Sunteți pe pagina 1din 34

POLINEUROPATIA DIABETIC Polineuropatia diabetic (PD) constituie una dintre cele mai importante i frecvente afeciuni care apar

n cadrul diabetului zaharat (DZ). Conferina de la San Antonio (1988) consider PD ca o afeciune demonstrabil, ce poate fi evideniabil att clinic ct i subclinic, care apare n cadrul evoluiei DZ, fr s existe alte cauze de neuropatie periferic. n cadrul acesteia sunt incluse elemente somatice i/sau autonome componente ale sistemului nervos periferic. Greene i col. ( ) consider c neuropatia diabetic (ND) cuprinde un grup de sindroame clinice i subclinice datorate DZ cu etiologii, manifestri clinice i paraclinice variate, fiecare dintre acestea fiind caracterizate printr-o afectare difuz sau focalizat a fibrelor nervoase periferice somatice sau autonome. Aceste sindroame nu sunt patognomonice pentru DZ deoarece sindroame neuropatice identice apar idiopatic sau n asociere cu alte afeciuni la persoane non diabetice. Se consider n mod conventional c afeciunea se datoreaz mai degrab strii diabetice per se dect unui proces diabetogenic subiacent. n concepia autorilor PD poate fi definit ca o pierdere progresiv distal i simetric a fibrelor nervoase care se manifest printr-o deteriorare progresiv a funciei neuronale i a deficitului senzitivo-motor. Din datele rezultate n 1993 ca urmare a experimentului privind complicaiile i controlul diabetului (DCCT) rezult c NP sunt caracterizate printr-o pierdere progresiv a fibrelor nervoase, fapt care poate fi dovedit prin cteva metode neinvazive de evideniere a funciei SNP, ntre care se includ electrofiziologia, aprecierea cantitativ a funciei senzitive i testele care privesc funcia autonom. Din punct de vedere patologic sunt evideniate modificri numeroase la nivelul fibrelor mielinizate i nemielinizate ( ). Mai recent, n 1997, Boulton d o definiie mai concis a PD, considernd c aceasta reprezint prezena unor simptome i/sau semne de disfuncie a nervului periferic la populaia cu DZ, dup excluderea altor cauze. Aceast ultim remarc este deosebit de important deoarece studiul privind neuropatia diabetic efectuat la Rochester a evideniat faptul c n cadrul termenului general de PD exist posibilitatea frecvent ca boli neurologice nondiabetice ale SNP s fie omise sau clasificate greit ( ). Istoric DZ pare s fi fost cunoscut cu aproximativ 3.500 de ani n urm, pe timpul existenei lui Moise. Ea a fost descris n Cartea a doua a Cronicilor !6;12 cnd regele Asa ar fi prezentat dureri mari la nivelul picioarelor ( , ). Dei legtura care exist ntre DZ i disfuncia nervoas periferic a fost recunoscut n urm cu sute de ani, abia n urma observaiilor fcute de ctre Marchal de Calvi (1884) a reieit c neuropatia constituie mai degrab o consecin dect o cauz a DZ. Aceast constatare a fost menionat i de ctre Ogle, cu doi ani mai trziu. Buchard a descris n anul 1987 abolirea reflexului achilian la un bolnav cu DZ, fapt pe care l-a asociat cu modificrile care apar n decursul bolii (Macleod). n anul 1887 Pryce a descris la un bolnav diabetic existena unei polineuropatii simetrice dureroase. Charcot a evideniat n anul 1891, la pacieni cu DZ, existena unui deficit motor al membrelor inferioare nsoit de ataxie, semne care au fost alturate n descrierea unei noi entiti, denumit de ctre autor paraplegia diabetica ( , ). n 1897 Williamson a descris abolirea reflexului rotulian la aproximativ jumtate din bolnavii si care locuiau n Manchester i a corelat aceast constatare cu severitatea DZ. Cu ase ani mai trziu el a consemnat absena sensibilitii proprioceptive n DZ, fiind primul care a utilizat un diapazon n acest scop(Macleod) Pavy a menionat, nc de la nceputul secolului trecut, implicarea sistemului vegetativ n cadrul DZ (vasomotor i sudoripar). Descrierea exhaustiv cu privire la afectarea sistemului

