Patologia musculaturii scheletice si a sinapsei neuromusculare.

Generalitati.
Bolile musculare se incadreaza in patologia unitatii motorii si cuprind: -bolile primitive ale fibrei musculare: distrofiile musculare, glicogenozele, miotoniile , paraliziile diskaliemice, polimiozitele.

Generalitati.
Muschii striati sunt formati din doua tipuri de fibre: -fibre tip I (T1)corespund muschiului rosu,tonic, lent; intra in componenta UM mari (3001000fibre)prezente la nivelul centurilor si a m.paravertebrale cu rol in contractiile tonice si de forta. -fibre tipII(T2)corespund m. alb cu contractie rapida; intra in componenta UM mici(5-20 fibre) de la nivelul mainii ,m.cranieni cu rol in miscarea rapida si de precizie.

Generalitati.
Sinapsa neuro-musculara -are doi versanti, neural si muscular despartiti de fanta sinaptica. Mediator este acetilcholina(Ach) eliberata de neuron. Pe versantul muscular se gasesc receptorii ,RAch, care se combina cu Ach eliberata in prezenta stimulului nervos. Se produce depolarizarea placii ,aparitia unui potential de actiune si contractia musculara. Intreruperea transmisiei neuromusculare =bloc sinaptic.

Generalitati.
Miopatia este consecinta a unei disfunctii structurale,electrice sau biochimice a fibrelor musculare sau a tesutului interstitial.

Miopatii genetice.
1.Distrofiile musculare-defect primar al fibrelor musculare care degenereaza progresiv. 2.Miopatiile cogenitale -tulburari in dezvoltarea fibrelor musculare. 3.Miopatiile metabolice-lipidoze,glicogenoze. 4.Canalopatiile-tulburari genetice ale proteinelor din componenta canalelor ionice ale sarcolemei.

Miopatii dobandite.
1.Miopatii toxice -statine, alcool,cortizon . 2.Miopatii inflamatorii -polimiozita,dermatomiozita . 3.Miopatii infectioase -HIV,trichinela . 4.Miopatii endocrine-boli ale tiroidei,suprarenalelor.

Manifestari clinice .
Scaderea fortei musculare in special la nivelul centurilor(dificultate la ridicarea bratelor,la ridicarea de pe sol,la urcatul scarilor. Atrofia masei musculare si pseudohipertrofii(inlocuirea fibrelor musculare cu tesut conjunctiv) Facies miopatic-prin afectarea musculaturii OMT si mimicii(facies adormit). Diplopie,tulburari de deglutitie,fonatie, Dispnee prin afectarea m. toracali Cardiomiopatie. Pierderea reactiei idiomusculare(contractia musculara la percutia muschiului)

Examene biochimice
Creatin kinaza - creste in formele cu distructie rapida a fibrei m.(n.=180u/ml) Dozarea hormonilor tiroidieni Ionograma(paraliziile diskaliemice)

Examenul electric.
La EMG cu ac, traseu miogen ,cu potentiale de unitate motorie cu amplitudine si durata scazuta,incidenta crescuta a potentialelor polifazice,interferenta rapida. Viteze de conducere motorii si senzitive pe nervi,normale.

Biopsia musculara.
Este standardul de aur ,obligatoriu, pentru diagnosticul unei miopatii. Se executa pe un muschi moderat afectat.

Aspectul microscopic al biopsiei in miopatie.

Fibrele atrofiate sunt dispuse la intamplare spre deosebire de atrofiile neurogene unde sunt grupate. Apar fibre hipertrofiate. Nuclei plasati central(normal periferic) Degenerare hialina Hiperplazia tesutului conjunctiv,grasime in exces. Reactie interstitiala. La testele de imunohistochimie,se gasesc anticorpi antidistrofina,antiproteine sarcoglicanice.

Teste genetice.
Analiza AND pentru identificarea mutatiei genetice.

Clinic.
Debut la 3-5 ani prin dificultate la urcatul scarilor,mers,ridicatul de jos(catarare pe el insusi) mers leganat,hiperlordoza. Atrofie musculara la nivelul centurii pelvine scapulare,m.paraspinali cu cifoza,a m. intercostali. Pseudohipertrofie gambiera pe grupul posterior cu atrofia lojei anterioare a gambei,scurtarea tendonului lui Achile,mers pe varfuri. Cardiomiopatie complicata cu insuficienta cardiaca,tulburari de ritm.

