FARMACOTOXICOLOGIE

Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care studiaz efectele duntoare (adverse) ale medicamentelor asupra organismului, precum i strile patologice produse de medicamente. Sunt avute n vedere de asemenea evaluarea riscului efectelor adverse, stabilirea mecanismelor de producere a acestora (prin studii pe animale) i determinarea condiiilor de acceptare a riscului. Reaciile adverse (RA), conform OMS, sunt reaciile nedorite, duntoare, ce apar la doze eficace terapeutic (doze folosite n mod obinuit la om n scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic). Trebuie fcut deosebirea ntre aceste efecte i efectele nedorite de ordin farmacodinamic (efecte mai degrab neplcute dect nocive), sau fenomenele de intoxicaie acut ce apar n urma administrrii de doze prea mari (mai mari dect cele terapeutice). Probabilitatea apariiei reaciilor adverse este mai mare la copii, femei i vrstnici, fiind cu att mai mare cu ct numrul medicamentelor administrate aceleeai persoane este mai mare. Expresiile uzitate cu privire la frecvena RA au urmtoarea semnificaie: * frecvent: peste 10% * ocazional: ntre 1-10%) * rar: < 1% * foarte rar: < 0,1% a) Efecte secundare apar ca o consecin direct sau indirect a aciunilor farmacodinamice secundare ale medicamentelor. Exemple: * uscciunea gurii i constipaia provocate de atropin (antispastic parasimpaticolitic) sunt consecine ale aciunilor secundare ce produc hiposalivaie i scderea tonusului i peristaltismului intestinal normal; * sindromul astmatic (cauzat de bronhoconstricie) provocat de propranolol ( adrenolitic neselectiv) sau de acidul acetilsalicilc (n doze antiinflamatoare) este consecina blocrii unor receptori (receptorii 2) din bronhii - n primul caz, sau a inhibrii ciclooxigenazei responsabile de biosinteza prostaciclinei PGI 2 n al doilea caz, ambele sisteme afectate fiind responsabile de bronhodilataie; * ulcerul gastro-duodenal este agravat de antiinflamatoarele nesteroidiene din cauza blocrii biosintezei prostaglandinei PGE2 cu rol n hiposecreia gastric; * hipovitaminoza consecutiv tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de aciune este consecina distrugerii/inhibrii florei microbiene saprofite intestinale.

b) Efecte toxice stri patologice Efectele toxice, ce uneori pot dobndi aspecte de sindrom sau boal, sunt tulburri funcionale sau morfologice (leziuni la nivelul aparatelor i sistemelor), diferite de efectele farmacodinamice i care apar la un numr limitat de indivizi. Sunt dependente de doz n mod direct proporional, ali factori importani fiind legai de individ: reactivitatea individual, anumite stri patologice (insuficien hepatic, renal etc.) sau factori legai de medicament: toxicitate intrinsec mare coroborat cu un indice terapeutic mic (doza eficace apropiat de cea toxic), biodisponibilitate diferit funcie de forma farmaceutic sau comercial, calea de administrare necorespunztoare, schema de dozare, interaciuni medicamentoase etc. Se pot manifesta la nivelul tuturor esuturilor i organelor. la nivelul SNC: psihoze, halucinaii, depresii, disfuncii cognitive, stri de confuzie, tulburri de memorie, dezorientare etc. la nivelul sistemului cardiovascular: leziuni degenerative (lezarea miocardului), aritmii, insuficien cardiac, ischemie, hipotensiune arterial etc. la nivel sanguin: afectarea elementelor figurate, a hemoglobinei sau a procesului coagulrii la nivelul rinichilor: nefropatii, cristalurie, insuficien renal etc. la nivelul aparatului digestiv: efecte funcionale greuri, vom, diaree, colici sau efecte morfologice gastrit hiperacid, ulceraii hemoragice, uneori ulcer gastric sau duodenal la nivelul ficatului pot aprea numeroase reacii adverse, unele de o gravitate nsemnat; dintre acestea, cele mai frecvente sunt: citoliza hepatic, leziuni hepatice necrotice, diferite forme de hepatit, icter, steatoz, tumori hepatice, litiaza biliar, creterea bilirubinemiei neconjugate etc. la nivelul aparatului respirator: astm bronic, alveolit, fibroz pulmonar etc. la nivelul urechii: modificarea auzului (uneori pn la surditate), vertij, tulburri de echilibru la nivelul ochiului, al aparatului ORL i al cavitii bucale: creterea presiunii intraoculare, depozite corneene, miopie, cataract, opacitate a cristalinului; congestia mucoasei nazale i obstrucie nazal, stomatit i ulceraii ale mucoasei bucale, candidoz bucal, colorarea dinilor etc. la nivelul muchilor, articulaiilor, oaselor i esutului conjunctiv: mialgii, crampe musculare, miopatie acut, tremor al extremitilor, osteoporoz, rahitism, afectarea creterii n nlime etc.

