S a n u i t c e .M 1 D E C I T A N U S C I F N E T C I E R A D E C A I 1.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE B . 1 o i f e z a l t p c g Muchiulinimii(miocardul)esteconstituitdindouatipuridetesuturi:-tesutcontractil(atrii, ventricule);- tesut excitoconductor (nodul sinoatrial, nodul atrioventricular, fasciculul atrioventricular His,reteauaPurkinje).

1. 1. 1. 1 P . r o p r e i t a t l i e m o i c a r d u u l i Proprietatilefiziologicealemiocarduluisuntcordatecuceledouatipuridetesuturi m o i c a r d c i e a i n u m e : - miocardul contractil caracterizat prin excitabilitate (functia batmotropa), tonicitate (func tiatonotropa)sicontractilitate(functiainotropa);miocardul excitoconductor caracterizat prin ritmicitate(functia cronotropa)i c o n d u c - tibilitate (functia dromotropa). a)Excitabilitatea(functiabatmotropa)estecapacitateamiocarduluidearaspundelaun stimul, conform legii "tot sau nimic".Excitabilitateasemodifica,peparcursulciclului cardiac. Pehoadarefractara(timpulincaremiocardulnuraspundelaunaldoileastimul)este compusa din doua perioade:- perioada refractara absoluta (= durata contractiei);- perioada refractara relativa (= durata de relaxare), Tn care miocardul, avand o excitabilitatescazuta,poateraspundenumailaunstimulde intensitatefoartemare. b) Tonicitatea (functia tonotropa) este proprietatea miocardului de a-si mentine tonusul functional,dependentdeproceselemetaboliceinuprinmecanismereflexevegetative( a c T n a c z u a l t o m r u s h c . ) i c) Contractilitatea (functia inotropa) este capacitatea miocardului de a se contracta, ca raspunslastimuli;fiziologic,F A R M A C O O L G A I A P R U T L U I O I D R A C U S V L stimuliisuntritmicpornitidinnodulsinusal.Forta de contractie i debitul-bataie depind de lungimea fibrelor miocardice, produsa deumplerea diastolica, la Tnceputul perioadei contractile (= "legea inimii" Starling). Legeafu n cti on ea z a p a n a l a o a n u m ita a lu n g ir e a f ib re lor m ioca rd ic e, p es t e ca re f ort a d e con t ra c tie i d e b u t i l b t i c a e c s a d . d) Ritmicitatea (functia cronotropa) sau automatismul cardiac reprezinta capacitatea miocardului de a se contracta ritmic, sub influenta unor impulsuri formate ^tn interiorulsau;fiziologicacesteimpulsuriseformeazaritmictnnodulsinusal,cesedescarcacu

f r e c v e n t a c e a m a i m a r e ( = 7 0 / m i n . , l a a d u l t ) i i m p r i m & f r e c v e n t a c o n t r a c t i i l o r cardiace, fiind denumit centrul de comanda (= "pacemaker").FrecventaestecrescutaTndiverse conditii:hipertiroidism,efort,emotie,febra.e) Conductibilitatea (functia dromotropa) este proprietatea miocardului de a raspandi Tntoata masa sa, o excitatie formata Tntr-o portiune; conductibilitatea este asigurata Tn principal de tesutul conductor. R 2 . 1 i t v r a l g e SNV influenteaza automatismul si functiile miocardului, astfel:- simpaticul stimuleazS; hiperfunctia provoaca tahicardie i cresterea fortei de contractie cucresterea debitului cardiac;- parasimpaticul deprima, provocand bradicardie. 7. 7 7 . 3 . n I . s u c i f e i n t a c a r d a i c a C I ( ) F r e c v e n t a C I e s t e T n c r e s t e r e n i f , d m a x m i a a l v a r s t n c i . i 1.1.1.3.1. insuficienta cardiaca. Mecanisme fiziopatogenice Este caracterizata prin deficit de pompa cardiaca i disfunctie sistolica, cu incapacitate de aasigura cantitatile de sange necesare tesuturilor si organelor.Mecanismele iziopatogenice implicate in disfunctia sistolica pot fi:- afectarea fibrelor miocardice (prin ischemie datoraul bolii coronariene, dismetabolismenergetic,factoricuactiuneinotropnegativainclusivmedicamente,etc)supratncarcare de presiune sau volum.Consecinfeledisfuncfieisistolicesidiminuarii debituluicardiacsunt:- oboseala la efort;- staza sanguina cu congestie, edeme, dispnee;- declanarea unor mecanisme compensatoare (de tip feedback).Mecanismele compensatoare sunt reprezentate de:-hipertrofia compensatorieaventriculului(remodelareaventriculara);- mecanisme neuroendocrine.Mecanismelecompensatoareneuroendocrinedeclansatesunt:a) sistemul simpatic-catecolaminergic (> tahicardie; creterea tonusului vascular, inclusivvenos;crestereapresiuniideumplereventriculara); b) sistemul renin& - angiotensina - aldosteron i vasopresinS (ADH) (> vasoconstrictie,retentiehidro-salina,crestereavolemiei,edeme); c)eliberareaaltorsubstanteendogenecardiovascularactive:dopamina\factoratrial natriuretic (ANF), prostaglandine (PGE2, PGFlalfa)Interventia mecanismelor compensatoare este benefica la Tnceput, prin ameliorarea fluxuluisanguinTnorganelevitale,darTntimpested&unatoare,favorizandagravareabolii. 1.1.1.3.2. Formele clinice ale IC> Insuficienta cardiaca stanga: - cauzele pot fi leziuni ale ventriculului stang, valvulopatii, HTA;-manifestare printulburariTnmicacirculatie(stazapulmonara\congestie,dispnee,astm cardiac, edem pulmonar acut = EPA, cianoza). > n I s u c i f e n a t c r d a i c d e r a p t a : - cauzele pot fi valvulopatii, boli pulmonare cronice;- manifestare prin tulbur&ri Tn marea circulate (staze circulatorii de Tntoarcere, rinichi destaza cu albuminurie, stomac de staza cu greturi i voma, hepatomegalie, edeme, exudateT n c a v t i a t e l i s e r o a s e . )

>Insuficientacardiacaglobalaprezintasimptomedeinsuficientastangasidreapta. Insuficienta cardiaca se poate manifesta: acut sau cronic. 1.1.1.3.3. Clasificarea functional^ a IC: clasele NYHA ClasificareaintrodusadeNYHA (New York Heart Association) se bazeaza pe criteriul capacitatiifunctionalsicuprindeurmatoareleclasedeICcauzatadedisfunctiasistolica v e n t r c i u a l r ^ s t a n g a : >ClasaI:asimptomatica(farasimptomeifarareducereaactivitatiifiziceobisnuite);> Clasa II: simptomatica (cu simptome ce determina o u^oara limitare a activitatii fizice obisnuite; de ex. dispneea Tn efort limiteaza viteza mersului si forteaza mersul si u r c u u a l p a s ; ) > Clasa III: simptomatica (cu simptome ce determina o limitare importanta a activitatiif i z c e o b s i n u i t e d ; e e x d . i s p n e e a T n a c t v i t i a t u i o a r e c a s p a a l t T , m b r a c a t ; > Clasa IV: simptomatica, cu dispnee de repaus (cu simptome incluzand dispneea, la o r c i e a c t i v t i a t e s i c h a i r T n r e p a u s . ) O noua clasificare functional^ NYHA este completata cu o subclasificare a clasei III, astfel: C a l s a a : I s m i p t o m a t i c a ; Clasa II/IIIa: simptomatica, - fara congestie miocardica;- cu congestie si edem;ClasaIllb:simptomatica,cu istoricrecentdedispneeTnrepaus;ClasaIV:simptomatica,cudispneeTnrepaus. 1.1.1.3.4. Elementele IC ce pot fi tratate medicamentos -deicituldecontractie(printulburaimetabolicemiocardice,ischemiemiocardica);- tahicardia (compensatoare);- postsarcina crescuta (rezistenta vasculara arteriaia);presarcinacrescuta(crestereavolemieiitonusuluivenos,cucrestereapresiuniii volumuluitelediastolic). 7 7 . 7 . 4 . . i d r a l u c o n e g ocul cardiogen este starea Tn care fluxul sanguin p i e r f u z a i c u s a n g e a t e s u t u r o l i r periferice sunt insuficiente pentru a sustine functiile vitale, datorita unei reduced acute a d e b t i u l u c i a r d a i c . C 2 . 1 m e r c f i s a l f u s n v i a c t d e r a) Clasificare, functie de elementele ameliorate: M e d i c a m e n t e l e inotrop pozitive: stimuleaza forta de contractie s i a m e i i o r e a z a d e f i c i tul de pompa cardiaca (vezi punctele 1.2. si 1.3.). I n h i b i t o r i i e n z i m e i d e c o n v e r s i e ( I E C ) s i

b l o c a n t i i r e c e p t o r i l o r A T - 1 a i a n g i o t e n - sinei:-reduc postsarcina(prinscaderearezistenteiperiferice); 3 4 a m c l g e 7 F r a o o i

- r ed u c p re sa r ci na , in di r ec t, ca o c o ns e c in ta a sc a d er i i re t en t i e i h i d r o - s a l i n e ( p r i n diminuarea secretiei aldosteronului);reduc tonusul simpatic (prin scaderea nivelului angiotensinei tisulare);reduc remodelarea ventriculara si vasculara pe tennen lung, cu consecinta benefica Tnreducerea morbiditatii si mortalitatii. V a s o d i l a t a t o a r e l e : r e d u c p o s t s a r c i n a sau/si presarcina, uurand munca inimii.Beta blocantele (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): reducerea frecventei cardiace;-reducerearemodelarii(prinreducereaactivitatii mitogeniceacatecolaminelor);- reducerea RA produse de concentratiile Tnalte de catecolamine (inclusiv apoptoza). Diureticele:eliminaexcesuldesaresiapa;scadvolemia;reducpresarcina;scad excitabilitatea vasculara si cardiaca. b) Clasificarea vasodilatatoarelor, Tn corelatie cu elementele ameliorate:- arteholodilatatoare (scad rezistenta perifeica si reduc postsarcina);-venodilatatoare(cresccapacitantavenoasasjreduc presarcina).(Asevedeacapitolele:AntihipertensiveIEC,vasodilatatoare,beta-blocanteiDiuretice). 3 . 1 1.3.1. Tratamentul Tn trepte al IC Prevede:1 ) S ca d erea m u n ci i in im ii(op r irea fu m a tu lu i, red u ce rea a c tiv ita tii fi zic e, s c a d erea p on - derala,tratareaHTA);2) Regim hiposodat, restrictia apei;3 D ) u i r e t i c e 4 ; ) IEC sau blocanti AT - 1;5)Medicamente inotroppozitive(digitalice); 6) Beta-blocante; 7 V ) a s o d a l i t a t o a r e u t e l i T n n i s u c i f e i n t a c a r d a i c a . D i u r e t c i e d e e l e c t e i s u n t a i z d i e e l n I . c a z u l e d e m e o l r p e r s it e n t e s u i r g e n t e o l r f : u r o s e m d i . Se monitorizeaza kaliemia. Hipokaliemia se compenseaza cu KC1 sau diuretice hiperka-liemiante (amilorid, triamteren). Medicamentele inotrop pozitive utilizate uzual Tn insuficienta cardiaca cronica grava,cudeficitdepompasidebitcardiacscazutsunt glicoziziicardiotonici.UtilizareacronicaamedicamentelorinotroppozitiveTmbunatatesteviata cardiacilor,Tnsanu prelungete semnificativ durata de viata, din urmatoarele cauze:- s u p ra s o lic ita rea in im ii p rin s tim u la r e cu m ed ica m en te in otr op p o zi tive d ete rm i n a tr ep ta t moarteaunui numardinmiocite;-efectulsecundararitmogenalmedicamentelorinotroppozitiveinfluenteaza negativboala.Ininsuficientacardiacacongestivaacutarezistentalaglicoziziicardiotonici,potfiutile altemedicamente inotrop pozitive (de ex de tip amrinona). A r t e r i o l o d i l a t a t o a r e l e s e a s o c i a z a T n c a z d e H T A i r e z i s t e n t a a r t e r i a i a p e r i f e r i c a ridicata, pentru a reduce

postsarcina. V e n o d i l a t a t o a r e l e s e a d m i n i s t r e a z a T n c a z d e s t a z a v e n o a s a ( e v i d e n t i a t a p r i n d i s p n e e ) , Tn scopul reducerii presarcinii.Obisnuit se administreaza vasodilatatoare neselective, ce amelioreaza atat postsarcina, cat si presarcina.In insuficienta cardiaca acuta, se administreaza i.v.: furosemid (diuretic), digoxina (inotrop pozitiv), nitroglicerina(vasodilatatori coronarodilatator), aminofilina(bronhospasmolitic,venodilatator, inotrop pozitiv), morfina (analgezic - sedativ, venodilatator). G h d i d e m a n a g e m e n t a f r m a c o t e r a p e u t c i a C I l c a u z a t d fe i d s i f u n c t a i s it o c i l a v ' e n t r i c u a l r ^ s t a n g S t , n c o n o f r m t i a t e c u n o u a c a l s i c a r e N Y H A * b , a z a t p l i e s m i p t o m e * * CLASANYHA I(context: HTA. postinfarctm o i c a r d i c ) II a i l I / Ilib IV S M I P T O M E A S M I P T O M A T C I S M I P T O M A T C I & f r S c o n g e s t i e S M I P T O M A T C I c u c o n g e s t e i c i d e m S M I P T O M A T C I c u s i t o r c i r e c e n t d e d p s i n e T n r e p a u s S M I P T O M A T C I cu dispnee in repausF A R M A C O T E R A P Enhibitor ECAB I e t a b o l c a n t Inhibitor ECABetablocantDiureticD ig ox in a (d a ca s i m p tom ele persists) D u i r e t c i Inhibitor ECABeta-blocantDiaoxinaDiureticInhibitor ECASpironolactonaD g i o x n i a N Y H A N ( e w Y o r k H e a r t A s o c a i t i o n * ) * W ( E . C . h a v e y e t a , l U n v i o . f M c i h g i a n A , m F . a m P . h y s . 2 0 1 , 64, 5, 7 6 9 7 4 ; 6, 1045-54 adaptat dupaRetieved 2001) 1 1 . 3 . 2 . G . h d i p e n t r u m a n a g e m e n t s C I c , a u z a t a d e d s i u f n c t i a s it o c i l a ( g s a l u c i r t n e v p z b * ) d

N I H 1 B T I O R E I C A E I ( C ) p o i f t c o n i s d e r a i t o p i r o a t i r e m ( e d c i a t e d e p m i r a n i l e i n i , ) c u l s v i t n C I a s m i p t o m a t c i a ( c a l s a N I Y H A e , ) x c e p t a n d C a I b s o l u t e E I . C r e d u c m o r b d i t i a t e a s m i o r t a i l t a t e a n ( v i e u l d l e e v d i e n t ^ A : . ) I BETA-BLOCANTELEnumaisuntCIinIC,cisuntindicatelatotipacientiiTnstadiile stabile II, III si IV NYHA, exceptand pe : -ceiinstabilihemodinamic,ceicuCI(niveluldeevidenta:A);-ceicudispneederepaus(nivelulde evidenta:D). ANTAGONITII ALDOSTERONULUI (SPIRONOLACTONA ) in dozaj de 25 mg zilnic, controleaza simptomatologia, scad mortalitatea i zilele despitalizare,lapacientiicudispneederepaus(clasaIVNYHA),farainsuficientarenalaavansata ( creatininemia sub 2,5 mg / dl) ( nivelul de evidenta: A). D U I R E T C I E L E p o t u i f t l i z a t e a c u t s a u c r o n c i p , e n t r u t r a t a r e a s u p r a a n c a r c a r i devolum(niveluldeevidenta:D). DIGOXINA este indicata in insuficienta cardiaca simptomatica : - refractara la tratamentul cu diuretice, inhibitori ECA si beta-blocante, pentru ameliorareasimptomelorsiscaderearatelordespitalizare(niveluldeevidenta:A); - cu dispnee de repaus sau istoric recent de dispnee de repaus (nivelul de evidenta: A);-cufibrilatieatriala(niveluldeevidenta:A); 376F a m r a o c l o g i e Digoxina are impact pe simptome si ratele de spitalizare, dar nu pe mortalitate. Num&rul mare de medicamente poate i o bariera pentru complianta digoxinei si poate antrenanumeroaseinteractiuni,cumodiicareaconcentratieiplasmaticeadigoxinei. B e t a b o l c a n t e l e u t l i z a t e c u p r u d e n t a n i , a s o c e i r e c u D U I R E T I C E D E A N S A s E I i C , amelioreaza' prognosticul in IC cu simptomatologie moderate (nivel de evidenta- A I). S p r i o n o a l c t o n a a , s o c a i t a a l t r a t a m e n t u c l u a s o c i e r e d e D U I R E T C I D E A N S A s E I i C , amelioreaza prognosticul in IC severa (nivel de evidenta A I).BlocantiAT-1potfi utilizatiincazuriledeintolerantalaIEC. * N v i e u l r e l i d e e v d i e n t a A : = s t u d i c o n t r o a l t e r , a n d o m z i a t e B ; = s t u d c i o n t r o a l t e , nerandomizate;C=studiiobservationale;D=opiniagrupuluideexperti.Gradeleniveluluide evidenta:I=metaanalizaastudiilordenivelA;II=studiidecohorta.

