Sunteți pe pagina 1din 11

DISTRIBUIA I DEPOZITAREA XENOBIOTICELOR Distribuia = transportul substanelor i transferul acestora din snge n esuturi i organe Transportul toxicelor /medicamentelor

or n organism - prin snge, mai puin prin limf - n form liber (activ): gaze, vapori sau molecule dizolvate n plasm - legate de anumii constitueni ai sngelui - eritrocite, proteine, lipoproteine (formnd complexe inactive) cel mai frecvent puine toxice i medicamente au afinitate pentru elementele figurate ale sngelui Exemple: oxidul de carbon (pentru hemul din eritrocite); arsenul (pentru globin); plumbul, mercurul organic, cromul hexavalent, cesiul (pentru eritrocite); antimalaricele se distribuie n proporie mare n hematii, ciclosporina A se distribuie n hematii i leucocite majoritatea toxicelor au afinitate pentru plasm 3 posibiliti de combinare: 1) cu proteine (albumine, globuline, fibrinogen) 2) cu anumii constitueni ai plasmei cu proprieti chelatante 3) cu acizi organici (lactic, glutamic, citric) cu care pot forma compleci

moleculele mici: ionii unor metale (cupru, zinc, fier), coloizii - se pot lega de i -globuline sau de moleculele mici de fibrinogen substanele lipofile se leag de lipoproteine metalele alcalino-pmntoase, metalele rare i anumite elemente grele pot forma compleci cu acizii organici difuzibili => uor de eliminat Medicamentele - circul preponderent sub form legat de proteinele plasmatice, n special de serumalbumine i de 1-acid glicoproteina (AAG) - anumite medicamente mai pot fi legate i de transferin, ceruloplasmin, lipoproteine cele mai importante proteine de legare sunt albuminele capacitatea albuminelor de a lega medicamente: cca 200 g/ml ser (pentru un medicament standard cu M 200) medicamente cu un procent de legare foarte mare: fenilbutazona (98%), sulfadimetoxin (99,8%), digitoxina i fenitoina (95%) cel mai puternic se leag de proteine medicamentele lipofile cu caracter acid

Factorii care influeneaz legarea de proteine sunt dependeni de: - medicament (structur chimic, pK a, concentraia n snge) - organism (specie, stri fiziologice i patologice anumite boli determin hipo- i hiperproteinemia/albuminemia) Albuminele - situsuri de legare ionice (n principal cationice - NH 3+) cel mult 6 (2 principale): situsul I (al warfarinei i bilirubinei) i situsul II (al diazepamului) substanele ce se pot lega au caracter acid (disociate n proporie mare la pH-ul plasmei): antiinflamatoare nesteroidiene de tip fenilbutazon i indometacin, salicilai, sulfamide antidiabetice, antimicrobiene i diuretice, anticoagulante cumarinice (warfarin), peniciline etc. => legare prin fore de natur electrostatic numrul mic al situsurilor de legare competiie ntre medicamente sau ntre medicamente i molecule de origine endogen pentru fixare / transport Exemple: fenilbutazona anticoagulante cumarinice, antidiabetice sintetice, fenitoin; sulfamidele i fenilbutazona bilirubina

alte legturi / fore ce intervin n legarea medicamentelor de proteine: legturi de hidrogen, fore van der Waals, legturi covalente (rar) principala modalitate de legare a substanelor nepolare locuri de legare pe protein mult mai numeroase ( 30) competiie de legare mai mic ntre medicamente diferite 1-acid glicoproteina (AAG) leag substanele cu caracter slab bazic (puin disociate la pH-ul plasmei: eritromicina, medicamente -adrenolitice (propranolol), dipiridamol, chinidina, antidepresive triciclice (amitriptilina), neuroleptice fenotiazinice etc. legarea - fenomen reversibil, formele legate sunt n echilibru cu cele libere Consecinele legrii medicamentelor de proteinele plasmatice din pdv terapeutic: creterea hidrosolubilitii medicamentelor liposolubile posibilitatea dobndirii unei capaciti antigenice apariia anticorpilor specifici i declanarea de reacii alergice eliminare lent; forma legat de proteine form de stocare n organism relaiile dintre doz, concentraie plasmatic, % legare i eficacitate stabilirea dozei eficace, a ritmului de administrare, reducerea incidenei efectelor adverse

Distribuia toxicelor: * uniform n toate esuturile (alcoolul, narcoticele) * bifazic distribuire rapid n sistemul nervos central urmat de o redistribuire i stocare n esutul adipos (cazul substanelor foarte liposolubile narcoticele, vezi mai departe) * neuniform (cel mai adesea) - preferenial n anumite organe/esuturi - funcie de: - proprietile fizico-chimice ale toxicului i concentraia n snge - debitul sanguin local - tipul de membran biologic - capacitatea de penetraie/difuziune prin membranele celulare - numrul i diametrul capilarelor deschise - afinitatea toxicului pentru diferite situsuri de legtur - activitatea metabolic i gradul de oxigenare a esutului etc. respect aceleai reguli ca i absorbia difuziunea prin endoteliul capilar i membranele celulare toate tipurile de transfer prin membranele biologice

