipul HAI.
Ciclofosfamida - studii recente au comunicat obţinerea remisiunii HAI prin
terapia combinată corticoizi-Ciclofosfamidă (1-1,5mg/kgc/zi). Dependenţa dată de
terapia continuă şi reacţiile adverse hematologice fac ca Ciclofosfamida să reprezinte
o opţiune terapeutică de rezervă.
Mycofenolatul de mofetil, cunoscut ca un important imunosupresor în stările
post-transplant, a fost utilizat şi în tratamentul HAI. Reprezintă o altă alternativă
terapeutică care trebuie însă verificată de studii pe loturi mai mari de pacienţi.
Acidul ursodezoxicolic Este un acid biliar, hidrofil, cu proprietăţi
imunomodulatorii. Se presupune că afectează expresia la suprafaţa celulară a
antigenelor de histocompatibilitate şi inhibă producţia de imunoglobuline. Rolul
acidului ursodezoxicolic în tratamentul HAI singur sau în asociere cu terapia
imunosupresoare rămâne neclar.

TRANSPLANTUL HEPATIC
Este tratamentul de elecţie în stadiul final al HAI. Indicaţiile transplantului
hepatic în HAI sunt:
• pacienţii la care terapia a eşuat iar ciroza progresează în ciuda tratamentului
imunosupresor;
• pacienţii la care nu s-a obţinut remisiunea în 4 ani de terapie continuă;
• pacienţii cu necroza multilobulară evidenţiată histologic şi hiperbilirubinemie
progresivă (indicatori de prognostic infaust).
În Europa, 4% din transplantele hepatice sunt efectuate pacienţilor cu HAI.
Supravieţuirea la 5 ani posttransplant este de 92%, iar recurenţa HAI este cuprinsă
între 11% şi 35%. Persistenţa autoanticorpilor posttransplant nu indică recurenţa HAI.
Terapia imunosupresoare posttransplant este necesară pentru a preveni sau controla
recurenţa HAI. S-a raportat dezvoltarea de novo a HAI după retransplant hepatic.

BIBLIOGRAFIE:

1. Strassburg CP, Obermayer-Straub P, Manns MP. Autoimmunity in liver diseases.


Clin Rev Allergy Immunol 2000:18:127-139.

8
2. Guenguen M, Boniface O, Bernard O, Clerc F, Cartwright T, Alvarez F.
Identification of the main epitope on human cytochrome P45011D6 recognized by
anti-liver kidney microsome antibody. J Autoimmun 1991:4:607-615.
3. Manns MP, Johnson EF, Griffin KJ, Tan EM, Sullivan KF. Major antigen of liver
kidney microsomal antibodies in idiopathic autoimmune hepatitis is cytochrome
P450db1. J Clin Invest 1989: 83:1066-1072.
4. Strassburg CP, Obermayer-Straub P, Manns MP. Autoimmunity in hepatitis C and D
virus infection. J Viral Hepatol 1996:3:4959.
5. Obermayer-Straub P, Strassburg CP, Manns MP. Autoimmune hepatitis. J Hepatol
2000:31:181-197.
6. Manns MP, Kriiger M. Genetics in liver diseases. Gastroenterology 1994;106:1676-
1697.
7. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, Chapman
RW, Cooksley WG, Czaja Al, Desmet VJ, Donaldson PT, Eddleston AL, Fainboim L,
Heathcote J, Homberg JC, Hoofnagle HH, Kajumu S, Krawitt EL, Mackay IR,
MacSween RN, Maddrey WC, Manns MP, McFarlane IG, Meyer zum Biischenfelde
KH, Zeniya M. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria
for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatology 1999:31:929-938.
8. Toda G, Zeniya M, Watanabe F, Imawari M, Kiyosawa K, Nishioka M, Tsuji T,
Omata M. Present status of autoimmune hepatitis in Japan: correlating the
characteristics with international criteria in an area with a high rate of HCV infection.
Japanese National Study Group of Autoimmune Hepatitis. J Hepatol 1997: 26:1207-
1212.
9. Manns MP, Strassburg CP, Autoimmune hepatitis. In: 0'Grady JG, Lake JR, Howdle
DP. eds. Comprehensive clinical hepatology. London: Mosby. 2000;16:1-14.
10. Roberts SK, Therneau TM, Czaja AJ. Prognosis of histological cirrhosis in type 1
autoimmune hepatitis. Gastroenteroloy 1996:110:848-857.
11. Volkmann MML, Baurle A, Heid H, Strassburg CP,Trautwein C, Fiehn W, Manns
MP. Soluble liver antigen: isolation of a 35-kD recombinant protein (SLA-P35)
specifically recognizing sera from patients with autoimmune hepatitis type 3.
Hepatology 2001:33:591-596.
12. Wies I, Brunner S, Henninger J, Herkel J, Kanzler S, Meyer zum Buschenfelde
KH, Lohse AW. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in
autoimmune hepatitis. Lancet 2000: 355:1510-1515.
13. Lapierre P, Hajoui O, Homberg J-C, Alvarez F. Formiminotransferase
cyclodeaminase is an organ specific autoantigen recognized by sera of patients with
autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1999:116:643-649.
14. Czaja AJ, Manns MP, Homburger HA. Frequency and significance of antibodies
to liver/kidney microsome type 1 in adults with chronic active hepatitis.
Gastroenterology 1992:103:1290-1295.
15. Czaja AJ. Behavior and significance of autoantibodies in type 1 autoimmune
hepatitis. J Hepatol 1999:30:394-401.
16. Kanzler S, Weidemann C, Gerken G, Lohr HF, Galle PR, Meyer zum
Buschenfelde KH, Lohse AW. Clinical significance of autoantibodies to soluble liver
antigen in autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999:31:635-640.
17. McFarlane IG. Lessons about antibodies in autoimmune hepatitis. Lancet
2000:355:1475-1476.
18. Czaja AJ, Nishioka M, Morhed SA, Haciya T. Patterns of nuclear
immunofluorescence and reactivities to recombinant nuclear antigens in autoimmune
hepatitis. Gastroenterology 2994;107: 200-207.

9
19. Manns MP, Strassburg CP . Autoimmune Hepatitis: Clinical challenges.
Gastroenterology 2001:120:1502-1517
20. Czaja AJ. Therapy of autoimmune diseases: state of the art. Boston: Kluwer
AGademic, 2000.
21.Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for long-term maintenance
of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1995;333:958-963.
22. Fernandez NF, Redeker AG, Vierling JM. Villamil FG. Fong T-L. Cyclosporine
therapy in patients with steroid resistant autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol
1999:94:241-248.
23. Richardson PD, James PD, Ryder SD. Mycophenolate mofetil for maintenance of
remission in autoimmune hepatitis in patients resistant to or intolerant of azathioprine.
J Hepatol 2000:33: 371-375.
24. Schiiler A, Manns MP. Treatment of autoimmune hepatitis. In: Arroyo V. Bosch J.
Rodes J. eds. Treatment in hepatology. Paris: Masson. 1995:3 7 5-383.
25. Ahmed M, Mutimer D. Hathaway M. Hubscher S. McMaster P, Elias E. Liver
transplantation for autoimmune hepatitis: a 12year experience. Transplant Proc
1997:29:496.
26. Prados E, Cuervas-Mons V, De La Mata M, Fraga E. Rimola A. Prieto M.
Clemente G. Vicente E, Casanovas T, Fabrega E. Outcome of autoimmune hepatitis
after liver transplantation. Transplantation 1998:66:1645-1650.

10