T A B E L U L V 2 . . G h d i p e n t r u p o s o o l g a i m e d c i a m e n t e o l r d e e l e c e i l i n t r a t a m e n t u C I l D O Z A C O M U N A M E D C I A M E N T D O Z A D E S T A R T sau ( m g / z i ) D O Z A J I N T A m ( g / z A ) . SCADEREA MORTALITAjII i AMELIORAREA i SIMPTOMELOR Inhibitori ECAC a p t o p r i l 6 , 2 5 x 3 1 2 , 5 5 0 x 3 E n a l a p r i l 2 , 5 x 2 1 0 x 2 L i s i n o p r i l 5 1 0 2 0 R a m i p r i l 1 , 2 5 5 T r a n d o i a p r i l 1 4 Antagoni$tiai aldosteronuluiS p i r o n o l a c t o n a 2 5

2 blocanteB s p o o 1 2 1 a d l 2 2 5 2 p l t a 5 7 e r l s i 1 2

5 i o r l l , 5 0 r i 3 5 5 0 M r a t x 5 t o u n 2 0 o r 1 2 x o l c a , 0 v l , x e l t 2 5 2 t

Beta-

C e o 1 2 x o o r , 0 M p o c t 5

B. TRATAMENTUL SIMPTOMELOR Diuretice tiazideH o r a a 5 1 ansiB m t n d 1 1 x 3 i e r c 5 2 1

i c o z 2 0 u e a i 1 0 1 A d t i 2 0 a n 5 0 2 l t i 5 0

d o i d 2

Diureticede

c c i 2 x Furosemid4040-120x1-

3Torsemid2020-200x1-2Inotrope cardiotoniceDigoxin0,1250,125-0,375(! Dozele tints sunt utilizate in studiile de mortalitate cu control placebo)* (W.E.ChaveyetallfromUniv.ofMichigan,Amer.Fam.Phys.,2001,64,5,769-74;6,1045-54; adaptatdupaR e t e i v e d 2 , 0 0 1 ) F g a i c c m a t n i f e D 4 . 1 m a c i d e v z p i r o l t n e Med ica m en t ele in ot rop p oz iti ve s t im u lea za con t ra ct il ita t ea m ioca rd u lu i ( for ta s i vit eza d e contractie), fiind utile terapeutic in insuficienta cardiaca (IC) si in alte tulburari ce se manifesta cudeficitdepompa cardiaca(cadeex.soculcardiogen). M 5 . 1 m s i n a c e v z p r t o n i l u Mecanismul inotrop pozitiv se bazeaza pe cresterea in sarcoplasma, a concentratiei de ioni 2+ Ca ~ , necesard pentru procesul contractiei.Cand cone, de Ca 2+ liberTnsarcoplasmadepasesteconcentratiaderepauscelular,atunciioniideCa2+sepotlegade troponinaCformandcomplexulCa2+-troponinaC.Acestapro-voaca o modificare conformationaia a complexului de proteine reglatoare tropomiozinatropo-nina ce permite ca filamentele contractile de actina sa gliseze printre filamentele contractile de miozina(cuconsumdeenergieoferitadeATP).Seformeazaactomiozinasisescurteaza sarcomerul, fenomen responsabil de contractia fibrei miocardice. Medicamenteleinotroppozitiveactioneazdprindiferitemecanisme,careantreneaza crestereacone,deCa^+liberinsarcoplasma,disponibilpentrumecanismelecontractiei. m e r c f i s a l C 6 . 1 m a c i d e v z p i r o l t n e a)Clasificarea,functiedemecanismuldeactiune,lanivelmolecularsicelular: A - Inhibitoareie pompei sarcolemice de Na+ / K+ (Na+ / K+ ATP-aza): glicozizi cardiotonici (punctul 1.2.); B-Stimulatoarelereceptoriloradrenergicibeta-1:beta-1adrenergiceneselectivesi a i p a u r a a r l m r d a a a i r c t o 3 o u v 1 l a 1 l o u s

selective (punctul 1.3.1.);C - Inhibitoareie fosfodiesterazei: tip teofilina si tip amrinond (punctul 1.3.2.).A. Inhibitoareie Na+ / K+ ATP-azei sarcolemice cresc concentratia ionilor Na+ Tn sarcoplasma i stimuleaza schimbul ionic Na+ / Ca2+ (ies 3 ioni Na+ si intra 1 ion Ca2+);astfelcresccone, deCa2+citoplasmatic,disponibilpentrumecanismulcontractiei.B. Be ta - 1 a d ren erg i cele a ct ivea za re cep tori i b e ta - 1 ca rd ia ci s i s tim u lea za a d en ila t cic la za membranarasibiosintezadeAMPc;cresccone,de AMPc.C.InhibitoareiefosfodiesterazeiinhibametabolizareaAMPcicrescconc.deAMPc.In miocard,crestereacone,deAMPcantreneazamecanismeledecrestereacone,ionilorde Ca2+citoplasmatic, disponibil pentru mecanismul contractiei. In muschiul neted vascular, cresterea de AMPc antreneaza mecanismele de relaxare si v a s o d a l i t a t i e .b) Clasificarea, functie de extinderea efectului stimulator cardiac: S . I t m i u a l t o a r e a e l m o i c a r d u u l i c o n t r a c t s l i n h b i t i o a r e a e l m o i c a r d u u l i e x c t i o conductor: glicozizii cardiotonici (grupa A);I I . S tim u la toa re a le T n treg u lu i m io ca rd ( con tra c til s i ex c ito con d u cto r): beta-1 adrenergice si inhibitoareie fosfodiesterazei (grupele B i C). 378Farmacologie 1 2 . G C I L O Z IC A R D I O T O N C I M ( IE D C I A M E N T E N I O T R O P P O Z T I V I E C l R O N O T R O P N E G A T V I E ) c z f a t e i p o r P 2 . 1 m h e c i Glicozizii cardiotonici sunt de natura vegetaia, fiind obtinuti din speciile: Digitalis (purpurea sil a n a t a ) , S t r o p h a n t u s ( k o m b e , gratus, hispidus), Acocanthera ouabaio, C o n v a l l a r i a m a j a l i s , Heleborus niger.Reprezentantii:-digitoxina, acetildigitoxina(Digitalispurpurea);- d ig ox in a , I a n a tozi d C , d es la n o zid = d es a ce til la n a to zid C (D ig ita lis la n a ta ); m etild ig ox in a ( s e m s i n t e t c i ; ) strofantina G (ouabaina), strofantina K (Strophantus gratus si kombe).I n tera p e u ti ca s e u ti liz ea za T n m od ob is n u it g lico zi zii d in s p eci ile d e D ig i ta li s (p u rp u rea $ i lanata), de aceea glicozizii cardiotonici sunt denumi^i curent cardiotonice digitalice. Strofantinelesunt actualmente,putinutilizate.Structura chimica a glicozizilor cardiotonici cuprinde:aglicon (= genina sau genol) cu nucleu sterolic, legat la C17 de un ciclu lactonic nesaturat pentagonal,- p a rt e g lu cid ica (d in 1 - 4 oze d ife rit e: g lu co za , d ig itox oza , cim a roza , ra m n oza ), leg a ta d enucleul sterolic, Tn pozitia C3.Relatii structura chimica - profil farmacologie:a ) A g licon u l T n to t a lita te(n u cleu l s tero lic + c iclu l la cton ic) im p rim a a ct iu n ea d e tip ca r - diotonic.Pe nucleul sterolic sunt grefate grupari oxidril, ce reduc liposolubilitatea agliconului i functioneaza ca grupari distribuitoare, influentand evolutia farmacocinetica. Numarul gruparilor -OH influenteaza semnificativ profilul farnmacocinetic, cu repercursiuniimportanteasupraprofilelorfarmacodinamici farmacotoxicologic.Deexemplu:digitoxinaareuns in g u r - OH (T n p ozi tia C 1 4 ), ia r d ig ox i n a a re d oi - OH ( la C 1 4 i C 1 2 ). A cea s ta m ic a d ife ren ta structural face ca aceste doua substante sa fie clasificate Tn doua grupe diferite de cardiotonice (culatentaiduratalungairespectivculatentai duratascurta). b) Partea glucidica create hidrosolubilitatea i fixarea pe fibrele miocardice, crescand potenta.

0 o 121iCH // 3 23 0 2 19 11 H3C 910 857467 13 16 14 15 OH d ( g i t i o x o z a 3 ) Digitoxina [Ri2==H] D g i o x n i a R [ 2 i = O H ] F g i V . S l . u r t u t c l i r e h c m i i c a e l p n i r i c p a l e o g r i l c o d i z c a d r i o t o n i c e F o a u c s 9 t e n i o c m r a F , 2 . 1 P r o u l i f a f l r m a c o c n i e t c i e s t e d e t e r m n i a t d e g r a d u l d e p o l a r z i a r e s p l i o a l i f m o e l c u e l c , i a r e d e p n i d d e r e z u l t a n t a i n u l f e n t e l o r e c p i r o c e d n i t r e n u c e l u p i l o s ( l i f t e r o c i l ) s g i r u p a r l i e h d i r o e l i f ( i c u l l a t c o n i , c o e z l, n u m a r u d l e o x i d . ) l i r Polaritatea sj hidrofilia cresc Tn ordinea: digitoxina, digoxina, strofantina.C a l s c i a r e a u f , n c t e i d e p r o u l i a f l r m a c o c n i e t i c : a g p i a c r i a r u m a r d l a a i a c t o r o u v 3 l a 7 l

G u r p a d g i o t x i n e d ( i g i t o x i n a ,c e d l i t g i t o x i n a ; ) G u r p a d g i o x n i e d ( i g i o x i n a , d e a l s n o i z d a l , n a t o d i z C ; ) G u r p a r t s o a f n n i t e r t s ( i o a f n i t n e l) . a G ) r u p a d g i t o x n i e i a e r u m r a t o a r e lc a r e t c s i r : a b s o r b t e i d g i e s t v i a ( p r n i d f i u z u i n e s m i p a i T ) n a t l a ; a t a t p o . c . a t s i n t r a r e c t a ; l e l g a r e d e p r o t e n i e e l p a l s m a t i c e t i s u l a r e T , n p r o c e n t m a r e (> a l t e n t a d i u r a t a u l n g a ; ) e m i l n i a r e e l n t a c u p o s b i a l i a c u m u a l r e ; -p e u r a r e p r e d o m n i a n t a p r n i b o i t r a n s o f r m a r e h e p a t c i a a (t e n t e i l a n i s u i f c e i n t a h e p a t c i a ! a l ;t ) e n t a s i d u r a t a d e a c t u i n e u l n g a .b) Grupa digoxinei se caracterizeaza prin: a b s o r b t e i d g i e s t v i a m e d i e ; e l g a r e d e p r o t e n i e e l p a l s m a t i c e t i s u l a r e m o l j i c i e e ;p u r a r e p r e d o m n i a n t a p r i n e m i l n i a r e r e n a a i ( a t e n t e i l a n i s u i f c e i n t a r e n a a i ! \ ) e m i l n i a r e m a r i a p d i a , c a g r u p u l d g i t i o x n i e i a l t e n t a s d i u r a t a d e a c t u i n e n i t e r m e d a i r d . G ) c r u p a o r t s f a n i t n e is t e a c r t c e a z i r t p i r n : a b s o r b t e i d g i e s t v i a f o a r t e m c i a p ( r a c t c i n , e s e m n c i f a t v i a ; ) e l g a r e d e p r o t e n i e T , n p r o c e n t o f a r t e m c i ( > a l t e n t a d i u r a t a s c u r t e ; ) e m i l n i a r e r a p d i a , r e n a a i ; l a t e n t a $ d i u r a t a d e a c t u i n e s c u r t d . C a e l i d e a d m n i s i t r a r e T , n c o n f o r m t i a t e c u a c e s t e p r o l i f e a f r m a c o c n i e t c i e , s u n t p :. o g , . r u p a d g i t i o x n i e ; i v . i e ( x c u l s v i g , ) r u p a s t r o a f n t n i e ; i - p.o si i. v., grupa digoxinei. DistributiaTntesuturi:preferentialTnmiocard.Biotransformareahepatica,Tndouaetape: d e s a f c e r e a c a t e n e g i u l c i d c i e s i e p m i e r i z a r e ; g u l c u r o n o s a u s u o f l c o n u j g a r e . B o i r t a n f s o m r a r e a e t s n i t e n s a p e n u r t g i l o c l i z p o s o l u b ( l i d e x . d g i o t x n i a e t s e p u r a t apredominant prin biotransformare) > acumulare Tn insuficienta hepatica. M 3 2 . 1 m s i n a c e n u i t c a e d Mecanismul molecular si celular de actiune la nivel cardiac al glicozizilor cardiotonici estec o m p e l x m , e a c n m s i u m l o l e u c l a p r m i r a r n r t e n a n d o c a s d a d e m e c a n m s i e a l n v i e l c u a l : r M ) a m s i n a c e m l u c e l o m i p r a u n i : r a e b h m o p m i e p m e e n a r b s d u i o t p N ( / + a K + A T P a z a )> n i h b i a e u l f x u d l e N a + s n i u l f x u d l e K + T m p o t r v i a g r a d e i n t e o l r d e c o n c e n t r a t e s c i r e a t e c o n e i , o n u u l N i a + n i t r a c i t o p a l s m a t c i A ( . s e v e d e a N B . C . r s i t e a A N . 1 , . 9 9 8 : c a p 6 . ) 3 0 a m c l g e 8 F r a o o i

b) Cascada de mecanisme moleculare secundare:s t i m u l a r e a s c h i m b u l u i N a + / C a + c u i n f l u x d e C a > c r e s t e c o n e , i o n u l u i C a + intracitoplasmatic;- cresterea influxului de Ca2+, prin canalele membranare lente, Tn sensul gradientului deconcentrate > creste cone de Ca + intracitoplasmatic;- favorizarea eliberarii active a Ca2+, din reticulul sarcoplasmic.c)Activareaprocesuluicontractiei (efectulinotroppozitiv):crestereacone,ionuluiCa2+Tnsarcoplasma este esentiaia pentru procesul contractiei; intensitatea contractiei este Tnc o r e a l t e i d r i e c t a c u m a r m i e a c o n e d , e C a 2 + . In ultimainstanta,actiuneainotroppozitivaaglicozizilorcardiotonicisedatoreazacresterii cone,ionului Ca + disponibil pentru mecanismul contractil. m r a F 4 2 . 1 m n i d o c a e i Actiunile glicozizilor cardiotonici se pot sistematiza astfel:a) Actiuni cardiace- directe, stimulatoare pe miocardul contractil (efecte inotrop, batmotrop, tonotrop pozitive) si inhibitoare pe miocardul excitoconductor (efecte cronotrop, dromotropnegative);- prin intermediul SNV (mecanism vagal cardioselectiv).Efectul vagotrop create in ordinea: strofantina < digoxina < digitoxina. b) Actiuni extracardiace - s ecu n d a re a ct iu n i i in o tro p p ozit ive: cres ter ea d eb itu lu i ca rd ia c, s ca d er ea T A , a m elio rarea irigarii si oxigenarii tesuturilor, reducerea fenomenelor de staza, actiune diuretica;- independente de acjiunea cardiaca.Efectele independente de acfiunea cardiaca sunt: Stimularea activitatii altor tesuturi excitabile, respectiv a neuronilor si muschilor netezi(consecinta a inhibarii Na+/K+ATPazei de la nivelul acestora), cu - stimularea unor segmente din SNC (centriivagali,zonachemoreceptoaredeclan-satoare ZCD si altele), manifestata prin greata, voma si rar dezorientare, halucinatii (lavarstnici),agitatiesiconvulsii;-efecte gastrointestinale(prinmecanismcentralsidirect),cagreata,voma,diaree; - efecte renale benefice, de scadere a reabsorbtiei tubulare de Na+ (prininhibarea Na+/K+-ATPazei renale) si creterea natriurezei; R e g a l r e a a c t v i t i a t S i N S m i p a t c i , c u r e d u c e r e a t o n u s u u l i n e r v o s m i p a t c i c e n t r a s l i scaderea nivelurilor plasmatice de NA (consecinta a actiunii directe a glicozizilor cardiotonici, de stimulare a baroreflexului carotidian, Tn IR);S ca d er ea n ivelu ri lor p la s m a tic e d e ren i n a , con s ec in ta a : - reducerii tonusului simpatic;- cresterii natriurezei in tubii renali distali. 1.2.4.1.Efectulinotroppozitiv Este efectul principal, pe care se bazeaza indicatia terapeutica a digitalicelor, Tn insuficientacardiaca cronica, cu debit cardiac mult diminuat.

F o a u c s 1

a g p i a c

r i a r u

m a r d l

a a i a

c t o r

o u v 3 l a 8

Consta Tn stimularea contractiei (fortei si vitezei de contractie) a miocardului, Tn special a ventricululuistang.Efectulesteevidentnumaipemiocardulinsuficient,nusipemiocardul n m r o C . on s ec in t e ca rd ia ce u ti le: s c u rta rea s is tol ei s i p r elu n g ir ea l a d ia s to lei ven tri cu la r e; g oli rea s i umplereamaibunaaventriculelor; Tmbunatatireatravaliuluiventricular,cucretereadebituluibataiesi consecutiv a debitului cardiac; reducerea tahicardiei reflexe cu reducerea consumului de oxigenal miocardului.Parametriihemodinamiciextracardiacisuntamelioratiprinefecteanterogradesj retrograde. E e f c t e a n t e r o g r a d e c : r e s t e r e a v i t e z e d i e c r i c u a l t e a s a n g e u l s i r e d u c e r e a t m i p u u l d i e circulate; creterea debitului coronarian; ameliorarea circulatiei periferice, cu irigarea sj oxigenarea mai buna a tesuturilor; cresterea fluxului sanguin renal si a diurezei (efect diuretic) c u s c a d e r e a v o l e m e i s i e d e m e l o r T , n n i s u i f c e i n t a c a r d a i c a T n s o t i a d e e d e m e s ; c a d e r e a hiperaldosteronismuluisecundarinsuficienteicardiace;scadereapostsarciniiinimii.Efecte retrograde: reducerea stazei pulmonare, cu ameliorarea hematozei i Tnlaturaread is p n eei; red u cerea s ta ze i h ep a tic e s i h ep a tom eg a lie i; cr es te rea T n t oa rcer ii ven oa s e s i s ca d e rea presiunii venoase; diminuarea edemelor; reducerea presarcinei cardiace. 1 2 . 4 . 2 . E . e f c t u b l a t m o t r o p p o z t i v ConstaTnscurtareaperioadeirefractareamiocarduluicontractil,custimulareaexcita bilitatii.C on s e cin fe n ed ori te: fa vori za rea a p a ri tie i f oca re lor ectop ice ven t ricu la re g en era t oa re d e aritmiiectopice;>efectproaritmic(aritmiibigeminatesichiaribrilatieventriculara),lad o z e m a r l Ladozeleterapeutice,efectulproaritmicnusemanifesta,fiindTnsuficientamasura contracarat de efectul batmotrop indirect negativ. Efectulbatmotropindirectnegativesteconsecintascaderiiexcitabilitatiihipoxiceamiocardului insuficient,caurmareaameliorariiirigariisioxigenariiacestuia,decatre digitalice. 1 2 . 4 . 3 . E . e f c t u t l o n o t r o p p o z t i v Consta Tn cresterea tonicitatii fibrelor miocardului contractil, cu scurtarea acestora.C on s e cin f e u t ile: m ics ora rea volu m u lu i d ia s to lic ven tr icu la r, cu T m b u n a ta t irea a ctiv ita tii ventriculare(Tnconformitatecu

legeainimii).Efectulesteevidentnunumaipemiocardulinsuficient,cisipeeelnormal;ladoze toxice,experimental, se produce oprirea inimii in sistol^. 1 2 . 4 . 4 . E . e f c t u c l r o n o t r o p n e g a t v i C o n s t a T n r a r ie a d e s c a r c a r l i o r n o d u u l s i n u s a p ( l a c e m a k e r u u l C . onsecinte utile: reducerea ) i tahicardiei reflexe(obositoare) din insuficienta c a r d i a c a s i tendinta la bradicardie la doze mari.Mecanismul are doua componente:- reducerea excitabilitatii nodului sinusal, ca urmare a Tmbunatatirii irigarii si oxigenarii;- mecanism vagal (antagonizat prin atropinizare). 3 2 a m c l g e 8 F r a o o i

