HORMONI

E. Starling i Bayliss n 1904

Hormonul este: o substan chimic elaborat de o celul sau un grup de celule specializate (celule endocrine), i transportat prin sistemul circulator la o celul int, care rspunde printr-o modificare a funciei sale.

 Hormonul este un mesager primar care duce informaia de la celulele senzor (care percep modificrile din mediu), la celulele int (care rspund la modificri)

Sistemul endocrin: -glandele endocrine; -hormonii produi; -esuturile int Sistemul endocrin i sistemul nervos central asigur comunicarea ntre diverse pri ale organismului.

Tipuri de hormoni i glande productoare

1.Hormonii hipotalamo hipofizari
Hormonii hipotalamici sunt peptide care cuprind ntre 3 i 44 resturi aminoacidice Dup aciunea fiziologic se mpart n dou clase :
-RH (releasing hormone), care stimuleaz sinteza i secreia hormonilor adenohipofizari; -RIH (release inhibiting hormone), care inhib eliberarea tropinelor hipofizare.

 Hormoni adenohipofizari Adenohipofiza cuprinde cinci tipuri de celule secretorii: -Somatotrope; GH -Corticotrope; ACTH -Gonadotrope; LH i FSH -Tireotrope; T SH -Lactotrope. PRL

 Adenohipofiza produce tropine care regleaz dezvoltarea i funciile altor glande endocrine n celulele corticotrope, se sintetizeaz proopiomelanocortin (POMC), un polipeptid cu ~ 250 aa, din care sub aciunea unor peptidaze se formeaz fragmente cu funcii hormonale de neurotransmitori, neuromodulatori: -ACTH; -b-LPH (hormonul lipotrop); - a-MSH (hormonul stimulator al melanocitelor); -endorfine

Hormoni Hipotalamici Hormonul eliberator al tireotropinei (TRH)

Hormonul afectat

Adenohipofizar Hormonul eliberat de glanda int

TSH (tireotropina sau hormonul T3 i T4 stimulator al tiroidei)

Hormonul eliberator al ACTH (hormonul Glucocorticoizi i corticotropinei (CRH) adrenocorticotrop) androgeni corticali Hormonul eliberator al LH (hormonul luteinizant) Androgeni, Estrogeni, gonadotropinelor (Gn FSH (hormonul stimulator al Progestine. RH) foliculului) Hormonul eliberator al GH (somatotropina sau hormonul IGF-1 (somatomedine hormonului de cretere de cretere). factor de cretere (GH-RH sau GRH). asemntor insulinei). Hormonul care inhib GH (TSH, FSH, ACTH) eliberarea hormonului de cretere (GH-RIH). IGF-1, T3 i T4

Hormonul care inhib PRL (prolactina sau hormonul Neurohormoni eliberarea prolactinei lactogen) (PRIH)

 Neurohipofiza: Vasopresina Oxitocina Tiroida: -T3 i T4 (celulele C)- calcitonina Paratiroide: -Parathormon Suprarenale: Cortex: -Cortizol -Aldosteron -Androstendion -Dehidroepiandrosteron Medular: -Epinefrin (adrenalin) -Norepinefrin (noradrenalin)

 Glande sexuale: Testicule: -testosteron -estradiol -androstendion Ovare: -progesteron -estradiol -testosteron -androstendion Placent: -progesteron -estrogeni Pancreas: -insulin -glucagon -somatostatin Inim: -peptidul natriuretic atrial (natriopeptin) Rinichi: -renin -eritropoetin -1,25-dihidroxicolecalciferol

 Ficat i alte organe: -IGF (insulin-like growth factor) Gastrointestinali: -gastrina -secretina -colecistochinina Plachete: -PDGF (platelet derived growth factorfactorul de cretere eliberat de plachete) Monocite, macrofage: -interleukine Limfocitele T: -interferonul g

Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice

-hipotalamus; -hipofiza; -glande endocrine periferice.

HIPOTALAMUS

Hormonii hipotalamici (RH)

Hipofiza posterioar
Oxitocin Vasopresin

Adenohipofiza

TSH

ACTH

FSH

LH

GH

PRL LPH

MSH

Medulo suprarenal Adrenalin

Tiroid Tiroxin

Cortex suprarenal

Testicule

Ovare Progesteron Estradiol

Pancreas Insulin Glucagon Somatostatin

Corticosteroizi Testosteron

Clasificare hormoni
1.Dup locul de sintez i aciune: Hormoni endocrini (ex. insulina produs de pancreas acioneaz asupra celulelor int din alte esuturi). Hormoni locali: -Hormoni paracrini, (ex. somatostatina produs de celulele de tip D din pancreas, acioneaz asupra celulelor de tip A sau B invecinate care secret glucagon i insulin). (neurotransmitori, transmit impulsul nervos de la o celul nervoas la alta sau de la o celul nervoas la una muscular (inducnd sau imhibnd contracia muscular). -Hormoni autocrini, (ex. tromboxanul produs de trombocit acioneaz chiar asupra trombocitului). Muli factori de cretere acioneaz autocrin. Semnalizarea autocrin este comun celulelor tumorale.

 Hormonii pot aciona ca: endocrini fa de un esut i paracrini fa de alte celule.

Somatostatina este:
-hormon hipotalamic endocrin fa de adenohipofiz
-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas i care acioneaz asupra celulelor A i B.

Adrenalina acioneaz att ca neurotransmitor

(semnalizare paracrin) ct i ca hormon sistemic (semnalizare endocrin).

2.Dup natura chimic.

Hormoni derivai de la aminoacidul tirozin: catecolaminele i tiroidienii. Hormoni de natur polipeptidic sau proteic: insulina, glucagonul, parathormonul, calcitonina, somatostatina, hormonii hipotalamo-hipofizari, etc. Hormoni derivai dintr-un nucleu steroidic: -steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali. -pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi colecalciferol (calcitriol), derivat din vitamina D3. Hormoni derivai din acidul arahidonic numii eicosanoizi: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine.

3.Dupi modul de sintez hormoni sintetizai i secretai ca atare (catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3); hormoni sintetizai i pstrai n glanda respectiv ntr-o form inactiv de prohormon sau preprohormon.
Pre-pro-hormon Pro-hormon Hormon

Activarea: -n glanda productoare, ex. preproinsulina se activeaz n pancreas,

preproparathormonul n paratiroide. -n esuturile periferice, ex. hormonul tiroidian T4 se transform n forma activ T3 n esuturile int. -n snge, ex.angiotensinogenul se transform n angiotensin II, esutul int pentru angiotensin II fiind cortexul suprarenalelor.