nervos vegetativ n aceast boal a fost fcut mult mai trziu, ncepnd cu anul 1945, de ctre Runnes (Macleod). Utilizarea metodelor electrofiziologice de diagnosticare a PD a fost iniiat de ctre Buzzard, n anul 1890, dar de-abia n a doua jumtate a secolului XX, odat cu perfecionarea tehnico-tiinific, a fost posibil producerea de aparate capabile s efectueze determinri electrofiziologice repetabile i suficient de corecte ale SNP (Macleod). Este de menionat c n anul 1923 a fost introdus tratamentul cu insulin, o contribuie esenial n acest domeniu fiind adus de ctre Paulescu. Pn n a doua jumtate a secolului XX nu au mai fost acumulate date importante privind patogeneza PD. Abia n deceniile 8 i 9 lucrrile unor cercettori precum Dyck i Sima n SUA, Boulton i Thomas n Marea Britanie, Bril n Canada au adus contribuii eseniale la nelegerea mecanismelor intime de apariie ale bolii. n concepia actual PD reprezint o afeciune cu etiologie multifactorial n care predomin DZ. Ea se poate datora unui efect direct a modificrilor metabolice produse de hiperglicemia sau hipoglicemia seric (modificri metabolice, alterri neurochimice), alturi de anomalii ale lipidelor serice i/sau de tulburri ale coagulrii intravasculare. Clasificare Marea heterogenitate a neuropatiilor diabetice necesit ntocmirea unor clasificri din ce n ce mai adecvate, cu att mai mult cu ct poate s existe o deosebire n ceea ce privete patogeneza neuropatiilor ntlnite n DZ de tip I (insulinodependent) i n cel de tip II (noninsulinodependent). Studii experimentale i clinice recente relev o nelegere crescnd a diversitii anomaliilor fiziopatologice i biochimice care apar n ambele tipuri de DZ, ca i a modului n care pot corela acestea cu expresiile fenotipice diverse ale PD. Clasificrile recomandate de ctre diferii autori ncearc s realizeze corelaii ct mai apropiate de adevr ntre patologie, neurobiologie i imunologie cu scopul de a constitui o baz mai solid de cercetare n scopul stabilirii etiologiei i a tratamentului PD. Din cauza faptului c nu se cunoate cu exactitate etiopatogenia PD, nu este posibil s se ntocmeasc n prezent o clasificare bazat pe criterii patogenetice. n funcie de semnele clinice evideniate prezentm n Tabelul 1 clasificarea propus de ctre Boulton i Ward (1986): ________________________________________________________________________ Polineuropatie Mononeuropatie Senzitiv Cranial - senzitivomotorie cronic - senzitiv acut Autonom Periferic izolat Motorie proximal Mononeuropatie multipl Troncular Troncular ________________________________________________________________________ Pe baza criteriilor evolutive i a semnelor clinice, Sima i Thomas ( ) public n anul 1997 urmtoarea clasificare: ________________________________________________________________________ Rapid reversibil - neuropatia hiperglicemic Polineuropatii simetrice persistente - neuropatii senzitivomotorii somatice distale care cuprind predominant fibrele mari - neuropatii autonome - neuropatii ale fibrelor mici

Neuropatii focale/multifocale - neuropatii craniene - radiculopatii toracolombare - neuropatii focale (care includ neuropatiile prin compresiune i cele prin entrapment) - neuropatia diabetic proximal Polineuropatia demielinizant inflamatorie cronic Dup criterii clinice i morfopatologice, OBrien i Schwedler (1998) mpart ND n: ________________________________________________________________________ Neuropatii senzitive - cu afectarea fibrelor mici - cu afectarea fibrelor mari Neuropatii motorii Neuropatii autonome Polineuropatii mixte Neuropatii prin compresie focal Neuropatie troncular ________________________________________________________________________ Tabelul 3 Epidemiologie Raportul unui grup de studiu al OMS consider c afectarea SNP constituie a treia cauz ca frecven a complicaiilor care apar n evoluia DZ, dup atingerea retinian i cea renal. Acesta trei tipuri de afeciuni se dezvolt paralel, frecvena lor crescnd foarte mult n cursul celui de-al treilea deceniu de evoluie a bolii. Semnele de atingere neurologic sunt constatate la 40-80% dintre bolnavii cu DZ care evolueaz peste o perioad de 20 de ani (OMS). Dup Bruyn i Garland ( ) estimarea prevalenei ND constituie o problem de definiie, de criterii diagnostice, de examinare a bolnavilor i de metodologie. n funcie de criteriile de diagnostic utilizate, care pot s includ parametrii diferii (date electrofiziologice, simptome subiective i/sau semne obiective) prevalena poate varia ntre 0 i 100%. Pentru efectuarea unor studii epidemiologice adevrate vrsta constituie un factor deosebit de important deoarece o serie de simptome subiective (parestezii, dureri n extremiti .a. ) se pot corela mai degrab cu aceasta dect cu