 la nivelul pielii acestea sunt printre cele mai frecvente reacii adverse, putnd avea diferite grade de gravitate: acnee, erupii, eczeme, prurit, eritem, fotosensibilizare, porfirie, tulburri pigmentare etc. Efecte toxice cancerigene conduc la apariia (cel mai probabil prin mutaia unor celule somatice) i dezvoltarea de celule canceroase (prin inhibarea sistemelor de reparare a ADN, deprimarea imunitii etc.). Substane cu potenial cancerigen sunt: hidrocarburi aromatice policiclice, amine aromatice, nitrozamine, colorani azoici, aflatoxine, citostaticele alchilante, aminofenazona etc. Efecte toxice mutagene au ca rezultat alterarea mesajului genetic producnd modificri permanente ale genotipului care, chiar dup mai multe generaii, pot afecta fenotipul (fenotipul este rezultatul interaciunii genotip-mediu). Bolile genice se datoreaz acumulrii de genelor mutante la spermatozoizi i ovule din cauza multor factori printre care i aciunea substanelor chimice (de exemplu pesticide organofosforice, epoxizi, citostatice alchilante, unele fenotiazine neuroleptice .a.m.d.) sau a agenilor fizici (radiaii). c) Intolerana Apare numai la o parte din populaie, fiind independent de doz; const fie n efecte diferite fa de efectele la populaia majoritar, fie n generarea efectelor adverse de ctre doze de obicei lipsite de nocivitate. Exist dou tipuri de intoleran: congenital i dobndit. Intolerana congenital poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie). Este cauzat cel mai frecvent de particulariti genetice nnscute care determin enzimopatii (anomalii enzimatice), acestea genernd la rndul lor alterarea proceselor de biotransformare a medicamentelor sau reacii tisulare neobinuite. Exemple de enzimopatii frecvent implicate: polimorfismul N-acetiltransferazei, al oxidazelor alcool microzomiale, deficien de pseudocolinesteraz, deficien de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz, glucuroniltransferaz, methemoglobin-reductaz sintetaz. Idiosincrazia apare la scurt timp dup nceperea tratamentului sau chiar la prima doz i are ca rezultat modificarea rspunsului farmacodinamic normal la un medicament. Consecinele instalrii idiosincraziei pot fi: * efecte adverse diferite de reaciile adverse specifice medicamentului respectiv * frecven i intensitate anormal de mari ale reaciilor adverse la doze terapeutice mici eritrocitar, dehidrogenaz, glucozo-6-fosfatdehidrogenaz eritrocitar, hemoglobinopatii, acatalazia, inducia de acid -aminolevulinic-

