Sunteți pe pagina 1din 3

EDITORIAL

Revista de Medicin de Urgen, Vol. 2, Nr. 2: 3-5 Asociaia de Medicin de Urgen i Dezastre

Hemoragiile masive din traum. O problem, dou soluii terapeutice


Dan Marinescu* Trauma este o cauz cu mare pondere n mortalitatea total, iar hemoragiile masive sunt cea mai frecvent cauz de deces a pacienilor traumatizai, ceea ce a dus la cutarea unor soluii ct mai eficiente i mai fiabile ale acestei probleme. Astfel, n grupa de vrsta 5 - 34 ani mortalitatea prin traum este mai mare dect toate celelalte cauze luate la un loc [1], iar exsangvinarea reprezint cauza de deces la aproape jumtate din pacienii cu traum decedai n spital. Hemoragia acut declaneaz n organismul traumatizat o serie de rspunsuri adaptative la nivel cardiovascular, respirator, renal, neuroendocrin i hematologic, acesta din urm fiind cel care ne intereseaz. Una din cauzele pentru care hemoragiile masive din traum sunt greu de controlat n anumite cazuri este coagulopatia care apare la pacienii critici traumatizai. Cauzele tulburrilor de coagulare la marii traumatizai sunt multiple incluznd activarea sistemic a coagulrii i fibrinolizei, fibrinoliza masiv, coagulopatia diluional iatrogen, sindromul postransfuzional, acidoza metabolic, anemia i hipotermia. n numrul trecut ca i n acest numr al acestei publicaii a aprut cte un material care trateaz despre faete diferite ale aceleiai probleme: controlul hmoragiilor masive n diverse condiii i mai ales n traum. n materialul din acest numr Balica i Preda (vezi p. 6) aduc n discuie problema rezolvrii hemoragiilor din traum prin reducerea fibrinolizei, care prin dimensiunile exagerate pe care le are n special la pacienii cu traume mari i leziuni ntinse compromite mecanismele hemostazei fiziologice. Autorii fac cunoscut demararea unui studiu clinic randomizat de mari proporii CRASH2- (Clinical Randomisation of an antifibrinolztic in Significant Hemorhhage) care prin dimensiunile mari ale lotului s poata facilita desprinderea unor concluzii cu o important fundamentare statistic. Acest gen de date este extrem de util si de cutat deoarece prin baza matematic solid este mai presus de manipulri i interpretri subiective, fiind cele ce stau la baza lurii unor decizii unanim recunoscute de comunitatea medical. Studiul CRASH2 i propune s evalueze eficacitatea acidului tranexamic n hemoragiile din traum prin urmrirea supravieuirii, necesarului de transfuzii i accidentelor trombotice sau hemoragice. Introducerea acidului tranexamic n terapia hemoragiilor de diverse cauze a fost inpirat de un alt produs cu aciune antifibrinolitic: aprotinina. Aprotinina este un inhibitor de serin proteaze nespecific, cu spectru larg, extras din plmnul bovinelor, cu largi utilizri n terapia antifibrinolitic [2]. Acidul tranexamic (TXA) i acidul epsilon amino caproic (EACA) sunt analogi sintetici ai aprotininei, TXA fiind considerat de 6-10 ori mai potent dect EACA [3]. TXA este un derivat sintetic al aminoacidului lizin [3] care se leag de resturile de lizin ale siturilor de legare ale plasminogenului, blocnd legarea plasminogenului de suprafaa fibrinei, prevenind astfel activarea plasminogenului i n consecin activitatea fibrinolitic a plasminei care nu se mai formeaz [4]. TXA a fost folosit pe scar larg pna acum ntr-o serie de condiii patologice chirurgicale i medicale nsoite de hemoragie, demontrndu-i eficacitatea prin reducerea sngerrilor i a necesarului transfuzional. Activitatea sa de inhibare a producerii de plasmin a fost demonstrat i n cazul endotoxemiei produs de germeni Gram negativ pe model uman la voluntari sntoi nsa n acest caz (care evident nu poate reproduce condiiile unui sepsis veritabil) nu au existat consecine asupra coagulrii [5]. Studiile au rezultate convergente, dei exist rezultate care nuaneaz concluziile. Astfel rezultatele obinute cu TXA n artroplastia total de old arat n unele cazuri c TXA reduce pierderile totale de snge, pierderile postoperatorii i necesarul de transfuzii [6], in timp ce alt studiu de asemenea randomizat, dublu orb, arat c TXA nu reduce pierderile de snge, dar reduce necesarul de snge transfuzat [4]. Dup cum se poate vedea unul din scopurile urmrite in administrarea de TXA este reducerea necesarului transfuzional. De ce este acest lucru att de important, mai ales la pacienii din traum unde necesarul de snge transfuzat poate fi foarte mare? Pe de o parte sunt motive legate de protejarea unei resurse greu de obinut n condiiile specifice ale rii noastre unde donarea de snge este un fenomen care dei stimulat economic are o amploare mult mai redus fa de rile comunitii europene unde este un gest benevol ceea ce arat rolul informrii corecte i educaiei n populaie. n al doile rnd sunt raiuni legate de accidentele (erorile) posttransfuzionale i posibilele infecii posttransfuzionale cu virusurile hepatitice B i C, cu HIV i prioni, ale cror consecine umane i economice sunt inutil de reamintit. n al treilea rnd este vorba de sindromul posttransfuzional care poate aprea dup transfuziile masive. Este definit geRevista de Medicin de Urgen, Vol. 2, Nr. 2: 3-4 3

