Sunteți pe pagina 1din 28

Introducere

Aspirina este unul dintre cele mai cunoscute medicamente de la noi din ar i are multiple efecte benefice asupra omului. A fost printre primele medicamente cunoscute descoperite nc din secolul al V-lea de ctre Hipocrate (fizician grec). Aspirina este un derivat al acidului salicilic i face parte din clasa de medicamente analgezice nenarcotice, care au aciune tripl : analgezic, antipiretic i antiinflamatorie. Aspirina a fost primul medicament de sintez i nceputul industriei farmaceutice. Aspirina, sau acidul acetilsalicilic, este un medicament antiinflamator nonsteroidian din familia salicilailor, folosit n general ca un analgezic minor, ca antipiretic, sau ca antiinflamator. n plus, aspirina n doze mici are un efect anticoagulant i este folosit pe termen lung ca s diminueze riscul de infarct. Numele de Aspirin reprezint denumirea sub care compania Bayer din Germania a produs pentru prima dat acest medicament. Astzi, termenul este folosit n mod curent pentru desemnarea acestui medicament, incluznd chiar variantele care nu sunt produse de Bayer. Exist ns ri n care cuvntul Aspirin se refer numai la versiunea produs de Bayer - orice alt versiune a medicamentului purtnd numele de "acid acetilsalicilic".

CAPITOLUL I Istoria aspirinei

Inca din antichitate, medicul grec Hipocrate, caruia astazi ii spunem parintele medicinei, a descris in lucrarile sale detalii despre o pudra amara extrasa din scoarta de salcie cu proprietati menite sa diminueze durerile si sa reduca febra. Remediul mai este mentionat si in alte texte antice, sumeriene, egiptene si asiriene. Este greu de precizat vechimea respectivului remediu, dar nu incape indoiala ca el se pierde departe, in preistorie.In alta parte a Terrei, vechii amerindieni foloseau, si ei, scoarta de salcie pentru a usura durerile de cap, febra, durerile de muschi si durerile reumatice. Nu incape nici o indoiala ca remediul era cunoscut si altor popoare, care l-au folosit, dar nu ne-au lasat informatii in acest sens. Este ciudat ca nu se cunosc referiri la acest remediu din lumea romana sau din peroada evului mediu, dar este sigur ca vracii au cunoscut si folosit calitatile coajei de salcie. In schimb, se constata ca, mult mai recent, in anul 1763, preotul englez Edmund Stone, din Chipping Norton a consemnat, in scrierile sale, despre calitatile scoartei de salcie, ca remediu impotriva febrei. Ca n fiecare lun, in ultima joi, la ora ceaiului (ora 17,five oclock) la intrarea cldirii era gazduit celebra Royal Societz din Londra. Era vara anului 1763. Pentru acea sear doctorul Stone anunase c va prezenta un raport in legatur cu succesele pe care le obinuse, n practica sa medical, obinute din scoara de salcie. Pornise, n cercetarea sa, de la ipoteza bazat pe credina foarte bine nrdcinat la ar, n rndul tmduitorilor locali,ca fiecare plant medicinal posed o semnatur miraculoas, menit s o predestineze unei anumite boli, stric legat de semnulplantei. Astfel, plmnrica, cu frunza sa de form i coloraie asemantoare plm nului este destinat s indece bolile de plmni, pe cnd salcia,care crete in locuri mltinoase,umede, pe malul apelor,ei bine, era i ea bun de ceva. Stnd cu radacinile ntr-un teren att de umed, nu putea s nu aib nici un efect asupra celor ce se mbolnveau dup ce au fost nevoii s stea cu picioarele n ap, sau s se ude la picioare. Toi fceau febr dup ce se imbonveau, iar frigurille reprezentau forma cea mai grav a bolii. Mai mult, doctorul Stone observase c scoara de pe ramurile salciei are un gust amar. Or, el tia c din Peru, se putea obine, prin corbiile care ndrzneau s strbat pustietile de ap ale Oceanului Atlantic, bntuit de brigatinele pirailor, o scoar de
2

culoare roie. i aceasta era foarte amar la gust. Se numea scoar de China, nu pentru ca era de origine chinez. Stabilind o apropiere ntre cele dou scoare, Stone a cules coaja de pe ramurile salciei, a uscat-o, a pulverinazat-o i cu ajutorul su a preparat macerate n ap, la cald. A ndeprtat apa prin evaporare i ce a rmas, n retort, a administrat bolnavilor si de friguri sau care, din diverse pricini, fceau temperatur. Aa cum se ateptase, de altfel, febra scdea de fiecare dat. Scoara de salcie se dovedise un bun febrifug desi, n treact fie spus nu avea nimic de -a face cu malaria (friguri de balt). n epoca la care ne referim, cnd doctorul Stone i trata bolnavii si cu extrate de salcie, germenul malariei nu era nc cunoscut. n orice caz, comunicarea sa a fost ascultat cu mult interes i, dup terminarea lecturii, ntrebrile au nceput s curg. Stone avut succes, rezultatele sale au fost consemnate n analele societii raportul depus la arhiva acesteia, i viaa i -a vzut mai departe de treburile sale. Peste 70 de ani ns, cam prin 1829, aveau s se declaneze o serie de ntmplri, aparent fr nici o legtur ntre ele. Farmacistul francez H. Leroux, jucndu-se cu coaja de salcie, preparase i el extracte n laboratorul farmaciei sale. n urma unui ir de experine, el reuete s obin n paharele de sticl, o substan de culoare alb, frumos cristalizat n ace subiri sau n rozete. Cam tot atunci, un alt farmacist, de data aceasta elveian, pe nume Pagenstecher, distila florile de snziene (Spirea ulmaria), att de frumos mirositoare. Din lichidul de distilare, dup rcire, se ridicau la suprafa picturi uleioase de aldehid salicilic,lichid care amintea de mirosul snzienelor. Apoi germanul Karl Jacob Lwing, a luat aldehida salicilic, a tratat-o cu permanganat de potasiu,a adugat ceva acid sulfuric i a pus totul la fiert. Dup rcire, lucitoare, de aceeai culoare alb ca i cristalele din salcie, ale lui Leroux. Erau de acid salicilic. Dup un sfert de veac de ncercri, H. Guerland reuete sa reproduc prin sintez, n retort, i pornind de la fenol, acidul salicilic, pentru care Lwing foloise ins o substan natural. Fenolul se obtinea, prin distilarea uscat sa crbunilor de pmnt pentru producerea gazului de iluminat. Pe de alt parte, farmacistul alsacian, din Strassbourg, Charles - Frdric Gerhardt, s-a apucat s acetilieze acidul salicilic. Folosind anhidra acetic i iarai acidul sulfuric a obinut ceea ce la analiza chimic s-a dovodit a fi acidul acetilo-salicilic. Acesta, acidul salicilic, aldehida salicilic din snziene i substana lui Leroux, care ntre timp cptase denumirea de salicin, toate aveau aceeai structur chimic de baz. Calea catre obinerea aspirinei fusese strabtut. Mai trebuia consacrarea. Aceata a avut loc abia n 1876 cnd L. Rien i S. Striker au demonstrat s acidul acetilo-salicilic, adiministrat bolnavilor reumatici care febricitau, fceau s scad temperatura ntocmai ca i salcina, dar de mai mare intensitate. Substana, care pn atunci satisfcuse numai fantezia unor cercettori de laborator, devine, peste noapte, un
3