* ineficien terapeutic n cazul indivizilor cu metabolizare rapid * efecte toxice, corespunztoare unei supradozri n cazul indivizilor cu metabolizare lent. Intolerana dobndit apare n timpul vieii i este permanent sau temporar. Mai este denumit sensibilitate sau sensibilizare ori alergie i are un mecanism imunologic. Reacii adverse alergice Reaciile alergice la medicamente sunt relativ rare (cca 10% din totalul reaciilor adverse), medicamentele cele mai des implicate fiind penicilinele. Aceste reacii nu pot fi prevzute prin cercetri pe animale de laborator, fiind puternic dependente de biodiversitate; exist ns o predispoziie alergic determinat n principal genetic. Acest tip de reacii implic intervenia unor mecanisme imune, pentru declanarea lor fiind necesare dou etape: 1. contactul prealabil al organismului cu medicamentul alergizant (alergen sau antigen). Alergenul (uneori un metabolit al su) se leag covalent de o protein din organism, activnd mecanismul imun cu formarea de limfocite sensibilizate i producerea de anticorpi (imunoglobuline). 2. un contact ulterior al organismului sensibilizat cu alergenul (antigenul) care conduce la declanarea reaciei alergice, prin formarea unei puni ntre moleculele de anticorpi sau ntre receptorii de pe suprafaa limfocitelor. Aceasta permite reacia ulterioar cu complementul i eliberarea de peptide citoactive care determin modificri membranare cu eliberarea unor substane tisulare active sau cu provocarea transformrii leucocitelor. Alergenul poate fi reprezentat de o anumit substan chimic sau poate reprezenta un grup de compui chimici nrudii structural (n acest caz este vorba de alergie ncruciat). Poate fi antigen complet (macromolecul proteic sau polizaharidic) sau incomplet (hapten antigen lipsit de partea proteic; devine activ numai dup legarea de proteine. Nu numai substanele active poate declana alergia ci i diferite impuriti sau substane auxiliare prezente n medicamente. Exemple de medicamente haptene frecvent implicate n reacii alergice: peniciline (n special ampicilina), sulfamide, cefalosporine, barbiturice, procaina, derivai de pirazol, acid acetilsalicilic etc. Exist patru tipuri de reacii alergice ce se deosebesc prin mecanismul de producere: * tip I (de tip anafilactic), mai frecvente la indivizii atopici; sunt reacii imediate provocate de cuplarea antigenului cu imunoglobulinele E (IgE) care acoper suprafaa unor celule (mastocite i bazofile). Ca urmare are loc eliberarea de mediatori umorali: histamin,

kinine, prostaglandine, leucotriene, care acioneaz sistemic la nivelul unor organe provocnd simptome caracteristice. Forma acut, cu caracter sistemic este ocul anafilactic. Acesta se manifest prin dispnee (tulburare a respiraiei caracterizat prin modificarea ritmului i intensitii micrilor respiratorii senzaia de lips de aer) care poate conduce chiar la sufocare, hipotensiune (mergnd pn la colaps), urticarie. Evoluia este rapid, putnd duce la moarte. Exist i reacii anafilactoide care se deosebesc de cele anafilactice prin neimplicarea vreunui mecanism imun, avnd loc eliberarea direct de histamin sau alte autacoide; aceste reacii apar de obicei la injectarea intravenoas de morfin i alte opiacee. * tip II (de tip citotoxic) cauzate de formarea de anticorpi I gG sau IgM direcionai specific mpotriva unor constitueni tisulari devenii antigenici ca urmare a interaciunii cu anumite medicamente. Anticorpii determin liza celulelor purttoare ale medicamentului hapten. Exist situaii n care medicamentele haptene induc formarea de anticorpi fa de antigeni nativi de pe suprafaa unor celule acestea sunt reacii citotoxice autoimune (anemie hemolitic, hepatita cronic activ etc.) * tip III (prin complexe imune) provocate de formarea de complexe ntre antigeni i anticorpii circulani (de obicei IgE, mai rar IgM), complexe ce se fixeaz n vasele mici i n membranele bazale, activnd complementul i determinnd fenomene inflamatorii. * tip IV (alergii mediate celular) sunt reacii ntrziate cauzate de intervenia limfocitelor sensibilizate (nu particip anticorpi circulani). Manifestrile sunt de obicei la nivel cutanat, de exemplu dermatita de contact, fotoalergia de natur medicamentoas. Tratamentul reaciilor adverse alergice const n oprirea imediat a administrrii medicamentului anafilactic). d) Alte efecte adverse ale medicamentelor d1) Efect advers imunosupresiv reprezint micorarea sau anularea capacitii imunitare de aprare a organismului. Se poate manifesta prin: * agranulocitoz (boal grav a sngelui ce const n scderea masiv, pn la dispariie a agranulocitelor (agranulocitele reprezint una dintre cele trei categorii de leucocite cu nucleu granular avnd rol n imunitatea nespecific; imunitatea nespecific const n barierele naturale - piele, mucoase, fagocitoz i reacia inflamatorie; imunitatea specific este de tip umoral - anticorpii produi de limfocitele B i plasmocite i celular limfocitele T capabile s secrete mediatorii inflamaiei i/sau s distrug specific celulele int). alergen i administrarea de antihistaminice, adrenalin i/sau glucocorticoizi (inclusiv prin injectare intravenoas sau perfuzii, mai ales n cazul ocului