DZ. Trebuie de asemenea s fie excluse, prin examinri minuioase, orice alt form de afeciune nervoas periferic, innd cont c frecvena polineuropatiei n populaia general este estimat la aproximativ 10%. Studiile efectuate pn n prezent au relevat o mare diversitate de informaii privind incidena, prevalena, severitatea i factorii de risc ai ND. Majoritatea dintre ele au fost elaborate la bolnavi spitalizai i au cuprins bolnavi randomizai sau selecionai. Sunt ns extrem de puine studii populaionale relevante, efectuate pe un numr semnificativ de bolnavi. Pe de alt parte, aa cum am vzut, criteriile utilizate pentru definirea PD sunt extrem de diferite de la autor la autor. Multe studii nu includ totalitatea semnelor obiective sau a investigaiilor electrofiziologice. n acest sens este de menionat c msurarea VCN sau a potenialului de aciune nervos compus pot relev prezena unor anomalii la 80% din populaia diabetic (Macleod). Ziegler i col. ( ) au publicat n 1992 rezultatele unui studiu epidemiologic privind ND. Dintre bolnavii cu DZ de tip 1, 39% prezentau neuropatie subclinic cu anomalii electrofiziologice, 9% aveau neuropatie simptomatic uoar i 6% neuropatie mai sever cu

cderea piciorului. La bolnavii cu DZ de tip 2 proporiile erau de, respectiv, 32%,12% i 1%. Nu a fost gsit nici un bolnav cu neuropatie invalidant. Pentru bolnavii spitalizai, studiul multicentric privitor la ND efectuat la bolnavi din peste 118 clinici din Marea Britanie (1993) relev c 28,5% dintre cei 6487 de pacieni investigai prezentau aceast afeciune (Heesom i col.). Prevalena neuropatiei crete n funcie de vrsta bolnavilor i cu durata DZ. n decada de vrst ntre 70 i 79 de ani sunt afectai 44,2% dintre diabetici. Dup evoluia de 10 ani a unui diabet cunoscut, 36,8% dintre acetia prezint o polineuropatie (Macleod). Cordt i Tackmann ( ) menioneaz de asemenea c prevalena ND crete n funcie de durata bolii de la 7,5% n momentul punerii diagnosticului de DZ, pn la aproximativ 50% dup 25 de ani de evoluie a bolii. La diabetul juvenil prevalena este mai mic, ea situndu-se la aproximativ 2% dintre bolnavii. La copii bolnavi cu DZ de tip 1, prin utilizarea de metode neurofiziologice bine standardizate, Meh i Denislic ( ) evideniaz la 87% dintre acetia prezena ND. La concluzii asemntoare s-a ajuns i din analiza studiului efectuat exclusiv pe bolnavi cu DZ de tip 1 n 16 ri europene (studiul EURODIB, publicat n 1996) n care semnele de neuropatie au fost evideniate n medie la 28% din cazurile investigate (cu limite ntre 15% i 60%). Factorii de risc independeni au fost reprezentai de durata diabetului, hemoglobina glicozilat (Hb A1c), nivelul trigliceridelor, nlimea, cetoacidoza sever i retinopatia. S-a evideniat de asemenea c bolnavii cu hipoglicemie sever au teste autonome anormale mai frecvent dect cei fr crize hipoglicemice. n afara disfunciei autonome, hipoglicemia sever a fost puternic corelat cu durata diabetului i nivelul sczut de Hb A1c ( ). Concluziile studiului privind PD efectuat la Rochester (1992, 1993) este extrem de important deoarece el constituie una dintre puinele investigaii serioase efectuate la nivel populaional. Acesta ncearc s ridice nebuloasa care exist de mult vreme privind epidemiologia PD i dovedete c dintre toi bolnavii cu DZ aproximativ 50% prezentau anomalii nervoase periferice, 15% neuropatii simptomatice i doar un mic procent neuropatii mai severe. S-a evideniat de asemenea, n populaia studiat, c severitatea afeciunii nervoase crete cu durata DZ i c bolnavii cu DZ de tip 1 prezint mai frecvent PD n comparaie cu cei care au DZ de tip 2. Pe de alt parte concluziile studiului populaional efectuat n nordul Angliei (1994) la bolnavi cu DZ de tip 2 relev c aproape jumtate prezint o neuropatie semnificativ i c ei trebuie n consecin considerai ca un risc potenial pentru apariia ulterioar a ulceraiilor trofice la nivelul piciorului. Rezultatele arat c PD este destul de frecvent, dar c n majoritatea cazurilor sunt trecute cu vederea dac nu se efectueaz o examinare clinic atent ( ). Trebuie menionat c datele evideniate mai sus nu sunt superpozabile ntru totul cu alte regiuni geografice datorit i faptului c, de exemplu, populaia din Rochester prezint un standard mai ridicat cu privire la nivelul de ngrijire a sntii i acordare a asistenei medicale comparativ cu alte regiuni de pe glob. n acest sens s-a dovedit, n cadrul experimentului privind complicaiile i controlul diabetului (DCCT) c gradul de efectuare al controlului glicemiei (compliana bolnavului) este unul dintre factorii decisivi n prevenirea instalrii neuropatiei. Controalele clinice periodice individuale i cele ale nivelului glicemiei pot preveni astfel instalarea ND invalidante. FIZIOPATOLOGIA POLINEUROPATIEI DIABETICE M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II

