HORMONI

Cursul 1

27.02.2013

Definiie Clasificare Reglarea secreiei endocrine Receptori hormonali Mecanism de aciune hormoni liposolubili

E. Starling i Bayliss n 1904

Hormonul este: o substan chimic elaborat de o celul sau un grup de celule specializate
(celule endocrine), i

transportat prin sistemul circulator la o celul int,care rspunde printr-o modificare a funciei sale

 Hormonul este
un mesager primar care duce informaia de la celulele senzor (care percep modificrile din mediu) la celulele int (care rspund la modificri)

 H nu produce nimic nou ntr-o celul

activeaz sau inhib un mecanism preexistent

Un H se poate adresa
mai multor esuturi i

poate determina aciuni diferite n diferite esuturi

 R pentru acetilcolin se afl pe suprafaa celulelor: -muchilor striai, -muchiului inimii -celulelelor acinare pancreatice Acetilcolina determin: -contracia muchilor striai -scderea vitezei de contracie a inimii sau -exocitarea granulelor secretorii care conin enzimele digestive din celulele pancreatice.

 Diferii H pot induce acelai rspuns celular

n cteva tipuri de celule Ex, glucagonul i adrenalina, pot induce
degradarea glicogenului n celulele hepatice i eliberarea glucozei n snge

degradarea TAG n adipos

Sistemul endocrin:

-glandele endocrine;
-hormonii produi;

-esuturile int
Sistemul endocrin i sistemul nervos central asigur comunicarea ntre diverse pri ale organismului

Tipuri de hormoni i glande productoare

1.Hormonii hipotalamo hipofizari
Hormonii hipotalamici = peptide care (3 44 aa) Dup aciunea fiziologic: -RH (releasing hormone), care stimuleaz sinteza i secreia hormonilor adenohipofizari; -RIH (release inhibiting hormone), care inhib eliberarea tropinelor hipofizare.

Hormoni Hipotalamici H eliberator al tireotropinei (TRH)

H eliberator al corticotropinei (CRH)

H eliberator al gonadotropinelor (Gn RH) H eliberator al hormonului de cretere (GH-RH sau GRH). H care inhib eliberarea hormonului de cretere (GH-RIH). H care inhib eliberarea prolactinei (PRIH)

Hormoni adenohipofizari
Adenohipofiza cuprinde cinci tipuri de celule secretorii: -Somatotrope; -Corticotrope; -Gonadotrope; -Tireotrope; -Lactotrope. GH ACTH LH i FSH TSH PRL

 Adenohipofiza produce tropine

care regleaz funciile altor glande endocrine n celulele corticotrope proopio-melanocortin (POMC)
peptidaze

fragmente cu funcii hormonale de neurotransmitori, neuromodulatori:

-ACTH (hormonul adrenocorticotrop); -b-LPH (hormonul lipotrop); - a-MSH (hormonul stimulator al melanocitelor); -endorfine.

precursor PRE Proopiomelanocortin (~285 aa) gena se exprim n lobul anterior i intermediar din adenohipofiz procesare n adenohipofiz POMC (1-134)

ACTH (1-39)

b-LPH (42-134)

a-MSH (1-13) CLIP (18-39)

-LPH (42-101)

b-endorfina (104-134)

b-MSH (84-101)

-endorfina (104-118) a-endorfina (104-117)

 Neurohipofiza, elibereaz: Vasopresina Oxitocina Tiroida: -T3 i T4 (celulele C)- calcitonina Paratiroide: -Parathormon Suprarenale: Cortex: -Cortizol -Aldosteron -Androstendion -Dehidroepiandrosteron Medular: -Epinefrin (adrenalin) -Norepinefrin (noradrenalin)

 Glande sexuale: Testicule: -testosteron -estradiol -androstendion Ovare: -progesteron -estradiol -testosteron -androstendion Placent: -progesteron -estrogeni Pancreas: -insulin -glucagon -somatostatin Inim: -peptidul natriuretic atrial (natriopeptin) Rinichi: -renin -eritropoetin -1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol)

 Ficat i alte organe: -IGF (insulin-like growth factor) Gastrointestinali: -gastrina -secretina -colecistochinina Plachete: -PDGF (platelet derived growth factorfactorul de cretere eliberat de plachete) Monocite, macrofage: -interleukine Limfocitele T: -interferonul

Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice

hipotalamus; hipofiza; glande endocrine periferice.