4.Dup modul de aciune asupra fluxului de energie metabolic

Hormoni implicai n depozitarea energiei metabolice ex.insulina. Hormoni implicai n mobilizarea energiei metabolice, ex. glucagonul, catecolaminele, cortizolul, somatotropina (hormonul de cretere).

5.Dup solubilitatea n ap.

Hormonii liposolubili (steroizi, tiroidieni, acid retinoic, calcitriol) Hormoni hidrosolubili (peptide ca insulina, glucagonul, etc., sau amine ca adrenalina, histamina)

Transportul hormonilor n snge

Hormonii hidrosolubili, de natur peptidic i catecolaminele, circul liberi n snge. Hormonii liposolubili, steroidici i tiroidieni circul n snge liberi sau legai de proteine transportoare specifice (hormon-binding globulin). hormonul liber, nelegat, este forma biologic activ Serumalbuminele pot lega muli dintre hormonii liposolubili, nespecific.

Timpul necesar eliberrii hormonului n circulaie

secunde pentru adrenalin cteva ore sau zile pentru estrogeni

Durata de via a hormonilor n plasm

de ordinul secundelor sau minutelor pentru hormonii hidrosolubili de ordinul orelor pentru hormonii liposolubili.

Reglarea secreiei endocrine

-bioritm; -neurogen; -conexiune invers (feed back negativ i pozitiv).

Bioritmurile
Bioritmurile sunt oscilaii periodice, ce se manifest prin cicluri ce se succed la intervale relativ constante cu maxime i minime de secreie pentru hormonul respectiv. Ex. -pentru adrenalin secreia maxim se produce n cursul zilei; -secreia maxim de cortizol se produce dimineaa nainte de trezire din somn.

Reglarea neurogen
hipotalamusul, medulosuprarenala, epifiza, sunt traductori neuroendocrini care pot transforma informaia nervoas, n mesaj hormonal.

Reglarea prin conexiune invers, pozitiv sau negativ

Controlul prin feed back negativ este folosit n special ntre sistemul hipotalamohipofizar i glanda productoare de hormon.

Stress si alte semnale

Sistemul nervos central Hipotalamus Hormon de eliberare Hipofiza anterioar Tropine hipofizare Glanda hormonal tint Hormoni

 Reglarea prin feed back negativ realizat prin diferite substane Ex.creterea concentraiei de glucoz n snge, determin o cretere a eliberrii de insulin, care stimuleaz captarea glucozei de ctre unele esuturi. Scderea glicemiei determin scderea secreiei de insulin.

Controlul prin feed back pozitiv

Creterea peste anumite limite a estradiolului, determin o cretere de 4-6 ori a FSH i LH, declannd ovulaia (feed back pozitiv).

Concentraia sanguin a hormonilor

nmoli sau pmoli:
(10-12 - 10-9 moli/L)

fa de concentraia unor metabolii circulani care se exprim n mmoli

(10 -5 - 10 -3 moli/L )

Receptori hormonali

Receptorii hormonali sunt proteine alosterice membranare sau intracelulare din celulele int

Molecule circulante spatiul extracelular

din

Hormon

Receptor Tipuri de celule

 Receptorii au 2 situsuri active: -unul pentru legarea H -cellalt pentru prelucrarea i transferul semnalului extern Interacia: H - R -este reversibil -se realizeaz prin fore slabe, necovalente

H + R

HR

Legarea H-R se caracterizeaz prin specificitate i saturabilitate.

Transducerea semnalelor se realizeaz : prin R membranari sau intracelulari.

1.H hidrosolubili nu ptrund n celul. Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine oligomere, multidomeniale membranare, cu specificitate i afinitate mare pentru un anumit ligand -agonist interacioneaz cu R i declanaz n celul un rspuns hormonal. -antagonitii se leag la R dar nu produc un rspuns hormonal (sunt folosii n farmacologie, ex. propranololul este b blocant). H hidrosolubili modific activitatea unor enzime sau factori de transcriere.

 Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui H depinde de: -numrul de receptori -de gradul de ocupare al acestora cu ligand. Numrul de receptori poate fi reglat de concentraia H n snge: up regulation down regulation. Durata de aciune a H hidrosolubili este mai mic, iar rspunsul celular este mai rapid n comparaie cu H liposolubili.

2.H liposolubili interacioneaz cu R intracelulari (localizai n citoplasma sau nucleul celulelor int) prostaglandinele, acioneaz paracrin, prin intermediul receptorilor membranari. R intracelulari au : -domeniu pentru legarea H -domeniu pentru legarea la o zon specific din molecula ADN,

Complexul H-R format influeneaz direct viteza de transcriere a unor gene.

 Dualitatea funcional a R celular, de legare a H i de transducere a semnalului hormonal n interiorul celulei int

 Ce este o celul int ?

 R pentru acetilcolin se afl pe suprafaa celulelor: -muchilor striai, -muchiului inimii -celulelelor acinare pancreatice. Acetilcolina determin: -contracia muchilor striai, -scderea vitezei de contracie a inimii sau -exocitarea granulelor secretorii care conin enzimele digestive din celulele pancreatice.
Diferii H pot induce acelai rspuns celular n cteva tipuri de celule. Ex, glucagonul i adrenalina, pot induce degradarea glicogenului n celulele hepatice i eliberarea glucozei n snge

 Rspunsul celulei int la aciunea hormonului depinde de: -concentraia hormonului la nivelul celulei int (viteza de sintez i secreie a hormonului, conversia formei inactive a hormonului n forma sa activ, disocierea hormonului de proteinele plasmatice transportoare, viteza de metabolizare sau excreie a hormonului) -factori care influeneaz activitatea celulei int (numrul, activitatea i gradul de ocupare al receptorilor, metabolizarea hormonului n celula int, up- sau down-reglarea receptorului ca urmare a interaciei cu ligandul, prezena n celul a altor factori necesari pentru rspunsul hormonal).

Mecanismul de aciune al hormonilor liposolubili

Reglarea funciei nucleare (steroizi, tiroidieni, calcitriol, acid retinoic). 1.Mecanismul de aciune al hormonilor steroizi R intracelulari, care au dou situsuri: -situsul pentru legarea H prin legturi slabe, necovalente; -situsul de legare la ADN: bogat n Lys i Arg care interacioneaz ionic cu o poriune din catena de ADN numit secven ce rspunde la hormon (hormon responsive element) 2 bogat n Hys i Cys care cu Zn formeaz structuri tip finger

Structuri tip Finger

INTERSTITIU

CITOSOL

NUCLEU

Membrana celular

Membrana nuclear HSP

Receptor activat

ADN

Legare la ADN

ARN mesager Hormon steroidian Complex H-R-HSP Secventa afectat

Sintez protein

Mecanismul de aciune al hormonilor tiroidieni.