medicament. i inc un medicament bun! Era cerut din ce n ce mai mult. Bolnavii o cerau,medicii o prescriau, dar numai civa farmaciti puteau s acetileze acidul salicilic. Atunci, n anul 1893, Felix Hofmann, chimist la firma Bayer din Leverkusen, a reuit s elaboreze un proces tehnologic pentru obinerea acidului salicilic acetilat, astfel ca acesta s fie preparat in cantiti ndestulatoare, la scal industrial. i deoarece, pe aceast cale, devenea un articol comercial i s -a dat o denumire adecvat. Pentru ca era obinut prin acetilarea acidului salicilic i, iniial, acesta fusese preparat pin oxidarea aldehidei salicilice din Spirea, a fost botezat ASPIRINA. Celebra aspirin, de atunci, din 1893, a fost fabricat i utilizat n cantiti care, probabil, acum nu mai pot fi socotite. Scoas din taina milionelor de celule infime din care este alcatuit sacia i de unde la nceput nu se lsa furat naturii dect cristal cu cristal, acum, pentru alinarea durerii, ea se ncarc n vagoane. Mai nti vagoanle vin n fabric. Ele au plecat din rafinrii de petrol, d in pienjeniul de conducte, coloane i retorte sau din constelaia de lumini cu flcri uriae arznd rou pe orizont, noaptea. Aduc n cisternele lor pntecoase fenol. Acesta se ntlnelte, n cuptoarele duduind sub presiunea arztoare al focului, cu di oxidul de carbon (CO2 ), acidul cel mai rspndit din lume. n loc de presiune dioxidul de carbon, se lipete de fenol i din contopirea unui gaz i a unui lichid se nasc, n procesul termic cristelele mtsoase a acidului salicilic. Am pornit de la natur i acum, noi oamenii, copiindu-i modele, fabricm n retortele noastre mii i mii de tone de substane naturale. Bubuitul cuptoarelor n care moleculele de fenol i dioxidul de carbon sunt nghesuite la 125 i 6 atmosfere se aude de departe. Ca s nu mai vorbim de huruitul motoarelor de uieratul aburilor ce scap sub presiune, de atmosfera care ustur la ochi sau de fierbineala recipientelor n care se nate acidul. Dus n alte pri ale fabricii, el este fiert n alabicuri uriae, cu anhidrid acetic, n prezena catalizator, adevrai crui de grupri active. De oxidrilul acidului salicilic catalozatorul coase o molecul de acid acetic i aspirina este gata. Mai rmne s fie separat, purificat i s-i ndeprtm tot gunoiul de reziduuri de reacie, recristalizat i ambala. n saci mari de plastic ia drumul fabricilor de medicamente, unde substana aspirin, va ntmpina o alt serie de aventuri pentru a deveni aspirin medicament. Este dusa mai nti la o moar spre a fi mcinat fin. Este poi amestecat n nite tobe ce se nvrtesc n doua direcii concomitent cu lianii, cu gonflai i cu dezagreganii. Pulberea omogen ca o fin alb, este umecatat, frmntat, trecut apoi prin site subiri spre a fi transformat in granule de aceeai marime i consisten, ca un gri. Granulele uscate trec apioi prin maina de comprimat, unde, cznd cu putere, ponsoanele cu o dung proeminent pe diamentru, azvrle din matri, o pastila de aspirin, cu o linie ce o imparte in dou jumti. n lcaul matriei, ponsonul a
4

adunat particulele fine de aspirin, pe care cele de liant le-au lipit, dar mpreun cu alte particule de gonflant i dezagregat. Apoi milioane de comprimate de aspirin sunt ambalate cte zece n fii de hartie scrise cu culoare verde i trimise ctre toate fabricile din ar. De aici le vom cumpra noi. Le vom lua pentru a ne trata de diverse maladii. n cazul unor dureri reumatice, nevralgii, mialgii, in stari inflamatorii, mai ales de origine reumatic sau i n stri febrile, ca antipiretice. Dar s fim ateni! Uneori, nainte de a se dizolva particulele sau microcristalele de aspirin se lipesc pe mucoasa stomacal, o irit, provoac o inflamaie, unde sngele nvlete n aprarea loclui afectat i atunci se produce o mic hemoragie, se poate forma chiar un ulcer. Din aceste cauze nu se va lau niciodata aspirin cnd suferim de gastrirte, ulcer sau insuficien hepatic. Multe medicamente binefctoare, utilizate cu succes de mii i mii de ani, n loc de nsnatoire i arat i cea de-a doua fa, al doilea ti al cuitului i atunci devin duntoare. Din astfel de motive, cnd lum un medicament trebuie s-l cunoatem foarte bine, s cunoastem toate riscurile la care ne putem aptepta n urma automedicaiei. De aceea bine este s nu ne lum dup sfaturi i reete aflate n diferite ocazii, i s urmm pe ct posibil, numai indicatiile medicului. Aspirina este un medicament foarte larg folosit, poate cel mai larg folosit, dar asta nu nseamna c poate fi ntrebuinat oricum. Aspirina produce i accidente. Deci, mai nti medicul i apoi medicaia!