Distrofia musculara Duchenne

Transmitere genetica recesiv legat de cromozomul X- afecteaza sexul masculin,femeile transmit gena. Gena responsabila este situata pe bratul scurt al cromozomului X77-proteina codificata:distrofina. Mutatia genei,inhiba procesul de transcriptie al distrofinei. Distrofina,intra in constitutia citoscheletului fibrelor musculare si stabilizeaza sarcolema. Absenta distrofinei,determina instabilitatea sarcolemei si procesul de necroza a fibrelor musculare.

Diagnostic.
Aspect clinic,EMG,biopsie,enzime musculare Prenatal-in saptamana 9-a,analiza celulelor trofoblastului;in saptamana12-a analiza amniocitelor.

Transmiterea in distrofia musculara Duchene

Evolutie.
In jurul varstei de 12 ani pacientii sunt imobilizati in scaun cu rotile Cauze de deces- infectii intercurente la un pacient imobilizat la pat,cu insuficienta respiratorie.

Distrofia musculara tip Becker Kiener

Are o incidenta mai mica fata de forma Duchenne Defectul genetic la nivelul distrofinei,este mai putin exprimat. Se transmite recesiv,legat de cromozomul X. Debut mai tardiv(15-18ani) Simptome similare,mai blande,supravietuire pana la 40 ani. Fii celor cu distrofie Becker nu sunt purtatori ai mutatiei,fiicele transmit boala.

Distrofia musculara ,forma centurilor-Walton.

Autosomal recesiva,sunt afectate 4 gene ce codifica proteine diferite Debut lent in decada 2-3 Clinic sunt afectati muschii centurii scapulare,urmati de centura pelvina,fara fata si maini. CK moderat crescute,biopsie caracteristica, EMG miogen. Evolutie 20 ani.

Distrofia facio-scapulo-humerala.
Autosomal dominanta si autosomal recesiva legata de cromozomul X. Debut in copilarie sau adolescenta Amiotrofia fetei,frunte neteda,ocluzia fantelor palpebrale incompleta,disparitia pliurilor faciale. Deficit pe centura scapulara Se poate adauga deficit pelvin.

Distrofia oculo-faringiana
Transmisie autosomal dominanta Debut in decada 5-6 de viata Evolutie lenta Ptoza palpebrala,afectarea muschilor extrinseci oculari. Tulburari de deglutitie Se face dg. diferential cu miastenia. CK normal EMG,biopsie miogena.

Distrofiile musculare miotonice

Grup de afectiuni musculare caracterizat prin asocierea amiotrofiilor cu sindromul miotonic. Miotonia- consta in decontractie lenta. EMG-activitate electrica musculara repetitiva.

Clinic.
Fenomenul miotonic-este dominant;el se amelioreaza progresiv cu repetarea miscarii. Mimica blocata Vorbire dificila prin miotonia limbii,tulburari de deglutitie. Miotonia pleoapelor (la coborarea privirii,pleoapele raman in urma) Miotonia pupilei-RFM lent

Distrofia miotonica pura-Thomsen.

Afecteaza predominant sexul masculin Transmitere autosomal recesiva Aspect atletic-pseudohipertrofie musculara Evolutie benigna Absenta f. musculare tip II

Distrofia miotonica Steinert.

Transmitere autosomal dominanta. Defectul consta in repetitia anormala a segmentului CTG de pe cromozomul 19. Aparitia simptomelor se datoreaza sechestrarii intranucleare a ARNmutant si tulburarii generale a metabolismului intracelular al ARN.

Forma comuna.
Debut in decada 3-4. Facies ,,adormit,, Atrofia m. temporal,maseter,sternocleido-mastoidian Amiotrofii distale, ce se extind in evolutie si proximal. Fenomen miotonic Tulburari de fonatie,deglutitie,rar oftalmoplegie. Debilitate mintala Cataracta Tulburari endocrine(gonadale) Tulburari de conducere(bloc AV) Tulburari de motilitate si gastrica.

Tratament simptomatic.
Fenitoin,mexitil.

Miopatiile inflamatorii
Polimiozitele sunt afectiuni dobandite inflamatorii nesupurative ale muschilor. -Debut la orice varsta -Pot fi primare sau secundare(paraneo,colagenoze) -Histologic:necroza fib.musculare,degradare hialina,infiltrare limfoplasmocitara. -Se pot asocia cu leziuni cutanate,neuropatie periferica.