Spitalul Clinic Judeean Sibiu n fiziopatologia polineuropatiei diabetice (PD) sunt implicate cteva mecanisme specifice, mai importante fiind cele vasculare, metabolice i imunologice. Sunt numeroase dovezi care susin toate aceste trei mecanisme. Multe dintre ele provin din metodele de diabet experimental produs la animale i care este transpus apoi, cu succes destul de limitat, n modelele umane. 1. Mecanismele ischemice. Ateroscleroza vaselor periferice, mpreun cu alterri morfologice timpurii ale vaselor sanguine la nivel microcirculator, au ca i consecin o hipoxie tisular local i apariia de modificri vasculare secundare. Aceste modificri cresc permeabilitatea pereilor vasculari cu afectarea factorilor tisulari locali la nivelul nervilor periferici. Studiile experimentale au confirmat ngroarea pereilor din vasele de snge endoneurale. Se constat prezena unor dedublri ale laminei bazale, fapt constatat de asemenea n retinopatia i nefropatia microvascular. n urma hipoxiei prelungite rezult radicali liberi de oxigen i produi terminali de glicozilare. Apariia acestora este considerat ca reprezentnd cauza ireversibil a modificrilor structurale care apar la nivelul pereilor vasculari (10). A fost dovedit faptul c pe msur ce fluxul sanguin al nervului scade are loc o diminuare a vitezei de conducere nervoas (VCN), fenomen ce pare s se stabilizeze dup aproximativ 4 sptmni. Tratamentul antioxidant i administrarea de substane vasoactive determin ca aceste modificri s fie reversibile. Funcionarea prelungit a nervilor periferici n cursul ischemiei se datoreaz glicolizei anaerobe care apare n condiiile privrii de oxigen la nivelul nervilor diabetici (6). n urma unor numeroase examinri morfopatologice Fagerberg (cit. de Thomas i Eliason, 11) ajunge la concluzia c afectarea vaselor mici este responsabil de apariia ntregului spectru de simptome i semne clinice care sunt caracteristice PD. Studiile autopsice efectuate de ctre acesta au dovedit c ocluzia vaselor endoneurale este produs de ngroarea pereilor vasculari cu material PAS pozitiv. Ipoteza hipoxic este invocat frecvent i n zilele noastre de ctre unii autori care consider c PD experimental cronic la obolani se datoreaz degenerrii fibrelor nervoase secundar scderii aportului de oxigen la nivel endoneural. Aceast ipotez unicist nu a fost confirmat ulterior n ntregime de ctre ali cercettori care consider c afectarea selectiv a fibrelor nervoase senzitive i autonome n formele simetrice ale PD constituie argumente puternice n favoarea implicrii unor mecanisme metabolice. Tulburrile timpurii care se constat n funcionarea sistemului nervos vegetativ constituie de asemenea contraargumente importante n susinerea general a ipotezei vasculare, cu att mai mult cu ct axonii demielinizai sunt mai rezisteni la ischemie. Un studiu privind biopsiile de nerv sural la bolnavii cu PD a relevat ngroarea membranei bazale microvasculare i existena unor jonciuni endoteliale strnse. Aceste modificri au fost evideniate de ctre unii autori i la bolnavi cu neuropatii ereditare, fapt ce a dus la concluzia c pierderea focal a fibrelor nervoase i anomaliile microvasculare constituie mai degrab o caracteristic a neuropatiei per se dect o dovad a strict a neuropatiei ischemice. Mecanismul este diferit de cel constatat n apariia arteritelor din bolile de colagen, n care se constat apariia de leziuni vasculare inflamatorii n vasa nervorum (11). Jude i col. (7) susin c n apariia complicaiilor microvasculare ale diabetului zaharat (DZ) sunt implicate moleculele de adeziune celular. Nivelele crescute de P-selectin i E-selectin plasmatic preced cu peste 5 ani deteriorarea funciei nervoase, constituind factori de risc majori n dezvoltarea PD.