CAPITOLUL II SUBSTANA ACTIV


2.1. Metoda de obinere a substantei active Procedeul de obinere a aspirinei n laborator, utilizeaz ca materie prim acidul salicilic, dar dac aceast substan nu este disponibil, se va obine din acid antranilic, conform reaciilor :

NH2 COOH ONOH HCl

+ N = N ] Cl COOH HOH - N2 HCl


SARE DE DIAZONIU A ACIDULUI ANTRANILIC

OH COOH

- 2 HOH

ACID ANTRANILIC

ACID SALICILIC

Obinerea aspirinei din acid salicilic :


OH + COOH ( CH3CO)2O H2SO4 O CO CH3 + CH3COOH COOH

ACID SALICILIC

ANHIDRID ACETIC

ASPIRIN

ACID ACETIC

Reactivi necesari: - 2 g acid salicilic - 3 g anhidrid acetic - 1-2 picturi acid sulfuric concentrat - acid acetic i ap in volume egale; sau 6 ml alcool pt recristalizare - benzen sau eter de petrol pentru recristalizare.
6

Mod de lucru : ntr-un balon conic de 100 ml cu gt nalt i perfect uscat se introduc 2 g de acid salicilic i 3 g de anhidrid acetic. Peste acest amestec se introduc 1 -2 picturi de acid sulfuric concentrat. Se rotete balonul astfel nct s se asigure un amestec ct mai bun. Balonul cu amestecul de reacie se nclzete pe o baie de ap la 50 -60C, timp de 15 minute, amestecnd cu un termometru baghet. Apoi se rcete sub continu amestecare. Se adaug 30 ml ap, se scutur bine i se filtreaz pe o plnie Bchner la vid. Recristalizarea produsului se poate face pe dou ci : a. dintr-un amestec de volume egale de acid acetic i ap ; b. dintr-o soluie apoas astfel : produsul se dizolv in 6 ml de alcool cald, iar soluia obinut se toarn in 15 ml ap. Dac rmn cristale nedizolvate, soluia se inclzete pn cnd devine limpede. Se poate filtra cald, printr-un filtru cre, dac conine suspensii mecanice. Soluia obinut se rcete ncet, cnd se separ aspirina sub form de ace. Se las s cristalizeze cel puin 1 / 2 ore. Produsul uscat poate fi recristalizat i din benzen sau eter de petrol (p.f. 40-60).

2. 2. Proprietati fizico-chimice a substantei active

ACID ACETILSALICILIC

Figura 1

Figura 2

n figura 1 atomii gri sunt reprezentai de C, cei roii sunt atomii de O, iar cei albi sunt atomii de H. Denumire : aspirin, acid o-acetilsalicilic, acid 2-acetoxibenzoic; Formula : C9H8O4 ; Masa molara : 180.157 g/mol; Descriere : cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina alb; fara miros sau cu foarte slab miros de acid acetic si cu gust amar ; Solubilitate : solubil in 5ml alcool, 20ml cloroform, 20ml eter si 300ml apa; se dizolva in solutii de hidroxizi sau de carbonati alcalini si amoniac; hidrolizeaza partial in aer umed, la fierbere in apa sau la dizolvare in hidroxizi sau in carbonati alcalini ;

2. 3. Metode de analiza a substantei active

Solutia A: - 1,5g acid acetilsalicilic se agita cu 30 ml apa timp de 5 min si se filtreaza; solutia filtrata se completeaza la 30 ml prin spalarea filtrului cu apa proaspat fiarta si racita. Identificare: - 0, 5 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml hidroxid de sodiu 100 g/l , se incalzeste la fierbere timp de 3 minute si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, cristalin si se percepe miros de acid acetic; - precipitatul obtinut, separat si spalat, se dizolva prin incalzire la aproximativ 50 grade in 2 ml apa si se adauga 0,05 ml clorura de fer (III) 30 g/l; apare o coloratie albastruvioleta. Punct de topire: - 134-138 grade Celsius (cu descompunere; baia incalzita in prealabil la 125 grade Celsius); Conditii de puritate 1. Aspectul solutiei - 1,0 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool; solutia trebuie sa fie limpede si incolora
8

2. Arsen. Cel mult 0,0002% - 2,5 g acid acetilsalicilic se prelucreaza conform prevederilor de la Controlul limtei de arsen- procedeul II 3. Cloruri. Cel mult 0,004% - 10 ml solutie se compara cu 2 ml solutie-etalon completata cu apa la 10 ml (0,02 mg ion clorura) 4. Metale grele. Cel mult 0,001% - reziduul de la calcinare , prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuritati anorganice si completat cu apa la 10 ml, se compara cu 10 ml solutieetalon completata cu apa la 10 ml (0,01 mg ion plumb) 5. Sulfati. Cel mult 0,02% - 10 ml solutie A a se compara cu 10 ml solutie-etalon (0,1 mg ion sulfat) 6. Acid salicilic. Cel mult 0,1% - 0,10 g acid acetilsalicilic se dizolva in 2 ml alcool si se dilueaza cu apa la 50 ml, intrun cilindru gradat. - in paralel, se prepara, intr-un cilindru gradat, , o solutieetalon din 2 ml alcool, 1 ml acid salicilic solutie si apa la 50 ml. In fiecare cilindru se adauga 1 ml sulfat de amoniufer (III)- solutie acida 2g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 secunde coloratia solutiei-proba nu trebuie sa fie mai intensa decat coloratia solutiei-etalon 7. Substante organice usor carbonizabile - 0,50 g acid acetilsalicilic se dizolva in 5 ml acid sulfuric ; solutia trebuie sa fie limpede si incolora. O eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intenseadecat coloratia unei solutii-etalon prepatata din 0,1 ml cupru-E.c, 0,20 ml cobalt-E.c, 0,30 ml fer-E.c, si apa la 5 ml. 8. Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%. - 0,2 g acid acetilsalicilic se usuca in exsicator , pe silicagel anhidru timp de 5 h 9. Reziduu de calcinare. Cel mult 0,1% - 1 g acid acetilsalicilic se calcineaza cu acid sulfuric Dozare - 0,4 g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie, se raceste la 8-10 grade Celsius si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l la coloratie roz. - 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0, 1802 g C9H8O4
9