H tiroidieni ca i acidul retinoic difuzeaz din spaiul extracelular, prin membrana plasmatic, direct n nucleul celulelor int. La nivel nuclear, R pentru H tiroidieni sunt complexai cu un corepresor i legai de secvene specifice de ADN care rspund la aciunea hormonilor (the thyroid hormone response element-TRE).

Complexul receptor-corepresor este un represor activ al transcrierii genelor. Asocierea hormonului cu receptorul are ca efect disocierea corepresorului, complexul hormon-receptor format putnd lega cu afinitate mare unul sau mai muli coactivatori, rezultatul fiind activarea transcrierii genelor specifice unor proteine reglatoare prin intermediul crora hormonul i realizeaz rolul

Hormon
corepresor Complex receptor-corepresor TRE TRE coactivator + + TRE ADN

Citoplasm

Nucleu
ARNm Proteine

Reglarea exprimrii genelor de ctre hormonii tiroidieni (TRE = secven ADN care rspunde la aciunea hormonului tiroidian-).

 La nivel nuclear, H tiroidieni stimuleaz sinteza ATP-azei Na+/K+ i a GH. Prin aciunea la nivelul membranei celulare H tiroidieni stimuleaz ptrunderea aa cu radical hidrofob i a glucozei n celule. La nivel mitocondrial, activeaz exprimarea unor gene mitocondriale, activeaz respiraia mitocondrial i sinteza de ATP.

Mecanismul de aciune al hormonilor hidrosolubili

Receptorii membranari pot fi mprii n patru clase: -receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice; -receptori cu activitate enzimatic intrinsec; -receptori cu rol de canale ionice; -receptori care se leag de proteine G.

Receptori care formeaz canale pentru diferii ioni

Loc de legare pentru ligand Membran Citosol

Ligand

Ion

Ionii trec prin canal producndu-se o modificare a potenialului electric de-a lungul membranei. Ex, la jonciunea nerv-muchi, acetil colina se leag la un receptor specific ce permite Na+ s migreze n interior i K+ s migreze n exteriorul celulei int.

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice

Acioneaz astfel: citokinele, interferonii, hormonul de cretere, prolactina
Receptori nu au activitate catalitic intrinsec

Ligand

P ADP ATP P OH ATP P

P P ADP

Protein-tirozin kinaze (inactive) Protein substrat

Protein substrat fosforilat

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice.

Receptori cu activitate enzimatic intrinsec localizat n domeniul citosolic.

Receptori, activai ca urmare a legrii ligandului (factorul atrial natriuretic), sunt monomeri care catalizeaz transformarea GTP la GMPc. Receptori care acioneaz ca protein fosfataze activnd proteine prin ndeprtarea gruprilor fosfat de pe resturile de fosfotirozin din structura acestora.

Ligand Exterior Citosol GTP 3`,5`-GMPc PPa

Receptorul cu activitate guanilat ciclazic genereaz mesagerul secund GMPc la legarea factorului atrial natriuretic.

Receptorii cu activitate tirozin kinazic intrinsec

fosforileaz resturi de Tyr proprii sau resturi de Tyr ale unor proteine int. Fosforilarea tirozinei este corelat cu procesul de proliferare celular. Normal, n celulele mamiferelor, din 3000 de resturi aminoacidice fosforilate, doar unul este de tirozin, restul fiind de serin i treonin.

 4 clase de receptori cu activitate tirozin kinazic intrinsec

Agonitii n acest caz sunt: insulina i factorii de cretere.

Factorii de cretere
sunt polipeptide sintetizate n diferite esuturi, care dup secreie pot aciona: - autocrin -paracrin -endocrin. acioneaz asupra celulelor: nervoase epiteliale mezenchimale sanguine

 Clasificare factori de cretere:

-factori de cretere care acioneaz asupra unei varieti mari de tipuri celulare: IGF-I (factori de cretere asemntori cu insulina) EGF (factorul de cretere al epidermei) PDGF (factorul de cretere eliberat de plachete) FGF (factorul de cretere derivat din fibroblati).
-factori de cretere cu specificitate nalt de esut: NGF (factorul de cretere al nervilor) eritropoietina (produs de rinichi i ficat) limfokine (factori de cretere ai limfocitelor).

1)

2)

N a

N a b

3)

4)

Domeniu extracelular Membran Domeniu intracelular

Domeniu tirozin C kinazic

Receptori tirozin kinazici. Tipul 1 (pentru EGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare bogate n cistein. Tipurile 3 (pentru PDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulare asemntoare anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue. In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan a este legat prin puni disulfurice la lanul b i la cellalt lan a. Capetele N-terminale ale receptorilor, sunt extracelulare.

 La legarea H la domeniul extracelular al receptorului se activeaz domeniul catalitic citosolic al R. Proteinele int, care induc creterea i diferenierea celular, sunt activate prin fosforilarea resturilor de tirozin din structura lor. Mutaiile, care determin activitatea tirozin kinazic persistent n aceti receptori, duc la cancer.

Receptorul insulinic
sintetizat iniial sub forma unui singur polipeptid este glicozilat i clivat n dou subuniti a i dou subuniti b care se asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer

 La legarea insulinei se produce autofosforilarea, n prezen de ATP, a resturilor de tirozin din domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin specific) al subunitilor b.

Receptorul fosforilat este recunoscut de proteine substrat pentru receptorul insulinic din citosol. Sunt cel puin 4 astfel de molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor substrates) cu structur similar dar distribuie tisular diferit, care ca rspuns la aciunea hormonului, regleaz anumite evenimente intracelulare

Insulin

Y Y

Y Y

P Y P Y IRS - Y

Y Y

P P

IRS - Y - P IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfataze ducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei

Translocarea GLUT-4 n adipocite si muschi scheletici din citosol n membran

Transcrierea genelor pentru cca. 100 proteine: Glucokinaza, PEPCK, FFK-1, Piruvat kinaza

Activarea enzimelor Fosfodiesteraza Protein fosfataze

Cresterea celular Sinteza ADN

Receptori care se leag de proteine G

(specifici pentru epinefrin, glucagon, serotonin) Majoritatea conin apte segmente transmembranare a-helix, asemntor receptorului b adrenergici. Captul NH2 al receptorului se afl pe faa extracelular a membranei plasmatice iar captul COOH pe faa citosolic a acesteia. Exemple: -R. activai de lumin (rodopsina) din ochi; -mii de receptori pentru miros din nasul mamiferelor i -receptori pentru diferii hormoni i neurotransmitori.