Ateroscleroza vaselor mari nu pare s constituie un factor etiologic important al PD cu att mai mult cu ct s-a dovedit c la bolnavi cu boal vascular ocluziv nediabetici vitezele de conducere nervoas (VCN) sunt n limite normale. n formele unilaterale ale neuropatiei diabetice (ND) ocluzia unui singur vas mare nu poate produce afectarea direct a fibrei nervoase datorit circulaiei colaterale bogate care exist la acest nivel. n concluzie este dificil de relevat rolul ischemiei n patogeneza PD. Exist ns numeroase suspiciuni asupra faptului c ischemia contribuie la apariia sindroamelor neuropatice acute din DZ. Funcia microvascular endoneural este alterat n DZ experimental cel mai probabil prin aceleai tulburri metabolice care afecteaz direct fibrele nervoase. Cu toate acestea posibilitatea ca alterarea funciei microvasculare s contribuie la afectarea fibrelor nervoase din ND este destul de mare, ns mecanismele exacte i gradul lor de participare rmn nc necunoscute. Iniial se pare c n PD sunt afectate concomitent, prin mecanisme metabolice, att celula endotelial ct i cea nervoas. Alterarea endoteliului i hipoxia consecutiv afecteaz, de la un moment dat, suplimentar funcia neuronal conducnd n final la apariia PD. Mecanismul ischemic are un rol important n apariia formelor asimetrice, dureroase, ale ND. 2. Mecanisme metabolice. Sunt implicate mai ales n fiziopatologia formelor distale, bilaterale, simetrice ale PD. Feldman i col. (3) consider c o serie de mecanisme metabolice (implicarea cii poliol, a metabolismului acizilor aminai, acumularea de lipide, creterea produciei de radicali liberi) cu modificrile enzimatice consecutive altereaz transportul axonal i au astfel o contribuie esenial n producerea PD. La acestea se adaug afectarea cii prostaglandinice i scderea factorilor neurotrofici. a. Calea poliol n condiii euglicemice aceast cale este inactiv. Hiperglicemia cronic duce la apariia unor tulburri metabolice primare care implic n special calea poliol. Excesul de glucoz este untat prin intermediul acestei ci i convertit n sorbitol prin intermediul aldozoreductazei. Sorbitolul este transformat ulterior n fructoz cu ajutorul sorbitol-dehidrogenazei. Prin intermediul aldozo- reductazei glucoza este metabolizat n mod eficient, ns enzima se pare c intr n aciune doar atunci cnd serul devine hiperglicemic. Mioinozitolul este un hexahidroxihexanol a crui concentraie intracelular este, n mod normal, mai mare dect cea extracelular. Acest fenomen se constat la majoritatea celulelor vegetale i animale. Marea asemnare structural dintre glucoz i mioinozitol face ca n hiperglicemie s se produc o reducere competitiv a ptrunderii de mioinozitol n celulele intestinale, glomerulii renali i nervii periferici (2). Ipoteza cii poliol se bazeaz, pe lng constatarea creterii nivelului de sorbitol, pe scderea compensatorie a mioinozitolului. Acumularea de sorbitol i edemul secundar care apare datorit acestui fapt pot altera direct producia endotelial de prostaciclin i compromit n plus difuziunea oxigenului. Osmolaritatea crescut produce tumefiere axonal. Membranele bazale endoneurale devin ngroate prin tumefierea osmotic tisular cu afectarea transportului axonal i alterarea sintezei proteice. Scderea cantitii de mioinozitol intracelular are ca i consecin pe de o parte reducerea metabolismului fosfoinozitidelor i, pe de alt parte, scderea activitii ATP-azei Na/K. Datorit acestui fapt diminu gradientul transmembranar de Na+, ce la rndul lui scade ptrunderea de mioinozitol. Se creaz astfel un cerc vicios care produce n ultim instan lezarea structural a nervilor hiperglicemici. Inhibitorii de aldozoreductaz diminu nu numai acumularea de sorbitol n celula nervoas, ci frneaz i depleia de mioinozitol tisular (4, 6). Afectarea metabolismului fosfoinozitidelor conduce la diminuarea protein-kinazei C. Prin aceasta se scade i mai mult activitatea Na/K ATP-azei.