HIPOTALAMUS

Hormonii hipotalamici (RH)

Hipofiza posterioar
Oxitocin Vasopresin

Adenohipofiza

TSH

ACTH

FSH

LH

GH

PRL LPH

MSH

Medulo suprarenal Adrenalin

Tiroid Tiroxin

Cortex suprarenal

Testicule

Ovare Progesteron Estradiol

Pancreas Insulin Glucagon Somatostatin

Corticosteroizi Testosteron

Clasificare hormoni

1.Dup locul de sintez i aciune: Hormoni endocrini (ex. insulina produs de pancreas acioneaz asupra celulelor int din alte esuturi).

 Hormoni locali: Hormoni paracrini, (somatostatina produs de celulele de tip D din pancreas) (neurotransmitori) Hormoni autocrini (tromboxanul produs de trombocit) factori de cretere acioneaz Semnalizarea autocrin este comun celulelor tumorale.

 Hormonii pot aciona ca: endocrini fa de un esut i paracrini fa de alte celule.

Somatostatina este:
-hormon hipotalamic endocrin fa de adenohipofiz
-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas, acioneaz asupra celulelor A i B.

Adrenalina acioneaz att ca neurotransmitor

(semnalizare paracrin) ct i ca hormon sistemic (semnalizare endocrin).

2.Dup natura chimic.

Hormoni derivai de la aminoacidul tirozin: catecolaminele i tiroidienii. Hormoni de natur polipeptidic sau proteic: insulina, glucagonul, parathormonul, calcitonina, somatostatina, hormonii hipotalamo-hipofizari, etc. Hormoni derivai dintr-un nucleu steroidic: -steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali. -pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi D3 (calcitriol), derivat din vitamina D3. Hormoni derivai din acidul arahidonic numii eicosanoizi: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine.

3.Dup modul de sintez hormoni sintetizai i secretai ca atare

(catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3);

hormoni sintetizai i pstrai n glanda respectiv ntr-o form inactiv de prohormon sau preprohormon.
Pre-pro-hormon Pro-hormon Hormon

 Activarea: -n glanda productoare

ex. preproinsulina n pancreas preproparathormonul n paratiroide.

-n esuturile periferice
ex. hormonul tiroidian T4 se transform n forma activ T3 n esuturile int.

-n snge
ex. angiotensinogen angiotensin II are loc n snge, esutul int pentru angiotensin II fiind cortexul suprarenalelor.

4.Dup modul de aciune asupra fluxului de energie metabolic Hormoni implicai n depozitarea energiei metabolice
ex.insulina.

Hormoni implicai n mobilizarea energiei metabolice

ex. glucagonul catecolaminele cortizolul somatotropina (hormonul de cretere)

5.Dup solubilitatea n ap. Hormonii liposolubili

steroizi tiroidieni acid retinoic calcitriol

Hormoni hidrosolubili
peptide ca:

insulina glucagonul, etc., sau

adrenalina histamina

amine ca:

Transportul hormonilor n snge

Hormonii hidrosolubili:
de natur peptidic catecolaminele circul liberi n snge.

Hormonii liposolubili:
steroidici tiroidieni
circul n snge liberi sau legai de proteine transportoare specifice (hormon-binding globulin). Thyroxine-, cortisol-, sex steroide-binding globulin

hormonul liber, nelegat, este forma biologic activ

Serumalbuminele pot lega muli dintre hormonii

liposolubili, nespecific.