* Medic specialist Medicina de Urgen. Spitalul Clinic de Urgen Bucureti, Departamentul de Urgene Majore, Calea Floreasca nr. 8, sector 2, Bucureti.

e-mail: danmarinescu@yahoo.com

Dan Marinescu neral ca transfuzie masiv nlocuirea ntregului volum sangvin (70 80 ml/kg la adult) n 24 de ore [7]. n acest caz apar tulburri de coagulare din cauza trombocitopeniei de diluie i a efectului negativ al stocrii prelungite a sngelui asupra factorilor de coagulare i asupra trombocitelor (afectate att numeric ct i funcional). Prevenire tulburrilor de coagulare n acest caz se va face cu mas trombocitar dac numrul de trombocite scade sub 50000/mm3, sau cu plasm proaspt congelat dac timpul de protrombin este mai mare de 1,5 ori fa de normal [7].De asemenea transfuziile masive pot precipita acidoza metabolic (sau o pot accentua la un pacient care este n oc) prin coninutul acidotic datorat citratului i lactatului din sngele conservat. Un grad de hipotermie deja existent la un pacient traumatizat i hipovolemic poate fi accentut de volumul mare transfuzat daca sngele nu este nclzit. Att acidoza ct i hipotermia inlueneaz negativ coagularea. Problema comparrii eficienei aprotininei, TXA i EACA a fcut i subiectul unei metaanalize a 20 de studii randomizate ntre 1966 i 2003 care a totalizat 2430 de subieci, studii care au comparat fie aprotinina cu TXA, TXA i EACA, aprotinina i EACA, sau fiecare cu celelalte, mai ales c ntre cei trei compui exist i diferene notabile de pre [8].Au fost luate n discuie sngerarea perioperatorie, cantitatea transfuzat i necesitatea reoperrii. Aprotinina este mai eficient dect TXA i EACA n privina sngerrii perioperatorii, iar TXA mai bun dect EACA dar diferenele sunt mici i de o incert semnificaie clinic. Concluziile sunt n mare aceleai i n privina necesarului transfuzional, dei aici decizia de transfuzie variaza foarte mult n funcie de clinician i de protocoalele locale. Nevoia pentru o reintervenie pare s arate date similare pentru aprotinin i TXA. Date legate de mortalitate i de complicaii trombotice sau hemoragice au fost greu de apreciat nefiind consemnate n toate studiile, dar se pare c nu exist superioritatea vreunui produs n acest sens. O alt concluzie a acestei metaanalize este calitatea slab a studiilor luate n discuie i numrul mic de subieci inclui, ceea ce arat ct de mare este nevoia unui studiu de dimensiunea celei vizate de CRASH2. n numrul trecut o alt lucrare atrgea atenia asupra unui alt produs care a inceput s fie folosit pentru controlul hemoragiilor care nu pot fi rezolvate de metodele clasice cunoscute pana nu demult [9]. Este vorba de factorul VII recombinat i activat (rFVIIa). Folosit de mai bine de zece ani n tratamentul hemoragiilor la pacienii cu hemofilie cu inhibitori ai factorilor VII sau IX de coagulare, n 1999 a fost raportat pentru prima dat folosirea sa cu succes la un pacient traumatizat cu exsangvinare la care toate celelalte mijloace cunoscute de stpnire a hemoragiei dduser gre [10]. Din acel moment s-a folosit n cazuri izolate sau n studii de mai mici sau mai mari dimensiuni n variate condiii patologice cu hemoragie greu de controlat, ca o ultim soluie terapeutic. Noile cercetri n fiziologia coagulrii au elaborat un model nou care difer de cel clasic, care descria o cale intrinsec i una extrinsec. Pe scurt, noul model propune o cas4 Revista de Medicin de Urgen, Vol. 2, Nr. 2: 3-5