2. 4. Proprietati farmacologice a substanei active

Farmacocinetica Absorbie per os relativ bun, majoritar la nivelul stomacului i duodenului superior. Un prim pasaj intestinal i hepatic redus, cu o disponibilitate peste medie (cca. 68%) Biodisponibilitatea per os este n funcie de forma fizic i farmaceutic: Forme polimorfe: forma I (cristalizat n etanol) realizeaz concentraii plasmatice duble fa de forma II (cristalizat din n-hexan); Comprimatele efervescente dau concentraie plasmatic dubl fa de comprimatele obinuite; Formele enterosolubile realizeaz o absorbie ntrziat, concentraie plasmatic mai sczut i concentraie plasmatic maxim de aproximativ 6 ore (fa de cea de o or n cazul formelor obinuite gastrosolubile); Alimentele ntrzie absorbia gastrointestinal. Biotransformarea prin hidroliza funciei ester, la acid acetic i acid salicilic, este catalizat de ctre esterazele intestinale, hepatice i sanguine. n timpul primului pasaj intestinal i hepatic, acidul acetilsalicilic este hidrolizat mai putin. n snge este repede hidrolizat. T al acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt (T 1/1 aproximativ 15 min). Salicilatul este n continuare biotransformat n ficat, pe trei ci: Prioritar, prin glicinoconjugare, la acid salicikuric; Glucuronoconjugare la fenolglucuronid i acilglucuronid; n mic msur, hidroxilarea la acid gentizic (acid 2,5 dihidroxibenzoic), metabolitul activ. T al salicilatului este relativ scurt (T1/2= 2-4 ore), la doze de acid acetilsalicilic mici i medii. Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinal 2, de tip MichaelisMenten, realizndu-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chiar la dozele medii, analgezicele antipireticele, de acid acetilsalicilic. Aceasta deoarece glicinoconjugatele i fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimatic limitat. Capacitatea maxim de biotransformare corespunde unei concentraii plasmatice de salicilat (concentraia plasmatic cca. 50 mcg/ml) inferioare celei realizate de dozele analgezice-antipiretice de acid acetilsalicilic (concentraia plasmatic cca. 60 mcg/ml). Consecina const ntr-o corelaie nu direct, ci inverse, ntre dozele de acid acetilsalicilic i vitezele de biotransformare, respective clearance-urile salicilatului, cu
10

un alt salt anormal al timpului de njumatire al salicilatului (T1/2 = 15 -30 ore) la dozele mari antiinflamatoare (tabel 5). Tabel 2.1: Corelaia dozelor de acid acetilsalicilic cu timpul de njumtire Doze (g/) 0,3-0,6 3-4 T (h) 2-4 15-30

Din punct de vedere clinic, gravitatea rezult din faptul c, la dozele terapeutice mari, o cretere relativ mic a dozelor de acid acetilsalicilic poate antrena o cretere neproporional masiv a creterilor plasmatice de salicilat, cu riscul atingerii zonelor de concentraii plasmatice toxice de salicilat, fr o real supradozare absolut. n consecint, la tratament cu doze mari de acid acetilsalicilic, monitorizarea pe criteriul farmacocinetic poate fi de utilitate real. Transportul n snge se face sub form liber i n form legat de albumine, n proporii relativ egale. Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice ntr-un procent nalt (8090%), la doze terapeutice de acid acetilsalicilic, inclusiv la dozele mari antiinflamatorii. La concentraiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul de legare al salicilatului de ctre albuminele plasmatice se reduce mult (la cca 50%). n aceste condiii, forma liber de salicilat se ridic la circa jumtate din concentraia plasmatic de salicilat, depind cu mult capacitatea de saturaie a sintetazelor i fiind disponibil pentru difuziune n esuturi, cu efecte toxice grave. Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus semnificativ i n alte situaii: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum i la asocierea cu alte medicamente care circul legate de albuminele plasmatice n procent ridicat (alte AINS). Difuziunea i distribuia are loc la nivelul tuturor esuturilor, dar inegal. Difuziunea prin bariera hematoencefalic este semnificativ, dar lent. Difuziunea prin placent este rapid, cu reacii adverse la ft. n intoxicaia acut, n perioada secundar, de acidoza metabolic, este favorizat difuziunea n esuturi, inclusiv n creier (datorit creterii la pH acid a proporiei de forma neionizat), cu accentuarea fenomenelor toxice, spre deosebire de perioada primar de alcaloz respiratorie, cnd e favorizat eliminarea. Eliminarea se face pe cale renal (filtrare glomerular i secreie tubular activ), sub form de metabolit, predominant acid saliciluric (respective 70% acid saliciluric, 20% glucuronizi i 3% salicilat, pentru 1g acid acetilsalicilic i la pH=5).

11

Procentul de salicilat nebiotransformat i eliminat urinar crete cu doza de acid acetilsalicilic, datorit saturrii sistemelor enzimatice precum i cu pH -ul urinii (tabelu6). Tabel 2.2: Corelaia ntre doza de acid acetilsalicilic administrat i eliminarea sa pe cale renal Doza de acid acetilsalicilic (g) pH urinar Salicilat n urin (%) 1 5 3 1 7 25 3 5 50 3 8 80

Farmacodinamie Aciuni farmacodinamice Analgezic moderat (mecanism central talamic i periferic de inhibare a biosintezei de PGE1, ce contribuie la durerea din inflamaie prin sensibilizarea terminaiilor nervoase aferente, la aciunea algogen a histaminei i bradikininei); Antipiretic moderat (mecanism hipotalamic) Antiinflamator, antireumatic puternic (mecanism de inhibiie de PG inflamatoare, prin acetilarea ireversibil a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2); Antiagregant plachetar la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a biosintezei plachetare de tromboxon 2 proagregant, prin acetilarea ireversibil a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1); Uricozuric, prin inhibarea reabsorbiei tubulare active la acid uric (la doze de cca 2g/zi); hipocolesterolemiant, hipoglicemiant.