NH3+ a-helix transmembranar Extracelular

Intracelular

OOC

 Complexul HR, transmite semnale n membran, care vor fi receptate de un sistem efector, prin intermediul unui sistem de cuplare, reprezentat de proteinele G.
Mesager prim Receptor Protein G Sistem efector

Mesager secund (AMPc, GMPc, IP3, DAG, CA2+) Rspuns biologic

Sisteme de cuplare
Proteinele G. -se afl pe partea citosolic a membranei, asociate cu complexul HR. -leag nucleotide cu guanin: GDP sau GTP. -sunt proteine oligomere, formate din trei subuniti proteice a, b, g cu structuri diferite. a leag nucleotidele GTP sau GDP i confer identitatea proteinei G. b, inhib activitatea subunitii a.

H GTP (mediu)

R GDP (mediu)

HR

a - GDP. bg (forma inactiv) bg a - GDP (inactiv)

a - GTP (forma activ) H2O toxina holeric H3PO4

sistemul efector

Tipuri de proteine G:

Gs stimuleaz adenilat ciclaza; Gi inhib adenilat ciclaza; Gp i Gq fosfolipaza C. Gt sau transducina activeaz GMPc fosfodiesteraza dup stimularea rodopsinei, ca urmare a absorbiei unui foton de ctre retinal.

Mecanismul de actiune al proteinelor G

schimbarea lui GDP, cu GTP din mediu cu formarea subunitat[ii a - GTP forma activ; subunitatea a-GTP a tuturor proteinelor G, are activitate enzimatic GTP-hidrolazic proprie. toxina holeric este o enzim produs de bacteria Vibrio cholerae. Toxina inactiveaz GTP-aza intrinsec subunitii asGTP, proteina G rmnnd n forma activ

Sisteme efectoare generatoare de mesageri secunzi sau semnale intracelulare :

sistemul adenilat ciclazei; sistemul fosfolipazei C; sistemul guanilat ciclazei; sistemul tirozin kinazei.

Sistemul adenilat ciclazei

conine: -receptori hormonali -proteine Gs, Gi -adenilat ciclaza -fosfodiesteraza

Adenilat ciclaza
este enzim, membranar, activat de Gs i inhibat de Gi. catalizeaz reacia de formare a mesagerului secund adenozin monofosfat ciclic (AMPc) din adenozin trifosfat (ATP).
NH2 N O O
-

HR

NH2 N N O O H 2C O N N

O O P O
-

O O P O
-

N N

P O
-

O H 2C

N O

Adenilatciclaza

HO

HO

P O
-

ATP

OH

AMPc

Mesagerii secunzi
poart informaia transmis de primul mesager (hormonul): -modific activitatea unor proteine intracelulare -intervin n contracie sau n asigurarea permeabilitii membranare. Hormonii care activeaz AC sunt: glucagonul, adrenalina prin receptori b-adrenergici b1 i b2, ACTH (adrenocorticotrop), parathormonul. Hormonii care inhib activitatea adenilat ciclazei, se leag de proteine Gi, ex. adrenalina prin receptori a2.

Fosfodiesteraza
Se afl n citosol i catalizeaz reacia de transformare a AMPc n AMP. Este activat de: Ca2+, insulin, prostaglandine, i este inhibat de metilxantine (cofein, teofilin), tiroidieni, steroizi.
NH2 N N O O P O
-

Metilxantine
N O N O

NH2 N N

N N

H 2C

Fosfodiesteraza

P O
-

O H 2C

OH

AMPc

Insulin Ca2+-Calmodulin

HO

HO

5`-AMP

AMPc,
este un nucleotid ciclic, mesager secund pentru unii hormoni. concentraia intracelular a AMPc este rezultatul aciunii a 2 enzime: adenilat ciclaza i fosfodiesteraza Activitatea reglatoare a AMPc: -la procariote, controleaz exprimarea unor gene prin legarea cu o protein reglatoare; -la eucariote, activeaz protein-kinaze specifice, ex. protein kinaza A.

Protein kinaze AMPc dependente.

Protein kinaza-AMPc dependent este un tetramer : -dou subuniti reglatoare (R); -dou subuniti catalitice (C). Tetramerul n forma R2C2 este inactiv. Subunitile reglatoare din tetramerul inactiv, leag cte dou molecule de AMPc, Protein kinaza activ, catalizeaz transferul g-fosfatului de pe ATP pe o protein celular specific. Particularitatea rspunsului celular depinde de natura proteinelor substrat pentru protein kinaze i de modul n care fosforilarea afecteaz funcia proteinei.

Fosfoproteinfosfatazele
aduc proteinele fosforilate la starea anterioar. Prezint multiple izoforme. Activitatea lor este reglat hormonal. intervin i n procesele de diviziune celular, transcrierea i traducerea genelor, permeabilitatea membranar.

Amplificarea semnalului hormonal

Amplificarea se face n cascad. Un singur complex H-R determine conversia a peste 100 de molecule Gs inactive la forma lor activ
Epinefrin Amplificare Adenilat ciclaz Amplificare AMPc 10-6 M kinaz Amplificare Enzim activat Amplificare Produs 10 -10 M

Sistemul fosfolipazei C
receptori hormonali, proteine Gp, fosfolipaza C, protein kinaza C

Fosfolipaza C
enzim membranar activat de proteina Gp, catalizeaz hidroliza fosfolipidului membranar, fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2). Produii reaciei de hidroliz sunt mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5trisfosfatul (IP3), i diacilglicerolul (DAG).

H2 C HC H2 C

O O O

CO CO O
P

R1 R2

H2 C

O O OH

CO CO

R1 R2

Fosfolipaza C
HC OP O3 H 2 H2 C
OH

OP O3 H 2

P O3 H 2 O
OH

OH

OH

O
OH

OH

OP O3 H 2

OH

OP O3 H 2

Diacilglicerol (DAG)

Inozitol 1,4, 5-trisfosfat (IP3)

Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2)

IP3
determin eliberarea Ca 2 din reticulul endoplasmic n citosol. Ca2+ este o entitate chimic permanent, concentraia sa putnd fi modulat numai prin deplasri ntre diverse compartimente. citosol [Ca 2 ] pentru o celul de mamifer este de 10-7 - 10-6 nivelul calciului extracelular este 10-3 M. M, iar

Concentraia mic a Ca2+ n citosol este meninut prin funcionarea unor mecanisme care scot Ca2+ din celul (pompe de Ca2+), prin permeabilitatea natural foarte mic a membranelor pentru cationi, prin funcionarea unor mecanisme care depoziteaz Ca2+ n mitocondrii i reticul endoplasmic (reticul sarcoplasmic n muchi). Ca2+ funcioneaz ca mesager secund mpreun cu AMPc, GMPc, DAG sau IP3 sau independent de acetia. Rolurile reglatoare ale Ca2+ sunt mediate de proteine specifice de legare a cationului.