cad a coagulrii n care exist doar o cale comun n care rolul esenial este jucat de activarea FVII de ctre factorul tisular, iar rolul reglator fundamental este jucat de celulele coagulrii i nu de proteinele plasmatice, cele mai importante evenimente ale coagulrii avnd loc la suprafaa celulelor care exprim factorul tisular (fibroblati) iniierea coagulrii i la nivelul suprafeei trombocitelor (amplificarea i propagarea coagulrii) [11]. De asemenea FVII este creditat acum a avea un rol substanial putnd activa FX independent de FT dar dependent de trombocite [12], iar la pacienii cu deficit de FVIII inhib fibrinoliza prin activarea inhibitorului fibrinolizei activat de trombin (TAFI) [13]. Analiza in vitro a cheagului format n prezena unor mari cantiti de trombin (generat ca urmare a dozelor mari de rFVIIa) arat o arhitectur diferit de cea a unui cheag normal, cu o consisten crescut i o mai mare stabilitate la degradarea prin enzime fibrinolitice [14]. Toate aceste date noi n fiziologia coagulrii care demonstreaz efectul procoagulant al FVII la nivelul leziunii, i nu sistemic, a nlturat temerile de accidente trombotice care ar fi putut aprea n administrarea rFVIIa n alte sngerri dect cele din hemofilie. Circumstanele pentru care nu exista consens, (nonapproved setings) dar pentru care s-a administrat rFVIIa dup ce s-au epuizat mijloacele convenionale de oprire a hemoragiei, sunt multiple: traum sau chirurgie complex cu sngerare profuz (cu sau fr disfuncie hepatic), deficien congenital de FVII, pacieni cu terapie anticoagulant oral cu INR crescut care necesit conversie urgent la status normal al coagulrii [15], sngerri masive de cauz obsterical, sau de cauz medical (uremie cu tulburri hemoragipare, hemoragie digestiv superioar, gastrit hemoragic) [16]. De asemenea rezultatele obtinute dup administrarea precoce a rFVIIa n hemoragiile acute intracerebrale arat reducerea sngerrii i mbuntirea prognosticului [17]. n hemoragiile masive din traum s-au aplicat mai multe protocoale cu doze i cadene diferite, de la 20 g/kg pn la 200 g/kg (doze de pn la 300 g/kg se dau la hemofilicii rezistenti). La noi se recomand o doz ntre 90-120 g/kg care se repet la interval de dou ore pn la obinerea hemostazei [16]. Pentru a se obine un rezultat optim, nainte de administrarea rFVIIa se corecteaz deficienele n factori de coagulare prin administrare de plasm proaspt congelat (FFP)i crioprecipitat, deficitul trombocitar, acidoza, hipotermia i anemia excesiv (la un hematocrit de 20% este inhibat aderarea i agregarea trombocitelor, iar coagularea este similar celei echivalente unui numr de trombocite de 20000/ml [18]). Reducerea necesarului de snge transfuzat s-a observat constant [19, 20] la fel necesarul de FFP, crioprecipitat i trombocite, ca i scurtarea PT la toi pacienii, n timp ce APTT s-a scurtat doar la pacienii care au supravieuit, dar rezultatele sunt dintr-un studiu necontrolat [19]. Se observ i o inciden semnificativ mai sczut a ARDS i MSOF fa de martor, ns, ceea ce e mai important, mortalitatea la 30 de zile este aceeai pentru cele dou loturi,