Timpul necesar eliberrii hormonului n circulaie

secunde pentru adrenalin cteva ore sau zile pentru estrogeni

Durata de via a hormonilor n plasm

de ordinul secundelor sau minutelor pentru hormonii hidrosolubili de ordinul orelor pentru hormonii liposolubili.

Reglarea secreiei endocrine

-bioritm;

-neurogen;
-conexiune invers (feed back negativ i pozitiv).

Bioritmurile
Bioritmurile sunt oscilaii periodice, cu maxime i

minime de secreie pentru hormonul respectiv.

Ex. -pentru adrenalin secreia maxim se produce n cursul zilei; -secreia maxim de cortizol se produce dimineaa nainte de trezire din somn.

Reglarea neurogen
Hipotalamusul Medulosuprarenala

Epifiza
sunt traductori neuroendocrini care pot transforma informaia nervoas, n mesaj hormonal.

Reglarea prin conexiune invers, pozitiv sau negativ

Controlul prin feed back negativ
ntre sistemul hipotalamo-hipofizar i glanda productoare de hormon.

Stress si alte semnale

Sistemul nervos central Hipotalamus Hormon de eliberare Hipofiza anterioar Tropine hipofizare Glanda hormonal tint Hormoni

 Reglarea prin feed back negativ realizat prin diferite substane

Ex. creterea glicemiei
crete secreia de insulin
care stimuleaz captarea glucozei de ctre unele esuturi.

Scderea glicemiei determin scderea secreiei de insulin.

Controlul prin feed back pozitiv

Creterea peste anumite limite a estradiolului, determin o cretere de 4-6 ori a FSH i LH,

declannd ovulaia (feed back pozitiv).

Concentraia sanguin a hormonilor

nmoli sau pmoli:
(10-12 - 10-9 moli/L)

fa de concentraia unor metabolii circulani care se exprim n mmoli

(10 -5 - 10 -3 moli/L )

 Ce este o celul int ?

 Celul capabil s recepteze i s rspund la un mesaj hormonal

 Cum interacioneaz hormonii cu celulele int ?

Receptori hormonali

Receptorii hormonali = proteine alosterice membranare sau intracelulare din celulele int

Molecule circulante spatiul extracelular

din

Hormon

Receptor Tipuri de celule

 Receptorii au 2 situsuri active: -unul pentru legarea H

-cellalt pentru prelucrarea i transferul

semnalului extern

Interacia: H - R -este reversibil -se realizeaz prin fore slabe, necovalente

H + R HR

Legarea H-R se caracterizeaz prin specificitate, saturabilitate, afinitate. Kd=10-6M msoar afinitatea H-R Kd=[H].[R]/[HR]

Dei au specificitate i afinitate mare pentru un anumit ligand R pot lega:

agonist interacioneaz cu R i declanaz n

celul un rspuns hormonal.

antagonitii se leag la R dar nu produc un

rspuns hormonal (sunt folosii n farmacologie, ex. propranololul este b blocant).

 Transducerea semnalelor hormonale prin:

R membranari, pentru hormonii hidrosolubili

R intracelulari, pentru hormonii liposolubili :

Citoplasmatici
Nucleari

 R intracelulari
au 2 domenii: -domeniu pentru legarea H -domeniu pentru legarea la o zon specific

din molecula ADN

Complexul H-R format influeneaz direct

viteza de transcriere a unor gene.