Farmacotoxicologie a) Efecte secundare Aparat digestiv Efect ulcerigen, prin hipersecreie gastric acid i scderea cantitii de mucus protector (mecanism de inhibare a biosintezei de prostaglandine I2 i respectiv a PGE2 citoprotectoare, prin acetilarea invers a COX-1) cu gastralgie i reactivarea ulcerelor gastrice la ulceroi Microhemoragii gastrice (la 1-3 g/zi)
12

Snge Hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici i hipoprotrombinizant la doze mari), cu favorizarea microhemoragiilor i anemiei; Hiperagregare plachetar, la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de PGI2, antiagregante prin acetilarea ireversibil a COX-1 din endoteliu vascular), cu favorizarea accidentelor trombotice. Aparat respirator Bronhoconstricie, cu agravarea astmului bronic (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2 bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibil a COX-1); Aparat renal Reducerea filtrrii glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2 vasodilatatoare, prin inhibarea ireversibil a COX-1) i retenie hidrosalin; SNC i analizatori Euforie Acufene, tulburri de echilibru i auditive b) Reacii alergice mai frecvent pe teren alergic: Erupii cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix), purpur, porfirie; Edem angioneurotic i laringian oc anafilactic. Sensibilizare ncruciat n grupa AINS. c) Sindrom Reye (hepatit fulminant i edem cerebral), frecvent fatal, este precipitat la copii sub 4 ani, tratai cu acid acetilsalicilic ca antipiretic n infeciile virale (grip, varicel, hepatit). Intoxicaia acut Iniial, alcaloz respiratorie ( prin stimularea centrului respirator cu hiperventilatie); Ulterior, acidoz metabolic ( prin paralizia centrului, cu acumulare de CO2); Convulsii, delir; Deces la copil (la 10g acid acetilsalicilic).

Farmacoepidemiologie

Contraindicatii: Ulcer gastro-duodenal, astm bronsic; Diatez hemoragic;


13

Sarcin (ntrzie travaliul; sngerare postpartum); Alergie la salicilai; Contraindicat nainte de o interventie chirurgical ( cu minim 1 saptaman).

Farmacoterapie si farmacografie Indicaii Algii moderate ( nevralgii, mialgii, atralgii, cefalee) Febr de etiologie divers ( procese inflamatorii, infecii microbiene i virale acute, fiind excluse infectiile virale la copiii sub 4 ani) Afeciuni reumatismale inflamatorii (poliartrit reumatoid) Afeciuni tromboembolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard) Timpul optim de administrare raportat la mese. Administrarea acidului acetilsalicilic n funcie de forma farmaceutic administrat: ntre mese n administrare ocazional; Dup mese, la administrri repetate sau dac apar efecte de irigatie gastric (pirozis, epigastralgie). Administrarea n formele enterosolubile se face ntre mese, netriturate i nemestecate. Posologie , per os: Ca analgezic i antipiretic, la adult, 0,5g (0,350 0,650g) de 4-6 ori/zi, iar la copii 65mg/kg/zi, fracionat la 4-6 ore; Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g (2,5-5,5g)/zi, n 3-5 prize, iar la copii, 100 mg (90-130mg) kg/zi fracionat la 4-6 ore; Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3g o dat/zi sau 0,3-0,5g la 2-3 zile n profilaxia infarctului de miocard, 0,3g n reumatism poliarticular acut, la copil doza de atac de 0,1g/kg/zi, fracionat la 4 6 ore, timp de 20-30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile i 1/2 - 1/3 timp de 30-40 zile Contraindicat: ca antipiretic, la copii cu viroze febrile ( grip, varicel), deoarece poate induce sindromul Reye. Contraindicat automedicaia continu, mai mult de 10 zile la adult i mai mult de 5 zile la copil.
14

Monitorizarea reaciilor adverse: Tinitus (zgomote in urechi) Melen (scaun negru, moale, lucios) Sngerri (echimoze, gingiovoragii) Interaciuni Buturile alcoolice poteneaz tendina la microhemoragii; AINS poteneaz efectele secundare consecutive inhibiiei COX-1 (gastrite, respiratorii, renale); asocierea acidului acetilsalicilic cu AINS este contraindicat. Nu are nici o influen asupra capacitii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Influenarea testelor de laborator: pH, colesterol, acid uric, etc Sarciana i alptarea Acidul acetilsalicilic s-a dovedit teratogen n studii experimentale, la animalele de laborator. Studii epidemiologice la femeia nsrcinat nu au evideniat efecte teratogene i fetotoxice n condiiile administrrii n primele 2 trimestre de sarcin, dar experiena sa este limitat pentru utilizarea cronic de doze mari. Folosirea n ultimult trimesru de sarcin a fost asociat cu toxicitate cardio pulmonar i renal la ft, nchiderea prematur a canalului arterial, ntrzierea i prelungirea travaliului i creterea frecvenei accidentelor hemoragice (inclusiv pentru dozele mici). n primele dou trimestre de sarcin se poate administra acid acetilsalicilic, dar numai la indicaia medicului; se recomand evitarea tratamentului cronic cu doze mai mari de 150 mg/zi. n ultimul trimestru de sarcin acidul acetil salicilic este contraindicat (cu excepia utilizrii punctuale pentru anumite indicaii cardiologice i obstetricale foarte limitate). Deoarece acidul acetilsalicilic se excret n laptele matern, folositea n timp ul alptrii trebuie evitat, sau alaptarea se ntrerupe, n funcie de raportul risc terapeutic/beneficiul potenial la sugar.

15

CAPITOLUL III FORMA FARMACEUTICA

3.1. Formula de fabricatie Pentru un comprimat de acid acetilsalicilic cu masa de 200 mg si pentru formula de fabricaie a unei serii de 500.000 comprimate. Substante active si excipienti Acid acetilsalicilic Celuloza microcristalina PH 102 5% - 10% Lactoza monohidrat Talc 3% Dioxid de siliciu 1% Polivinilpirolidona 5% Solutie hidroalcoolica (1:1) Masa pe un comprimat (mg/comprimat) 100 mg 16 mg 66 mg 6 mg 2 mg 10 mg q.s. Total = 200 mg Masa pe o serie de 500.000 comprimate (kg/serie) 50 kg 1,6 kg 6,6 kg 0.6 kg 0,2 kg 5 kg q.s.