* endoteliul capilar - membran lipidic cu suprafa foarte mare => moleculele liposolubile trec repede n esuturi - spaii ntre celulele endoteliului + pori apoi de dimensiuni mari + presiunea hidrostatic a sngelui => trecerea n proporie mare a moleculelor hidrosolubile - adaptat schimbului de gaze (O2, CO2), substane nutritive (glucoz, acizi grai, vitamine), plastice (aminoacizi, acizi grai etc.) M mari ( 60000) * membrana celular: - un strat bimolecular fosfolipidic perpendicular pe suprafaa membranei flancat de cte un strat glicoproteic porii i transportorii membranei - trec medicamente hidrosolubile cu M mici, medicamente liposolubile cu M medii, medicamente polare substanele cu caracter slab bazic - concentraii intracelulare mai mari dect acizii slabi (disociaz la pH-ul intracelular - mai acid dect cel interstiial i sanguin) substanele cu liposolubilitate foarte mare - nu se pot concentra intracelular => durata de aciune foarte scurt (trec foarte rapid napoi n spaiul extracelular i apoi n snge) Exemplu: barbituricele (narcoticele) - 10 minute

ficatul, rinichii i creierul - cazuri speciale: * capilarele ficatului i ale glomerulusului - foarte permeabile * n ficat sngele este n contact aproape direct cu celulele parenchimatoase uureaz schimburile de substane * membranele capilarelor glomerulusului prezint pori de dimensiuni mari trecerea n urin (n urma filtrrii) a moleculelor cu M 50 000. * cazul sistemului nervos central: -celulele endoteliale ale pereilor capilari sunt puin permeabile (bariera hematoencefalic) trecerea din snge n esut are loc greu - teaca mielinic ntrzie ptrunderea medicamentelor n substana alb - n creier pot ptrunde medicamente liposolubile, mai puin cele polare (hidrosolubile): penicilinele sau srurile cuaternare de amoniu ptrundere posibil prin mecanisme de transport activ specifice.

Preferinele toxicelor pentru diverse organe toxicele cu un grad mare de liposolubilitate (anestezicele, sedativele, hipnoticele, insecticidele organoclorurate etc n esuturi i organe bogate n lipide i bine vascularizate (creier, mduva osoas, esut adipos) toxicele liposolubile i cu caracter bazic n plmni, rinichi, glande suprarenale toxicele liposolubile i cu caracter slab acid + cele care se excret prin bil n ficat toxicele hidrofile, cu caracter puternic bazic ficat, rinichi i glande suprarenale iodul tiroid calciul, fosforul, metalele grele (Cd, Cr) n oase metale n rinichi (fixare pe metalotionein) vitamina B12 n ficat tetraciclina n oase i dini arsenul i mercurul n piele i pr

Depozitarea = procesul de fixare selectiv a toxicelor n diferite organe i esuturi caracterizat de aceleai reguli ca i distribuia: toxicele liposolubile se depoziteaz n esutul adipos: compuii organoclorurai, nitroderivaii, solvenii organici, medicamentele liposolubile etc. elemente: arsenul i seleniul - n unghii i pr; bariul, plumbul, fluorul - n esutul osos, aurul i argintul n piele numeroase toxice: mercurul, cadmiul, bismutul etc. - n esuturi i organe cu coninut ridicat de proteine (exemplu rinichii) posed grupe reactive care pot fixa toxicele importana depozitrii: - determinant pentru efectul specific - locul de depozitare identic cu cel al aciunii (exemple: morfina n anumite formaiuni din creier, curarizantele n plcile motorii terminale etc.) - explicarea modificrilor histopatologice i funcionale provocate de toxice (exemple: necroza tubular acut mercur, modificri hematologice n mduva osoas benzen, tulburrile psihice i nervoase depozitarea stupefiantelor i narcoticelor n esutul cerebral)

fixarea medicamentelor - reversibil sau ireversibil (mai rar) prin stocare n esutul adipos, legare de proteine plasmatice i tisulare, legare de substraturi receptoare (legturi ionice, van der Waals, de hidrogen, covalente (mai rar; fixare ireversibil distrus cu ajutorul substanelor antidot) consecinele fixrii n esuturi: eliminare mai lent, durat de aciune mai mare (efect biologic prelungit), apariia efectelor toxice locale, apariia efectelor adverse cumularea substanei administrate repetat depozitarea posibil fr legtur cu efectul => realizeaz o rezerv de substan mobilizat cnd concentraia plasmatic a medicamentului scade (n urma epurrii); modalitate de terminare a efectului ( ndeprtarea substanei active de la locul aciunii); factor de toxicitate tisular. Acumularea *caracteristic substanelor cu toxicitate mic i cu eliminare lent sau dificil * ptrunderea repetat n organism a unor doze subtoxice prin cumulare se atinge doza toxic declanarea fenomenele toxice corespunztoare