Calmodulina
protein format din 148 aminoacizi, prezent n toate celulele eucariote n concentraie mare pentru a nu deveni limitant pentru un proces dat. Calmodulina poate fixa 4 Ca2+/ molecul. Complexul Ca2+- calmodulin: -regleaz contracia muchilor netezi, -activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmic, regleaz activitatea unor protein kinaze modulatori ai altor enzime, -interacioneaz cu celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activitii adenilat ciclazei, guanilat ciclazei, fosfodiesterazelor.

DAG

molecul liposolubil, activeaz protein kinaza C. DAG este inactivat prin hidroliz. Hormonii care au ca mesager secund IP3, Ca2+, sau DAG sunt: -epinefrina prin receptori a1-adrenergici, gastrina, -oxitocina, -colecistokinina, -hormonul eliberator al gonadotropinelor.

Protein kinaza C
enzim membranar cu mai multe izoforme. Unele sunt activate de DAG, altele necesit pentru activitate catalitic deplin pe lng DAG i Ca2+.

Aceast enzim are specificitate pentru resturile de serin i treonin.

Hormoni

Sistemul guanilat ciclazei Hormoni pancreatici Hormoni suprarenalieni

Sistemul guanilat ciclazei

guanilat ciclaza, GMPc mesager secund protein kinaze GMPc dependente.

GMPc
GMPc antagonizeaz efectele AMPc. GMPc este mediatorul semnalelor luminoase n celulele retiniene cu conuri i bastonae.
Rodopsina (opsin + 11-cis retinal) (opsina - protein cu 7 segmente transmembranare) +h

Ta-GTP
Transducin

PDE

GMPc Deschide canale pentru Na+ GMP Inchide canale pentru Na+

hiperpolarizarea membranei cu perceperea senzaiei de lumin.

All-trans-retinal Opsina impuls nervos

11-cis-retinal

Rodopsina

Guanilat ciclaza
prezint cel puin 2 izoforme: membranar i una citoplasmatic. Guanilat ciclaza membranar : -funcia de receptor al semnalului extern, -ct i funcia de sistem efector care genereaz (GMPc).

Factorul atrial natriuretic (natriopeptin) - 28 aa la om

-secretat de celulele cardiace atriale -acioneaz: renal zona glomerular medulosuprarenalelor prin: crete volumul urinar, Na crete eliminarea de , scade secrea de renin i aldosteron.

Guanilat ciclaza citoplasmatic

sistem efector pentru oxidul de azot . NO (endothelium-derived relaxing factor, EDRF)

. NO
L-Arginin NO-sintaz L-Citrulin

NOS endotelial - EDRF NOS inductibil macrofage sau hepatocite-stimulare

imunologic sau reacii inflamatorii

NOS neuronal

NO acioneaz paracrin asupra multor celule: -regleaz presiunea sanguin, -mediator n citotoxicitate i n neurotransmisie. -n celulele int
.

GTP
Guanilat ciclaza

NO

GMPc

Mediaz relaxarea muschilor netezi

-Hemoglobina are un rol important n transportul oxidului de azot.

Hormonii pancreatici
Pancreasul format din esuturi: -endocrine -exocrine.

Funcia endocrin
insulele Langerhans (1-2 % din masa total) conin: -celule A (28% din numrul total de celule), care produc i secret glucagon; -celule B (70%) -insulin; -celule D (5%) - somatostatin; -celule F, polipeptidul pancreatic care regleaz diverse funcii ale tractului intestinal.

Insulina

domin faza anabolic a metabolismului exercit aciuni mitogene specifice factorilor de cretere

Structura i biosinteza
2 lanuri peptidice, unite prin puni de sulf: lanul A - 21 aa i lanul B - 30 aa.
reticul pre - pro - insulin endoplasmic pro - insulin aparat Golgi insulin

Reglarea secreiei
Factorii care activeaz secreia de insulin: -creterea glicemiei (glicemia normal este: 80-100 mg/dl ser). fructoz, manoz; aa (Leu, Lyz, Arg), acizii grai, corpii cetonici; medicamente utilizate pentru tratarea diabetului (biguanide, sulfoniluree); hormoni: enteroglucagon, GIP (gastric inhibitory peptid), VIP (vasoactive intestinal peptide) glucoza administrat oral este un secretagog pentru insulin mai puternic dect glucoza administrat intravenos.

Factori care inhib secreia de insulin

noradrenalina prin receptori de tip a2; somatostatina produs de celulele D din pancreas, prin aciune paracrin.

Metabolizare

T1/2 este de 3-5 minute. Insulina este inactivat n ficat prin: -desfacerea legturilor disulfurice dintre lanuri, cu participarea glutationului; -cu ajutorul proteazelor specifice.

Mecanisme de aciune
Nr. Receptori

10 - 10
2

La nivel membranar
-stimuleaz transportul glucozei n esuturile insulino dependente (muscular i adipos) prin translocarea transportorului pentru glucoz GLUT 4 din veziculele intracelulare la nivelul membranei (secunde)

a b b
P
SOS

Insulin
Fosfatidil-inozitoli Fosfatidil-inozitol 3-fosfat
P
P

Glucoza

Ras

IRS-1

P
PI-3 kinaza PDK-1

Glut-4

Grb-2 Raf
MEK (MAPKK) MAPK (ERK) P

Protein fosfataza-1

PKB

GSK-3

Glut-4

Factori de transcriere
(inactivi -defosfo)

Vezicule intracelulare

Glicogen sintaza
(activ)

Nucleu
Factori de transcriere (activi-fosfo) ADN

Promotor

Transcriere gene

 modific activitatea enzimelor din multe tipuri de celule (minute pn la ore) prin modificarea strii de fosforilare a enzimelor existente: -proteinfosfataze -fosfodiesteraze -lipoprotein lipaza -glicogen sintaz kinaza 3 (GSK 3), etc).

 iniiaz procesul de cretere a concentraiei multor enzime (ore pn la zile): -glucokinaza -fosfofructokinaza -piruvat kinaza prin intensificarea transcrierii genelor, sinteza ARNm i n final sinteza enzimelor.