La cardiaci cu tonus vagal scazut i tonus simpatic crescut (de ex. Tn tireotoxicoza), efectul cronotropnegativaldigitaliceloresteredus.Inacestcaz,sepotasocialadigitalice:betablocante sau blocante ale canaleior de calciu. m o r d l u t c e f E 5 4 2 . 1 r t o v i a g e n p Consta Tn preiungirea perioadei refractare a tesutului excitoconductor, cu scaderea vitezei deconducere atrioventriculara (A-V) si Tn fasciculul His.C on s ecin t e u t ile: red u c ere a ritm u lu i ca r d ia c cres cu t s i ob os i tor p en t ru in im a , d in f ib rila tia a il r t a C . onsecinte nedorite: bloc AV partial sau total, la doze mari.Mecanismul are doua componente:deprimare directa a nodului A-V i fasciculului His;m e c a n s i m v a g a . l m r a F 5 2 . 1 e g l i x t o c Digitalicele sunt medicamente cu indice terapeutic mic> la bolnavi cu rise, sem o n t i o r z i e a z d c o n c e n t r a t a i p a l s m a t i c d . RA s u n t f a vor iza te d e s u p ra d o za rea a b s olu td (d ig ita l iza re d e u rg en ta ex a g era t d e ra p id a , posologie incorecta Tn tratamentul cronic) sau relativd (conditii ce potenteaza toxicitateadigitalicelor sau favorizeaza acumularea; de ex.: hipokaliemie, insuficienta hepatica sau/i renaia,e t c . ) FrecventaRAestemairidicatdlagrupadedigitalicedetipdigitoxina,lacareprofilul farmacocinetic favorizeaza cunuilarea in organism. Incidenta scade o c ( r e a l t u c p o t e n i t a l u l d e a u c m u a l r e T ) n o d r i n e a : d g i o t x i n a , acetildigitoxina, dezacetillanatozid C, lanatozid C, digoxina, strofantina.RA, secundare si toxice, sunt:- C a rd ia c e (tu lb u ra i d e fre cven ta s a u / s i ritm ): b ra d ica r d ie s in u s a ia , b l oc A - V , ex tra s is tol e bigeminate,

fibrilatie ventriculara (= cauza deceselor Tn intoxicatia cu digitalice);tahicardiereflexaatrialasauventriculara(poateevoluasprefibrilatieventriculara);D ig es tiv e (p rin a c tiu n e i rita n t a n es p ec if ica p e m u coa s a d ig es tiva s i m eca n is m va g a l): anorexie, greata, voma, diaree, dureri abdominale;- Neurologice i psihice: astenie, somnolenta, cefalee, confuzie, halucinatii (mai frecvent lavarstnici);- Oculare: tulburari de vedere (halouri, margini albe). m r a F 6 2 . 1 m d i p e o c a e g l o i 1 2 . 6 . 1 . C . I - bradicardie sinusaia; bloc A-V;t a h c i a r d e i v e n t r c i u l a r a ; - sindrom W-P-W (Wolf- Parkinson White);- m a l a d i i c u o b s t a c o l T n c a l e a e j e c t i e i ventriculului stang(cardiomiopatie o b s t r u c t i v a , stenoza aortica, tromboza coronariana);- miocardite acute, cardiomiopatie hipertrofica. F o a u c s 3 a t n e d u r P 6 2 . 1 U rm a toa rele s i tu a t ii s e tra tea za cu p ru d en ta (s e a d a p t ea za p os olog ia s a u s e ia u a lte m a s u ri c o r e s p u n z a t o a r e a : ) V ) a r s t e e l e x t r e m e : la varstnici, datorita diminuarii epurarii, cone, plasmatice sunt mai mari decat la adult -->sereduc dozele;- la n ou n a s cu t i i p rem a t u ri, m ioca rd u l es te m a i s en s ib il i T 1 / 2 es te m a i m a re > s e reduc dozele, corespunzator varstei;- l a c o p i i , s e n s i b i l i t a t e a m i o c a r d u l u i este mai scazutai T1/2 este mai mic > s u n t crescutedozele,perkgcorp. b) Insuficientele cailor de epurare:insuficienta hepatica, diminua epurarea digitoxinei (epurare predominant prin biotransformarehepatica)>sereducdozele,corespunzatorclearance-uluiantipirinei;insuficienta renaia, diminua epurarea digoxinei (epurare predominant prin excretierenaia) > se reduc dozele, functie de clearance-ul creatininei;c) Dezechilibrele electrolitice (calciu, potasiu , magneziu):- h ip oka l iem ia s i h ip om a g n eziem ia p o t fa v ori za a ri tm iil e, ch ia r la d oze m ici d e d ig ita l i c e ; hiperpotasemia favorizeaza instalarea blocului A-V, chiar la doze moderate de digita c i l e . m r a F 7 2 . 1 i p r e t o c a Id n i a c : t - insuficienta cardiaca (pe baza efectului inotrop pozitiv);- ta h ia ritm i i s u p ra ven tri cu la re (p e b a za ef ectu l u i c ron o trop i d rom otrop n eg a tiv, la n i vel atrioventricular).De primd alegere: digoxina.De alternativa: digitoxina (Tn insuficienta renaia i Tn cazurile Tn care este necesar efectul bradicardizant). > Indicatiile digitalicelor in insuficienta cardiaca (IC) Indicatia cronica a digitalicelor este Tn IC primara. In IC secundara altor maladii (HTA,hipertiroidie, anemie, etc) este necesara tratarea bolii a g p i a c r i a r u m a r d l a a i a c t o r o u v 3 l a 8 l

primare.EficacitateatratamentuluicudigitaliceestemaimareTnICstanga(claseleNYHAIII-IV)si mairedusa Tn IC dreapta.Formele de IC, in care sunt indicate digitalicele: -ICcronica,curitmsinusal;ICcronicacongestivacufibrilatieatriala;ICcronicala bolnavi coronarieni;- IC acuta, cu edem pulmonar acut si astm cardiac (i.v.).Edemul pulmonar acut se trateaza pe cale i.v., cu: digoxina + furosemid + morfina (pe bazaefectului deprimant respirator). > Indicatiile digitalicelor in tahiaritmii supraventriculare - tahicardie paroxistica atriala (i.v.);- flutter atrial si fibrilatie atriala (pentru reducerea frecventei contractiei ventriculare; nu pentru oprirea aritmiei si revenirea la contractiile normale). 3 4 a r a c l g i m r a F 8 2 . 1 e i f r g o c a Tipuri de doze: C o m p e n s a r e a i n s u c i f i e n t e c i a r d a i c e s e a f c e n i i t a c l u d o z e d e a t a c (de Tncarcare, des a t u r a t e i , ) c o n t n i u a t e c u d o z e d e m e n t n i e r e T ( n t r e t n i e r e T . ratamentul cu doze de atac (Da) ) urmareste realizarea concentratiei plasmatice terapeutice,T n s ta re s ta ti on a ra (C s s ). T ra ta m en t u l cu d oz e d e m en t in er e (Dm ) u rm a rete m en tin e rea C s s , prin administrarea repetata la intervale constante de timp (x) a unei cantitati egala cu cea e p u r a t a T n 2 4 o r e . Digitalizarea initiala poate fi, functie de scop: digitalizarerapida(1-2zile),cudozedeatacmari,i.v.,Tncazurideurgenta(edem pulmonar acut, tahicardie paroxistica, fibrilatie atriala);d ig ita liza re len ta (3 - 5 zil e), cu d oze d e a t a c m od era te, p . o. , T n I C cron i ca . Raportul uzual Da / Dm = 3.Caile si formele de administrare:p o . c ( . o m p r s , . o . l d o z a t e T n p c i a t u r ; i.v.exclusiv(sol.inj.administratelentsaudiluatecusol.deglucoza).Parametrii ) i monitorizati in terapia cu digitalice (= masuri pentru prevenirea RA):p u s l ( e T n t r e r u p d g i t i a c i l e e l a l f r e c v e n t a < 6 0 / m n i E , ) . K G ; k a e i l m a i m ( n i m i 4 m E q / 1 s ) m i a g n e z e i m a i ; cone, plasmatica (la bolnavii cu rise sau asocieri cu rise);u f n c t a i h e p a t c i a T ( n c a z u d l g i i t o x n i e ; ) i f u n c t a i r e n a a i T ( n c a z u d l g i o x n i e . ) i Formulele de calcul, in monitorizarea terapeutica pe criteriul farmacocinetic: Da =C x s V D D m = C s x C 1 T x t / F C D 2 / l T x 4 , 1 = s V F D x u n d e : 8 F m o o e

Da = doza de atac; Dm^ doza de mentinere; F= biodisponibilitatea absoluta; Css= concentratia plasmatica (Cp) Tn stare stationara; VD - volum de distribute; C1T = clearance total;i - intervalul dintre doze; Tl/2 - timp de Tnjumatatire. Masuri la aparitia RA: - oprirea digitalicelor;-Tnhipokaliemie(sub4mEq/1),administraredeKC1,p.o.saui.v.rar (KC1esteCITnblocA V T ;n ) b r a d c i a r d e i a c c e n t u a t a a : t r o p n i a ; - T n a rit m ii ven t ricu la re, a d m in is t ra re d e a n tia ri tm ice c e n u d e p rim a con d u c erea A - V (ex . fenitoina sau lidocaina). Tratamentulintoxicatiilorgrave:seadministreazai.v.caantidot,anticorpispecifici antidigitalice(antidigitoxina,antidigoxina),cuactiunedeneutralizarerapida. 1 2 . 9 n I . t e a r i t c u n i 9 AsociericepotenteazaifavorizeazaRA:- beta -adrenomimetice (efedrina, adrenalina, izoprenalina, dopamina, etc) > favorizeazaaritmii severe; - b e ta - a d re no l i t ice sa u b lo c a n t el e c a na l el o r d e ca l c iu > p o te n te a za b r a d i c a r d i a i favorizeaza instalarea blocului A-V; F o a u c s 5 a g p i a c r i a r u m a r d l a a i a c t o r o u v 3 l a 8 l

- parasimpatomimetice > potenteaza bradicardia; - sarurile de calciu > sinergism de potentare a toxicitatii, cu aritmii ectopice grave; contraindicataadministrareasdrurilordecalciu,pecalei.v.,ladigitalizati;-saluretice>hipokaliemie cupotentareaactiuniiitoxicitatiidigitalicelor.D I G T I O X I N A Este cardiotonicul-tip al grupei de glicozizi cardiotonici cu latenta si durata lungd.Str.ehim.:Glicozidcardiotonicobtinut dinDigitalispurpurea.Agliconul = digitoxigenina; partea glucidica = 3 molecule de digitoxoza.Fein.:- liposolubilitate mare > absorb fie p.o. aproape totala (95-100%);- legare de proteinele plasmatice Tn procent mare (9597%) si circuit entero-hepatic > T1/2foartelung(6-7zile)$itendinfdlaacumularein organism;- ep u ra re m a j orita r, p r i n b iot ra n s f orm a re h ep a ti ca (>8 0 % ); A te n fi e! a cu m u la re in in s u i - cienfahepatica;eliminare renaia i digestiva (circuit entero-hepatic);-ratadeepurarezilnicaeste cca10%(dinQ)>Dm~1/10Da;-zonaterapeuticdacone,plasmatice:10-25ng/ml;- pragul toxic: 30 -40 ng/ml.Metabolitii activi includ sj digoxina.F t o x : . Digitoxinaestedigitaliculeelmaiintensbradicardizantsicutendintaceamaimarede c u m u a l r e . Fgraf.:a)Tratamentuldeatac(=digitalizareainitiala):

Compensarea se instaleazd cand in organism se acumuleaza o cantitate de digitoxina: Q ~ l 2mg (= doza de saturafie).Cssseatingedupauntimpt=minim4T1/2,adicaTncazul digitoxinei:t=4x7zile=28zile,(dacaseadministreazazilnicodozaegaiacudozaepurata,adica Dm~0,img).Deoarece acest timp este mult prea lung pentru scopul de compensare urgenta a IC, se facedigitalizarea initiala, cu doza de saturafie de l,6-2mg.Digitalizareainifialdpoatefi:- digitalizare lentd (4-5 zile), cuDa = 0,4 mg/zi (0,lmg/6h);-digitalizarerapida(1zi),cuDa=0,6mg/initial,continuandcuDa=0,2 -0,3 mg/6h. b) Tratamentul de intrednere: DupaatingereaCss,pentrumentinereainimiiinsuficienteTnstaredecompensare,se continuacuodozadeTntretinerezilnica:Dm=0,1-0,2mg/zi(Dm~1/10Datotala,deoareceratade epurare zilnica este cca 10%).Daca se Tntrerupe tratamentul, dupa digitalizarea complete (instalarea Css) , epurarea totala serealizeazaTncca28 zile,iarsimptomelededecompensareapardupacca18zile.c) Adaptarea dozelor:Posologia trebuie redusd corespunzator, la vdrstnici si in insuficienta hepatica.In cazurile cu tendinta la cumulare (varstnici, insuficienta hepatica, etc), administrarea se facecupauze,fie:a d m n i s i t r a r e a l 2 z e l i T , n d o z a d u b a l ; administrare 3-5 zile / saptamana, apoi pauza. 3 6 a m c l g e 8 F r a o o i

d) Forme farmaceutice:Digitalina sol. p.o. (hidrogliceroalcoolica) l%o, a 0,lmg / 0,1 ml (=5 pic).Dm are: L = l/2-2h; Efectul max. la cca 8-12h; Durata > 2 zile.D ig ita l is com p r. (1 0 0 m g p u lb er e d e fru n ze d e D. p u rp u re ea , cu u n con tin u t d e l% od ig itox in a , a d i ca 0 , 1 m g d ig itox in a / com p r. ). Dm are: L = 2-5h; Efectul max. la 8-24h; Durata > 2 zile.Interactiuni: Atentie!-Inhibitoareieenzimatice(paracetamol,cimetidina,alcoolacut) cresctoxicitatea;- I n d u ctoa r ele en z i m a tice (b a rb i tu ri ce, fe n it oin a , fen i lb u ta zon a , r ifa m p ic in a , a l cool cron ic) scadeficacitatea.D G I O X N I A Este cardiotonicul-tip al grupei de glicozizi cardiotonici cu latenta si durata mijlocie (relativ scurtd, comparativ cu grupa digitoxinei).Str.chim.:Glicozidcardiotonic obtinutdinDigitalislanata,prinhidrolizaIanatoziduluiC.Agliconul = digoxigenina; partea glucidica = 3 molecule de digitoxoza.Fein.:- polaritate si liposolubilitate mijlocie (mai mica fata de digitoxina si mai mare comparativ custrofantina) > absorbtie p.o. cca 65-75%; variabilitate foarte mare (40-90%), functiedeformafarmaceuticd(compr.sausol.int)siindivid;-legaredeproteineleplasmaticerelativ mica,cca25%(20-40%);-biotransformarehepaticaredusa(20-40%);-epuraremajoritarprin excretierenaia,Tnformanemetabolizata(cca60-80%)cuacumularein insuficienta renaia;- T 1 / 2 l u n g ( c c a . 1 , 5 z i l e ) ; - r a t a d e e p u r a r e z i l n i c a c c a 2 0 - 2 5 % ( d i n Q ) - > D m - 1 / 4 D a ; -Css(fara digitalizareinitialacuDa)s-arputeaatingelaminimt-4x1,5zile~6zile;- zona terapeuticda cone, plasm. = 0,5-1,5 ng/ml;-pragul toxic: peste 2 ng ( 2,5 - 3 ng/ml).Fter.:I n d i a c : t ICclaseleII/IIIa(cucongestiesiedem),IllbsiIV;-ICmoderata(clasaII/IIIa,faracongestie),carenu

raspundelaIECsaubeta-blocant.BeneficiulterapieicudigoxinaestemaimareTnICsevera,cualiura ventricularamaritasiritmde galop.Digoxinaamelioreazasimptomatologiasimorbiditatea,darnu reducemortalitatea.A t e n t e i ! D g i o x n i a e s t e C T I n a f z a a c u t a d u p a n i a f r c t u d l e m o i c a r d F . g r a : . f a)Tratamentuldeatac:C om p en s a rea la Q ~0 , 7 5 - l, 5m g d ig ox in a > d oza d e s a tu ra re (d ig ita l iza re com p leta ) = 1 2 m g . Digitalizarea initiala:- lentd (2-3 zile), p.o., cu Da = 0,25 mg / 6h (1 mg / zi);rapida,p.o.(1zi),cuDa=1mg/initialsiDa=0,5mg/8h;i.v.(12h), cu Da = 0,5 mg / initial si 0,25 mg / 4h x 3-4 doze. b) Tratamentul de intretinere: Dm = 0,25 - 0,50 mg/ zi (1 priza).LaTntrerupereatratamentului,dupaodigitalizarecompleta,efectulTncepesa diminuezelacca18hsidisparelacca6zile. F o a u c s 7 A ) c e r t p a d l s o : i g m o s r u t n e i c p a L m f u t r c g l s o p a e z i d u f T , t e n i o c a c o n c e n t r a e l i j p a l s m a t c i e . P o o s l o g e i r d u s d a l , v d t s r n s c i n i n u s i f e c n a t r e n a i( f u n i t c e d e la c r n e c u r c l e a n i t i n e l ; ) i a , c n t s r v D z u m m 5 2 1 , 0 = . i z / g m f t a p e r P ) d : i t u e c a D g i o x n i c o m p r a . 0 2 , 5 m g s ; o n i . l t 0 . 5 , 0 m g / m ; l L =l 3 h ; e f m t c a x l~ . 6 h . D g i o x n i s o n i . l a . j 0 5 , 0 m g / 2 m ; l = L 5 3 0 m n i ; . e f m t c a x l. 3 h . n I t e r a c t u i n A : i t e n t i e ! m u t l e m e d c i a m e n t e n i u l e n e f a z d a b s o r b a i f d g i o x i n e a ( in t a i c d i e a , n t i s p a s t c i e , p r o p u s l v i e G l e )> . c t e s v a t i d m n i r t s i a e a d g i o x i n e o i d a t d c u a t l e m e d i a c m e n t e ; u n e e l a n t a i r i t m c i e c ( h i n d i n i a a , m o i d a r o n a p , r o p a f e n o n a v , e r a p a m s ) l i a t l e m e d c i a m e n t e m o z r p l a c ( m o d n i , m l p , o s r ) . n i c a t e r p ( l f s e n x o g d c i t a ) b m v u , z > plasmatice de digoxina; u n e e l a n t b i o i t c ie c ( a l r i t o m c i n i a e , r i t o m c i n i a t , e t r a c c i i l n a c ) r e s c c o n c e n t r a t a i p a l s m a t i c a e i s f e t c ld g i o x n i e p ( i i r n e r d u c e r a i n a v i t c a d i r g i o x i n e i d e c a e r t b a t c e ln i r e t i s n a l e . ) 1 3 . A T L E S T I M U A L N T E C A R D A I C E M ( E D C I A M E N T E N I O T R O P C i R O N O T R O P P O Z T I V I E ) M m s i n a c e a C )r e s c o n e s , a r o c p a l m s i d c d e A M P . c M e c a n s i m e l e d e c r e s t e r e a c o n e d e A M P c s u n t d e d o u a t p i u r : i s t m i u a l t o r b e t a 1 a d r e n e r g c i s ( t m i u a l r e a a d e n a l i t c i c a l z e i b i o i s n i t e z e d i e A M P c ; ) n i h b i i t o r a f l o s o f d e i s t e r a z e ( i n h b i a r e a c a t a b o i l z a r A i M P c . ) b) AMPc Tn cone crescuta activeaza proteinkinaze specifice i declan^eaza deschiderea a c n a l e o m r e m b r a n a e r d e c a i l u . a g p i a c r i a r u m a r d l a a i a c t o r o u v 3 l a 8 l