 Dualitatea funcional a R celular

leag H i transduce semnalul hormonal n interiorul celulei int

Mecanismul de aciune al hormonilor liposolubili

Reglarea funciei nucleare de ctre: steroizi tiroidieni calcitriol acid retinoic

prostaglandinele, DEI SUN DE NATUR LIPIDIC acioneaz paracrin prin intermediul receptorilor membranarI

H liposolubili trec prin membrane

interacioneaz cu:
R intracelulari localizai n:
citoplasma sau nucleul celulelor int

1.Mecanismul de aciune al hormonilor steroizi

Prin R intracelulari, cu 2 situsuri: -pentru legarea H prin legturi slabe, necovalente;

-pentru legare la ADN:

Situsul de legare la ADN

bogat n Lys i Arg care

interacioneaz ionic cu o poriune din catena de ADN numit secven ce rspunde la hormon (hormon responsive element)

bogat n Hys i Cys care cu Zn 2

formeaz structuri tip finger

Structuri tip Finger

INTERSTITIU

CITOSOL

NUCLEU

Membrana celular

Membrana nuclear HSP

Receptor activat

ADN

Legare la ADN

ARN mesager Hormon steroidian Complex H-R-HSP Secventa afectat

Sintez protein

Mecanismul de aciune al hormonilor tiroidieni

H tiroidieni ca i acidul retinoic difuzeaz direct n nucleul celulelor int.

La nivel nuclear,
R pentru H tiroidieni sunt
complexai cu un corepresor i legai de secvene specifice de ADN care rspund la aciunea hormonilor (the thyroid hormone response element-TRE).

Hormon + Receptor +

secven ADN

Complexul receptor-corepresor este un represor activ al

transcrierii
genelor.

Complexul H-R disociaz de corepresor i

leag cu afinitate mare unul sau mai muli coactivatori,
rezultatul fiind activarea transcrierii genelor specifice unor proteine reglatoare

prin intermediul crora hormonul i realizeaz rolul

Hormon
corepresor Complex receptor-corepresor TRE TRE coactivator + + TRE ADN

Citoplasm

Nucleu
ARNm Proteine

Reglarea exprimrii genelor de ctre hormonii tiroidieni (TRE = secven ADN care rspunde la aciunea hormonului tiroidian)

 H tiroidieni controleaz cca 25 % din

metabolismul bazal n majoritatea esuturilor

 La nivel nuclear, H tiroidieni stimuleaz

sinteza ATP-azei Na+/K+ i a

GH

 Prin aciunea la nivelul membranei celulare

H tiroidieni stimuleaz ptrunderea aa cu

radical hidrofob i a glucozei n celule

La nivel mitocondrial, activeaz exprimarea unor gene mitocondriale, activeaz respiraia mitocondrial i sinteza de ATP.

 R membranari pot fi mprii n patru clase: -R cuplai cu tirozin kinaze citosolice;

-R cu activitate enzimatic intrinsec; -R cu rol de canale ionice;

-R care se leag de proteine G.

R care formeaz canale pentru diferii ioni

Loc de legare pentru ligand Membran Citosol

Ligand

Ion

Trecerea ionului prin canal modific potenialul electric de-a lungul membranei. Ex, la jonciunea nerv-muchi, acetil colina se leag la un R specific ce permite Na+ s migreze n interior i K+ s migreze n exteriorul celulei int.

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice

Pentru: citokine, interferoni, hormonul de cretere, prolactina
Receptori nu au activitate catalitic intrinsec

Ligand

P ADP ATP P OH ATP P

P P ADP

Protein-tirozin kinaze (inactive) Protein substrat

Protein substrat fosforilat

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice.

R cu activitate enzimatic intrinsec localizat n domeniul citosolic

Ex. R specific factorului atrial natriuretic catalizeaz transformarea GTP la GMPc. Ali R acioneaz ca protein fosfataze activnd proteine prin defosforilarea resturilor de fosfotirozin

din structura acestora.

Ligand Exterior Citosol GTP 3`,5`-GMPc PPa

R cu activitate guanilat ciclazic genereaz GMPc la legarea factorului atrial

natriuretic.

R cu activitate tirozin kinazic intrinsec

fosforileaz resturi de Tyr proprii sau resturi de Tyr ale unor proteine int. Fosforilarea Tyr este corelat cu proliferarea celular.

Normal, n celulele mamiferelor, din 3000 de resturi

aminoacidice fosforilate, doar unul este de Tyr, restul

fiind de Ser i Thr.