Forme clinice.
Acuta. Subacuta Cronica.

forma acuta.
Debut acut cu:febra,dureri musculare,stare alterata Muschi infiltrati,durerosi la palpare Sunt afectati muschii proximali,cei de inervatie asa zis bulbara,respiratori,miocardul. Coafectare viscerala,articulara. Paraclinic:VSH crescut,CK crescut EMG miogen Biopsie caractristica.

forma subacuta
Tablou inflamator discret Dureri musculare Polineuropatie de insotire ROT absente Histologic:atrofie neurogena,atrofii difuze,infiltrate inflamatorii.

forma cronica
Debut la 40 ani Prinde m.centurilor,apar atrofii si tulburari functionale Durerea musculara poate lipsi CK,VSH crescute. Biopsie pozitiva.

Tratament.
Antiinflamatorii nesteroidiene Corticoterapie Imunosupresoare(azatioprina)

Patologia sinapsei neuromusculare.

Definiie:
Miastenia definete un grup de boli autoimune ale receptorilor nicotinici postsinaptici de la nivelul plcilor neuromotorii, tradus prin deficit fluctuant al musculaturii striate, agravat de efort i ameliorat de repaus i medicaie anticolinesterazic.

Caracteristici:
-prezena anticorpilor antireceptori de Ach la nivelul versantului postsinaptic al plcii neuromusculare - 80% din cazuri sunt seropozitive.

-anticorpi anticelul muscular care determin inhibarea receptorilor de Ach prin mesager secund-10% din cazuri
-disfuncia canalelor lente acetilcholindependente, determinat genetic.

Date importante din istoricul miasteniei:

-1672- prima descriere fcut de Th. Willis

-1895- primete denumirea de miastenia gravis, dat de neurologul german Friedreich Jolly -1976- demonstrarea anticorpilor antireceptori de Ach(AchR -Lidstorm .a.) -2001- evidenierea anticorpilor muscle specific kinase la pacienii seronegativi pentru AchR -Koch .a.

Epidemiologie:
Incidena: 1-4 la 100 000 de indivizi / an Prevalena: 140 la 1000 000 de indivizi Femeile sunt mai frecvent afectate, n raport de 3:2. Debutul: mai frecvent ntre a doua i a patra decad la femei i n decada a asea la brbai

Asocieri patologice:
-timomul-15% din cazuri -hipertiroidismul- 5% din cazuri -hipotiroidismul- 5% din cazuri -poliartrita reumatoid- 4% din cazuri

Fiziopatologie:
n formele seropozitive: -scderea toleranei imunologice a organismului -modificri la nivelul limfocitelor B i T helper -la nivelul timusului- apar autoanticorpi ndreptai mpotriva AchR, exprimat de celulele mioide din timus. Aceti anticorpi reacioneaz ncruciat cu AchR de la nivelul plcii neuromotorii.

n formele seronegative (anticorpi anti AchR abseni): -cu debut tardiv i n cele asociate cu timoame apar anticorpi care acioneaz asupra altor receptori ai celulelor musculare: receptorul de ryanodin (RyR) de la nivelul canalelor de calciu, din reticulul sarcoplasmatic anticorpi mpotriva unor proteine structurale musculare (anticorpi antikinaz muscular specific MuSK)

Numrul de AchR scade prin trei mecanisme: -liz efectiv mediat de complement -blocaj farmacologic -fenomene de downregulation datorate legrii ncruciate a receptorilor adiaceni
Scderea numrului de receptori funcionali determin o transmisie sinaptic diminuat.

Diagnostic clinic:
-diminuarea progresiv a forei musculaturii striate, paralel cu efortul -refacere la repaus -accentuarea deficitului n a doua parte a zilei -absena semnelor de afectare neurogen

Topografia deficitului miastenic:

-afectarea musculaturii extrinseci a globilor oculari -afectarea musculaturii de inervaie bulbar -afectarea musculaturii centurilor -afectarea musculaturii respiratorii

Manifestri clinice:
-la nivelul globilor oculari:deficit motor fluctuant, constnd n ptoz palpebral asimetric, diplopie 15%- deficitul rmne cantonat la acest nivel, dnd forma clinic de miastenie ocular -prin afectarea muchilor bulbari: dizartrie, disfonie, tulburri de deglutiie, masticaie, mimic. -afectarea musculaturii axiale i a centurilor, care determin dificultate la ridicarea n ortostaiune, mers, orice activitate fiind efectuat cu pauze de refacere.