C o n e s , a r c o p a l s m c i a d e C a " + u o r c r e s c u t a d e c a l n s . e a z a T n c o n t n i u a r e e b i l e r a r e a m a s v i a a C a ^ + d n i d e p o z t i e e l r e t i c u u l u l s i a r c o p l a s m c i . : e r c i s a l C b e t a 1 a d r e n e g r c i e s d o p a m n i e g r i e c ( p u n u t c 1 l . 3 1 . i ; ) n h i b o t i f i r o f s o d i e t s r a z e p ( i u n u t c l 1 3 . 2 ) . m r a F o a m n i d e i E e f c t u s l t m i u a l t o r c a r d a i c e s t e e x t n i s : - stimularea functiilor miocardului contractil(efecte inotrop, batmotrop si tonotrop pozit v i e ; stimularea functiilor miocardului excitoconductor(efecte ) cronotrop i dromotrop pozit i v e . ) D n i p u n d t c e v e d e r a c n a i t v n i , t e n t i s a e a m i t s u l a d i r f i e t r l o f r u n m i t c o i a c r d c i e d e f i r a dela og r u p a a l a l t a s d i e a l u n m e d c i a m e n t l a a l t u . l i p e t o c m r a F n I d c i a t T i n u r g e n t e c a r d a i c e : s o c c a r d o i g e n , s n i c o p a c a r d a i c a , a s it o e i l b , l o c A V c o m p e l t ; n i s u c i f e i n t a c a r d a i c a a c u t a ; - insuficienta cardiaca cronica congestiva sevea (refractara la digitalic asociat cu diuretic iv a s o d a l i t a t o r . ) 3 8 a m c l g e F a r m a c o g r a e i f C a e l a d e a d m n i s i t r a r e v . i : D . u r a t a t r a t a m e n t u u l s : i c u r t a . m a p o c i g n e r d A 3 . 1 MecanismReceptoriiadrenergicidinmiocard:beta-1(majoritatea);beta-2ialfa-1(numar redus).Recep tor ii b e ta - 1 rep r ez i n ta s is tem e re cep tor - ef ecto r, efec toru l f iin d en z im a m em b ra n a ra adenilat ciclaza (AC). Cuplajul se face prin intermediul proteinelor G stimulatoare (Gs),dependente de guaninnucleotid (GTP).Activareareceptoriloradrenergicibeta-1stimuleazaAC,cucresterea biosintezeideAMPci n t r a c e u l a l r s d i e c a l n a r e a m e c a n s i m e o l r d e c r e s t e r e a C a 2 + T n s a r c o p a l s m a C . a l s c f i a r e a) Clasificarea, functie de mecanism:-Adrenomimetice(cumecanismdirectpereceptoriiadrenergicibeta-1); - Dopaminergice (cu mecanism direct pe receptorii dopaminergici D1B ireceptorii adrenergicibeta-1,precumsjindirectprineliberareadenoradrenalina):dopamina, dobutamina, ibopamina. b) Clasificarea adrenomimeticelor, functie de selectivitatea pe receptorii beta-1:-neselective,alfaibeta-adrenergice(adrenalina, dopamina,etilefrina,midodrina);- neselective, beta -adrenergice (isoprenalina);selective, beta-1 adrenergice (prenalterol, pirbuterol, dobutamina).FarmacodinamieEfectecardiacebeta-1adrenergice:- stimularea pompei 8 F r a o o i

cardiace (create forta i scade durata de contractie);t a h c i a r d e i ; m a r ie a v t i e z e d i e c o n d u c e r e T n s it e m u H l s i P u r k n i e j i v e n t r c i u . l Efectecardiacealfa-1adrenergice(maievidenteTnblocajulbeta-adrenergic):- stimuleaza contractilitatea (creste forta i durata contractiei);t a h c i a r d a i a b s e n t a F . armacotoxicologieR A b e t a 1 a d r e n e r g c i e : -efectproaritmogencuaritmiiectopice;fibrilatieventriculara(risemaimarelaadre nalina);- creste travaliul cardiac si consumul de oxigen > favorizeaza ischemia miocardicaC I : in ca rd i op a tia i s ch em icd > ris e m a re d e in fa rc t d e m ioca rd . FarmacoterapieI n d i c a t : i * - soc cardiogen, sincopa cardiaca, asistolie, bloc A-V complet;- insuficienta cardiaca acuta (de ex. prin infarct de miocard, de electie dobutamina);anumite cazuri de insuficienta cardiaca cronica grava (de ex. Tn decompensarea acuta).FarmacografieCai de administrare: i.v.; rratament de scurta durata. Deelectie: dobutamina..Utilitate restransa, ca stimulante cardiace: adrenalina si isoprenalina.Preparate farmaceutice:Adrenalina sol inj 0,1%; s.c, i.v., intracardiac.Isoprenalinsol.inj.a0,2mg/1ml;cai:s.c,i.m.,i.v.perfuzie, intracardiac. F o a u c s 9 a g p i a c r i a r u m a r d l a a i a c t o r o u v 3 l a 8 l

Dopaminaclorhidratsolinj.0,5%;diluata,Tnperfuziecontinua(deoareceesterepede ia n c t v i a t a ; ) (A se vedea la Sectiunea III: Adrenomimetice).D O B U T A M N I A Str.chim.:derivatdesinteza aldopaminei.Fein.: biotransformare rapida, la oxidrilii fenolici din pozitia orto (sub ac|iunea COMT) >administrare exclusiv inj i.v. in perfuzie.Tl/2(la injectarei.v.)=2-3minute.M e c a n i s m : s t i m u l a r e a receptorilor miocardici adrenergici beta-1 s i a l f a - 1 ( p r e d o m i n a n t beta-1) > potentarea efectului inotrop pozitiv, cu tahicardie redusa.Fdin.:- creste debitul cardiac (cu aprox.100%), Tn insuficienta cardiaca;- tahicardie moderata, chiar la doze mari > nu determina un consum crescut de oxigen almiocardului;- creste fluxul sanguin coronarian;- create fluxul sanguin renal > create diureza;Ftox.:RA: tahiaritmii, dureri precordiale, HTA.Fter.:s o c c a r d o i g e n ; - insuficienta cardiaca acuta, prin infarct acut de miocard(cand presiunea arteriaia este pastrata). F g ra f. : i. v. , p erf u zi e con tin u a , d ilu a ta T n s ol. g lu coza 5 % s a u s er fi zio log ic, ex t em p ora n eu (stabilitatea in solufie, max. 24h).Posologie:0,0005-0,010mg/kg/minut(0,5-2,5-10ug/kg/minut). t b i h n I 2 3 . 1 s f r o z a e d MecanismInliibd fosfodiesteraza (enzima ce metabolizeazd AMPc) > cresc concentrafia citoplasmaticdde AMPc. FosfodiesterazamiocardicadetipIIIesteinhibataneselectivdeteofilinaiselectivde a m n i r o n a . Clasificare

a) Clasificare, functie de structura chimica: - Derivati xantinici: teofilina, aminofilina;- Dipiridine: amrinona, milrinona;Imidazoli: enoximona, fenoximona, piroximona;- Benzimidazoli: sulmazol, pimobendan, adibendan. b) Clasificare, functie de selectivitatea pentru fosfodiesteraza de tip III miocardica: - Inhibitori neselectivi: tip teofilina (teofilina, aminofilina);- Inhibitori selectivi: tip amrinona (amrinona, milrinona), enoximona, etc.FarmacoterapieI n d ica f ie i n in s u ici en fa ca rd ia ca co n g es tiva a cu ta , re fra c ta ra la a l te tra ta m en te. FarmacograieCalea de administrare: exclusiv i.v. strict. 3 0 a m c l g e 1 3 . 2 1 . I n h i b o t i i r n e s l e v i t c a o f i f s o d e i t s a r z e i TEOFILINA | AMINOFILINAMecanism:M e c a n s i m u e l s t e c o m p e l x : -antagonistaladenozinei,prin blocareareceptoriloradenozinei(receptoriipurinergici);- inhibitor al fosfodiesterazei.Me ca n is m u l n u e s te s e lec tiv a s u p ra fos f od ies tera ze i d e tip I I I d in fib r ele m io ca rd i ce >spectrularg deactiune.Fdin.:- efect inotrop pozitiv slab;- tahicardie > creste consumul miocardic de oxigen; v e n o d a l i t a t e i , -bronhodilatatie(efectterapeuticTnbronhoobstructie).F t o x : . r s i e d e a r i t m s ;t i m u a l r e p s h i o m o t o r i e ; efect proulcerigen.Fter. si Fgraf.:U tili za r e lim ita td in ca rd iolog i e, ex clu s iv i. v. : in i n s u f ici en fd c a rd ia ca a cu ta , cu re zis ten fd pulmonard crescuta.(A se vedea: la Sectiunea I, Stimulante psihomotorii i la Sectiunea IV, Antiastmatice). 1 3 . 2 . 2 . n I . h b i t i o r s i e l e c t i v a i o f i s f o d e i s t e r a z e i Reprezentanti: amrinona, milrinona, enoximona. R 1FN \\ 0 N \ R D 9 F r a o o i

n m r a A m r n i o n a H M l i o a H V R NHCN

u i e R

i r n n C

Fig.V.2.Structurilcchimicealestimulantclorcardiaceinhibitoareselectivealefosfodiesterazei miocardicedetipIII Mecanism:inhibitorselectivalfosfodiesterazeidetipHI,miocardica>efectpredomi nantstimulatormiocardic.Fdin.:- actiune inotrop pozitivd (datorata creterii cone, citoplasmatice de AMPc Tn miocard, cufavorizareainfluxuluiintracelularalionuluicalciu istimulareacontractilitatii);-vasodilatatie(datoratacreteriicone,citoplasmaticedeAMPcTn mu$chiinetezivasculari,cuscaderea intrani calciului si relaxare vasculara)A m b e e l a c t u i n i s u n t u t l i e T n n i s u c i f e i n t a c a r d a i c a . F o a u c s 1 F o t x : . R A r f e c v e n t e u , n e e l o f a r t e g r a v e . E e f t c u p l r o a m t i r o g e n r f e c v e n . t F e t n i :d . r i a c t e n i i n u s i f c e n f d c a d r i a c o n g e i t s v a s e v e r a c , u z i r e a f t c e r n i s u i f e c n a t c a c i c e c . A M R N I O N A S t r c . h m i : . d e r v i a t d e d p i i r d n i a a l ; c t a t . F e n i v . i ( , : ) . a c o v h i a K r u n d i r d t s r i a e u a c r a c u g c i e a t a g p i a c r i a r u m a r d l a a i a c t o r o u v 3 l a 9 l

d i F g a r v i : . f , c t s a m e n t d e s c u a t r d u a r t 4 ( 8 h , ) e x u l c i s v n s p a t i s l u b m o n t i o a z i r e .

m i l E u p e r a n i , t o b m f s % 0 4 1 ( t a m a c i s ) b a t e N i l o % 2 ( l i t e c a . ) T / l 2 p ( r i n e p u r a r e e ) s t e s c u r t 2 : o r e a l a c e t a l i t o r i a p i z s d i u b u l 4 ( 4 , o r e a l ) a c e t a l i t o r i lenti. T / l 2 c r e a t e n i C I 1 , R s 1 i H . A e t n i t e n I ! I C T , 2 / l p o a t e r c t s e d e 3 6 o p ( i r a n a l1 0 1 2 o e r C . ) o n c e n r t a ip a l m s a c i t a l , o p e u f r i z e . v c u d o z e u z u a l e ,s e t C : p = 2 4 , m c g m / A . l e t n e i f ! a L C m 4 , 2 > p m / g c r s e t a o p , l m b t i c o F . a n e p : d e e f c t n i o t r o p p o z i t v a l , d o z e m a r i> a m e o i l r e a z a d e c i f i t u d le p o m p a c a r d a i c a ; n u n i u l f e n t e a z a r f e c v e n t a c a r d a i c a ; v a s o d a l i t a e i f a r t e r o i a l r d c , h a i r a l d o z e m c i i> r e d u c e r e z s i t e n t a v a s c u a l r a s it e m c i a s i presiunea arterial^ > scade postsarcina;v e n o d a l i t a t a i m a p i u t i n n i t e n s a > r e d u c e m a p i u t n i p r e s a r c i n a r ; e d u c e p r e s u i n e a d a i s t o c i l a p i r e s u i n e a p u m l o n a r a c a p a l i r a ; -crestefluxulsanguinrenalsifiltrareaglomerulara.F t o x R , . A c u f r e c v e n a f r d i c i a t d : a r t i m s i u p r a v e n t r i c u a l r e s v j e n t r c i u a l r e 3 (% ; ) ; ) % 3 , l ~ ( A T h t r o m b o c t i o p e n e i r e v e r s i b d l i 2 (, 4 % t ; ) o x i c t i a t e h e p a t c i a < ( 1 % ; ) t o x c i i t a t e r e n a a i ; t u b l u r a r d i g i e s t v i e 1 (% ; ) r e d u c e r e a s e n s b i l i t a t g i u s t a t v i e i o a f l c t i v e ; r e a c t c i u m e c a n s i m p r o b a b a l i l e r g c i g , r a v e d , a r a r e ( p e r i c a r d i t a p , l e u r i t a a , s c t i a e , t c . ) l z , v g o f u s a c d n i : . r e t F d g i t i a c i l e a s o c a i t e c u d u i r e t i c e $ v i a s o d a l i t a t o a r e . ) d c x ( z e p s u l o b n v i : . f a r g F P o s o l o g i e i . v . : D a = 0 , 7 5 m g / k g T n 2 - 3 m i n u t e , i a r d u p a V i h , D m = 0 , 0 0 5 0 , 0 1 m m k / g m l a p , . n i m 0 1 . x a . h 4 2 k / g D o z a m a x m i a = 1 0 m g k / 2 4 h . D u r a t a t r a t a m e n t u u l m l i t i a t d a l 4 8 h . A e t n i t e r s ! v . i t c ( a s c u a c t e n i , r v e n e lm a d , ) i r e o a r e c p a r v e n o s e t r i a n t p u t e n r i . c S d G K E , A : p z o i s c l u n e m t a r T potasemie, enzime hepatice, nr. trombocitelor. M L I R N I O N A S t r c . h m i d : . e r v i a t d e d p i i r d n i a a l ; c t a t P . r o a l i f r m a c o o l g e i f , t e r $ . g f i r a i f e . s m i a l i r e c u a m r n i o n a . ) 2 0 1 d ( m , z r i l u c f e o p : j t n a v A m a . a o n i r D m a z o m i x a d t s e a 1, 1 3 m g / k g / 2 4 h m i l r i n o n a ( c o m c u 1 0 m g / k g / 2 4 h a l a m r n i o n a . ) 3 2 a r 9 F m p e n t r u p a r a t i v

a o o i

c l g e

D eza va n ta j : ef ectu l a d v ers p r oa ritm og en m a i f recv en t, p en tru a ri tm iile ven tri cu la r e ( a p rox . 12,6%);aten(ie!efectularitmogennu estedoza-dependent.Fein, (i.v.):-EliminareurinarS,nebiotransformata(83%)sicametabolitOglucuronid(12%).E lim in a rea s e fa ce p rin s ecre tie tu b u la ra s i es te ra p id a T n ca zu l u n ei fu n c ti i re n a le n o rm a le (eliminareaa60%dindoza administrateTn2hsi90%Tn8h).-Tl/2estefoartescurt(0,8h).Tl/2 creste Tn IC $i IR (pana la de cca 3 ori)Fter. si Fgraf.:Indicatii: IC congestiva severs si IC acuta consecutiva chirurgiei cardiace.P os o log ie i. v. : D a = 0 , 0 5 m g / kg T n 1 0 m in u te, a p oi D m = 0 , 0 0 0 3 7 5 - 0 , 0 0 0 7 5 m g/ kg / m in . (0,3750,75ug/kg/min.)panSlamax.1,13mg/kg/24h.Doza maxima - 1,13 mg/kg/24h. N A . 2 M R I T E C I 2.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE B 1 . 2 o i f e z a l t p c g Miocardul se afla Tn doua stari ce evolueaza ciclic (ciclul cardiac): starea de actiune (sistola) sistarea de repaus (diastola). Trecerea de la sistola (depolarizare) la diastola (polarizare) se face prinintermediulperioadeirefractare (repolarizare).Depolarizarea si repolarizarea celulelor miocardice se deruleaza Tn 5 faze. 2 1 . 1 . D e p o a l z i r e a t i s o i l a c t s ( e r a d e a i t c u n e ) Depolarizarea sistolica a f ( z a 0 n i , ) d u a s d e o e x a t i c e s p o n a t n a s u p o r v o c a t , e t s depolarizareabrusc&ceinitiazapotentialuldeactiunesigenereazacontractia miocardului.D ep ola ri za rea s is tol ic a a re m eca n i s m e ion i ce s i ca ra ct eris ti ci d ife rit e, T n fu n c tie d e t ip u l d e tesutmiocardic(cu r&spunsrapidsaulent). D e p o a l r z i a r e a n i b i f r e e l r a p d i e m ( o i c a r d u c l o n t r a c t a l i t r a i s l v i e n t r c i u a l r p , r e c u m s i miocardulexcitoconductorreprezentatdesistemulHis-Purkinje):e s t e f o a r t e r a p d i a ; se datoreazS influxului rapid de ioni Na+, Tn sensul gradientului de concentrate, Tn fibrelerapide,princanalelemembranarerapidedesodiu,caurmareadeschideriiuneiporti. Depolarizarea in fibrele lente (miocardul excitoconductor nodal: nodul sinusal si nodul A V : ) - este mai Ienta si de amplitudine mai mica;- se datoreaz& unui influx lent de ioni Ca2+ , Tn sensul gradientului de concentrate, Tn

celulele nodale, prin canalele membranare lente de calciu. R 1 . 2 p e z i r a l o Repolarizareaurmeazadepolarizariisiaretreifaze,Tnfibrelerapide:Faza I consta Tn repolarizare rapida, datorata: -opririiinfluxuluirapiddeNa+(caurmareainactivariicanalelorrapidedesodiu,prin T n c h d i e r a u n e p i o ; ) i t r F o a u c s 3 a g p i a c r i a r u m a r d l a a i a c t o r o u v 3 l a 9 l