Celuloza microcristalina Este cunoscuta si sub numele de Avicel si se foloseste ca excipient la comprimarea directa.Sortimetul Ph 102 (granule) au o scurgere buna si confera rezistenta mecanica suficienta are bune proprietati liante si dezagregante totodata. Ca diluant asigura o cedare lenta si controlata controlat a substanelor active, asociindu-se cu lactoz, amidon i fosfat bibazic de calciu. Lactoza monohidrat Este o pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust slab dulce usor solubila in apa si cu reactie neutra. Utilizat ca excipient diluant n formularea produsului, avand : proprieti de curgere, nalt compresibilitate, de stabilitate i compactibilitate cu majoritatea substanelor medicamentoase.
16

Lactoza obinuit este lactoza hidratat cu 5% umiditate, folosit n formulrile la care comprimarea se face prin granulare umed, celelalte sorturi folosindu -se la comprimarea direct sau comprimarea prin granulare uscat. Talc Pulbere foarte fin, de culoare alb fr miros i gust, onctuos la pipit, aderent, lipsit de granulaii nisipoase. Practic insolubil in acizi, partial solubil in solutii de hidroxizi alcalini si insolubil in apa. Talcul are rol de lubrifiant glisant, imbunateste curgerea granulatului in matrita. Mai este este utilizat i ca pigment n compoziia filmelor de acoperire a comprimatelor, crescnd stabilitatea i reducnd solubilitatea filmului prin creterea hidrofobicitii acestuia. Dioxid de siliciu coloidal anhidru Este o pulbere uoar, amorf, de culoare alb-albstruie, fr miros i fr gust. Este un oxid de siliciu cu dimensiuni ale particulelor n jur de 15 nm. Este practic insolubil n ap, solveni organici i acizi, solubil n soluii fierbini de hidroxizi alcalini. Are proprieti absorbante, glisante, dezagegante, este agent de suspendare prin creterea vscozitii mediului n care este dispersat. Dimensiunile mici ale particulelor sale i suprafaa specific mare i confer excelente caracteristici de usur area curgerii granulatului din palnia de umplere in matrita.

3.2. Descrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite Pulverizare Clasare Cantarire Amestecare Granulare umeda Uscare Uniformizarea granulelor Pudrare
17

Comprimare Ambalare primara Ambalare secundara

Pulverizare Este operatia de maruntire a materialelor solide pana la anumite dimensiuni. Principiul metodei consta in invingerea coeziunii particulelor care formeaza corpul solid si crearea unei suprafete noi. Scopurile pulverizarii sunt: accelerarea operatiilor fizice si a reactiilor chimice prin cresterea suprafetei de contact dintre fazele care participa la process obtinerea finetei pentru folosirea optima a materialului Se admite in general ca reducerea marimii particulelor mari pana la dimensiuni de aproximativ 1 mm se numeste maruntire, iar reducerea in continuare a marimii particulelor se numeste pulverizare. Aparatura de pulverizare : operatia de micsorare a maririi particulelor are adeseori mai multe etape: maruntire grosierea (concasare), pulverizare sau macinare, in care gradul de de reducere a marimii particulelor poate merge pana la 100 m. daca se doreste obtinerea unui produs foarte fin se continua operatia cu o micronizare. Aparatul folosit este moara coloidala.

18

Se pulverizeaza: acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza monohidrat 6,6 kg fiecare substanta separat. Moara coloidala Este alcatuita dintr-un stator si un rotor intre care exista o distanta reglabila, dar foarte mica, de dimensiuni micronice. Moara lucreaza cu o suspensie, lichidul patrunde intre cele doua piese si are loc o maruntire pana la dimensiuni micronice a particulelor in suspensie. Viteza de rotire a rotorului este foarte mare. In aceasta etapa se pulverizeaza acidul acetilsalicilic, celuloza microcristalina si lactoza, fiecare substanta separat cu ajutorul morii coloidale pana la dimensiuni micronice.

Clasare Este operatia de separare a unui produs de o anumita dimensiune. Poate fi efectuata pe baza diferentei de volum a particulelor , numita clasare volumetrica sau poate fi realizata pe baza diferentei dintre vitezele limita de cadere in fluide a particulelor de diferite dimensiuni, numita clasare gravimetrica. Clasarea volumetrica este de 3 tipuri : prin refuz prin trecere mixta Clasarea volumetrica, cea pe care o folosim la prepararea comprimatelor de acid acetilsalicilic, se realizeaza prin trecere. Substantele folosite acid acetilsalicilic , celuloza microcristalina si lactoza monohidrat sunt clasate individual. Clasarea volumetrica prin trecere Se realizeaza cu ajutorul unei suprafete perforate cu ochiuri a caror diametru este din ce in ce mai mare, materialul de clasat se aduce pe suprafata cu ochiurile cele mai mici si este deplasat pana la suprafata cu ochiurile cele mai mari.Clasele de substante obtinute sunt alcatuite din treceri cu exceptia ultimei care reprezinta refuzul suprafetei cu ochiurile cele mai mari. Cantarirea Se cantaresc substantele folosite pentru o serie de 500.000 de comprimate de acid acetilsalicilic. Substante active si excipienti Masa pe o serie de 500.000 comprimate (kg/serie) Acid acetilsalicilic 50 kg
19

Celuloza microcristalina PH 102 5% - 10% Lactoza monohidrat Talc 3% Dioxid de siliciu 1% Polivinilpirolidona 5% Solutie hidroalcoolica (1:1)

1,6 kg 6,6 kg 0.6 kg 0,2 kg 5 kg q.s.

Amestecare Amestecarea este operatia ce tinde sa realizeze o distributie intamplatoare a particulelor diferite intr-un sistem Amestecul trebuie sa fie omogen, daca prelevam o proba la intamplare, ea trebuie sa contina toti componentii si in aceleasi proportii ca si in totalitatea preparatului.Acest amestec intamplator de deosebeste de un sistem ordonat in care particulele mai mari numite si transportoare pot adsorbi particulefoarte fine, deci particulele nu sunt independente unele de altele avand un anumit aranjament iterativ. Amestecarea se realizeaza cu ajutorul tamburului in forma de V astfel acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza 6,6 kg se introduc in amestecator timp de 30 min.