Rolurile fiziologice ale insulinei

Hormon -anabolizant -hipoglicemiant
In absena insulinei ce esuturi utilizeaz glucoza pentru a produce energie ? Dar n prezena insulinei ?

 numai creierul i eritrocitul toate celulele din organism comut pe utilizarea glucozei -intensific transportul glucozei n celule -intensific glicoliza -stimuleaz sinteza de glicogen n ficat i muchi i -inhib gluconeogeneza.

n ficat
favorizeaz indirect influxul de glucoz n hepatocite activeaz glucokinaza favorizeaz glicogeneza accelereaz transportul aminoacizilor i stimuleaz biosinteza proteic stimuleaz glicoliza.

n muchii scheletici

stimuleaz sinteza de glicogen stimuleaz sinteza proteic ncetinete degradarea proteinelor.

n esutul adipos
faciliteaz transformarea glucozei n glicerolfosfat. activeaz lipoprotein-lipaza stimuleaz lipogeneza i inhib lipaza hormon sensibil scade producia de corpi cetonici (acid aceto acetic i acid b-hidroxibutiric).

inhib lipoliza n adipocite la concentraii mici ale insulinei (5mU/ml); activeaz lipogeneza (sinteza de lipide), n aceleai celule, la concentraii ale insulinei de 10 ori mai mari.

Insulina acioneaz ca factor de cretere

stimuleaz proliferarea unor tipuri de celule. Insulina i receptorul insulinic, prezint analogie structural cu IGF-I i IGF-II (insuline-like growth factors).

Diabetul
Diabetul insipid -sete i urinare frecvent (urina este insipid - nu conine glucoz). -lipsa hormonului antidiuretic, vasopresin, sau de un defect al receptorilor renali ai acestui hormon.

Diabetul insulino dependent IDDM

distrugerea celulelor secretorii din insulele Langerhans.

n IDDM netratat domin starea catabolic -degradarea proteinelor tisulare i -mobilizarea rezervelor energetice.

 Lipsa de insulin secreia de glucagon este crescut. Acizi grai neesterificai pot ajunge la 3-4 mmol/l (normal 0,2-1,0 mmol/l). corpi cetonici 0,2 mmol/l cresc la 10-20 mmoli/l. pH-ul sanguin poate s scad de la valoarea normal 7,4 la aprox. 7,0, situaie cunoscut sub numele de ceto-acidoz diabetic.

Diabetul insulino independent

se caracterizeaz prin rezisten la insulin. rezistena la insulin este o caracteristic a obezitii. n NIDDM nu se dezvolt cetoacidoza. NIDDM apare la persoane adulte.

Glucagonul

secretat de celulele A din insulele Langerhans

hormon hiperglicemiant.

Structur, biosintez
pre - pro - glucagon
reticul endoplasmic pro - glucagon aparat Golgi glucagon

Metabolizare. -T1/2 -5 minute. este degradat n ficat prin detaarea unui dipeptid, de la captul Nterminal. Reglarea secreiei. Factorul reglator este glucoza. Factori care stimuleaz secreia: -aminoacizi; -agoniti b-adrenergici. Factori care inhib secreia: -glucoza; -somatostatina, produs de celulele D din pancreas.

Mecanism de aciune

receptor membranarproteine Gs mesageri secunzi (AMPc)

Rol fiziologic
Aciune metabolic opus insulinei. n ficat: -stimuleaz gluconeogeneza -inhib glicoliza -activeaz glicogenoliza -stimuleaz b-oxidarea acizilor grai i cetogeneza.

-conversia glucozei n acizi grai i sinteza de trigliceride este diminuat.

 n muchi, metabolismul glucidic nu este influenat de glucagon. n esutul adipos -activeaz lipoliza, AG eliberai n snge fiind preluai de ficat i supui b-oxidrii mitocondriale. -inhib lipogeneza

Hormoni produi de glandele suprarenale

Glandele suprarenale (adrenale 6-10g) sunt alctuite din dou regiuni: -regiunea cortical (90%) care produce corticosteroizi i -regiunea medular (10%) care elaboreaz catecolamine.

medulara (fight or flight, fright) cortex reacie de alarm

glomerular fasciculat reticular Cortex 80-90 %

Medulara 10-20 %

Aldosteron

Androgeni Cortizol

Catecolamine

Hormonii medulosuprarenalieni

Medulara de origin nervoas elaboreaz: -adrenalin; -noradrenalin; -dopamin.

Biosintez i structur Sintez din: -Tyr din degradarea proteinelor endo- sau exogene -Tyr obinut prin hidroxilarea Phe (aminoacid esenial).

Transformarea Tyr adrenalin are loc n patru etape:

enzima reglatoare Tirozin hidroxilaza numai n celulele cromafine din medular are loc transformarea:
Cortizol

Noradrenalin

metil-transferaz

Adrenalin

HO

CH2

CH COOH NH2 Tetrahidrobiopterin Dihidrobiopterin

Tirozin
O2 H2O HO 1

CH2

CH COOH NH2

HO Dopa (dihidroxifenilalanin)

2 Piridoxalfosfat
CO2 HO HO O2 H2O HO HO CH2 CH2 NH2

Dopamin 3
Cu2+
Ascorbat Dehidroascorbat CH OH CH2 NH2

Noradrenalin
Feniletanolamin-N-metiltransferaz (PNMT)

HO HO

CH OH

CH2

NH CH3

Adrenalin

Reglarea secreiei
Noradrenalina i adrenalina, ATP-Mg2+, Ca2+ i cromogranina sunt depozitate n granule, n celulele medulosuprarenaliene (cromafine sau feocromocite). La stimularea nervoas a medularei, dependent de influxul Ca2+ se elibereaz n snge

Metabolizarea catecolaminelor T 1/2 este de 10-30 minute. Metabolizare n esuturi (ficat i rinichi) la compui inactivi , cu participarea enzimelor: catecol-O-metil transferaz (COMT); monoaminoxidaz (MAO)

HO HO COMT

CH

CH 2 MAO

HO HO

CH

CH 2

OH NH2 Noradrenalina

OH NH CH 3 Adrenalina COMT

COOH HO CH CH 2 HC OH HO H3CO OH OH COMT COOH MAO HC OH MAO CH OH CH 2 NH CH 3

OH NH2 H3CO Metil-noradrenalina (normetanefrina)

Metil-adrenalina (metanefrina)

OCH 3 OH Acid 3-metoxi-4-hidroxi-mandelic acid vanil-mandelic (VMA)

 Eliminrile urinare de catecolamine i catabolii ai acestora cresc n feocromocitoame.