-efluxuluideK+,dincelulelemiocardice,Tnsensulgradientuluideconcentrate,prin canalele membranare de potasiu.Faza2constaTnrepolarizaredeplatou,datorata diminuaiiefluxuluideK+.In aceasta faza, este activat un influx de ioni Ca , necesari pentru procesul de contractie.Faza3constaTnrepolarizarerapida,datorata cresteriiefluxuluideK+.Ina c e a s t a a f z a , s e o p r e s t e s n i u l f x u d l e C a 2 + F . azele 1 i 2 constituie perioada refractara absoluta.Faza3corespundeperioadeirefractarerelative. t s d e z i r a l o P 3 1 . 2 p ( c ) u F a za 4 es te rep rez en ta ta d e d ia s to la (s ta rea d e r ep a u s a m ioca rd u lu i) s i co res p u n d e s t a ii d e polarizare celulara si potentialului de repaus, asigurate prin activitatea pompelor membranarede sodiu- potasiu si calciu (ATP-aze membranare: de Na+ / K+ i de Ca2+). Pompelemembranare sunt mecanisme active (ATPdependente) ce expulzeaza sodiul i calciu din celuia$i introduc potasiul, mentinand mediul intracelular sarac Tn ioni de sodiu i calciu sj bogat Tnionidepotasiu. D 4 1 . 2 z i r a l o p e ( c t s d m u m s i t a r a c l u ) i d Faza4sedeosebestelatesutulmiocardiccontractilsiexcitoconductor,respectiv:- Tn tesutul miocardic contractil are Ioc exclusiv polarizarea diastolica;- i n f e s ut u l m i oc a r d i c e x c it o co nd u c to r, T n t im p ul d i a s t o lei e st e in i ti a ta s p o n t a n , o depolarizare diastolica lentd. Tesutul miocardic excitoconductor (nodul sinusal, nodul A-V, fasciculul His ireteaua P u r k n i e j a ) r e p r o p r e i t a t e i l e c t r o i z o o l g c i e d e f i r t i e d e t e s u t u m l o i c a r d c i c o n t r a c t l i a ( t r , i ventricule), functionand cu un automatism propriu. Acest automatism propriu este posibil, deoarece Tn faza 4, Tn timpul diastolei, Tn conditiile diminuarii efluxului de potasiu, are loc od ep ola riza re l en ta s p o n ta n a , d a tora ta u n u i

in flu x b a za l d e Na + s i C a 2 +. A s tfe l, P R d evi n e l en t maiputin negativ.Potentialul de repaus (PR) este:= 8 0 - 9 5 m V , p en tru fib rele m ioca rd ic e ra p id e; = 60 mv, pentru fibrele miocardice lente. v g u , n c t s d z i r a l o p e D depolarizarea rapida (faza 0) i PA, Tn miocardul excitoconductor, fa>a interventia unei excitatiie x t e r o i a r e s , t a n d a s t f e a l b a z a a u t o m a t s i m u u l i c a r d a i c . Viteza depolarizarii diastolice automate este mai mare Tn nodul sinusali Tn consecintan o d u l s i n u s a l s e descarca cu frecventa cea mai mare(60-90 / m i n . ) , i m p r i m a n d f r e c v e n t a cardiaca $i avand astfel rolul de pacemaker fiziologic. R 5 1 . 2 i t v r a l g e Reg la rea v eg eta t iva a frec ven tei c a rd ia ce, p r in co n tro lu l a ctiv ita tii p a cem a ker u lu i, fu n ctie d e n e v o e l i o r g a n s i m u u l : S NV s im p a ti c s i i ca teco la m in el e (n o ra d r en a li n a , a d ren a l in a , d op a m in a ) s tim u lea za a u to m a t i s m u l c a r d i a c ( c r e s c v i t e z a depolarizaii diastolice a pacemakerului), inducand tahic a d r i e ; SNV parasimpatic actioneaza prin antagonism de efect, inducand bradicardie. 3 4 a m c l g e 2 1 . 6 . A m t i r i a c r d a i e c S u n t u l b u r a r a i e l f r e c v e n t e c i a r d a i c e / i s a u r e g u a l r t i a t i m u u l z f i o l o g c i c a r d a i c (tahiaritmii,bradiaritmii,extrasistole,tahicardiiparoxistice,fibrilatii,flutteratrial). Cauze: dereglari ale activitatii pacemakerului, tulburari de conducere atrio - ventriculara (A-V)sauderamura,aparitiadefocareectopice,circuiteledereintrare.Focarele ectopice apar datorita creterii excitabilitatii altor celule ale tesutului excitoconductor Tn afara pacemakerului fiziologic (nodul sinusal), cu lansarea de impulsuri de frecventa m a m i a r e d e c a t c e a a n o d u u l i s n u s a p , l r e u l a n d u f n c t a i d e p a c e m a k e r s m i p r m i a n d r i t m u l cardiac. Factorii favorizanti pentru aparitia focarelor ectopice sunt: ischemia miocardica, into-xicatii inclusiv medicamentoase (simpatomimetice, cardiotonice, anestezice generale ca de ex.ciclopropan, etc). Chiar medicamentele antiaritmice pot avea potential advers aritmogen.Cauzele ce predispun si favorizeaza aritmiile cardiace: cardiopatia ischemica, insuficientacardiaca, hipopotasemia si hipomagneziemia. Circuiteledereintraregenereazaaritmiiprinprocesuldereintrare.Elesedatoreazaunui 9 F r a o o i

ob s ta co l a n a tom ic s a u fi zio lo g ic ca re b loch ea za con d u c ere a im p u ls u lu i T n s en s a n ter og ra d . I n aceste conditii, impulsul se propaga nefiziologic Tntr-o singura directie, circular, generand con-tinuu excitatie.Extinctiafiziologicaaexcitatiei,Tnperioadarefractara,numaipoateaveaIoc. Clasificarea aritmiilor cardiace, dupa teritoriul afectat: > Aritmii supraventriculare Aritmia, bradicardia si tahicardia sinusaia; Extrasistoleleatriale(sistoleatrialepremature); T a h ica rd ia p a rox i s ti ca s u p ra ven tri cu ia ra (c riz e d e ta h ica rd ie cu fr ecven ta ca rd ia ca de 140-240/min si ritm perfect regulat, ce Tncep si se sfarsesc brusc, avand o durata variabiladelacatevasecundelacatevaore);poatefisecundaraintoxicatieidigitalice(caz Tn care diagnosticul diferential cuprinde blocul AV); S n i d r o a m e e l d e p r e e x c t i a t e i (tahicardii supraventriculare datorate fasciculelor a trio ven t ricu la re a cce s or ii a b era n te ce fa ci li tea za a ri tm iile p rin r ein tra r e: s in d rom u l Wolff-Parkinson-WhitecuintervalPRscurtsjcomplexQRSlarg;sindromul Lown - Ganong - Levine cu interval PR scurt si complex QRS normal); Fibrilafia atriala (aritmie cu frecventa atriala foarte Tnalta, de 400600/min., Tnsotitadearitmieventricularacuritmfoarteneregulatialuarapidade80180/min,m a j o r i t a t e a i m p u l s u r i l o r f i i n d b l o c a t e T n n o d u l A V ; e s t e c e a m a i f r e c v e n t a a r i t m i e cronicS; antreneaza complicate imediate hemodinamice si reprezinta un factor major derisepentruaccidentelevascularecerebrale,prinfavorizareasicrestereafrecventei proceselor tromboembolice; Tn consecinta necesita si farmacoterapie antitrombotica); poatefiindusadeteofilinasibeta-adrenergicelapacienticucordnormal; F lu tte ru l a tria l (a ritm ie cu fre cven ta a tr ia la T n a l ta , d e 2 5 0 3 5 0 / m in , T n s otita d e a lu ra ventriculara relativ rapida, conducerea AV a impulsurilor fiind de 2 : 1, 3 : 1 sau 4 : 1); T a h i c a r d i a atriala multifocala haoticd (aritmie cu morfologie v a r i a b i l a a u n d e l o r P , cu eel putin 3 focare si neregularitate semnificativa a intervalelor PP, Tn mod obisnuitcu frecventa de 100140/min si faa bloc AV; Tn majoritatea cazurilor este asociata cuBPOC severa); F o a i c s 5 a g p a c r i a r u m a r d l a a i a c m o r v 3 o l l u a 9

Ritmul jonctional A V (este un ritm de scapare, consecutiv unei depresii a nodului sinus a l, cu b lo c s in oa tr ia l s a u A V s i es te im p u s d e j on cti u n il e a t rio - n od a la s a u n od o - h is ia - na care Tsi Tnsusesc rolul de pacemaker cardiac; poate fi: bradicardie jonctionaia cufre cven ta d e 4 0 - 6 0 / m in s a u ta h ica rd ie j on c tion a ia n ep a rox i s ti ca cu fre cven ta d e 1 2 0 -

130/min); tahicardia jonctionaia neparoxistica poate fi secundara intoxicatiei d g i t i a c i l e ; > Aritmii ventriculare Extrasistolele ventriculare (sistole ventriculare premature); Tahicardia ventriculara a ( r t i m e i c u t r e s i a u m a m i u t l e e x t r a s it o e l v e n t r c i u a l r e succesiveifrecventade160-240/min,avandoduratade30secundesaumaimult;reprezinta o complicate recventa a infarctului acut de miocard); Torsada vdrfurilor e ( s t e u n t p i d e t a h c i a r d e i v e n t r c i u l a r a p o m i l o r c i f a T , n c a r e morfologia complexului QRS variaza; are prognostic sumbru); poate fi indusa de medicamentelecareprelungescintervalulQT,cadeex.chinidina,sotalol; Fibrilatia ventriculara i moartea subitd (moartea subita de origine cardiaca este o m oa rte n ea s tep ta ta , n e tra u m a tica , la in d ivi zi s ta b i li c lin ic s i s u r vin e T n tim p d e o ora deladebutulsimptomelor,TnmultecazuriTnprimele orealediminetii;Tnmajoritateacazurilor, responsabila este fibrilatia ventriculara consecutiva tahicardiei ventriculare;fibrilatiaventricularapoatesaaparadupainfarctul miocardic,lascurttimp); Ritmul idioventricular accelerat R ( V I A r e p r e n i z t a u n m t i r e r l a v i t r e g u a l , t u c complexe QRS largi si frecventa de 60-120/min); SindromuldeQTprelungit(sindromuldeQTprelungitidiopaticesterarieste ca ra ct eri za t p rin s in c op e r ecu ren te, in te rva l Q T lu n g d e 0 , 5 - 0 ,7 s , a ritm ii ven tr icu la re si moarte subita; se cunosc mutatii genetice specifice acestui sindrom); sindromul de QT prelungit dobdndit poate fi secundar farmacoterapiei cu antiaritmice ca de ex. chinidina si sotalol sau antidepresiv;>Tulburarideconducere Boala nodului sinusal (BNS) B l o c u l a t r i o v e n t r i c u l a r ( B A V ) ( d e gradul I cu toate impulsurile atriale conduse; de gradulIIcuimpulsuriblocateintermitent;degradulIIIfaYaniciunimpuls supraventricular condos la ventriculi); Disociafia atrioventricular a e s ( n i t s a e l a z T n c a u z l i r e T n c a e r u n p a c e m a k e r ventricular descarca la o frecventa mai mare decat cea sinusaia); Tulburari de conducere intraventriculard (blocurile de ramura dreapta s.i stanga).

B 7 1 . 2 m r l c i t n g e z a a c r o l i e d a. In ultimadecadaaufostidentificatebazelegenetice(cromozomiiimplicati,geneledefecte si canaleleioniceafectate)pentruunelearitmiicongenitalesidobandite(casindromuldeQT prelungit, fibrilatia atriala familiaia, etc.).IncazulsindromuluideQTprelungit(LQT), corelatiaidentificataTntrecanalulionicafectatgenetic si tipul de LQT este urmatoarea:P ierd e rea f u n ct iei ca n a lel or d e p ot a s iu len te (I ks ) > L Q T - 1 s i L Q T - 5 ; 3 6 a m c l g e 9 F r a o o i

Pierdereafunc|ieicanalelordepotasiurapide(Ikr)*LQT-2siLQT-6; C a s t g i T n u f n c t a i c a n a e l l o r d e s o d i u m N I ( a + ) L Q T 3 ; P e i r d e r e a u f n c t i e a i n k y r n i e i B p ( r o t e n i a n i t r a c e u l a l r a a s o c a i t a c u p r o t e n i e l e d e t a r n p s o i t r n l c u a z n d a c n a l e d e N a + N i s a + K / + A T P a z ) Q LT 4 . Unele antiaritmice (ca sotalol si chinidina) sau dezechilibreie electrolitice (ca hipokaliemia,hipomagnezemia)blocheazagenapentruIkrputandastfel induceunsindromdetipLQT-2siLQT-6, precum si torsada varfurilor. 2 1 . 2 D .e i f n e t i Medicamentele antiaritmice previn sau trateaza aritmiile cardiace (deregiai de frecventa ialura), reducand deregiarile automatismului cardiac i conducerii impulsului Tn miocard, precum si focarele ectopice de formare a impulsurilor. m r a F 3 1 . 2 m n i d o c a e i r c f s a l C 2 1 . 3 . 1 . C . a l s c f i a r e a u f n c t i e d e m e c a n s i m e e i f e c t e e l e c t r o i f z o l o g c i e V e r f i s a l c ( g u W ni h m a l m o c 0 7 9 1 , s ) a t e l p 1)Clasa1=Blocantelecanalelordesodiu(stabilizatoaredemembranasiinhibitoareale depolarizarii dependente de sodiu): A) Clasa 1 A: tip chinidina (chinidina, p r o c a i n a m i d a , d i s o p i r a m i d a , n p r i n d i n a , a j m a - lina, lorajmina, prajmalina, detajmium, sparteina);B) Clasa 1 B: tip lidocaina (lidocaina, tocainida, mexiletina; fenitoina; C)Clasa1C:tipflecainida(lecainida,encainida,lorcainida,indecainida;propafenona, moricizina);

2)Clasa2=Blocantelebeta-adrenergice(antagonistealestimulariisimpaticesicatecolaminergice, a automatismului): propranolol, metoprolol, atenoiol, esmolol;3)Clasa3=Blocantelecanalelordepotasiu(prelungescrepolarizareasiperioada refractara): amiodarona, bretilium, sotalol, ibutilida, dofetilida; 4)Clasa4=Blocantelecanalelordecalciu(deprimantealeautomatismuluisicontrac-tilitatii, dependente de calciu): verapamil, galopamil, diltiazem; D e t a p , i l r v i t i o a r e a l m e c a n s i m e : Clasa 1 blocheaza canalele membranare de sodiu > stabilizeaza membrana (efectdetipanesteziclocal),scazandraspunsulcelulelorlaexcitajie>inhibainfluxuldesodiu -> inhiba depolarizarea dependenta de sodiu -> diminua automatismul siconducerea intramiocardica, intervenind inhibitor, Tn urmatoarele procese i faze:- diminua viteza de depolarizare diastolica spontana, lenta (faza 4), Tn tesutul miocardicexcitoconductor (nodul sinusal, nodul A-V, fasciculul His, refeaua Purkinje)> diminuaautomatismul cardiac;- ridica pragul de depolarizare sistolica rapida (faza 0), Tn tesutul miocardic cu raspunsr a p i d ( r e t e a u a P u r k in j e , a t r i i, v en t r i cu l e) > d i m i n u a v i t e z a d e c o n d u c e r e a impulsurilor, intramiocardic.Clasa 1 A: -prelungesterepolarizareaiperioadarefractara(fazele1-3),posibilprinblocareacanalelor de potasiu; > Tn mod relativ, prelungesc durata PA\ - numai la concentra^ii mari, deprima depolarizarea sistolica (faza 0). F g a i c c a i p a u r a a r l m r d a a a i r c t o 3 o u v 9 l a 7 l o u s

Clasa 1 B:- s cu rtea z d rep ola r iza rea , p er ioa d a r efra cta ra (fa ze le1 - 3 ) s i P A ; d u ra ta p e rio a d ei refractare create insa, raportat la durata PA;- efect minim de deprimare a depolarizarii sistolice (faza 0).Clasa 1 C- c h i a r l a c o n c e n t r a t i i m i c i , d e pr im a in t en s d epo l a ri z a r e a s i s t o l i c a ( f a z a 0 ) > incetinete intens conducerea;efect mic i variat, asupra repolarizaii $i nu modiied durata PA. Clasa 2 blocheaza competitiv receptorii adrenergici beta-1 miocardici > reduce viteza depolarizarii nodului sinusal p ( a c e m a k e r ) > reduce frecventa sinusaia; protejeaza fata de stimularea simpatica i catecolaminergica a automatismului cardiac. Clasa 3 blocheaza canalele de potasiu > inhiba eluxul de potasiu, in perioada de repolarizare

> prelungete repolarizarea (fazele 1.2.3) si perioada refractara a miocardului > previne tahicardia si extrasistolele ectopice. Clasa 4 blocheaza canalele de calciu > diminua viteza de depolarizare sistolica (faza0)dependentadecalciulanivelulJesutuluinodal>reducfrecventasinusaias c i o n d u c e r e a A V ; La a ces te 4 cla s e (V a u g h a n - W illi a m s ), s e m a i a d a u g a cla s a 5 : a d en oz in a s i d ig ox in a (a s e vedeapunctul1.2). 2.1.3.2.Clasificare,functiedeteritoriulpredominantdeactiune (=clasificaredeutilitateclinica): -supraventricular:chinidina,beta-adrenolitice,verapamil,adenozina,digitalice;-ventricular:lidocaina, mexiletina,tocainida,fenitoina,procainamida.Adjuvante:sedative,tranchilizante(reduc excitabilitateanervoasaiindirectmiocardica);saruridemagneziusidepotasiu(restabilescechilibrul electrolitic). m r a F 4 1 . 2 t e n i o c a B o i d s i p o n b i l i t a t e a p o . T ( . n v a l o r m i e d e ) i s t e : m a re, p es te 7 0 % ( 7 0 - 9 5 % ), p en tru ch in id in a , d is op i ra m id a , fen ito in a , f leca i n id a , m ex i letina, procainamida, sotalol;- mica, sub 50% (20 - 50%), pentru amiodarona, bretiliu, lidocaina, propafenona, propranolol,verapamil.T m i p u d l e T n u j m a t a t r i e T ( / l 2 e ) s t e : - foarte lung (saptamani) pentru amiodarona (4-7 saptamani);- lung (10-24 ore) pentru flecainida, fenitoina, sotalol;- mediu (4-9 ore) pentru bretiliu, chinidina, disopiramida, mexiletina, propafenona;- s cu rt (2 - 4 ore) p en t ru l id oca in a , p roca in a m id a , p rop a f en on a , p rop ra n o lol, s ota lol, ve ra pamil. m r a F 5 1 . 2 m r F e g l i x t o c a m d i p e o c a e g l o i Medicamentele antiaritmice prezinta rise de efect advers aritmogen. Identificarea precoce aa r i t m i i l o r p r o d u s e d e farmacoterapia cu antiaritmice, oprirea t r a t a m e n t u l u i s i i n s t a u r a r e a tratamentului adecvat sunt salutare. 3 8 a m c l g e 9 F r a o o i

T A B E L U L V 3 . . Aritmii indusc de medieatia antiaritmiea si tratamentul acestora(dupa Roden D.M., 2001; modificat) r tritmia indusaAntiaritmice implicate Mecanismul implicat Farmacoterapia indicataB r a d i c a r d i e

s i n u s a i ( d i g i t o c r e s c u t a n t i d i g tahicardieatriala)B s i n u s a i ^17 Ca"

a D i g i t a l i c e x i n a ) T o n u s v a e a l A n t i c o r p i i t a l i c e (+ bloc AV r a d i c a r d i e a V e r a p a m i l

(siiruri)(+ bloc AV)DiltiazcmB r d i e s i n u t a b l o c m p a t I s o p n a (+ bloc AV)ClonidinaMetildopaT a t r i a l a D ( d i g i t o x T n f a z a a n t i d i g i s i r i t m postdepolarizare tarzie

a s a o r

d a n l e

i i t i n

c a e t a

a B S i l

r e i c i

a h i c a r d i e i g i t a l i c e i n a ) A c t i v i t a t e d e A n t i c o r p i t a l i c e c u b l o c A V