Evoluia clinic:
-fr tratament, evoluia este variabil, cu agravare progresiv n cteva luni, provocat de infecii, sarcin, tulburri electrolitice, medicamente care interfer cu transmisia neuromuscular: antihipertensive, antiaritmice, unele antibiotice, antiepileptice, psihotrope, relaxani musculari, corticoizi -cu tratament, n prezent, durata de via se apropie de cea a populaiei generale.

Criza miastenic i colinergic

-survine mai frecvent n primul an de boal
Criza miastenic: Clinic: -insuficien respiratorie -anxietate extrem i confuzie -ptoz palpebral, midriaz -dizartrie, disfagie -paloare, tahicardie

Tratamentul crizei miastenice: -intubare oro-traheal, asisten ventilatorie -administrarea de anticholinesterazice -plasmaferez -administrare de imunglobuline intravenos

Criza colinergic Excesul de medicaie anticolinesterazic determin: insuficien respiratorie bronhospasm, wheezing dizartrie, disfagie mioz bradicardie hipersalivaie incontinen de urin, tenesme fasciculaii

Tratamentul crizei colinergice: -suport ventilator -administrare de bronhodilatatoare anticholinergice -atropin -reducerea dozei de inhibitor de Achesteraz

Clasificarea Osserman
I. Miastenia gravis la copil: I.1.Miastenia neonatal I.2.Miastenia juvenil II.Miastenia gravis la adult: II.1. Miastenia ocular II.2.Miastenia generalizat a.benign-progresie lent, fr crize miastenice, rspunde la medicaie b.moderat-implicare sever scheletic i bulbar, rspuns nesatisfctor la medicaie, fr crize miastenice II.3. Miastenia acut fulminant-progresie rapid, crize miastenice, rspuns slab la tratament, frecvent asociere cu timoame, mortalitate crescut

II.4. Miastenie sever tardiv: apare dup mai mult de doi ani n formele II.1 i II.2, evoluia fiind ca n forma II.3.

Diagnosticul paraclinic (n condiii ideale):

1.detectare anticorpilor antiAchR- folosind celule musculare marcate cu I- alfa bungarotoxin 2.detectarea anticorpilor antiRyR i antititin au un titru ridicat n cazul timoamelor (70%), metoda avnd o sensibilitate superioar tomografiei de mediastin n diferenierea ntre hipertrofia de timus i timom 3.examenul electromiografic- care trebuie s evidenieze: -conducerea cu decrement la stimulare repetitiv
125

4. testele farmacologice sunt rezervate pacienilor seronegativi la care nu se poate efectua EMG pe fibr unic: se administreaz 10 mg edrofoniu i.v., testul fiind pozitiv dac apare o cretere a forei n musculatura afectat. 5.tomografia computerizat sau IRM de mediastin pentru a exclude un timom.

Diagnosticul diferenial:
i propune: - diferenierea miasteniei de alte sindroame miastenice -identificarea afeciunilor asociate 1.polimiozita- prezint deficit motor proximal la nivelul centurilor, uneori exist un rspuns la edrofoniu,diagnosticul pozitiv punndu-se pe EMG, biopsie muscular, creterea enzimelor musculare 2.tireotoxicoza- se poate asocia cu miastenie sau miopatie, diferenierea fcndu-se prin testul cu edrofoniu

3.miopatiile mitocondriale-oftalmoplegia extern cronic progresiv cu rspuns posibil pozitiv la testul cu edrofoniu, la care se adaug EMG asemntor miasteniei, poate fi difereniat prin dozarea anticorpilor antiAchR i biopsie muscular. 4.poliradiculonevrita acut- forma cu prinderea nervilor cranieni, poate rspunde parial la anticolinesterazice, dar ROT sunt abolite, se asociaz tulburri de sensibilitate, iar EMG stabilete diagnosticul. 5. sindromul Eaton-Lambert- manifestrile clinice sunt cauzate de anticorpi direcionai mpotriva canalelor de calciu voltaj-dependente

de la nivelul terminaiilor nervoase motorii. Inactivarea acestor canale scade influxul de calciu indus de potenialul de aciune i determin o scdere a eliberrii de Ach. Afectarea transmisiei neuromusculare are loc la nivel presinaptic, spre deosebire de miastenia gravis. 2/3 din cazuri: substratul etiologic este o neoplazie(pulmonar, gastric, sn, rect) Simptomele preced cu pn la doi ani descoperirea tumorii 1/3 din cazuri: se manifest asociat cu alte boli autoimune