Diminuarea activitii Na/K ATP-azei la nivelul axonilor cu diametrul crescut duce la acumularea de Na+ intracelular, fapt ce are ca rezultat scderea acut a VCN. Acumularea localizat de Na+ la nivelul nodulilor Ranvier (unde Na/K ATP-aza este concentrat n mod normal) blocheaz selectiv depolarizarea nodal a fibrelor cu diametrul crescut, care conduc rapid curentul electric. Tumefierea nodulilor Ranvier, prin acumularea de Na+ intraaxonal, duce la constituirea unei leziuni morfologice caracteristice la acest nivel: disjuncia axo-glial. Acest fenomen const ntr-o afectare a complexului de legtur ntre nodurile terminale ale mielinei i axolema din regiunile paranodale (1). Existena cii poliol a fost demonstrat n modelele animale prin studii imunocitochimice la nivelul endoteliului nervos, pericite i nodulii Ranvier din fibrele mielinizate (4). Ipoteza cii poliol are i cteva remarci critice. Inhibitorii de aldolazo-reductaz au dovedit la bolnavii diabetici efecte preventive benefice asupra funciei nervoase. Ei produc o cretere a fluxului sanguin i previn apariia unor anomalii structurale secundare. Aceste studii trebuie ns dovedite i la om pentru c, de exemplu, nc nu a fost evideniat n mod convingtor prezena n nervii umani din DZ a unor nivele sczute de mioinozitol. (9, 12). Este de menionat c, n lumina cercetrilor mai recente, calea poliol constituie doar o parte dintr-o concepie mai larg, care privete teoria osmolitic. Ea explic modul de supravieuire a celulelor la creterea nociv a osmolilor externi. Ca rspuns la stresul osmotic hiperglicemic extracelular celulele pierd apa prin difuziune pasiv. Pentru a compensa diferena osmotic intracelular, prin mecanisme compensatorii, iniiate destul de rapid, este indus producerea de osmolii organici compatibili. Acetia sunt reprezentai prin sorbitol (zahr etilic), mioinozitol (poliol), taurina (aminoacid) i glicerofosforcolina (metilamin). Osmolii compatibili enumerai mai sus cresc osmolaritatea intracelular fr ca pentru aceasta s mai fie necesar acumularea ionilor de Na+ i K+ la acest nivel (fenomen care ar putea degenera macromoleculele proteice). Acest fapt permite celulelor s-i menin un volum apropiat de cel normal (3, 11). Stresul hiperglicemic izoosmotic induce activarea aldozo-reductazei cu acumularea intracelular de sorbitol i depleie consecutiv reciproc de mioinozitol i taurin (3). Stresul hiperglicemic hiperosmotic produce n schimb o acumulare de sorbitol, mioinozitol i taurin prin creterea activitii aldozo-reductazei, transportorului de mioinozitol i a celui de taurin. S-a dovedit experimental c stresul hiperosmotic mrete nivelul extracelular de sorbitol prin inducerea expresiei genetice a enzimei aldozo-reductaza (4). Dup Andersen i Jakobsen (1) creterea coninutului de ap la nivelul nervului i edemul endoneural au fost descrise n DZ experimental cu 20 de ani n urm. Edemul dilat considerabil spaiul endoneural i poate fi implicat, prin creterea presiunii endoneurale, n reducerea fluxului sanguin i n transportul axonal. Studiile de spectroscopie cu rezonan magnetic relev hidratarea nervului sural n ND simptomatic. Concluzia autorilor este c acumularea de fluid endoneural iniiaz dezvoltarea ND i c acest fenomen precede cu aproximativ un an diminuarea VCN i cu ase apariia simptomelor clinice caracteristice. Cercetrile mai noi relev n plus faptul c pentru explicarea patogenezei PD este din ce n ce mai evident interferena care exist ntre ipotezele metabolic i vascular. Dup Feldman i col. (3) scderea VCN se produce prin aciunea concomitent a cii poliol i a mecanismului vascular. Hiperproducia de sorbitol scade cantitatea disponibil de NADPH i, prin aceasta, activitatea sintetazei acidului nitric. Depleia de acid nitric produce diminuarea fluxului sanguin la nivelul nervului, fapt ce limiteaz capacitatea acestuia de inactivare a radicalilor liberi i scade rezervele celulare disponibile, constituind momentul de debut n apariia PD. b. Calea prostaglandinic