(v e n t r i c u l a r b i e e m i n a t v a e o t o n i e ) T a h i c a r d i e s i n u s a i a s a u B e t a b l o c a n t e ( t e r a p i e E f e c t r e b o u n d ( u p " - B e t a b l o c a n t e d e a l t t i p ( H T A . c r i z a c r o n i c a s i s t a t a " b r u s c ) r e g l a r e a b e t a r e c e p t o r i l o r ( r e i n s t a u r a r e a d e a n g n i a p e c t o r a a l ) a d r e n e r g c i ) i tratamentului)T a h i c a r d i e v e n t r i c u l a r a C h i n i d i n a I n c e t i n i r e a c o n d u c e r i i i n B l o c a n t i a i n o d u l u i A V i n d u s a i n f l u t t e r a t r i a l F l e c a i n i d a a t r i i , c u n e a f e c t a r e s a u P r o p a f e n o n a c r e s t e r e a ( c h i n i d i n a ) conducerii AVTahicardie ventricularaDigitalice (digitoxina)Reducerea cailor accesoriiProcainamida i.v.' p e s t e 3 0 0 / m

i n ) i n d u s a V e r a p a m i l r e f r a c t a r e .n fibrilatia atriala cus n i d r o m W P W T a h i c a r d i e v e n t r i c u l a r a C h i n i d i n a A c t i v i t a t e T n f a z a d e I s o p r e n a l i n a polimorfica cu intervalDisopiramidapostdepolarizare imediataMg2+ (sulfat)Q T p r e l u n g i t ( t o r s a d e l e I b u t i l i d a va rfu ilor h ip o ka li em ie)P roca in a m id a Sotalol A m o i d a r o n a r ( a r C ( ) p c r e s c u t c ; e x c e p t e i chinidina) Contraindicatiile unor antiaritmice Tn anumite boli cardiovasculare sunt prezentate Tn tabel. TABELULV.4 C o n t r a n i d c i a t e l i a n t a i r i t m c i e o l r n i p a t o o l g a i c a r d a i c a (dupii Roden D.M.,2001; modificat)Boala cardiaca Disfuncfie a nodului sinusal sau a nodului AVI n a f r c t m o i c a r d c i a ( n t e c e d e n t e ) Insuficienta cardiacaS n i d r o m d e Q T p r e u l n g t i SindromWPW(risedefrecventafoarterapida,daca se dezvolta fibrilatia atriala)S t e n o z a " o c i t r S u j s b a o c i t r a T u b l u r a r e d e c o n d u c e r e n i t r a n o d a a i Transplant cardiacAntiaritmiceleCIsauutilizatecu precautieAmiodarona, beta-blocante, digitalice, diltiazem,v e r a p a m F l i e l c a n i d i a Disopiramida, flecainidaChinidina, disopiramida, ibutilida, procainamida,s o a t l o ! Digitalice, diltiazem, verapamilBretiliumAmiodarona. blocantii canalelor de Na+A d e n o s i n a f g i p e t o c m r a F 6 1 . 2 Studii clinice largi Tn faza a IV-a (postmarketing) au evidentiat pericolele farmacoterapiei petermen lung cu antiaritmice. F a m r a c o l o g a i p a r u i l u i a c r d o i v a s c u a l r 399 Medicamenteleantiaritmiceprezinta:- i n d i c e t e r a p e u t i c m i c , z o n e l e concentratiilor plasmatice(Cp) terapeutice sj t o x i c e f i i n d extremdeapropiate;- potential proaritmogen ridicat.I n consecinta, instituirea farmacoterapiei cu antiaritmice necesita o cunoatere perfects a profilului farmacologie i respectarea unor principii de baza. 2 1 . 6 1 . P i r n i c p d i e u a z l i t r e i l c n i a c m e d i c a e t i a n i t a m r c i e Diagnostic corect, precisi complet(incluzand eventuale dezechilibre e l e c t r o l i t i c e , hipoxie,hipertiroidism,boliCV,etc) A p l i c a r e a t e r a p i i l o r a n t i a r i t m i c e

n e f a r m a c o l o g i c e , a t u n c i c a n d s u n t i n d i c a t e ( d e e x . ICD = defibrilator electric cardio - implantabil la bolnavi cu rise Tnalt de moarte subita) M o n i t o r i z a r e a C p d e a n t i a r i t m i c , T n s c o p u l optimizarii posologiei. 2 1 . 6 . 2 . n I . d c i a t l i e a n t a i r t i m c i e l o r Beneficiilescontatealeterapieicuantiaritmicesunturmatoarele:-reducereasimptomelorasociate aritmiei(palpitatii,sincopa,stopcardiac); -reducereapetermenlungamortalitatiilapacientiasimptomatici(efectevidentiatcert, exclusiv pentru beta-blocante). TABELULV.5. n I d c i a t l i e m e d c i a t e i a i n t a i r i t m c i e ClasadeantiaritmiceClasa 1A (tip chinidina)ClasaIB(tiplidocaina)ClasaIC(tip flecainida)Clasa 2 (beta-blocante: esmolol, etc.) Clasa 3 tip amiodaronat p i s o t a o l t l ip bretiliu (tosilat)Clasa4 (blocante ale canalelor L de Ca" : verapamil, d t l i a z e m C ) lasa 5tip adenozinatip digoxinaA r i t m e l i T a h ica rd ie s u p ra ven tri cu la ra Tahicardie ventricularaProfilaxia flbrilatiei ventriculareExtrasistole ventriculare simptomaticeTahicardie ventricularaProfilaxia flbrilatiei ventriculare,Extrasistole ventriculare simptomaticeTahicardie supraventriculara refractara,T a h i c a r d i e s a u f i b r i l a t i e v e n t r i c u l a r a potential letaleTahicardie supraventriculara,Profilaxia flbrilatiei ventriculareTahicardie ventricularaTahicardie supraventriculara,Profilaxia tahicardiei ventriculare,Tahicardie ventriculara refractara,Fibrilatie ventricularaTahicardie ventricularaTahicardie ventriculara,Fibrilatie ventricularaTahicardie supraventricularaTahicardie supraventriculara 4 0 a m c l g e 0 F r a o o i

2.2. BLOCANTELE CANALELOR DE SODIU(CLASA I) Clasiicare, mecanism si farmacoterapie (a se vedea la Baze farmacologice, punctele 2 1 . 3 . s . i 2.1.4.).Farmacotoxicologie:A T E N f l E ! P o t e n t i a l u l a d ve r s pr o a r i tm og e n e s t e m a i m a re

la

c l a s a 1 , o r d i n e a descrescdnda a subclaselor fund: 1 C, 1 A, IB (mexiletina). m r a i t n A 1 . 2 ) A 1 s l ( a d n h p t e c i Mecanismantiaritmic(aserevedeapunctul2.1.3.). Reprezentanti: chinidina, procainamida, disopiramida, aprindina, ajmalina, lorajmina, prajmalina, sparteina. Derivat de chinolina = C 2 H N H O C H H 3 C ONChinidina A m d i e 5 H 2 C / C N H C ( H 2 2 ) N N C H C ( H 3 2 ) (CH2)2 N / \/ C H C ( H 3 2 ) \ C 2 H 5 H2N Procainamida D e i r v a ^ d i e i n d o l OR / CONHDisopiramidaHC NOH NCH 3C2''5 A m j a n i l a R ( = ~ H ) Lorajmina(R=-COCH2CI)Fig.V.3.Structurilechimicealeunorantiaritmiceblocantealecanalelorde sodiu,clasa1A

F o a u c s 1

a g p i a c

r i a r u

m a r d l

a a i a

c t o r i

o d a 0

v 4

C H N I D I N I A S tr. ch im . : a lca l oid (i zom eru l d ex trog ir a l c h in i n ei ), izola t d in s co a rta a rb or elu i d e ch in in a (Cinchona);utilizatcasulfat.Fein.:p.o.absorbtiebuna,cubiodisponibilitatemare(aprox.80%casulfat); -transportulTnsange:legatdeproteineleplasmaticeTnprocentmare(peste80%)side h e m o g o l b n i a e r i t o c t i a r a ; a c u m u a l r e T n m u t l e s u u t , i r n u l c i s v T n m i o c a d r ; - biotransformare Tn icat, prin hidroxilare;- e lim in a re ren a ia - ( fil tra r e g lom eru la ra s i s ec ret ie t u b u la ra , cu rea b s or b ti e tu b u la ra ); p H - u l acid al urinei favorizeaza eliminarea (prin favorizarea disocierii si defavorizarea reab s o r b t e i i t u b u a l r e ; ) T 2 / l m e d i u c ( a 6 7 h ; ) Atentie! cone, plasmatice terapeutice (2-5 pg / ml) sunt foarte apropiate de cone, plas maticetoxice(6-14pg/ml)>labolnaviicurise,semonitorizeazdcone,plasmatica.Fdin.:a)Efect principalantiaritmic,cuurmatoareleactiuni:- prelungeste repolarizarea i creste durata perioadei refractare si durata PA;- inhiba automatismul miocardic;Tntarzie conducerea A-V (alungirea intervalului ecg P-R) si Tn fasciculul His (largireacomplexului ecg QRS);- efecte cronotrop, batmotrop si inotrop negative. b) Alte actiuni:- p a ra s im p a toli ti ca (va g ol it ica ), cu s tim u la re ca rd ia ca , ce p oa t e s a a n ta g on iz eze a ctiu n ea deprimanta cardiaca de tip antiaritmic si Tn anumite conditii, sa product tahicardie sinusaia"si accelerarea conducerii A-V (~ cauza efectului advers aritmogen);- alfa-adrenolitica, ce poate potenta actiunea vasodilatatoare directa > hTA;F t o x . $ F i e p d i A : . t e n t i e ! T I m c i . RA: a) Efecte secundare cardiovasculare:- bloc A-V (la doze mari i cu factor favorizant hiperkaliemia);- aritmii: extrasistole, tahicardie, fibrilafie ventriculara (independent de doze, dar favorizatedehipokaliemie,asocierecu digitalice,etc);s n i c o p c i a r d a i c ^ , r a r ; h T A l ( a a d m n i s i t r a r e v . i .b) Efecte secundare digestive: greats, voma, ) diaree.c) Efecte toxice (=cinconism), la administrare timp Tndelungat: tulburari psihice (confuzie,d e l i r ) , d e v e d e r e ( v e d e r e tulbure, fotofobie), de auz(zgomote Tn u r e c h i ) , t r a n s p i r a t i i abundente.d) Reacfii de hipersensibilizare(eruptii, dispnee, hTA > colaps).Profilaxiahipersensibilitdtii: supravegheredupaprimadoza.CI:- bloc A-V complet, insuficienta cardiaca, hTA;fibrilatie atriala veche (restabilirea contractiei > ruperea trombilor intraatriali formati >embolii);- hiperkaliemie (> bloc A-V);-hipokaliemie( >aritmiicardiace);- hipersensibilitate. Interactiuni:

+blocantealecanalelordecalciu(verapamil)>potentareadeprimariimiocardului;+ vasodilatatoare -> rise de hTA severS; 4 2 a m c l g e 0 F r a o o i

+parasimpatolitice(anticolinergice)>potentareaactiuniiparasimpatoliticeachinidinei, cuaparitia tahicardiei;+ in h ib itoa re en zim a t ice ( d e ex . cim etid in a , p a ra c eta m ol) > cres c e fe cte le s i tox ic ita tea chinidinei;+ inductori enzimatici(de ex. fenobarbital, fenitoina, rifampicin^) > scade eficacitateachinidinei; + c a r b o n a t a c d i d e s o d i u p ( o . . c a a n t i a c d i s a u T n p e r f u z e i ) s a u a c e t a z o a l m d i a > s e alcalinizeazaurina,scadeeliminareachinidineisicresteduratadeactiune;+digoxin^>cretecone, plasmaticaadigoxineisitoxicitateadigoxinei;+ anticoagulante orale > rise de accidente hemoragice.Fter.:Indicatie ca antiaritmic, cu spectru larg:-aritmii atriale(extrasistole,flutter,fibrilatierecenta);- aritmii ventriculare (extrasistole, tahicardie, etc).Fgraf:S u a f l t d e c h n i d i i n a : - p.o., 2oo -4oo mg la 4-8 ore;- exceptional, i.v. Tn perfuzie (sub monitorizarea TA i EKG). ATENTIE! - Initial, testarea hipersensibilitatii: 0,2 g > observare timp de 2h;- Doze maxime: 0,5 g / odata; 2 g /24h.P R O C A N I A M D I A Fein.:-biodisponibilitatehunap.o.(peste 75%);- T 1/2 scurt (aprox. 3h);- b iot r a n s form a re p rin a cet ila re, la N - a ceti lp roc a in a m id a (NA P A ) , m eta b olit a ct iv a n ti aritmic, dar cu eliminare renaia mai lenta; > atentie! in insuficienta renaia,contribuielapotentareaefecteloritoxicitatiiprocainamidei;Atentie! cone, plasmatice eficace (4-10 pg /ml) sunt foarte apropiate de cone, toxice (peste 10 pg /ml); NAPA, 10-20 pg / ml.Fdin.:- profil farmacodinamic asemanator chinidinei;- efecte vegetative (parasimpatolitice si alfaadrenolitice) mai reduse.Ftox. si Fepid.:Profil ftox. asemanator chinidinei, cu numeroase RA, ce uneori impun oprireatratamentului.Alergie incruci$ata cu procaina.Sindromlupoidreversibil(Tntratamentdelungaduratasilaindivizii acetilatorilenti).CIsimilare chinidinei i Tn hipersensibilitate la procaina. Prudenta: Tn astm.Fter.:aritmiiatrialeiventriculare,intratamentdeduratascurta.Fgraf.:p.o. ii.v.Tnurgente.Posologie: p.o., 50 mg/kg/zi divizat Tn prize la 3-6 ore.DISOPIRAMIDAFdin.:Profilfarmacologie:asemanatorcuprocainamidasj chinidina.Actiuneaparasimpatolitica(anticolinergica)estebinemanifestata.RAcu frecventa mai redusa.F g r a : . f p o . . v . i T . n u r g e n t e . Posologie: p.o., 100-200 mg la 6-8 ore. F o a u c s 3 N I E T R A P S a g p i a c r i a r u m a r d l a a i a c t o r o u v 4 l a 0 i

A ( s e v e d e a a l S e c t u i n e a : I N c i o t n i o m m i e t c i e ) F d n i : . e f t c e o r c n o r t o p d , r o m o r t o p , b a m t o o r t p n e g a i t v e ; e e f c t n i o t r o p p o z i t v ; prelungeteperioadarefractara;scadeconducerea. A t e n t i e ! A v a n t a : j e e f c t u n i l o t r o p p o z i t v F . t e r s . F i g r a n i : . f d i c a t a T n a r t i m n , i e v r o z e c a r d a i c e p ; o . . s a u m . i . A . 2 m r a i t n d l p t e c i 1 s ( n a o B ) M e a c n m s i a n a i t m r ( c i a s e v e d e a p u n u t c l 2 1 . 3 ) . R e p r e z n a t n d l : i t o a c i n a t , o c a n i i d a m , e x l i e n t a e f ; n t i o n i a . A m i d e H i d a n t o i n e CH /\ 3 O C2" NHCCH2 5 NH C2' '5 CH 3 7 \ L o i F i i E t e r i i c n e t n d a a n o a

H0 N

CH3 O 2 H C H C 3 H C NHt CH3 M e x e l i t i n a F g i V .. 4 S u r t t c u e l i r h c m i i c e a l e u n o r a n i t a m r c i e b l o a c n e t a e l c a n a e l o d r e s o d i u l c , a s 1 B L D I O C A N I A A ( s e v e d e a a l S e c t u i n e a A : I n e s t e z i c e o l c a e l F . ) e n i : . a b s o r b t i e r a p i d a p o . ; . b o i r t a n f s o m r a r e n i t e n s a T n i f a c t > e f t c o a t r e n i a t l 1 l u i p a s j h e p a c i t > b i o d p s i o n b i t l i a t e p o . . r e d u s a > administrare i.v.; T 1 / 2 m e d u i v . i c . c a h l 0 ( 5 , 2 h ; ) A t e n t i e ! z o n a c o n e p . a l s m a t i c e t e r a p e u t c i e = 1 5 , 5 p g / m c ;o l n e t , o x c i e 6 1 0 p g / m l m i t s ( u a l e r S N C > c o n v u a ; ) i s l p a e i c n i t u c s i r e ,m o n t i o z i r e a z d c o n e , p a l m s a i t c . 4 4 a m c l g e 0 F r a o o i

- A t e nt i e! a so c i er ea cu p r op r a n o lo l ( ce s ca d e fl ux u l sa ng u i n h e pa t i c) > s ca de c e l a r a n c e u i l d o c a n i e c , i r e a t e c o n e p , a l s m a t i c a s e i f e c t e e l d i l o c a n i e s i e m i p u n e r e d u c e r e a d o z e d i e i l d o c a i n a . Fdin.:- fixarea de canalele de sodiu este labila si usor reversibila;.-incetinete multdepolarizareasistolica(faza0),Tndeosebicandfibrelesedepolarizeazasjsedescarca cu o frecventa mare;u c s t r e a z r e " p o a l z i r e a F . t o x . s i F e p i d . : RA: - stimulare SNC: excitatie, convulsii, coma, moarte (la doze mari);neurologice: parestezii, scaderea auzului, etc.CI:b o l c c o m p e l t ; n i s u c i f e i n | S h e p a t c i a ; - epilepsie, antecedente convulsive;a e l r g e i a l d i l o c a n i a . P r u d e n t a : - deficit intens al pompei cardiace, leziuni miocardice intense ( > rise mare de asistolie).Fter. si Fgraf. (ca antiaritmic):Indicatii: de electie, Tn aritmii ventriculare (suprimarea tahicardiei ventriculare i flbrila tieiventricularepotentialletale),i.v.lentsauperfuzie. G h i d u r i l e i n t e r n a t i o n a l p e n t r u r e s u s c i t a r e

c a r d i o p u l m o n a r a ( G h i d u r i l e 2 0 0 0 ) , c o n s e m n e a z a : -lidocainanumaitrebuieindicatapentruprofilaxiaaritmiilorventriculare,inclusiv flbrilatiei ventriculare, Tn infarctul miocardic acut (deoarece studiile clinice din faza a IVa auincriminat-oTncrestereamortalitatii).Posologie i.v., 1-2 mg/kg ; bolus 50 mg/min de 3 ori la cate 5 minute; perfuzie 20 mg/min,timp de 10 min.; doza de Tntretinere = 1-4 mg/min, timp de 24-30 ore.T O C A N I D I A Str. chim.: analog structural al lidocainei.Avantaj:p.o.,biodisponibilitateinalta(aprox.90%);posibila administrareap.o.M E X E L I T N I A Str. chim.: analog structural al lidocainei.Avantaj:p.o. biodisponibilitateTnalta+posibilaadministrareap.o.D e z a v a n t a R : j A n e u r o l o g c i e g ( r e a t a t , r e m o r , v e d e r e t u b l u r e e l , t a r g e i F . ) E N T I O N I A (Asevedeala SecjiuneaI:Anticonvulsivante).Fdin.:A c t u i n p i r n i c i p a e l u , t z l i a t e T n t e r a p e u t c i a : a n t i c o n v u s l v i a n t a ; a n t a i r i t m c i a . Efectele asupra miocardului sunt asemanatoare lidocainei.Ftox. / Tmic, RA numeroase. F g a i c c a i p a u 4 r a a r l 0 m r d a 5 a a i r c t o o u v l a l o u s