Mecanism de aciune
Acioneaz prin: receptorii b1 distribiui n miocard i esut adipos receptorii b2 distribuii n muchii scheletici, intestin, rinichi, bronhiole cuplai cu AC prin intermediul proteinelor Gs, AMPc
receptorii a2 distribuii n muchi, intestin, pancreas, rinichi cuplai cu AC , proteine Gi, determin AMPc. receptorii a1 distribuii n tractul genito-urinar cuplai cu fosfolipaza C, proteine Gp determin Ca2+ prin eliberarea sa din reticulul endoplasmic, mediat de IP3.

Roluri fiziologice.
Adapteaz organismul la stress. inhib secreia de insulin -reduce consumul de glucoz sanguin de ctre esuturile periferice

Efecte metabolice
activarea glicogenolizei la nivel muscular activarea glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice activarea lipolizei la nivelul esutului adipos

Efecte asupra circulaiei mediate

vasodilataie (prin receptori b2 ) la nivelul muchilor, miocardului, creierului, bronhiilor asigurnd o bun irigare a acestor organe; vasoconstricie periferic (prin receptori a1), determinnd pomparea sngelui stagnat la periferie ctre miocard, creier, muchi scheletici; stimulare cardiac (prin receptori b1), determinnd creterea vitezei i a forei de contracie a inimii.

Hormonii corticosuprarenalieni
Din colestan (C27) se formeaz: gonan (C17) estran (C18) androstan (C19) pregnan (C21) de la care deriv hormonii steroizi.
Patru grupe: glucocorticoizi (cortizol i corticosteron); mineralocorticoizi (aldosteron i dezoxicorticosteron); androgeni suprarenalieni i androgeni testiculari (androstendion,testosteron); estrogeni (estradiol i estron) i gestageni (progesteron)

Etapa iniial n biosinteza steroizilor: -colesterol pregnenolon are loc la fel n toate organele productoare de steroizi -transformarea pregnenolonei este funcie de gland, iar n suprarenale de zona cortical a suprarenalei.

Structur i biosintez
Precursorul steroizilor este colesterolul: sintetizat n gland de novo din acetilCoA; captat din LDL (b-lipoproteine), surs de colesterol pentru toate esuturile; din rezervele sub form de acil-colesterol ale glandei.

Transfomarea colesterol pregnenolon

are loc intramitocondrial este etapa comun n sinteza steroizilor. au loc: - hidroxilri succesive la C22 i la C20 sub aciunea desmolazei - scindarea legturii C20 C22 cu eliberarea aldehidei izocaproice (fragment C6) etapa este reglat de ACTH n suprarenal i de LH n testicule i ovare.

Controlul prin ACTH presupune: -creterea captrii LDL -eliberarea colesterolului din esteri -activearea conversiei colesterolpregnenolon

CH3 CH3

CH3

HO

Colesterol

H3 C

CH3

NADPH + H+ + O2 NADP+
CH3 CH3 CH3 OH 20 CH3 CH3 CH3 OH 22

HO H3 C CH3

HO H3 C CH3

20 -a - Hidroxicolesterol

22 - Hidroxicolesterol NADPH + H+ + O2 NADP+

CH3 CH3 CH3 OH OH 20 22

HO

20 - a - 22 - Dihidroxicolesterol

H3 C

CH3

Colesterol desmolaza
CH3 CH3 CH3 O CHO

ACTH

+
Pregnenolon
H3 C CH3

HO

Aldehida izocaproic

Transformarea pregnenolonei n funcie de zona morfofuncional a suprarenalelor

Cortexul cuprinde dou uniti funcionale care difer prin distribuia unor enzime: zona glomerular este lipsit de 17 ahidroxilaz (necesar n sinteza de cortizol); zona intern nu posed 18-hidroxidehidrogenaz (necesar sintezei de aldosteron).

Linia mineralocorticoid
CH3 C O 17-a-Hidroxilaza

Linia glucocorticoid
CH3 C O OH

Linia androgenilor
O

HO

-Pregnenolon
5

HO

HO

17-Hidroxi pregnenolon
CH3 C O 3b-ol dehidrogenaza CH3 C 17a-hidroxilaza O OH

Dehidroepiandrosteron
3b-ol dehidrogenaza O

3b-ol dehidrogenaza

Progesteron
21-hidroxilaza CH2 OH C O

17-hidroxi progesteron
21-hidroxilaza CH2 OH C O OH

Androstendiona

11-dezoxicorticosterona
11b-hidroxilaza CH2 C HO O OH

11-dezoxicortizol
11b-hidroxilaza CH2 C OH O OH

Corticosteron
18-hidroxilaza + dehidrogenaza HO O CH2 OH C O HC

Cortizol

Aldosteron

Cortizolul
este esenial pentru via. multe din efectele sale sunt permisive este secretat imediat dup sintez. Circul n snge - (17%), legat nespecific de albumine - (70%), legat specific de transcortin sau CBP(cortisol-binding protein).

Reglarea secreiei
prin feed back pe axul hipotalamo-hipofizar. variaie diurn (ritm circadian), nivelul maxim fiind atins n perioada de trezire din somn, nivelul minim fiind atins seara factorii de stress mediaz pe ci nervoase eliberarea de CRH i ACTH, care stimuleaz secreia de cortisol.

Stress si alte semnale

Sistemul nervos central Hipotalamus Hormon de eliberare Hipofiza anterioar Tropine hipofizare Glanda hormonal tint Hormoni

Metabolizarea

T1/2 pentru cortisol este de 1,5-2 ore. Metabolizarea: -hidrogenarea dublei legturi de la C4 i a gruprii cetonice de la C3 -conjugarea corticosteroizilor cu acid glucuronic i eliminarea prin urin a produilor de conjugare.

Mecanism de aciune
receptori intracelulari. Cortisolul: represeaz sinteza interleukinei-1 care accentueaz procesele inflamatorii stimuleaz sinteza lipocortinei care inhib generarea eicosanoizilor proinflamatori.

Este antiinflamator mai puternic dect aspirina

Fosfolipide membranare
Fosfolipaza A2 Acid arahidonic Lipooxigenaza Ciclooxigenaza

Lipocortina Cortizol Aspirin

Leucotriene

Prostaglandine

Efectele metabolice ale cortisolului.

este hiperglicemiant aciunile metabolice ale lui sunt antagonice cu ale insulinei. protejaz organismul de stressul acut i cronic.

 Stimuleaz procesele catabolice la nivelul esuturilor

periferice

Stimuleaz procesele anabolice la nivelul ficatului,

Este imunosupresor.