Anomaliile echilibrului potasiului: etiologie i tratament intr-un studiu din traum nchis, randomizat, dublu-orb i placebo controlat [20]. Prin urmare, din punct de vedere al supravieuirii exist rezultate conflictuale, ceea ce face cu att mai necesar apariia unor studii randomizate i controlate cu loturi ct mai mari pentru a se putea trage concluzii valide i consensuri unanim acceptate. n ceea ce privete sigurana produsului, pare s fie mulumitoare. Rata evenimentelor tromboembolice majore este mai mic de 0,05% la pacienii cu hemofilie [21], nesemnificativ n traum [19,20], iar la pacienii cu hemoragie acut intracerebral se constat o cretere a acestora, fr a fi ns fatale i neinfluennd prognosticul final [17]. Se recomand evitarea sau folosirea cu precauii la pacienii cu hipercoagulabilitate sau risc pentru evenimente trombotice : istoric de complicaii trombotice, sindrom antifosfolipidic, oxigenare extracorporeal, CID, dup chirurgie cardiac, boli cerebrovasculare, istoric de evenimente acute coronariene sau boli cerebrovasculare [15]. n concluzie, pe lng alte multe mijloace terapeutice cunoscute exist nc dou, cu mecanisme, indicaii i impact economic diferit (21 fa de 3900 ) [22] care pot fi amndou folosite la un singur bolnav n situaii extrem de critice. Amndou i-au dovedit eficiena n limitarea hemoragiilor i a necesarului transfuzional n diverse condiii patologice, ns amndou au nevoie de studii dublu-orb randomizate i controlate pe loturi mari pentru a vedea care este rezultatul n special asupra supravieuirii pe termen lung dar i a celorlali factori deja descrii (necesitatea de transfuzie i evenimentele trombotice).