 4 clase de receptori cu activitate tirozin kinazic intrinsec

Agonitii n acest caz sunt: insulina i factorii de cretere.

Factorii de cretere
sunt polipeptide sintetizate n diferite esuturi, care dup secreie pot aciona: - autocrin -paracrin -endocrin. acioneaz asupra celulelor: nervoase epiteliale mezenchimale sanguine

 Clasificare factori de cretere:

-factori de cretere care acioneaz asupra unei varieti mari de tipuri celulare: IGF-I (factori de cretere asemntori cu insulina) EGF (factorul de cretere al epidermei) PDGF (factorul de cretere eliberat de plachete) FGF (factorul de cretere derivat din fibroblati).
-factori de cretere cu specificitate nalt de esut: NGF (factorul de cretere al nervilor) eritropoietina (produs de rinichi i ficat) limfokine (factori de cretere ai limfocitelor).

1)

2)

N a

N a b

3)

4)

Domeniu extracelular Membran Domeniu intracelular

Domeniu tirozin C kinazic

Receptori tirozin kinazici. Tipul 1 (pentru EGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare bogate n cistein. Tipurile 3 (pentru PDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulare asemntoare anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue. In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan a este legat prin puni disulfurice la lanul b i la cellalt lan a. Capetele N-terminale ale receptorilor, sunt extracelulare.

 La legarea H la R se activeaz domeniul catalitic

citosolic al R

Proteinele int, care induc creterea i diferenierea

celular, sunt activate prin fosforilarea resturilor de Tyr din structura lor.

Mutaiile, care determin activitatea tirozin kinazic persistent n aceti receptori, duc la cancer.

Receptorul insulinic
sintetizat sub forma unui singur polipeptid este glicozilat i clivat n
dou subuniti a i dou subuniti b
care se asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer

 La legarea insulinei R se autofosforileaz, n prezen de ATP,

la Tyr din domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin

specific) al subunitilor b

Receptorul fosforilat activeaz proteine substrat pentru receptorul insulinic din citosol.
Sunt cel puin 4 molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor substrates)
cu structur similar dar distribuie tisular diferit,
care ca rspuns la aciunea hormonului, regleaz anumite evenimente intracelulare

Insulin

Y Y

Y Y

P Y P Y IRS - Y

Y Y

P P

IRS - Y - P IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfataze ducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei

Translocarea GLUT-4 n adipocite si muschi scheletici din citosol n membran

Transcrierea genelor pentru cca. 100 proteine: Glucokinaza, PEPCK, FFK-1, Piruvat kinaza

Activarea enzimelor Fosfodiesteraza Protein fosfataze

Cresterea celular Sinteza ADN

R care se leag de proteine G

(specifici pentru epinefrin, glucagon, serotonin) Majoritatea conin 7 segmente transmembranare a-helix, asemntor receptorului b adrenergic Ex: -R activai de lumin (rodopsina) din ochi; -mii de receptori pentru miros din nasul mamiferelor i -receptori pentru diferii hormoni i neurotransmitori.

NH3+ a-helix transmembranar Extracelular

Intracelular

OOC

All-trans-retinal Opsina impuls nervos

11-cis-retinal

Rodopsina

Opsina este o proteina transmembranara cu 7 segmente

1.H hidrosolubili
celul

nu ptrund n

Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine: oligomere multidomeniale membranare cu specificitate i afinitate mare pentru un anumit ligand:

H hidrosolubili

modific activitatea:
unor enzime sau factori de transcriere

existeni n celule

 Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui H depinde de: -numrul de receptori -de gradul de ocupare al acestora cu ligand.

Numrul de receptori poate fi reglat de concentraia H n snge: up regulation (prolactin, angiotensin II) down regulation (insulin n diabetul zaharat)

 Durata de aciune a H hidrosolubili este mai mic, iar rspunsul celular este mai rapid n comparaie cu H liposolubili.