Aldosteronul
Mineralocorticoid sintetizat de zona glomerular a suprarenalei controlul sintezei realizat de -angiotensin -concentraia seric a potasiului -ACTH. circul n snge liber sau legat de serumalbumine care au afinitete mic dar capacitate mare de legare.

Reglarea secreiei
Sistemul renin-angiotensin, are rol n reglarea presiunii arteriale. Renina: - enzim proteolitic sintetizat de celulele juxtaglomerulare renale -angiotensinogenul (a2-globulin sintetizat de ficat i secretat n snge) este transformat n angiotensine, printr-o succesiune de reacii proteolitice specifice la care particip renina, enzima de conversie i o aminopeptidaz.

H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-COOH Angiotensinogen Renin

H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH Angiotensin I H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Angiotensin II Amino peptidaz H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH Angiotensin III Angiotensinaze Produsi de degradare Enzima de conversie

Creste volumul sanguin Eliminare renal de K+ ACTH Hipokalemie Angiotensin II Angiotensinogen Captopril Enzima de conversie Angiotensin I Reabsorbtie renal de Na+

Scade volumul sanguin

Secretie aldosteron

Aparat juxtaglomerular

Eliberare de renin

Enzima de conversie
glicoprotein prezent n plmni, celulele endoteliale i plasm inhibat competitiv de captopril Enzima de conversie este o kininaz, care inhib bradikinina contracarnd astfel aciunea vasodilatatoare a acestora. Bradikinina prin NO produce relaxarea muchilor netezi.

Creterea nivelului plasmatic al aldosteronei determin retenie de sodiu i secundar creterea volumului i a presiunii sngelui.

Angiotensina II
La nivelul zonei glomerulare a suprarenalelor stimuleaz producerea de aldosteron iar la nivelul celulelor juxtaglomerulare renale inhib secreia de renin.

Rolurile aldosteronului.
Aldosteronul particip la reglarea metabolismului apei i electroliilor. La nivel renal, determin reabsorbia ionilor de Na+ antrennd prin aceasta retenia osmotic de ap i eliminarea renal a H+, K+, NH4+. Aldosteronul regleaz transportul electroliilor prin celulele epiteliale de la nivelul intestinului i al glandelor salivare i sudoripare. Hormonul natriuretic atrial inhib secreia de aldosteron.

Hormonii sexuali
Hormonii sexuali masculini (androgeni): sintetizai n celulele interstiiale (Leyding), din testicul: testosterona i dihidrotestosterona (se formeaz i n esuturile int din testosterona circulant); sintetizai de cortexul suprarenalei: dehidroepiandrosterona, androstendiona (care n testicul este intermediar n sinteza testosteronei).

 Biosinteza Etapele specifice ncep de la derivaii 17hidroxilai ai progesteronei i pregnenolonei, la om calea major trecnd prin progesteron.

Colesterol

Pregnenolon

Progesteron 17-a-hidroxiprogesteron Androstendion Testosteron OH

17-a-hidroxipregnenolon Dehidroepiandrosteron

-Andronstendiol

NADPH + H+ NADP+ OH

O H Dihidrotestosteron

 Secreie i transport. -se elibereaz direct n snge transportat n snge de o globulin cu afinitate mare pentru testosteron (sex hormon-binding globulin) i afinitate mic pentru estrogeni. Metabolism. Principalii metabolii ai testosteronei formai la nivelul ficatului i n alte esuturi periferice sunt: androsterona i etiocolanolona (17-cetosteroizi). Aceti catabolii se elimin prin urin ca sulfo- sau glucuronoconjugai.

HO

H Androsteron

HO

H Etiocolanolon

Reglarea secreiei testosteronei

Reglarea pe axul hipotalamo -hipofizar. Hipotalamusul prin hormonul eliberator al gonadotropinelor (Gn RH), stimuleaz eliberarea gonadotropinelor hipofizare: LH i FSH. -LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele interstiiale; -FSH controleaz spermatogeneza.

 Prin feed back negativ. Testosterona circulant n concentraie mare inhib secreia LH, FSH i Gn RH.
Aciunea androgenilor. Androgenii au rol n: -dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale masculine primare i secundare. -exercit efect anabolizant la nivelul esuturilor, stimulnd dezvoltarea esutului osos i muscular, la pubertate.

Hormonii sexuali feminini

estrogeni: estradiol, estriol, estron; gestageni: progesteron

 Estrogenii sunt sintetizai n cantiti mari de ctre foliculii ovarieni i n cantiti mai mici n adrenale, testicul,ficat, piele.

Structur i biosintez. Precursorii estrogenilor sunt: testosterona i androstendiona

Reaciile specifice pentru obinerea estrogenilor

-

formarea unei grupri hidroximetil (-CH2-OH) n poziia 19;

-oxidarea gruprii hidroximetil din poziia 19 la formil (-CHO); -eliminarea C19 n form de aldehid formic i aromatizarea nucleului A; testosteron androstendion 17 b-estradiol cel mai activ estrogen estrona.

-estrona i estradiolul se transform reversibil unul n cellalt sub aciunea unei 17 b-reductaze. -estrogenii sintetizai sunt eliberai n snge i transportai la tesuturile int de o globulin specific (sex hormon-binding globulin). -degradarea estrogenilor se face n ficat. -catabolitul principal este estriolul care se elimin cu bila n intestin, sub form de sulfo sau glucurono conjugat.

Colesterol

Pregnenolon

Progesteron 17-a-hidroxiprogesteron

17-a-hidroxipregnenolon

Dehidroepiandrosteron

Androstendion

Aromataz

Testosteron Aromataz

OH

HO

Estron OH

HO

17-b -Estradiol

16-a-Hidroxilaz

OH HO

Estriol

Aciuni biologice.
Estrogenii au rol n: -dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale primare i secundare; -favorizeaz dezvoltarea primelor stadii ale ciclului ovarian; -stimuleaz sinteza de proteine necesare muchiului uterin.

 Reglarea secreiei -prin intermediul hormonului eliberator al gonadotropinelor hipofizre care stimuleaz eliberarea LH i FSH. -LH stimuleaz secreia de estrogeni i progesteron de ctre ovar i controleaz ciclul ovarian. -FSH stimuleaz secreia de estrogeni i dezvoltarea foliculilor ovarieni. Reglarea prin feed back negativ. Concentraiile mari de estradiol n snge inhib secreia de LH i FSH.

 Progesterona
este secretat de corpul luteal, placent, corticosuprarenal, testicul. circul n snge legat de aceiai protein care fixeaz i cortisolul. n ficat, se transform n pregnandiol care este eliminat pe cale renal sub form de glucuronoconjugat. intervine n meninerea gestaiei i n dezvoltarea glandelor mamare.