* deficien imunitar latent, cu manifestarea ntrziat prin infecii foarte grave sau apariia de tumori maligne Exemple de medicamente care produc agranulocitoz: anumite antibiotice i chimioterapice, sulfonamide, anticonvulsivante, antiinflamatoare, analgezice-antipiretice etc; medicamente care produc deficien imunitar latent: cloramfenicol, anumite sulfonamide, fenotiazine, anestezice locale sau generale, antibiotice, alcool, nicotina etc. d2) Tolerana este datorat unei sensibiliti reduse sau lipsei de sensibilitate la aciunile unor medicamente. Poate fi nnscut (congenital) sau dobndit. Tolerana nnscut poate fi de specie (spre exemplu iepurii au toleran la atropin) sau de grup anumii indivizi au o vitez mai mare a unor reacii de metabolizare (hidroxilare, acetilare) prezentnd rezisten la medicamentele metabolizate prin reaciile respective, necesitnd astfel doze mai mari de medicament. Tolerana dobndit poate fi acut (tahifilaxie) sau cronic (obinuin). Tolerana acut este cauzat de administrri repetate de medicament la intervale scurte de timp conducnd la diminuarea progresiv a intensitii efectului. Se instaleaz rapid i poate fi complet (pn la dispariia efectului); este reversibil, durnd o perioad scurt de timp dup ncetarea tratamentului. Tolerana cronic (obinuina) const n diminuarea treptat a unor efecte ale medicamentelor ca urmare a administrrilor repetate, avnd intensiti diferite pentru efecte diferite ale medicamentului. Se instaleaz lent i nu devine niciodat complet; este de asemenea reversibil, avnd durate diferite dup ncetarea tratamentului. Consecina instalrii obinuinei este necesitatea administrrii de doze mai mari pentru obinerea aceluiai efect, cel mai indicat fiind ns s se nlocuiasc medicamentul respectiv. Mitridatismul reprezint tot o form de obinuin i reprezint capacitatea unui organism de a suporta fr simptome deosebite doze n mod normal toxice dintr-un medicament (toxic); se obine prin administrarea de cantiti cresctoare din substana respectiv. Tolerana ncruciat se instaleaz pentru un medicament i se repercuteaz asupra altui medicament (medicamentele implicate sunt n general metabolizate de acelai sistem enzimatic sau acioneaz asupra aceluiai substrat reactiv).

d3) Farmacodependena, conform definiiei OMS reprezint o stare psihic i/sau fizic avnd drept caracteristic modificri de comportament i alte reacii, printre care nevoia de a lua substana continuu sau periodic pentru efecte psihice sau pentru evitarea suferinelor sau privaiunilor. Exemple de medicamente: morfinomimetice, barbiturice, deprimante ale SNC, halucinogene, solveni organici volatili etc. Poate fi * psihic inducerea unui comportament i a unei stri mintale specifice caracterizate prin necesitatea imperioas de a consuma substana respectiv, indiferent de mijlocul sau dificultile de porocurare sau de consecinele negative asupra sntii sau situaiei sociale. * fizic aceasta este o stare patologic ce se evideniaz numai la ntreruperea administrrii sau la reducerea dozei de substan. Apare sindromul de abstinen sau de retragere, ce se manifest prin efecte de natur psihic, opuse aciunilor farmacodinamice ale medicamentului. d4) Toxicomania este o stare de intoxicaie cronic cumulnd trei efecte adverse: farmacodependena psihic, fizic i obinuina. Substanele implicate sunt droguri ce pot induce toxicomanii minore (alcool, tranchilizantele, barbiturice hipnotice) sau majore (morfin, heroin, LSD etc.). d5) Reacii adverse la ntreruperea farmacoterapiei Aceste reacii adverse apar la ntreruperea brusc a unui tratament de durat lung putnd genera trei tipuri de efecte: * efect de ricoeu revenirea bolii cu manifestri chiar mai grave dect iniial (exemplu: agravarea ulcerului gastro-duodenal chiar pn la perforare dup ntreruperea tratamentului cu antihistaminice H2, declanarea de crize de angin pectoral ca urmare a opririi brute a tratamentului cu antianginoase 1 - adrenolitice) * sindrom de retragere se manifest prin simptome opuse sau complementare aciunilor farmacodinamice ale medicamentului n cauz * insuficien funcional spre exemplu cea a unor glande endocrine n urma ntreruperii brute a unui tratament ndelungat cu hormoni naturali sau de sintez.

