PRINCIPII GENERALE SI ALEGEREA MEDICAMENTELOR IN TERAPIA EPILEPSIEI Diagnosticul precoce si tratamentul tulburarilor convulsive cu un singur medicament potrivit ce ofera

cel mai bun prospect al asigurarii perioadelor indelungate fara crize, cu cel mai scazut risc de toxicitate(Tab.19.1). Echilibrul intre eficacitate si efectele nedorite la un pacient individual promoveaza alegerea terapeutica optimala. Primordial trebuie stabilita necesitatea initierii terapiei medicamentoase. De exemplu, terapia medicamentoasa poate sa nu fie necesara dupa o convulsie tonico-clonica izolata la un tinar sanatos fara anamneza heredocolaterala epileptic si care are un examen neurologic normal, EEG si RMN cerebral- stabilind riscului Alternativ, o convulsie similara aparuta la un individ cu istoric familial epileptic, cu examen neurologic abnormal, EEG abnormal si RMN abnormal poarta un risc de recurenta de 60% ce favorizeaza initierea terapiei. Pina cind circumstantele extenuante exista (ex: staus epilepticus), terapia trebuie initiate cu un singur medicament, de obicei in doza preconizata a stabili concentratia plasmatica la limita inferioara a marjei terapeutice. Pentru a minimaliza interaciunea doza-efecte adverse, terapia trebuie initiate cu o doza redusa, screscind treptat doza la intervale corespunzatoare, asa cum este necesar pentru controlul crizelor sau pentru limitarea toxicitatii, preferabil asistat prin monitorizarea concentratiei plasmatice a medicamentului. Incomplianta este cea mai frecventa cauza a esecului terapiei medicamentoase anticonvulsionale, regularitatea administrarii medicatiei este esentiala. Complianta si un medicament selectat correct, si dozaj cu toleranta maxima duce la un control complet al crizelor la aproximativ 50% din pacienti. Daca o convulsie apare in pofida nivelului medicamentos terapeutic, medicul trebuie sa depisteze prezenta unui factor potential precipitant (deprivarea de somn, maladii febrile,droguri inclusive cofeina sau supradozare medicamentoasa). Daca complianta este confirmata dar inca persista convulsiile, se necesita substitutia medicamentului. Numai daca efectele adverse serioase ale medicamentului nu-I impun substitutia imediata, doza trebuie mereu redusa treptat pentru a minimalize riscul crizelor recurente. In cazul crizelor partiale la adulti, diversitatea medicamentelor disponibile permit alegerea unui alt medicament ce actioneaza printr-un mechanism distinct. Daca eventual terapia cu un al doilea medicament in monoterapie este inadecvat, majoritatea medicilor pledeaza pt medicatia cu doua preparate simultan. Dar aceasta decizie nu este cea mai buna, deoarece majoritatea pacientilor obtin controlul optimal a/a crizelor cu mai putine efecte nedorite cind administreaza un singur medicament. Totusi, unii pacienti nu vor obtine controlul adecvat a/a crizelor daca nu vor administra doua sau mai multe medicamente simultan. Pare a fi optima alegerea a doua meidcamente cu mecanisme distincte de actiune (unul a/a canalelor de Na+, altul care sporeste inhibitia sinaptica GABA-mediata). Optiuni aditionale sint efectele adverse ale fiecarui medicament si potentialele interactiuni medicamentoase. Multe din aceste medicamente induc expresia CYPs hepatice astfel schimbind metabolismul lor si/sau al altor medicamente. DURATA TERAPIEI Medicamentele antiepileptice de obicei se administreaza cel putin 2 ani. Daca pacientul dupa 2 ani de terapie nu prezinta crize, se pledeaza pentru intreruperea medicatiei. Factorii asociati unui risc inalt de crize recurente dupa intreruperea medicatiei sint EEG cu anormalitati, o leziune structurala,anormalitati la examentul neurologic, crize antecedente frecvente sau crize refractare la medicatie. In mod contrar

factorii asociati cu un nivel scazut pt crize recurente include epilepsia idiopatica, EEG normal, debut in copilarie, si crize usor controlate prin administrarea unui singur medicament. Riscul convulsiilor recurente este 25% la indivizii cu un risc scazut si >50% la indivizii cu risc inalt. Tipic 80% din recurente apar pe parcursul a 4 luni de la intreruperea terapiei. Clinicianul si pacientul trebuie sa aprecieze riscul crizelor recurente si consecintele potentiale associate ce pot fi inlaturate (ex: pierderea capacitatii de conducere) contrar implicatiilor medicatiei continue (cost, efecte adverse, interactiuni diagnostic).