Prostaglandinele specifice, inclusiv prostaglandina E1 (PGE1) sunt produi ai metabolismului acizilor grai i funcioneaz ca vasodilatatori puternici. Acidul linoleic din diet este convertit n acid gama-linolenic prin intermediul enzimei delta-6-desaturaza i, secundar, n acid arahidonic. Studii pe roztoare diabetice au relevat o inhibiie a delta-6desaturazei, cu creterea produciei de acid gama-linolenic i, prin aceasta, a produciei de PGE1. nlocuirea acidului gama-linolenic la roztoarele diabetice scurt-circuiteaz aceast treapt i previne deficitele conducerii nervoase. c. L-carnitina Nivele sczute de L-carnitin pot contribui la apariia ND, aa cum se ntmpl la obolanii diabetici. Carnitina este responsabil de transportul prin membranele mitocondriale a acizilor grai cu lan lung. Oxidarea care are loc n interiorul mitocondriei previne acumularea toxic a acestora i produce energie celular. Administrarea de acetil -L-carnitin mbuntete vitezele de conducere nervoas i crete permeabilitatea vascular n esuturile nervoase periferice. d. Acumularea de lipide n celulele Schwann Bischoff (cit. de Thomas i Eliasson, 11) constat acumularea n DZ de lipide complexe la nivelul citoplasmei celulelor Schwann. Acest fapt a stat la baza apariiei teoriei de inhibiie prin acumulare, care explic apariia ND prin tulburarea metabolismului lipidic al celulelor Schwann. Aceste incluzii lipidice reprezint acumulri ale unor produi de catabolism sau pot constitui substane necesare tecii de mielin. Din cauza deficienelor de transport sau a celor enzimatice ei nu pot fi utilizai i, ca urmare, se acumuleaz n celulele Schwann n cantiti att de mari nct nu mai pot fi ndeprtate prin prin mecanismele de degradare normale. Demielinizarea care se constat n ND denot de asemenea existena unei anomalii n metabolismul lipidic al celulelor Schwann. e. Deficiena enzimatic n ND se constat o afectare privind activitatea unor enzime (tiokinaza acetic, acetil transferaza, Na/K-ATP-aza, .a.). Asemntor cu polineuropatia uremic se pare c n stadiile iniiale ale bolii deficiena activitii acestora este tranzitorie, reversibil. Cu timpul aceste modificri devin ns permanente i ele contribuie, alturi de afectarea metabolismului energetic, la apariia leziunilor structurale caracteristice PD. f. Factori de cretere neurotrofici Neuropatia autonom i senzitiv distal de tip dying-back se poate datora afectrii sintezei i transportului de factori de cretere neurotrofici (FCN). Acetia sunt necesari nu numai pentru dezvoltarea ci i pentru meninerea n condiii optime a neuronilor autonomi i senzitivo-senzoriali deviai din creasta neural, mpreun cu prelungirile lor axonale. Att producia de FCN ct i nivelele de ARN mesager necesare acesteia sunt reglate prin intermediul densitii inervaiei neuronale (n sensul c dezvoltarea inervaiei scade, iar denervarea crete producia acestora). Transportul axonal retrograd al FCN sintetizat la nivelul periferiei de la nivelul organelor int spre corpii celulari este necesar pentru meninerea n limite normale i regenerarea SNP (4). Dintre FCN, factorul de cretere nervos i factorul de cretere asemntor insulinei sunt sczui n DZ. Ambii sunt implicai n apariia neuropatiei i n meninerea unei morfologii nervoase normale. Datele experimentale sugereaz c, din cauza nivelelor reduse de FCN, la bolnavii cu DZ este afectat capacitatea de regenerare a fibrelor nervoase lezate. Tendina de recuperare a ND dup administrarea experimental de FCN sugereaz potenialul terapeutic al acestor substane n prevenirea i tratarea ND. (1, 9). S-a demonstrat recent c, alturi de neuron, i celula Schwann matur sintetizeaz factori de cretere i receptori ai acetora n perioada dezvoltrii i regenerrii neuronale. Ei includ, alturi de factorul de cretere neural, factorul neurotrofic ciliar i factorul de cretere

asemntor insulinei. Afectarea sintezei acestora poate contribui de asemenea la patogeneza PD. 3. Mecanisme mediate imun Mecanismele mediate imun constituie o alt cauz a ND. Autoanticorpii mpotriva celulelor betainsulare sunt prezeni n 80% dintre bolnavii nou diagnosticai cu DZ de tip 1. Acest fapt a fost asociat cu alte afeciuni autoimune care includ tiroidita Hashimoto, boala Graves, miastenia gravis, boala Addison i anemia pernicioas. Macrofagele constituie aproximativ 5% din celulele endoneurale nucleate i funcioneaz ca celule de prezentare. Dup afectarea nervului la nivelul endoneuriumului sunt recrutate mult mai multe macrofage, cu scopul ca o fagocitoz eficient din partea acestora s iniieze regenerarea axonal. Procesul de recrutare este diminuat la bolnavii cu DZ, probabil secundar activitii citokinelor. Celulele mononucleare pot s atace, n plus, componente ale nervului periferic. n DZ a fost evideniat de asemenea infiltrarea nervilor cu celule T. Rolul canalelor ionice n patogeneza DZ Alturi de modificrile structurale, tardive, anomaliile