e) Intoxicaia medicamentoas Intoxicaiile medicamentoase pot mbrca forme acute sau cronice. Intoxicaiile acute apar ca urmare a administrrii de doze foarte mari de substane medicamentoase cu activitate normal sau la depirea dozelor maxime n cazul substanelor foarte active sau toxice; o alt cauz o reprezint asocierea medicamentelor. Intoxicaiile cronice apar n urma administrrii repetate, timp ndelungat, a medicamentelor ceea ce conduce la acumularea n organism a unor cantiti excesive de substan activ (n cazul efectelor ireversibile toxicitatea rezult din nsumarea efectului fiecrei doze administrate). n afara factorilor care in de medicament, n declanarea intoxicaiilor acute mai intervin i ali parametri: biodisponibilitatea diferit a formelor farmaceutice, toxicitatea unor substane auxiliare din compoziia medicamentului, perimarea (expirarea) medicamentului, epurare insuficient, susceptibilitate individulala crescut etc. Frecvena cea mai mare a intoxicaiilor se ntlnete la femei i la tineri, principalele substane medicamentoase implicate fiind: asociaiile medicamentoase, tranchilizantele benzodiazepinice, neurolepticele fenotiazinice, barbituricele. Tratamentul intoxicaiilor acute urmrete, pe de o parte, micorarea cantitii de toxic din organism i susinerea funciilor vitale, cu eventuala administrare de antidoturi specifice. naintea aplicrii tratamentului trebuie efectuat evaluarea clinic a intoxicatului n scopul identificrii perturbrii funciilor vitale i a msurilor ce trebuiesc luate. Ordinea de prioritate a funciilor evaluate este urmtoarea: - prioritatea I cile respiratorii, ventilaia i oxigenarea -prioritatea a II-a sistemul cardiovascular, circulaia, perfuzia tisular, tulburri de contractilitate, de ritm, de tensiune arterial - prioritatea a III-a sistemul nervos central (deprimare, excitaie, delir, halucinaii, convulsii, com toxic) - prioritatea a IV-a decontaminarea extern i intern Susinerea funciilor vitale presupune de regul ngrijirea intensiv ntr-un serviciu de reanimare, utilizarea de aparatur specific i monitorizarea acestor funcii. Decontaminarea extern se refer la ndeprtarea toxicelor de la nivelul suprafeei corpului, respectiv al pielii i ochilor. Toxicele aflate la aceste niveluri pot aciona fie local fie se pot absorbi declannd reacii sistemice. Decontaminarea ochilor se face prin irigare abundent cu soluie salin izotonic, timp de 15-20 minute, iar decontaminarea pielii se realizeaz tot cu ap sau cu soluie salin timp de 15 minute. Decontaminarea de toxice acide sau alcaline nu se realizeaz prin

neutralizare. Exist i tratamente speciale pentru anumite substane (fosforul, acidul flourhidric, sodiul, litiul etc.). Decontaminarea digestiv (n caz de ingerare a toxicului) urmrete ndeprtarea toxicului de la nivelul tubului digestiv i/sau mpiedicarea absorbiei la acest nivel. Se recomad provocarea vomei (emezei), mecanic sau cu ajutorul substanelor vomitive (sirop de ipeca acesta este un extract vegetal coninnd emetin i cefalin, pulbere de mutar n ap, uneori crbune activat etc.), pn la cel mult 4-6 ore dup ingestia toxicului. Atunci cnd nu este indicat emeza se pot efectua i splturi gastrice (nu mai trziu de 7 ore de la ingestie) sau administrarea de purgative (sulfat de sodiu sau de magneziu, citrat de magneziu, sorbitol, lactuloz). n decontaminarea digestiv trebuie inut cont de natura chimic a toxicului, de alimentele ingerate i de starea pacientului. De asemenea se poate realiza creterea eliminrii urinare (cu ajutorul diureticelor osmotice, de exemplu manitol) sau cu furosemid, modificarea pH-ului urinei sau se pot aplica metode de epurare extrarenal. Urmeaz apoi evaluarea complet a intoxicatului acut (prin examinare fizic minuioas, interpretarea simptomatologiei, analize de laborator etc.), care au drept scop identificarea sindromului toxic i stabilirea diagnosticului toxicologic. Pentru neutralizarea/diminuarea efectelor toxicelor se utilizeaz antidoturi. Acestea pot fi specifice sau nespecifice. Antidoturile specifice acioneaz prin antagonism funcional sau farmacologic sau prin reacii chimice de chelatare, formare (prin reacia cu toxicul) de produi insolubili, sau reacii de reactivare enzimatic (reactivatorii de colinesteraze), reacii tip antigen-anticorpi etc.; mai rar procese fizice, de exemplu adsorbia n cazul crbunelui activat. n ciuda specificitii lor antidoturile specifice sunt destul de rar utilizate. Mai frecvent sunt utilizate antidoturile nespecifice, care acioneaz prin mecanisme de natur fizic sau fizico-chimic. Unele antidoturi genereaz efecte adverse serioase, fiind deci necesar o evaluare a raportului risc/beneficiu, n timp ce n unele intoxicaii efectele antidoturilor trebuie monitorizate atent.