Bibliografie 1. Ruiz E. Initial approach to the trauma patient. In: Tintinali J, Ruiz E, Krome R editors. Emergency Medicine. A comprehensive study guide. Forth edition, New York: Mc Graw-Hill, 1996, p. 1127-1131. 2. Fritz H, Wunderer G. Biochemistry and applications of aprotinin, the kallikrein inhibitor from bovine organs. Arzneimittelforschung. 1983;33(4):479-94. 3. Dunn CJ and Goa KL. Tranexamic acid. A review of its use in surgery and others indications. Drugs 1999, 57, 6:1006-1032. 4. Lemay E, Guay J, Cote C, Roy A. Tranxemic acid reduces the need for allogenic red blood cell transfusions in patients undergoing total hip replacement. Canad J Anest.2004, 51,1:31-37. 5. Renckens R, Weijer S, deVos AF, Pater JM, Meijers JC, Hack EC et all. Inhibition of plasmin activity by tranexamic acid does not influence inflammatory pathways during human endotoxemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004,24: 483-488. 6. Husted H, Blond L, Sonne-Holm S, Holm G, Jacobsen TW, Gebuhr P. Tranexamic acid reduces blood loss and blood transfusions in primary total hip arthroplasty. A prospective randomized double-blind study in 40 patients. Acta Ortop Scand. 2993, 74, 6: 665-669. 7. Dronen SC, Lanter P. Hemorrhagic shock. In: Tintinali J, Ruiz E, Krome R editors. Emergency Medicine. A comprehensive study guide. Forth edition, New York: Mc Graw-Hill, 1996, p. 196-200. 8. Carless PA, Moxey AJ, Stokes BJ, Henry DA. Are antifibrinolytic drugs equivalent in reducing blood loss and transfusion in cardiac surgery? A meta-analysis of randomized head-to-head trials. BMC Cardiovascular Disorders. 2005,5:19. 9. Moisescu E. NovoSeven.Comentarii.Revista de Medicin de Urgen. 2005, 2,1 : 56-58. 10. Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U. Treatment of traumatic bleeding with recombinant factor VIIa.Lancet. 1999 Nov 27; 354(9193):1879. 11. Hoffman M, Monroe DM A cell-based model of hemostasis.Thromb Haemost. 2001 Jun;85(6):958-65. 12. Hoffman M. A cell-based model of coagulation and the role of factor VIIa.Blood Rev. 2003 Sep;17 Suppl 1:S1-5. 13. LismanT, Mosnier LO, Lambert T, Manser-Bunschoten EP, Meijers JCM, Nieuwenhuis KH et all. Inhibition of fibrinolysis by recombinant factor VIIa in plasma from patients with severe haemophilia A. Blood. 2002, 99, 1:176-179. 14. Blomback B, Carlsson K, Fatah K, Hessel B, Procyk R. Fibrin in human plasma: gel architectures governed by rate and nature of fibrinogen activation.Thromb Res. 1994 Sep 1;75(5):521-38. 15. Goodnough LT. Uilization of recombinant factor VIIa (rFIIa) in non-approved settings. Joint ASH and AABB educational session. Hematology. 2004: 466-472 16. SRATI i Comisia de evaluare a indicaiilor NovoSeven n ATI. Recomandri privind folosirea NovoSeven n hemoragii masive. Revista Romn de Anestezie i Terapie Intensiv. 2004, 12,1: 25-26. 17. Mayer SA, Brun N, Begtrup K, Broderik J, Davis S, Diringer MN et all. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2005, 352, 8: 777-785. 18. Varon D, Dardik R, Shenkman B, Kotev-Emeth S, Farzame N, Tamarin I, Savion N. A new method for quantitative analysis of whole blood platelet interaction with extracellular matrix under flow conditions.Thromb Res. 1997 Feb 15;85(4):283-94. 19. Martinowitz U, Michaelson M. Guidelines for use of recombinant activated factor VII (rFVIIaa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rFVIIaa task force. J Thromb Haemost. 2005, 3: 1-9. 20. Rizoli S, Rossaint R, Riou B, Boffard K, Kluger Y, Warren B, Iau P and the NovoSeven Trauma Study Group. A randomise, placebo-controlled, double- blind study to investigate the efficacy and safety of recombinant activated factor VII as adjunctive therapy for controlof bleeding in patients with severe blunt trauma. A re-analysis following the exclusion of early (<48 hours) deaths. Presentation at the 25th Intensive Critical Care and Emergency Medicine (ISICEM) Meeting, Mars 21-25, Brussels, Belgium. 21. Huvers F, Slappendel R, Benraad B, van Hellemondt G, van Kraaij M. Treatmnt of postoperative bleeding after fondaparinux with rFVIIaa and tranexamic acid. The Netherlands Journal of Medicine. 2005, 63, 5: 184-186.

Revista de Medicin de Urgen, Vol. 2, Nr. 2: 3-5