CONVULSIILE PARTIALE SIMPLE SI COMPLEXE , SECUNDAR GENERALIZATE TONICO-CLONICE Carbamazepina si fenitoina sunt cele mai efective medicamente utilizate in monoterapie pt combaterea convulsiilor partiale sau generalizate tonico-clonice. Alegerea dintre carbamazepine si fenitoina necesita evaluarea efectelor toxice ale fiecarui medicament. Libido scazut si impotenta sint associate administrari ambelor medicamente (carbamazepine -13%, fenitoina -11%). Intre carbamazepine si ac.valproic, prima stabileste un control superior al crizelor complexe partiale. Dintre toate, studiile demonstreaza ca carbamazepine si fenitoina sint preferabile pt tratamentul convulsiilor partiale, dar fenobarbitalul si ac.valproic sunt de asemenea efective. Deoarece convulsiile secundare generalizate tonico-clonice adesea coexista cu convulsiile partiale, studiile in cauza indica ca dintre medicamentele aparute pina in 1990, carbamazepine si fenitoina sunt medicamente de prima linie. Este esentiala alegerea medicamentului optim pt initierea tratamentului la un pacient nou diagnosticat la debutul epilepsie partiale sau generalizate. Acseata optiune pare a fi nesemnificativa la ~50% din pacientii noi diagnosticati care la administrarea primului medicament nu mai prezinta crize.,indiferent daca se utilizeaza medicamente noi sau vechi. Oricum pacientii care raspund la tratament de obicei primesc medicamentul initial timp de citiva ani, diminuind importanta selctarii medicamentui corect. Fenitoina,carbamazepina si fenobarbitalul induc CYPs hepatice in consecinta complicind utilizarea multor medicamente anticonvulsive, deasemenea au un impact asupra metabolismului contraceptivelor orale,varfarinei si altor medicamente. Aceste medicamente deasemenea sporesc metabolismul compusilor endogeni printre care steroizii gonadici si vit.D , avind un potential impact asupra functiei reproductive si densitatii osoase. In contrast, majoritatea medicamentelor noi au un impact scazut sau nici un efect asupra CYPs hepatice. Factorii care sfideaza utilizarea medicamentelor noi sunt costul inalt si experienta clinica joasa. Din pacate,studiile prospective ce compara medicamentele noi anticonvulsive cu cele de dinaintea anilor 1990 nu au raportat o prevalenta semnificativa a vreunui medicament asupra altuia. Desi multi experti sustin utilizarea gabapentinei, lamotriginei si topiramatului ca terapie initiala pentru pacientii noi diagnosticati cu convulsii partiale sau mixte, nici unul din aceste medicamente nu a fost aprobat de FDA pentru aceste indicatii. CRIZE TIP ABSENTE Studiile indica ca etosuxemida si acidul avalproic sunt egal efective in tratamentul crizelor tip absenta;50-75% dintre pacientii noi diagnosticati pot cupa crizele convulsive urmind tratamentul cu oricare din aceste medicamente. In cazul in care sunt prezente convulsiile tonicoclonice sau apar pe durata terapiei, acidul valproic este agentul de prima electie. Lamotrigina este deasemenea efectiva pentru noi diagnosticati cu crize tip absente dar aceasta indicatie nu este aprobata de FDA. CONVULSIILE MIOCLONICE Acidul valproic este medicamentul de electie pentru convulsiile mioclonice in epilepsia juvenila mioclonic, in care convulsiile mioclonice adesea coexista cu convulsiile toniciclonice si cele de tip absenta. Nici un