RA la administrare pe termen scurt:- i.v. rapid > hTA, bloc A-V, favorizarea aritmiilor ventriculare;- efecte toxice nervoase (vertij, greata, voma, ataxie).Interactiuni: Atenfie! Cresc efectele si riscul de RA, inclusiv al efectelor toxice ale fenitoinei, u r m a t o a r e e l a s o c e i r + : medicamentelegatedeproteineleplasmaticeTnprocentfoartemare(ex.: i fenilbutazona,acidulacetilsalicilic,etc)>deplasareafenitoineidepeproteineleplasmatice;+ medicamente inhibitoare enzimatice (ex.: cimetidina, paracetamol, etc) > diminuarea biotransformarii fenitoinei.Fter. si Fgraf. (ca antiaritmic): Indicatii, ca antiaritmic cu spectru Tngust: aritmii induse de supfadozarea digitalicelor (deoarecenudeprimaconducereaA-Vsinuagraveazadeficituldeconducere).Administrare i.v., lent, solutie diluata Tn ser fiziologic; p.o Tn doze mai mari, dar nu Tntratament de durata lunga.P o s o o l g e i :p.o., 200-400 mg la 12-24 ore; v . i , . 12 mg/kg, 50 mg/5 min, pana la total lOOOmg; doza de Tntretinere - 200400 mg/zi. ) C 1 s ( d l f p e c m r a i t n A 3 . 2 Mecanism antiaritmic (a se vedea punctul 2.1.3.).Reprezentanti: flecainida, encainida, lorcainida, indecainida, propafenona, moricizina.Farmacoterapie:IndicatiiTnaritmiisupraventricularesi ventriculare.Farmacotoxicologie:D eza v a n ta j ! ris e cr es cu t d e efe ct a d vers a ritm og en ( p es t e 5 % ) > lim ita rea u t ili zd r ii, la cazurile incarealteantiaritmicesuntCI.E t e r i H

F C C 2 H C N 3 F 2 H C 0 Flecainida V (CH2)2 \ H O N 2 n ) 7 3 C ( OH Propafenona F g i V . 5 .S u r t t c u e l i r h c m i i c e a l e u n o r a n i t a m r c i e b l o a c n e t a e l c a n a e l o d r e s o d i u l c , a s 1 C 4 6 a m c l g e 2.3. BETA-ADRENOLITICE( C A L S ) I Mecanismul antiaritmic:

3 H N H

0 F r a o o i

Antagonizarea competitive a efectelor stimulatoare cardiace provocate de excitarea simpaticuluiidecatecolaminelecirculante(prinblocareareceptoriloradrenergicibeta-1 cardiaci). Consecintele sunt:- deprimarea nodului sinusal (Tncetinirea depolarizarii lente diastolice) cu deprimarea automatismuluisiscaderea tahicardiei,Tnconditiideefortsausolicitaresimpatica i c a t e c o a l m n i e r g c i a ; - deprimarea nodului A-V (prelungirea perioadei refractare) si Tncetinirea conducerii A-V;- antagonizarea actiunii catecolaminelor de cretere a cone. AMPc i secundar de calciu, Tnfibrele miocardice (ionii de calciu fiind responsabili de automatismul sinusal i ectopic i decontractilitatea miocardica); - antagonizarea actiunii catecolaminelor de reducere a efluxului de potasiu, Tn timpul

depolarizarii diastolice; -antagonizareaactiuniicatecolaminelordeacreateinfluxuldecalciu,Tntimpuldepo a l r z i a r s i t o c i l e . Farmacoterapie: Indicatiile beta -blocantelor, ca antiaritmice, sunt:-tahiaritmiisupraventriculare,pe fonddehipertoniesimpaticasauhipertiroidism;-tahiaritmiiventriculare,generatedeefortsau emotie;asociatecuboaiacoronariana.F a rm a coep id em io log ie. : C I in b ra d ica rd ie, b loc A - V , in s u fic i en ta ca rd ia ca d ecom p en s a ta . Reprezentanti: propranolol, metoprolol, atenolol, esmolol.(Asevedea,laSectiuneaIII:Beta-adrenolitice,punctul3.3.).ESMOLOL Fein.: metabolizare rapida Tn sange (esteraze eritrocitare) > T 1/2 extrem de scurt . x o r p a ( 9 m n i . ) Fdin.: beta-blocant neselectiv.Fter. si Fgraf.:Indicati.v.Tnperfuzie,pentrucontrolulde urgentdaltahiaritmiilorventriculare.Avantaj: durata scurta a efectului (10-20 min., dupa oprirea perfuziei) > monitorizare usoarac a r d o i v a s c u a l r a . Posologie: i.v., 0,5mg/kg Tn 1-2 min; doza de Tntretinere = 0,05 - 0,2 mg/kg/min. 2 4 . B . L O C A N T E L E C A N A L E L O R D E P O T A S U I C ( A L S ) I M e ca n ism a nt i a r i tm ic : pr e lu ng ir e a d u ra t e i r ep o la r iz a r i i ( fa z e le 1 2 , 3 , ) a perioadei r e r f a c t a r e i a P A (m a i a les la n ivel u l s is tem u lu i c on d u ca tor H i s P u rkin j e i m ioca rd u lu i contractil ventricular).Farmacoterapie: tahiaritmii ventriculare (tahicardie, fibrilatie).R e p r e z e n t a n t i : a m i od a r o na , s o ta l ol ( = b e ta - b lo ca n t) , b r e t i l i u t o s i l a t ( = n e u r o s i m p a - tolitic), ibutilida, dofetilida. Atenfie!Incidentacrescutadearitmie(tiptorsadavarfurilor)la:sotalolsiibutilida. F a r m a c o o l g a i a p a r a t u u l i c a r d i o v a s c u a l r 0 C 4 H g n ( ) / 407

C 2 H 5 0 0 N ) 2 H C ( C 2 H 5 c // n r a d o i m A F g i V . 6 . S u r t t c u a r h c m i i S c a m o i d a r o n e a , i n a i t m r i b c l o a c n t a l c n a l e o r d e p o a t i s u l c , a s 3 A M O I D A R O N A F e n i : . -. p o a , . b s o r b t i e p a r t a i a l d , a t o r t i a b o i t r a n s f o r m a r a l i 1 u p l a s a n i j t e s t n i a p ( l r n i d e z a c l h l i a r e ) >biodisponibilitate p.o. foarte variabila (22-86%), media peste 50%; a c u m u a l r e n i t e s u t u r n ( i n i m i d c , o n e m e d e i d e 2 0 o r m i a m i a r e d e c e i t n s d n g e a i , r n i t e s u u t a l d i p o , s d e 3 0 d e o ; ) i r b o i t r a n s o f r m a r e h e p a t i c a a l m e t a b o t i l u l d e z e t a l i m o i d a r o n a a c t i v a n t i a r t i m c i ; e m i l n i a r e p r e d o m n i a n t b a l i r a d i g i e s t v i a e ; m i l n i a r e r e n a a i a o i d u u l e i i l b e r a t ; T 1 / 2 o f a r t e u l n g $ c i u v a r a i b t l i a t e n i t e r n i d v i d i u a d l o f a r t e a l r g d c ( c a 1 0 1 0 0 z e l i ; ) e m i l n i a r e c o m p e l t a n i c c a 7 u l n d ( i u p a T n c e t a r e a t r a t a m e n t u u l . ) i P r o u l i fl a f r m a c o c n i e t c i e x p c i l a e f e c t u p l o . n i , . s t a a l t e l n t 2 ( 4 s a p t a m a n s ) i d e l u n g a d u r a t a , d u p a o p r i e a t r a t a m e n t u u l c ( i c a 1 0 z e l i . ) R t i m u a l d m n i s i t r a r o :d i a t a / z . i A e t n i t e C ! o n e p , l a m s a i t e c a r p e u i t c e 0 ( 5 , 2 j a g m / u s ) l n o f t a e t r a p r o p i a t e d e c l e o t x c i e (peste 2,5 \xg I ml). B o i t r a n s f o r m a r e a a m o i d a r o n e e i s t e c a t a i l z a t a d e z i o o f r m a C Y P 3 A 4 s a i n t r e n e a z a n u m e r o a s e * : . n i d F e e f c t a n t a i r t i m c i i a n t a i n g n i o s ; p r e u l n g e s t e r e p o a l r i z a r e a n i ( s p e c a i a f l z a 3 . ) d e p r m i d n o d u s l n i u s a l> s c a d e a u t o m a t s i m u l f i r e c v e n t a c a r d a i c a s ( c a d e c o n s u m u d l e ; ) n e g i x o d e p m i r d n o d u A l V p i s r e u l n g e t s p e i r o a d a r e a f t c a r A V i , n d t i z r n d c o n d u c e r a A V ; d e p r m i d s it e m u c l o d u e d t o r H s i P u r k n i j e p i r e u l n g e s t e p e r i o a d a r e r f a c t a r a n i , c e t n i i n d o c d n m i ai r e u r a c o ; d n u a r e e e f c t n i o t r o p n e g a t i v e v d i e n t ; c o r o n a r o d a l i t a t o r > c r e a t e a p o r t u d l e o x g i e n ;

v a s o d a l i t a t i e s it e m c i a > s c a d e r e z s i t e n t a v a s c u a l r a p e r e f i r c i a > r e d u c e p o s t a r c n i a inimii. M e a c n m s i u l d e a i t c u n e a n i t a m r ( c i n e p e r z i c a p s t r o b a b ) l i d : m i n i u a r e n e s p e c c f i a a e e f c t e o l r a d r e n e r g c i e a a f l b i e t a > m c i s o r e a z a a u t o m a t s i m u l n o d u u l s i n u s a l i c o n d u c e r e a T n n o d u A l V ; n e r a c o l b m m e e n a r b p d c u i s t o x l f h + K a g n u l e r p i r e p o a l r z i d r i (maialesfazaa3-a)>createperioadarefractaraamiocardului e x c t i o c o n d u c t o r ( n od u l A - V , f a s c icu l u l H i s, r e te a u a P u r k in j e ) s i c o nt r a c t i l (a t r iu, v e n t r c i u ; ) l b o l c a r e a c a n a e l o l r m e m b r a n a r e r a p d i e d e s o d u i c u b o l c a r e a n i u l f x u u l i d e N a + s T i n c e n i t r i e a d e p o a l z i r o t s i l c e a f ( z 0 ; ) e r c t s d u a r t P A . 4 8 a m c l g e 0 F r a o o i

Ftox. si Fepid.:RAnumeroase,cufrecventamare(peste1%),unelegrave:-efectproaritmic(rise mare,favorizatdehipokaliemiesjhipomagneziemie);- bradicardie sinusaia moderata; tulburari de conducere A-V;-dereglareafunctieitiroidiene(elibereazaiod);hipo-sau hipertiroidism;- anorexie, greturi, hepatita;- microdepozite corneene galbenbrune (frecventa 90%), reversibile Tn timp (2-12 luni dupaoprirea tratamentului);- fotosensibilizare cu pigmentare gris (frecventa mare);tulburaineurologice(tremor,ataxie,etc),ladozepeste400mg/zi;- infiltrate pulmonare cu fibroza (frecventa 2-16%), cu mortalitate 10%.CI:- bradicardie sinusaia, bloc A-V;d s i t r o d i ; i e x p u n e r e a l s o a r e ; -sarcina(>gusa,lanou-nascuti).Interactiuni:Amiodarona prezinta interactiuni la asocierea cu numeroase medicamente. Amiodarona este inhibitor enzimatic al izoformelor CYP3A4 si CYP2C9 i crese Cp cuefecte de supradozare, necesitand reducerea dozelor, Tn cazul asocierii cu urmatoarelemedicamente:antiaritmice(chinidina,disopiramida,flecainida, propafenona),cardiotonice (digitoxina, digoxina), anticoagulante (warfarina). M e d i c a m e n t e li n h b i t i o a r e a e l z i o f o m r e C i Y P 3 A 4 z i ( o o f r m a c e b o i t r a n s o f r m a amiodarona),potcreteCpaamiodaronei,cuefectedesupradozare.Deexemplu: c m i e t d i n i a . MedicamenteleinductoarealeizoformeiCYP3A4potsascadaCpaamiodaroneicu

reducerea eficientei. De exemplu: rifampicina. Fter. si Fgraf.: Indicatii:medicatiederezervd,incazurirebelelaaltetratamente, a)Caantianginos,intratamentuldefondalcardiopatieiischemice(anginacronicasta- bild, angina vasospastica, preinfarct, postinfarct); b) Ca antiaritmic, Tn tahiaritmii atriale (tahicardie sinusaia, fibrilatie atriala), i ventriculare severe;Meta-analiza studiilor clinice din faza a IVa (nivel A de evidenta) recomanda amiodarona caa n t a i r i t m c i T n : P reven tia s ecu n d a r a a a r itm iilo r ven tr icu la re c e a m en in ta via ta , T n t ra ta m en t p e te rm en lung, Tn particular la pacienti cu disfunctie ventriculara stanga; Tratamentul de urgenta al tahiaritmiilor ventriculare. Eficacitateapoateiapreciatadupa2-4saptamani(timpnecesarrealizaiiconcentratiei t s i u a l r e a c t v i e . ) Durataefectului,dupaintrerupereatratamentului,cca10-30zile.Posologia:dozeeicaceminime, individualizate(pentruevitareaRA). Doze de atac 1-2 saptamani (pana la semnele de impregnare tisulara; de ex. depozitele corneene), urmate de doze de intrefinere 5 zile / saptamana.A ten tie! n u s e a s o cia z d cu b eta - b l oca n te , vera p a m il, ch in id in a (p oten tea za b ra d ica rd ia i tendintalablocA-V).C a d i e a d m n i s i t r a r e p : . o s . v i T . n u r g e n t e P . o s o o l g e i : p.o., doze de atac: 600 - 1200 mg/zi (1-2 saptamani); doze de Tntretinere: 200-400 mg/zi;- i. v. , 1 5 0 mg T n p erfu zi e ra p id a , a p o i 1 m g / m in tim p d e 6 ore (=3 6 0 m g ), con tin u a n d cu 0,5mg/mintimpde18ore. Farmacologia aparatului cardiovascular 409 BRETILIU TOSILAT Fein.:compuscuaternardeamoniu>p.o.,absorbtielimitatasjinegaia>admini a r t s e . i v Fdin.,siFter.:- neurosimpatolitic > antihipertensiv; - antiibrilant miocardic(creste pragul pentru fibrilatia ventriculara)> tratamentul aritmiilor ventriculare grave, recidivante, rezistente la alte antiaritmice (tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara); utilizat Tn urgente, Tn servicii A.T.I, administrat i.v. sau perfuzie. Ftox., RA frecvent: bradicardie, hTA uneori sevea > colaps.(A se vedea, la Sectiunea III: Neurosimpatolitice, punctul 3.4.). 2 5 . B L O C A N T E L C A N A E L O R D E C A C L U I C ( A L S I V )

Mecanismul actiunii antiaritmice:Blocantele canalelor de calciu sunt situate, dupa mecanismul lor de actiune, Tn clasa a IV-a deantiaritmice (clasificarea Vaughan-Williams completata). Bocantele canalelor de calciu utilizate ca antiaitmice inhiba procesul de depolarizare dependent de calciul extracelular, la nivelul tesutului miocardic excitoconductor nodal, cu potential de actiune lent (nodul sinusal si nodul A-V), micsorand astfel frecventa sinusaia siT n c e t n i n i d c o n d u c e r e a a t r i o v e n t r i c u a l r a . Reprezentanti:verapamil,gallopamil, diltiazem.Verapamilulesteprincipalulblocantalcanalelordecalciuutilizatcaantiaritmic.(Ase vedea bazele farmacologice, la: Antihipertensive, punctul 4.4.).Fenilalchilamine C H C ( H C 2 ) 3 H 3 OCH H 3C ( C H 2 ) 3 N - ( C H 2 ' 2

CNH3COOCHVerapamil (R=H)Gallopamil (R=r~OCH3) F g i V . 7 . S u r t t c u e l i r h c m i i c e a l e u n o r a n i t a m r c i e b l o a c n e t a e l c a n a e l o d r e a c l u i , l c a s 4 V E R A P A M L I Str. chim: derivat de fenilalchilamina, apropiat de papaverina.Fein,(profil fcin.asemanatorcudiltiazeminifedipina):- absorbtie p.o. buna (peste 90%) si rapida;- biotransformare hepatica intensa cu efect malt al1-lui pasaj hepatic si biodisponibilitate p.o .foarte mica, sub25% (media aprox. 22%) > doze mari p.o. (comparativ cu i.v.);variabilitatemareinterindividuald;distribute larga;- cone, plasm, eficace = 0,1-0,15 jig / ml. 4 0 a m c l g e a : . n i d F t c u n e d e p m i r a n t d c a d r i a c m i p o a t r n d t t ( e s u u t l n o d a l m o i a c r d u l c o n r t a ;t ) l i c u n e a e t s m a m i a r e d e a c t e a p o r d u s a d e d l i a t z e m c s ; a d e d e b u t i l a c r d a i ; c a c t u i n e v a s o d a l i t a t o a r e m a m i c i a c ( o m p a r a t v i c u a c t u i n e a d e p r m i a n t a p e t e s u t u n l o d a ; ) l e e f c t a n t a i r t i m c i ; e f e c t a n t i a n g n i o s e ;f e c t a n t i h p i e r t e n s v i . E e f c t u a l n t a i r i t m c i e s t e c o n s e c n i t a a c t u i n d i e p r m i a n t e a s u p r a m o i c a r d u u l i e x c t i o c o n d u c t o r nodal, precum si reducerii nevoii de oxigen a miocardului ca urmare a actiunii deprimante cardiace. E e f t c u a l n a i t n g n i o s e t c o n s e i c n a t r e d u c e n i r e v o i d e o x g i e n a m o i a c r d u l u , i a c u m r a e r a a c t u i n i d e p r m i a n t e c a r d a i c e m i a p i u t n i a c o r o n a r o d a l i t a t e i . i E e f c t u l a n t h i p i e r t e n s i v e s t e c o n s e c n i t a m a a i e l s a s c a d e r d i e b i t u u l i c a r d a i c s m i a p i u t i n a 1 F r a o o i

arteriolodilatatiei. F t o x s . F i e p d i : . RA: c a r d a i c e n i , t e n s e b : r a d c i a r d e i m a r c a n t a b , l o c A V s e v e r i , n s u c i f i e n t a c a r d a i c a ; c r i c u a l t o r h : i T A a , m e t e c , i l e a f e l e , e d e m e p e r e f i r c i e ; n e r v o a s e n :e r v o z t i a t e a , s t e n e i ; d g i e s t v i e g : r e t u r g , i a s t r a g l c , i o n s t p i a t e i r f ( e c v e n t a r d i c i a t a p : e s t e 5 % P . e cale i.v.: posibil accidente cardiocirculatorii ) grave(aritmii si fibrilatie ventriculara, a o t i s i l e c , o l a p ) s > a d m n i a r t s i e . i v e l n i s t u c p u r d e n a f . CI:b o a l a s i n u s u l u i ( f r e c v e n t a s u b 5 5 ) , b l o c A - V a v a n s a t ( g r d . 11 i 1 1 b , ) r a d i a c r d i e , n i u s i f e c n a t c r d a i c b i f , l i r a t a il r t a u c i s n d o r m W P W W ( o P f l a r k i n o s n W h t i e ; ) - a s o c i e r e a c u b e t a - b l o c a n t e , p e c a l e i . v . i l a b o l n a v i c u r i s e ( p r o v o a c a d e p r i m a r e a c r d a i c p e i r c u o l a s p i o i s b o t s l i p c a d r i a p ; ) c . o p , . r u d e n t a e r i d u c e r a d o z e d i e b e a t blocant;a s c u c h i d e m i . f m l p , t ( n x g d u r e i c o s a v l ; ) s e n x o g d c i t a , r e d u c e d o z a d e d g i o x n i a a l 1 / 2 . F e t : . r a) - Ca antiaritmic, Tn aritmii supraventriculare (tahicardie atriala, flutter si fibrilatie atriala,t a h c i a r d e i p a r o x s i t c i a s u p r a v e n t r i c u a l r a ;b) - Ca antianginos, profilactic Tn angina cronica ) stabiia i instabila, angina de efort si post-i n a f r c t d e m o i c a r d ; c) - Ca antihipertensiv, Tn HTA usoara sau medie; de electie Tn HTA Tnsotita de tahiaritmies u p r a v e n t r c i u a l r a s a u c a r d i o p a t e i s i c h e m c i a . F g a r A : ten t ie! d o zel e i. v. s u n t cu m u lt m a i m ici d eca t . f p . o. (b iod is p on ib i lita tea p . o. e s te f oa rt e r e d u s a > p . o u s , . n n t e c s a e r d o z e m a r i ) P . o s o o l g i a p : . o 4 . 0 1 6 0 m g x 3 4 T ; i z / n u g r e n t e v . i , l e n s t a u p e u f r i z e 5 , 2 0 m g h / m ( a x m 0 1 .g d ; ) i z / T e o m 5 , 0 = r t n m k / g . n i b ; h f , i v : a p c d r t n u s l e z o D t r a t a m e n t c u c m i e t d i i n d n i ( h b i i t o r e n z m i a t c i . )

o i p o

c n a r c

i i l i a

e d t m r

r i e a d

e n n i

a a t c e e

2 6 . A . L T E A N T A I R T I M C I E A D E N O Z N I A S t r c . h m i n : . u c l e o z d i n a t u r a . l F e n i v i ( : . : ) . c a p t a r e a c t v i a T n m u t l e t p i u r d i e c e u l l e n i , c u l s v i c e u l e l l e e n d o t e i l u u l v i a s c u a l r m ;e t a b o i l z a r e c a t a z i l a t a d e a d e n o z n i d e a m n i a z a ; F o a t c s 1 a g p i a c r i a r u m a r d l a a i a c t o r o u v 4 l h a 1