Tamburul in V Amestecatorul nu are zone moarte iar aglomerarile se divizeaza cand amestecatorul este in pozitie inversa. Granularea umeda Este un proces de crestere a marimii particulelor prin aglomerarea si aderarea unor particule mai mici in agregate permanente mai mari, numite granule, in care particulele originare inca mai pot fi identificate. Granularea incepe dupa amestecarea substantei medicamentoase pulverizate cu excipientii necesari (diluanti, dezagreganti) pentru a obtine o distribuire uniforma a componentilor (omogenizarea). Granularea umeda este cea care se foloseste la obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilic. Etapele granularii umede sunt: distrugerea aglomerarilor materiilor prime prin pulverizarere sau cernere amestecarea uscata a pulberilor materiilor prime
20

adaugara lichidului si amestecarea sa cu pulberea in scopul umezirii trecerea prin sita uscarea macinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obtine distributia granulometrica dorita. Pentru obtinerea comprimatelor se foloseste granulatorul in pat fluid.

Granulatorul in pat fluid

Amestecul de substante format din acid acetilsalicilic, celuloza microcristalina si lactoza monohidrat este granulat cu ajutorul granulatorului in pat fluidizat. Granulator in pat fluid Amestecul se aduce in granulator in pat fluid prin pornirea unui ventilator se creaza un curent de aer ascendent care antreneaza particulele substantelor de granulat in camera de expansiune si le omogenizeaza intr-un timp foarte scurt. Dupa obtinerea amestecului omogen de pulbere in pat fluidizat se adauga lichidul de granulare (soluia de liant) prin dizolvarea polivinilpirolidonei K 30 n amestec alcool etilic:ap purificat n raport volumetric de 1:1 (q.s.); sub forma de picaturi foarte fine. Prin ciocnirea particulelor umezite acestea adera unele de celalalte formandu-se granule. Operatia de crestere a marimilor particulelor este concomitenta cu operatia de uscare a acestore datorita contactului cu aerul cald din granulator.

21

Uscarea Este operatia prin care care se indeparteaza partial sau total umiditatea dintr-un material. Se realizeaza prin : 1. metode mecanice : prin presae, aspirare, filtrare si centrifugare. 2. fizico-chimice : se bazeaza pe absorbita umiditati de catre substantele higroscopice 3. termice : prin evaporare si condensare. Obiectivele operatiei de uscare : asigurarea conservarii materialelor posibilitatea prelucrarii in diferite forme (granule, comprimate etc) obtinerea unor preparare famraceutice (extracte uscate). Granulatul obtinut se usuca cu ajutorul uscatorului in pat fluidizat, n flux de aer cald

Uscator in pat fluidizat

Uscator in pat fluidizat Prin pornirea ventilatorului centrifug cu invertor in camera de expansiune se creaza o depresiune care duce la aparitia unui curent de aer ascendent prin uscator, subsanta de uscat este antrenata de curentul ascendent de aer flotand in aceasta. Se creaza un pat fluidizat, particulele de materail de uscat fiind intr-o miscare continua in sens ascendent in sensul uscatorului si in sens descendent la periferia acestuia. Contactul cu aerul cald cu particulele materialullui de uscat este continuu ceea ce duce la o ucare rapida si uniforma. Timpul de uscare este mic max 2h, iar capacitatea aparatului poate atinge 2 tone.
22

Uniformizarea granulelor Material granular uscat se uniformizeaz prin cernere pe sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm. Reziduul de cernere se prelucreaz pe granulatorul cu tambur oscilant echipat cu sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm i se cerne din nou. Se obtin granule nepudrate, uscate, uniformizate.

Pudrarea Este operatia finala inainte de comprimare. Se realizeaza cu ajutorul tobelor de amestecare. Peste granula nepudrat omogenizat se adaug restul excipienilor cntrii. Acetia se aduc n omogenizator dup cum urmeaz: - talc 0,6 kg - dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,2 kg Granula nepudrat mpreun cu excipienii utilizai la pudrare se omogenizeaz timp de 30 de minute dup care se preleveaz probe pentru analiz. Amestecul de pulberi se descarc n recipiente adecvate, se cntresc, se eticheteaz corespunztor i se pstreaz n depozitul de carantin pn cnd este avizat de Departamentul de Control al Calitii. Se verific conformitatea pentru reconciliere i randament . Pentru pudrare se foloseste toba de acoperire neperforata.

Comprimarea Se efectueaza fie direct asupra amestecului de pulberi constituit din substanta medicamentoasa si excipienti (comprimarea directa), sau asupra granulelor obtinute din substanta medicamentoasa si excipienti, fie prin granulare uscata, fie prin granulare umeda. Comprimatele se colecteaz n recipiente adecvate, se eticheteaz corespunztor, se preleveaz probe pentru analize i se depoziteaz n carantin pn cnd seria de fabricaie este avizat de Departamentul de Control al Calitii. Se verific conformitatea pentru reconciliere i randament. Etape care se intalnesc in comprimarea directa: 1. rearanjarea particulelor 2. deformare in punctul de contact 3. fragmentarea 4. legare La obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilicse foloseste comprimarea directa.

23

Procesul are 4 faze: 1. umplerea matritei cu amestecul de pulberi obtinut anterior 2. comprimare 3. evacuarea comprimatului din matrita 4. eliminarea comprimatului din matrita Masina de comprimat rotativa Sistemul de alimetare este fix. Un platou circular orizontal care se roteste in jurul axei sale constituie suportul matritelor care sunt plasate sub forma de orificii verticale la egala distanta de centru. Ponsonul inferior coboara astfel incat in matrita intra un exces de granulat. Apoi ponsonul inferior urca pana la pozitia la care determina umplerea matritei cu cantitatea necesara de granulat, excesul indepartandu-se prin radere. In faza de comprimare are loc exercitarea fortei de comprimare concomitent de ambele ponsoane. Dupa comprimare ponsonul superior se retrage din patrita, ponsonul inferior evacueaza comprimatul care este indepartat in vasul de colectare. Ponsonul inferior coboara si ciclul se reincepe. Operatia se desfasoara cu toate seturile de ponsoane.

Ambalarea primara Materialul termoformabil este tansformat in suportul ambalajului prin procedee diferite : in matrite, cu ajutorul vidului, sau prin suprapresiunea aerului sau mecanic cu o matrita sau printr-o metoda combinata. Foaia de blister se inchide apoi cu o alta folieasigurand inchiderea ermetica evitand contactul medicamentului inchis intre cele doua materiale, in alveola sa, protectia fata de umiditate, gaze, microorganisme. Comprimate de acid acetilsalicilic de 100 mg se ambaleaza cate 10 comprimate n stripuri PVC/Aluminiu, inscripionate i marcate.