Clasificarea antidoturilor n funcie de mecanismul de aciune Mecanism Exemple Tipul toxicului Muscarina, carbamai Morfinice Fenotiazine Antagonism (necompetitiv) Chimic Precipitare Chelatare funcional Glucagon Sruri de calciu Deferoxamina EDTA Na2, Ca Penicilamina 2,3Dimercaptopropanol Albastru de metilen Protamina Apa Crbune activat Beta-blocante adrenergice Acid oxalic, acid fluorhidric Fe Pb, Cd, Cu, Zn Cu, Pb, Hg, As, Bi Derivati de As3+ Toxice methemoglobizante Heparina Acizi, baze Acid acetilsalicilic, paracetamol, barbiturice, teofilina, antidepresive etc. Venin de arpe, de scorpion organofosforice,

Antagonism competitiv la Atropina nivelul receptorilor Naloxona Noradrenalina

Reducere Electrostatic Fizic - diluie Fizico-chimic - adsorbie

Neutralizare anticorp

tip

antigen- Antivenin

Anticorpi specifici Digoxin pentru digoxin Pralidoxima, Obidoxima Organofosforice Organofosforice tetraclorur de

Reactivare enzimatic Compensarea endogen

deficitului Colinesteraze pure

Donori de grupe SH Paracetamol, (acetilcisteina, carbon cisteamina, metionina) de Etanol

Blocarea genezei metabolii toxici

Metanol, etilenglicol Acid cianhidric, hidrogen sulfurat cianuri,

Generarea de compui cu Compui afinitate superioar pentru methemoglobizani toxic (azotai)

Antidoturi utilizate n cele mai frecvente cazuri de intoxicaii Substana toxic Paracetamol, tetraclorur de carbon Amfetamine, stricnin, fenciclidin Organofosforice, carbamai, amanita muscaria Organofosforice Metale: Cd, Cr, Cu, Pb, Ni, Zn etc. Metale grele: Cd, Cr, Co, Cu, Pb, Hg, Ni, Zn As, Au, Hg Fe Compui convulsivani Acid cianhidric, cianuri Cianuri Metanol, etilenglicol Beta-blocante Toxice methemoglobizante Opioizi, deprimante ale SNC Ca-blocante, etilenglicol (hipocalcemie), HF (expunere cutanat) Benzodiazepine Barbiturice, salicilai Izoniazid Heparin Barbiturice, anestezice generale Toxice convulsivante Codein, opiacee Atropin i alte parasimpatolitice Insulin i alte hipoglicemiante Anticoagulante orale Antidot N-acetilcistein Clorur de amoniu Atropin Pralidoxima, obidoxima, atox (antidot complex) EDTA Na2Ca Penicilamin Dimercaprol Deferoxamin Diazepam Nitrit de amil, nitrit de sodiu, tiosulfat de sodiu Edetat de cobalt, nitrit de sodiu, tiosulfat de sodiu Etanol Glucagon Albastru de metilen Naloxon Gluconat de calciu Flumanezil Bicarbonat de sodiu Piridoxin Protamin sulfat Bemegrid, pimaclon Fenobarbital, diazepam Nalorfin, naloxon Clorhidrat de pilocarpin Glucoz, glucagon Fitomenadion