Tl/2 Tn sange este ultrascurt (sub 10 secunde).Atentie!Administrareai.v.sefaceTn bolusrapid,laniveluluneivenemari,pentrucadozasa poata atinge inima, anterior epurarii ultrarapide.Mecanism de actiune:Adenozina este mediator al sistemului purinergic, functioneaza ca agonist al receptorilor purinergici (cuplati la adenilatciclaza membranara, pin intermediul proteinei Gi) si diminuac o n c e n t r a t a i d e A M P c Fdin.:A . c t u i n a l i n v i e m l o i c a r d c i : - diminua cresterea AMPc Tn miocard, consecutiva stimuiaii simpatice;c r e s t e c u r e n t d i e K + T n a t r n , i o d u s l i n u s a s l i n o d u A l V ; s a c d e u c r e n d i t e C a 2 + ; induce hiperpolarizare;s c a d e d u r a t a P A T ;n c e t n i e t e a u t o m a t s i m u m l o i c a r d c i n o r m a ; Tncetineste ritmul sinusal si viteza de conducere Tn l nodul AV; creste perioada refractara anodului AV;e e f c t a n t i a r t i m c i F . t o x R : . A s ( u n t d e d u r a t a u l t r a s c u r t a b :l ) o c A V b i f , r a l i t e i a t r a i l a h ;T A T ( n p e u f r i z e ; ) bronhospasm cu dispnee (cu frecventa 10%)u l f s h n i g c ( u f r e c v e n t a 2 0 % . ) Interactiuni: Antagonism competitiv cu antagonist^ receptorilor purinergici (teofilina, cafeina).Sinergismdepotentarecuinhibitoriirecaptaiiadenozinei(dipiridamol).Fter.siFgraf.:I n d c i a : t conversia rapida a tahicardiei paroxistice supraventriculare, Tn ritm sinusal (de electie,datoritaeficacitatiiTnaltedepeste90%sidurateiultrascurtedeactiune);tahicardie ventriculara (cazuri rare);c o n t r o u l h l T A T n t m i p u u l n o r i n t e r v e n t c i h r i u r g c i a e l . Posologie, i.v. (bolus): 6 mg, apoi 12 mg daca este necesar. 3. ANTIANGINOASE 3.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE B 1 . 3 o i f e z a l t p c g Debitul coronarian este: - normal: cca 250 ml / min (aprox. 5% din debitul cardiac);-Tn efort: pana la 1,5 1 /min. n c i e t r l a o B > n i ( u s i f e c n a t c o o r n a in r a e ) t s r e p r e z n t a d e diminuarea diametrului vascular coronarian, cu diminuarea debitului coronarian i

perfuziei cu sange a miocardului, avand drept consecinte reducerea oxigenarii miocardului,ischemiemiocardicacusuferintecardiace,cunoscutesubdenumireageneraia de cardiopatie ischemica. 4 2 a m c l g e 1 F r a o o i

Cauzele bolii coronariene pot fi:- obstructii aterosclerotice;c o r o n a r o c o n s t r c i t e i s , p a s m c o r o n a r a i n ; disfunctia endoteliului coronarian;-deregiaialemetabolismului adenozinei.D is f u n ct ia en d ote liu lu i coron a ria n s e ca ra ct eri zea za p rin s in te za s j eli b era r ea d e fi cita ra a fa c toru lu i en d o tel ia l rela x a n t (E D RF ), cu d im in u a re a va s od i la ta tie i co ron a r ien e fiz iolog i ce i instalareavasoconstrictieiparadoxale.Factorul endotelial relaxant (EDRF = endothelial derived relaxing factor) este reprezentat deoxidul de azot (NO) si alti compusi. EDRF este eliberat de endoteliul vascular si are rol vasodilatator. EDRF a constituit "molecula anului " 1992. Adenozina este mediatorul principal al sistemului purinergic i este puternic coronarodilatator. Adenozina este eliberatl de miocard Tn conditii de ischemie, cu rol de contracarare aischemiei,princoronarodilatatie. > C a r d o i p a t a i s i c h e m c i a e s t e c o n s e c n i t a d e z e c h b l i r u u l d i n i t r e n e c e s a r u d l e o x g i e n pentru travaliul cardiac i aportul de sange oxigenat adus de coronare. Necesarul de oxigen al miocardului este functie de munca inimii (travaliul cardiac), care depinde de: frecventa cardiaca, forta de contractie i tensiunea ventriculului.Cardiopatia ischemica poate fi din punct de vedere clinic: dureroasa i nedureroasa.Durerea apare prin afectarea terminatiilor senzitive de catre metabolitii acizi, atunci cand c o n c e n t r a t a i a c e s t o r m e t a b o t i l e s t e c r e s c u t a d , a t o r i t a a f p t u u l i c a u l fx u s l a n g u n i n u e s t e s u c i f e i n t p e n t r u a T i n d e p a r t a p e m a s u r a f o r m a r o l i r F . ormeleclinicealecardiopatieiischemicedureroasesunt:anginapectoraia (angorpectoris)siinfarctulmiocardic(IM). Formaclinicamajoraacardiopatieiischemicenedureroaseeste:moarteasubitadatorata a m t i r o l i . r > Angina pectoraia (angor pectoris) este o forma clinica de cardiopatie ischemica, caracterizataprindureriprecordiale,agravatalaefort$icarecedeazalarepaussau

m a r t m u c t n e w e c h g o r t ' s ' a b u g n h L Formeleclinicealeangineipectoralesunt:anginacron/cistabila,anginavasospast/ca, a n g n i a n i t s a b i a . Angina cronica stabila este o consecinta a obstructiei partiale aterosclerotice a coronarelor,crizele fiind declansate Tn situatii (efort, stres) care solicita inima, necesitand aport crescut deo x g i e n c , e n u p o a t e i f o e f r i t d e c o r o n a r e e l a f e c t a t e d e a t e r o s c l e r o z a A . n g n i a v a s o s p a s t i c d e s t e d e c a l n a t a d e s p a s m u c l o r o n a r i a n . Angina instabiia asociaza obstructia trombotica coronariana p ( r n i r u p e r e a p a i c l i o r d e aterom), cu reactia coronariana spastica.; prezinta rise mare de infarct de miocard.A n g in a d e rep a u s p re zi n ta s im p tom e c h ia r T n tim p u l rep a u s u l u i. A n g in a P rin zm eta l es te o f o r m a d e a n g n i a d e r e p a u s d , e c l a n s a t a p e r o i d i c d e v a s o s p a s m . > I n a f r c t u a l c u t d e m o i c a r d e s t e o f o r m a g r a v a d e c a r d o i p a t e i s i c h e m c i a d , a t o r a t a obstructiei totale prin tromboza t ( r o m b r u p t d i n p a l c a d e a t e r o m a , ) u n e c i o r o n a r e a t e r o s c l e r o t c i e t , r o m b o z a u r m a t a d e s i c h e m e i a c u t a s n i e c r o z a m o i c a r d c i a , c u consecinte cardiovasculare grave: aritmii severe, deicit acut al functiei ventriculare, insuficienta cardiaca, anevrism, etc.C a r a c t e r s i t c a i e l M I a c u t s u n t : - EKG: supra- sau subdenivelarea segmentului ST, unde Q evolutive, inversarea simetrica au n d e o l r T ; Cresterea nivelului enzimelor miocardice (CK-MB, troponina T sau troponina 1) F g a i c c 3 1 . 2 D . e i f n e t i Med ica m en t ele a n tia n g in oa s e com b a t d e zech ilib ru l d in t re n eces a r u l d e ox ig en a l in im ii i aportulredus.Efecteleclinicesunt:p r o a l i f x a i s a u s u p r m i a r e a c r i z e o l r a n g n i o a s e ; - cresterea rezistentei la efort;- prevenirea complicatiilor, datorate aterosclerozei (ruptura piacilor de aterom, trombozele siinfarctulacutde miocard,precumsiaritmiilesevere). M 1 . 3 m s i n a c e e Meca n is m el e fa rm a co log ice d e res ta b il ire a ech il ib ru lu i a p ort - co n s u m s i m ed ica m en t ele c o r e s p u n z a t o r e s u n t I : . Red u c erea con s u m u lu i d e ox ig en a l m ioc a rd u lu i, p rin m ic s ora rea tra va l iu lu i ca rd ia c LI.-Depimareainimii 1.1.1. - scaderea tonusului simpatic cardiostimulator: beta -adrenolitice; a i p a u n a a r l n r d a a a i r c t o 4 o u v 1 l a 3 l o u s

1.1.2. -scadereacone,ionilorCa+,disponibilipentrucontractiacardiaca:blocanteale canalelor de calciu; 1.2. -Scadereapostsarciniiipresarciniicardiace:blocantealecanalelordecalciu,nitratiiorganici si molsidomin; . I C r e s t e r e a a p o r t u u l d i e o x g i e n p , r n i c o r o n a r o d a l i t a t e i 11.1. - aport de NO, cu cresterea GMPc: nitratii organici si molsidomin', 11.2. -scadereaionilorCa+disponibilipentrucontractiacoronarelor;blocantelecalcice; II. 3. -inhibarearecaptaiiadenozineicoronarodilatatoare,Tncelulelecardiace:dipirida-mol,lidolazina; 4 . I -cretereaAMPc(ceTnfibrelemuscularenetedestimuleazamecanismelederedu-cere a calciului citoplasmatic disponibil pentru contractie, inducand relaxare), prininhibareafosfodiesterazei:papaverina,dipiridamol. e r c f i s a l C A 1 . 3 Clasificare, functie de structura chimica si mecanismul molecular de actiune: a)Nitratiorganici(nitroglicerina,isosorbiddinitrat,isosorbidmononitrat,pentaeritriltetra-nitrat,nitrit deamil),precumsicompusisimilarifarmacologie(molsidomin),donatoride NO; b) Beta adrenolitice (propranolol, oxprenolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol, celiprolol,talinolol);c)Blocantelecanalelordecalciu(nifedipina,amlodipina,felodipina,fendilina, nicardipina,nisoldipina, verapamil, gallopamil, diltiazem, bepridil, perhexilina, prenilamina, trime-tazidina,lidoflazina);d) Alte structuri i mecanisme (amiodarona, carbocromena, dipiridamol, trifosfadenina, fos-focreatina). Corelarea cu mecanismele reglatoare implicate: a) Nitrafii organici si molsidomina (donatori de NO) actioneaza antianginos predominant prin venodilatatie (sistemica i coronariana), cu scaderea presarcinii inimii si coronarodilatatie; b) Beta -adrenoliticele diminua forta de contractie si frecventa cardiaca, micsordnd tra valiul cardiac si consumul de oxigen al miocardului, Tn special Tn conditii de efort; c) Blocantele canalelor de calciu actioneaza predominant: fie prin arteriolodilatatie (sis temica si coronariana), cu scaderea postsarcinii inimii (nifedipina) i coronarodilatatie;ie prin deprimarea cardiaca intensa, cu micsorarea travaliului cardiac si consumului deoxigen (verapamil)', ie prin ambele mecanisme (diltiazem).

4 4 a m c l g e i p e t o c m r a F 5 1 . 3 3 1 . 5 1 . P i r n i c p d i e a r t m e n a t l c r d i o p a e i t s h c e m i e c S u n t u r m a t o a r e l e :

1 F r a o o i

Combaterea factorilor de rise pentru ateroscleroza coronariana: fumatul, HTA, hiperli p i d e m a i ; Farmacoterapia anginei pectorale cu medicatia antianginoasa speciica de echilibrare a balantei Tntre aportul i nevoia de oxigen a miocardului;P reve n tia I M s i m o rti i cu : h ip ol ip em ia n t e ( ib ra t i s a u s ta t in e ) s i a n tia g reg a n t e p la ch e - tare(acidacetilsalicilicsau clopidogrel);L a p a c ien t i cu ris e T n a lt d e b oa la a rte ria ia coron a ria n a , p en tru a red u c e ris cu l d e even i - mentecardiace nedorite,suntrecomandateinhibitoareieenzimeideconversieaangio-tensinei (IEC);In anginainstabiia i 1MfarasupradenivelareasegmentuluiST,esterecomandataoterapieagresivacu:antianginoase, hipolipemiante,antiagreganteplachetaresiheparina. 3 1 . 5 2 . F a m r a o c t e a r p a i n g i n e i p e t c o a r l e o r c n i e c t s a b l i e u f , n e i t c d e e s v e a t i r e a z i r c e l o r S e a f c e u : monoterapie (de electie, mai ales Tn efort: nitratii);biterapie(nitrat + beta -blocant sau nitrat + blocant calcic sau beta -blocant + blocant calcic); -triterapie(nitrat+beta-blocant+blocantcalcic),rar.Incazuri de polipatologie, de electie sunt:v e a r p a m T , l i n a m t i r u s i p r a v e n c i r t u a l r e ; nifedipina, Tn HTA cu rise de insuficienta cardiaca sau bloc AV;b e t a b o l c a n t T , n H T A c u t o n u s m i p a t c i r d i c i a t i t a h c i a r d e i . Incazurisevere,candfarmacoterapiaesteineficienta,seintervine chirurgical:angioplastiesau bypass coronarian (revascularizare chirurgicala). m r a F 5 1 . 3 g n i p r e t o c a s v U m r a e r t s p r o a l i f x s p a m s u l u a i t r e o l r c o o r n a r e c i o n e s c u v i t p e r v e n i t a e p o s i a d e l o c s i r h e m c i e S . e m u c z i l a r t a c i d e g n s o r l m p n :i a c t i l o r t a , b o l c a n t e a e l c a n a e l l o r d e C a " + .Nu este indicata terapia chirurgicala (angioplastia si revascularizatia chirurgicala). 3.1.5.4. Farmacoterapia sindroamelor coronariene acute A ( C C / A H A G u d i e n i l e s C , r i c u a l t i o n 2 0 0 0 1 , 0 2 1 , 1 9 3 1 2 0 9 ) Sindroamele coronariene acute cuprind:

angorul instabil cu episoade ischemice recurente Tn repaus si ocluzii trombotice recu-rente; i n f a r c t u l f a r a s u p r a d e n i v e l a r e a segmentului ST(infarct "non Q", infarct subendo cardic). Angorul instabil cu troponine pozitive are prognostic defavorabil.Coronarografia precoce (de rutina) amelioreaza prognosticul pacientilor cu rise Tnalt. Farmacologia aparatului cardiovascular 415 Tratamentul anti-ischemic initial de rutina (in spital) prevede: r e p a u s l a p a t , c u m o n t i o r i z a r e a p e r m a n e n t a a E K G , nitriti, oxigen, beta blocante sau blocante ale canalelor de Ca2+, Tn cazuri refractare;-morina(dacaenecesar). Tratamentul anti-ischemic modern adauga: - antiagregante plachetare (acid acetilsalicilic, iar Tn caz de intoleranta la a s p i r i n a , clopido grel); antagonistii receptorilor plachetari ai glicoproteinei Ilb/IIIa sunt indicatin u m a i d u p a r e v a s c u a l r i z a t i e p e r c u t a n a . -anticoagulante(heparinai.v.sauheparinecugreutatemolecularajoasa s.c).Heparina i.v. tinde sa ie Tnlocuita cu heparine cu masa moleculara mica s.c.Tromboliticei.v.suntineicace(evidentademonstratademaimultestudii):L a p a c e i n t c i u r s i e C V T n a t l e s t e n i d c i a t a r e v a s c u a l r z i a t a i m o i c a r d c i a c h r i u r g c i a a l . 3 2 . N . T I R A T O I R G A N C I I 1 M O L S D I O M N I Str.chim.:a)Nitratiisinitritiiorganicisunt:esteriaiaciduluinitricsaunitros,cupolialcooli; b) Molsidomin este primul reprezentant din clasa: sidnonimine.C a l s c f i a r e a n t i r a t l i o r : lichide: nitroglicerina(gliceroltrinitrat),nitritdeamil;- s ol id e: is os orb id d in i tra t, is os o rb id m on on itr a t, p en ta er itr il t etr a n it ra t. Propr. fiz.-chim.: Nitratii organici antianginosi sunt lichide sau pulberi explozive si de aceea manipularea seface in forme diluate: lichidele diluate 1% in alcool; pulberile diluate 20% in lactozS. Nitrati organiciR 0CH2ON02 C H O N O C H 2 O N 2 0 Nitrogliceina N 2 0 O ONOH C H 2 0 N O I s os orb id m on on i tra t (R= H )Isosorbid dinitrat (7?=OM^) /\ +H2CCH0 2 C 0

\ N / N //\ 0 0 O O \ 0 P e n t a e r i t l e t r a n i t r a t M o s l d i o m n i F g i V . 8 . S u r t t c u e l i r h c m i i c e a l e u n o r a n i t a n g i n o a e s , c a e r b i l e r a z N O n : r t i a o g r a n i c m i o i s l d o m i n 2 O N NCOC2H5 N N