Sindromul Eaton Lambert Clinic: -deficit i fatigabilitate predominent n centura pelvin, -deficitul se amelioreaz tranzitor la primele micri -se asociaz cu manifestri vegetative (hipotensiune ortostatic, uscciunea gurii, impoten) Examenul EMG: -evideniaz amplitudine sczut a potenialelor de aciune (sub 5 mV) n musculatura intrinsec a minii

-conducerea cu increment (peste 50%) a amplitudinii potenialelor de aciune dup exerciiul fizic sau stimulare repetitiv -jitter variabil Tratament: -imunosupresoare, plasmaferez -simptomatic:guanidin hidrocloric -sindromul paraneoplazic se amelioreaz sau se remite la tratamentul eficient al neoplaziei 6.botulismul-cauzat de blocul presinaptic provocat de neurotoxina botulinic Clinic: grea, vrsturi, uscciunea gurii, constipaie, diminuarea RFM

-afectarea musculaturii oculare i din domeniul de inervaie a nervilor bulbari, urmat de paralizia acut descendent 7.sindroamele miastenice provocate de unele medicamente: aminoglicozide, antiaritmice, antidepresive

Tratamentul miasteniei
Simptomatic, vizeaz: -creterea cantitii de Ach la nivelul fantei sinaptice prin administrare de anticolinesterazice, fornd transmisia sinaptic:
neostigmin (miostin)-cp 15 mg- 1 tb la 2-3 h piridostigmina (kalimin)-cp 60 mg la 3-4 h Patogenic: corticoterapie sau medicaie imunosupresoare care s mpiedice formarea anticorpilor -prednison: 1-1,5 mg/kg-poate produce o uoar agravare n primele 5 zile, care poate fi controlat prin anticholinesterazice sau plasmaferez

 imunosupresoare: metotrexat ciclosporin azatioprin 2,5 mg

plasmafereza (prin imunoabsorbie sau dubl filtrare)- amelioreaz 90% din cazuri

-se recomand n puseul sever (5 edine la

interval de 1-2 zile) imunoglobuline i.v.- 400mg/kg/zi, 5 zile, au

efect similar plasmaferezei, au avantajul c pot fi administrate intermitent, timp ndelungat.

 Sindromul Eaton-Lambert-este o afectiune autoimuna a sinapsei in care autoanticorpii sunt dirijati impotriva canalelor de Ca+ voltaj dependente ale versantului presinaptic. Scade eliberarea de Ach ,aceasta fiind dependenta de activarea canalelor de Ca+voltaj dependente.

Blocul presinaptic=reducerea eliberarii de Ach din terminatia nervoasa.

 Sindromul E-L poate fi: -primar autoimun -asociat unei boli maligne-mai frecvent cancerului bronho-pulmonar cu celule mici(deoarece poate sa preceada simptomatologia pulmonara ,in prezenta sindr.E-L vor fi efectuate investigatii complete pulmonare)

Clinic.
Fatigabilitate musculara ce se poate ameliora pasager dupa primele miscari Deficit predominent proximal,tulburari oculomotorii,deficit al musculaturii bulbare. Tulburari vegetative: uscaciunea gurii,impotenta.

Diagnostic.
EMG-la stimularea electrica repetitiva ,potentialul muscular de actiune,initial diminuat creste decel putin doua ori. Determinare de anticorpi anti-canale de calciu.

Diagnostic diferential.
Miastenia Miopatiile inflamatorii Polineuropatia inflamatorie demielinianta cronica.

Tratament.
Terapia cancerului poate ameliora manifestarile. Se pot administra imunoglobuline,imunosupresoare,prednison. Plasmafereza.

 Blocarea RAch prin anticorpi in miastenie si in sindroamele miastenice. Blocarea prin toxine:curara,toxina din veninul de sarpe(alfa-bungarotoxina) Depolarizarea excesiva a placii neromusculare prin supradozarea subst.anticolinesterazice.

Blocul postsinaptic=blocarea receptorilor de Ach sau depolarizarea excesiva.

Miastenia gravis.
Boala autoimuna dobandita a sinapsei care afecteaza receptorii de Ach. Se caracterizeaza prin deficit al musculaturii striate ce apare la efort si se amelioreaza la repaus si sub actiunea subtantelor anticolinesterazice.

Fiziopatologie.