Ambalarea secundara Blisterele se introduc in cutie de carton pliabila pe care se inscriptioneaza denumirea comerciala a medicamentului, substanta activa, concentratia, numele producatorului, lotul si seria de fabricatie, termenul de valabilitate.

24

3. 3. Metode de analiza a formei farmaceutice Parametrii generali Comprimatele sunt de 2 tipuri: comprimate acoperite comprimate neacoperite. 1. Comprimatele neacoperite au forma de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini intacte, suprafata plana sau convexa, gustul, mirosul si culoarea caracteristice substantelor folosite, pot prezenta pe una sau pe ambele fete diferite semne: santurile si inscriptionarile. Dezagregare Prin capacitatea de ezagregare a unui comprimat se intelege dizolvarea totala (comprimate solubile) sau dezagregarea in particule componente (granule, particule). Determinarea se efectueaza pe 6 comprimate. Se introduce cate un comprimat in fiecare din cele 6 tuburi si se aplica cate un disc pe fiecare tub. Se introduce dispozitivul cu cele 6 tuburi in vasul cilindric care contine apa incalzita la 37 C. Dupa trecerea timpului prevazut (15min) dispozitivul se scoate din apa. Proba analizata este coprespunzatoare daca cele sase comprimate se dezagrega in timpul prevazut, daca rezultatul este necorespunzator datorita aderentei comrimatelor pe discuri, testul se repeta inca pe sase comprimate, fara a folosi discurile. Uniformitatea masei Proba se efectueaza pe 20 de comprimate neacoperite prelevate la intamplare, care se cantaresc individual. Se calculeaza masa medie si abaterea relativa standard, de la masa comrpimatelor. Fata de masa medie calculata, masa individuala a cel mult 2 din cele 20 de comprimate poate sa prezinte o abatere procentuala mai mare de 5%. Dozare Se pulverizeaza fin si se se omogenizeaza 20 comprimate carora li se determina in prealabil masa medie. Continutul in substanta activa pe comprimat se determina conform prevederilor din monografia respectiva. Fata de continutul declarat in substanta activa pe comprimat se admit urmatoarele abateri procentuale: Pana la 10 mg substanta active / comprimat, abaterea maxima este de +-10%. Intre 10 mg -100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +7,5%. La mai mult de 100 mg substanta activa/ comprimat, abaterea maxima este de +5%. Conservare : Ferit de lumina si de umiditate.
25

Parametri specifici : Comprimatele de acid acetilsalicilic contin 100 mg acid acetilsalicilic pe comprimat. Comprimatele de acid acetilsalicilic trebuie sa corespunda prevederilor de la Compressi si sa contina cel putin 95,0% si cel mult 105,0% acid acetilsalicilic fata de valoarea declarata. Descriere Comprimate albe, fara miros sau cu miros slab de acid acetic, cu gust slab acru. Identificare Pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,5 g acid acetilsalicilic, se fierbe timp de 3 minute cu 5 ml hidroxod de sodium 100 g/l si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaza un precipitat alb, abundent si se perceope miros de acid acetic. Pulberea de comprimate, corespunzatoarev la 0,1 g acid acetilsalicilic, se fierbe timp de 5-6 minute cu 10 ml acid sulfuric, se filtreaza si la filtrare se adauga clorura de fer (III); apare o coloratie violacee. Acid salicilic cel mult 0,3% Pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,2 g acid salicilic se agita cu 6 ml alcool, intr-un balon cotat de 100 ml. Se completeaza cu apa la 100 ml si se filtreaza. In paralel, se prepara o solutie etalon din 6 ml acid salicIlic 0, 1 g/l in alcool si apa la 100 ml, intr-un balon cotat. Din ambele solutii se preleveaza cate 50 ml in cate un cilindru gradat. Se adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer (III) solutie acida 2 g/l si 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. Dupa 30 s coloratia solutiei proba nu trebuie sa fie mai intens decat coloratia solutiei-etalon. Dozare La pulberea de comprimate, corespunzatoare la 0,4 g acid acetilsalicilic , se adauga 10 ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie; se agita, se raceste la 8-10 grade C si se titreaza cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pana la coloratie roz. 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01802 g C9H8O4. Conservare Ferit de lumina si de umiditate.

26

CAPITOLUL IV
4.1. REGULI DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE

Fabricarea unui medicament trebuie sa se faca in conformitate cu exigentele dosarului de autorizare de punere pe piata pentru a asigura eficienta terapeutica si siguranta clinica la utilizarea sa de catre pacienti.Compania prducatoare trebuie ie sa dispuna de un sistem de asigurare a calitatii bine pus la punct, corect pus in practica, si controlat efectiv, care include conceptul regulilor de buna practica de fabricatie si controlul calitatii. Cerintele de baza ale Bunei Practici de Fabricatie sunt: definirea clara a procedeului de fabricatie si revizuirea lui sistematica pe baza experientei dobandite, pentru a asigura reproductibilitatea tuturor caracteristicilor produsului validarea etapelor critice ale procedeului de fabricatie si a schimbarilor semnificative ale acestuia asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea Regulilor de Buna Practica de Fabricatiesi anume: personal calificat si instruit corespunzator; local si spatiu adecvate; echipamente, instalatii si servicii adecvate; materii prime, recipiente de ambalare si etichete corespunzatoare; proceduri si instructiuni elaborate; depozitare si transport corespunzatoare redactarea clara, fara ambiguitati a procedurilor si instructiunilor instruirea personalului pentru efectuarea corecta a procedurilor inregistrarea manuala sau cu instrumente de inregistrarea a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricatie, pentru a avea o evidenta a respectarii riguroase a formulei de preparare si a procedeului de obtinerea medicamentului, incat produsul sa corespunda specificatiilor, abaterile semnificative se inregistreaza detaliat si se analizeaza documentele de fabricatie si distributie trebuie sa oglindeasca fidel istoricul complet al unei serii, sa fie exprimate clar si sa se pastreze distributia produselor medicamentoase nu trebuie sa prejudicieze calitatea lor reclamatiile eventuale asupra produselor medicamentoase comercializate trebuie examinate, se vor investiga cauzele defectelor semnalate si se vor lua masuri atat privitoare la produsul reclamat cat si pentru prevenirea repetarii deficientei.

27

4.2. Aspirina pro si contra

28

S-ar putea să vă placă și