trial nu a examinat careva din medicamentele noi pentru pacientii cu epilepsie juvenila mioclonica sau alte sindroame epileptice idiopatice generalizate. CONVULSIILE FEBRILE De la 2 la 4 % dintre copii suporta o convulsie asociata cu maladiile febrile;25-33% dintre acestia vor mai suporta o convulsie febrila. Doar 2-3 % devin epileptici in urmatorii ani. Citiva factori sunt asociati cu riscul crescut de adezvolta epilepsia:tulburari neurologice preexistente sau stagnarea dezvolatarii, istoricul familial de epilepsie, sau o convulsie febrila complicata(convulsia febrila care dureaza mai mult de 15 min sau cea care este urmata de o convulsie repetata in aceeasi zi). Daca toti acesti factori de risc sunt prezenti ,riscul dezvoltarii epilepsiei este de circa 10%. Pentru copii cu risc inalt de dezvolatare a convulsiilor febrile recurente si epilepsiei , administrarea rectala de diazepam la debutul febrei poate preveni convulsiile recurente si evita efectele adverse ale terapiei cronice. Eficacitatea incerta si efectele adverse substantiale contrazice utilizarea cronica a fenobarbitalului pentru profilaxi a cazurilor sus mentionate. CONVULSIILE LA SUGARI SI COPII DE VIRSTA FRAGEDA Spasmul infantil cu hipsaritmia sunt refaractare la administrarea anticonvulsivelor; glucocorticoizii sunt preparatele recomandate. Vigabatrina (-vinil GABA) este eficace in comparatie cu placebo, desi constrictia cimpurilor vizuale a fost raportata la unii adulti tratati cu vigabatrina. Vigabatraina nu se utilizeza in pentru tratamentul spasmului infantil in limitele SUA. Sindromul Lennox-Gastaut este o forma severa a epilepsieii care deobicei debuteazain copilarie si este caracterizat prin deficit cognitiv si multiple tipuri de convulsii inclusiv tonico clonice,tonice, atonice, mioclonice si absente atipice. Lamotrigina este efectiva si bine tolerata pentru aceasta forma rezistenta de epilepsie; asocierea lamotriginei cu alte anticonvulsivante poate imbunatati controlul crizelor convulsive. Topiramatul la fel si-a demonstrat efiacitatea in sindromul Lennox- Gastaut. STATUS EPILEPICUS SI ALTE URGENTE CONVULSIVE Status epilepticus este o urgenta neurologica. Mortalitatea la adulti este circa 20%. Scopul tratamentului este finisarea rapida a activitatii convulsive comportamentale si electrice; cu cit perioada statusului epileptic netratat este mai lunga cu atit este mai dificil de a controla si a scadea riscul leziunilor cerebrale permanente. Factorul critic in managementul statusului epileptic este tratamentul prompt cu medicamentele ficace in doze adecvate, cu monitorizarea hipoventilatiei si hipotensiunii. Deoarece, dozele mari de medicamente utilizate pot cauza hipoventilatia poate fi necesara asistarea temporara a respiratiei. Medicamentele necesita a fi administrate intra venos. Patru medicamente au rata de succes similara de 44-65%;diazepam urmata de fenitoin; lorazepam; fenobarbital ; si fenitoina in monoterapie. Studiile nu au demonstrat diferente intre rata recurentelor sau reactiilor adverse. TERAPIA ANTICONVULSIVA SI SARCINA Terapia anticonvulsivanta are un impact important asupra sanatatii femeii. Eficacitatea contraceptivelor orale este redusa prin utilizarea concomitenta cu medicamentele anticonvulsive(rata de esec este de 3.1 la 100 ani versus 0.7/100 ani grupa de control nonepileptica);aceasta poate relata majorarea ratei metabolizarii contraceptivelor orale cauzata de medicamentele anticonvulsionale care induc emzimele hepatice(tab 19-2); precautii particulare necesita administrarea medicamentelor anticonvulsive ce induc CYP3A4.

La nounascutii de la mame epileptice au un risc dublu de a prezenta malformatii congenotale majore comparativ cu cei de la mame nonepileptice. Aceste malformatii include: defecte congenitale ale inimii si tubului neural. Rolul cauzal al medicatiei anticonvulsive este sugerat de asocierea defectelor congenitale cu concentratia cea mai mare a medicamentului sau cu politerapia comparativ cu moniterapia. Fenitoina, carbamazepina, valproatul, si fenobarbitalul au fost asociate cu efecte teratogene. Medicamentele anticonvulsionale introduse dupa 1990 au efecte teratogene la animale, dar aparitia acestor efecte la oameni este incerta. Drept alternativa pentru o femeie cu epilepsie ce isi doreste sa devina insarcinata este o perioada de proba fara folosirea medicatiei anticonvulsive; monoterapia cu monitorizarea asidua a nivelelor plasmatice a medicamentului este o alta alternativa. Politerapia cu nivele toxice plasmatice trebuie evitate. Suplimentul cu acid folic (0,4 mg/zi) este recomandat pentru toate femeile insarcinate pentru a reduce posibilitatea defectelor de tub neural la copii, dar in mod special penteu femeile cu epilepsie. Medicamentele anticonvulsive care induc CYPs hepatice se asociaza cu deficienta vit K la noi nascuti, ceea ce poate precipita o coagulopatie sau hemoragie intracerebrala. Tratamentul mamei cu vit K1 10 mg/zi pe parcursul ultimilor 2-4 saptamini de gestatie este recomandat pentru profilaxie.