morfologice sau funcionale ale canalelor ionice, care apar mult mai timpuriu, pot explica patogeneza ND. Studiile efectuate pe modelele animale de DZ sau pe nervii izolai umani relev creterea sau inhibiia acestor canale la nivelul membranei axonale. Examinrile electrofiziologice clinice convenionale au relevat de asemenea afectarea VCN mpreun cu modificarea amplitudinii i a duratei potenialului evocat. Se consider c unele dintre simptomele constatate n ND pot fi explicate prin alterri ale conductanelor ionice axonale care preced modificrile morfologice. Scderea activitii canalelor de Na+ i a celor cationice pot determina diminuarea excitabilitii nervoase, n timp ce scderea fluxului de K+ i creterea celui de Ca2+ pot produce o cretere a excitabilitii nervului. Canalele ionice nu sunt distribuite uniform de-a lungul axolemei, ele fiind grupate i circumscrise unor regiuni extrem de specifice ale membranei axonale (nodal, paranodal). n generarea potenialului de aciune din zona paranodal elementul cheie este constituit de un tip specific al canalelor de Na+ care acioneaz dependent de voltaj. Conductana canalelor de Na+ este mediat prin intermediul ctorva tipuri dintre acestea, care sunt activate de ctre factori de voltaj sau citoplasmatici, cum ar fi, de exemplu, Ca2+, Na+ sau ATP. Canalele voltaj-dependente de Ca2+ au fost observate n special la nivelul fibrelor nemielinizate de tip C. Datele experimentale dovedesc faptul c DZ afecteaz funcionarea mai multor tipuri din aceste canale ionice voltaj-dependente. nc nu sunt suficient descifrate mecanismele care stau la baza funcionrii lor, cu att mai mult cu ct se pare c acelai tip de canal poate exercita o activitate repetitiv de tip facilitator sau supresiv. n funcie de condiiile locale de mediu, acestea determin n final apariia simptomelor clinice senzitive pozitive sau negative caracteristice pentru DZ. Majoritatea autorilor consider c deficitul funcional al axonilor care se constat n DZ se datoreaz scderii activitii canalelor de Na+, K+ i al celor cationice, n timp ce activitatea canalelor de Ca2+ este crescut (8). FIZIOPATOLOGIA DURERII N PD Procesele fiziopatologice care determin apariia i meninerea durerii n PD nu sunt nc pe deplin lmurite. Este foarte probabil ca ele s difere de la un bolnav la altul. Spre exemplu unii bolnavi pot prezenta o PD nedureroas care s cuprind fibrele cu diametrul

crescut, n timp ce alii dezvolt o PD a fibrelor cu diametrul sczut i allodinie la cald sau rece. n ND se constat c durerea poate fi produs la diferite nivele ale sistemului nervos: periferic, central sau autonom. Sistemul nervos periferic particip prin generarea unor descrcri ectopice la nivelul leziunilor situate n trunchiul nervos sau ganglionii radiculari posteriori. n plus, la acest nivel se constat apariia unei sensibiliti mecanice (nervul periferic prezint o sensibilitate anormal la stimuli mecanici). ntre dou fibre nervoase aferente sau ntre fibrele nervoase simpatice i cele ale SNP pot s apar comunicri anormale de natur chimic sau electric. Acest ultim fenomen este denumit transmisie efaptic. (Fig. 1 pag 239, Galer). Au fost emise cteva ipoteze privind mecanismele de modulare ale durerii la nivelul mduvei spinrii. Dup teoria gate control pierderea influxului aferent poate produce o dezinhibiie a controlului de poart la nivel spinal, fenomen care faciliteaz transmiterea durerii. Acest mecanism prezumptiv este combtut de observaia c multe neuropatii dureroase nu prezint semne subclinice sau clinice de disfuncie a fibrelor nervoase cu diametrul crescut. De asemenea o serie de neuropatii la care se constat afectarea acestui tip de fibre, cum este de exemplu boala Friedreich, pot fi nedureroase. Ca i alternativ la aceast ipotez s-a postulat c o hipersensibilitate de denervare poate s apar la nivelul cornului posterior al mduvei spinrii. De-a lungul ultimilor civa ani s-a demonstrat c SNC reacioneaz i modific rspunsul la lezarea SNP. Aceast plasticitate a SNC se poate datora reorganizrii, alterrii cmpurilor receptoare i probabil modificrilor n modularea percepiilor senzitive. S-a dovedit n mod experimental apariia unor modificri ale expresiei celulare i genetice la nivelul SNC, aprute ca urmare a injuriilor care au loc asupra SNP. Rezult astfel c, lsnd la o parte etiologiile vasculare, toxice sau metabolice, durerea care se constat n PD poate fi datorat unor descrcri ectopice i/sau hipersensibilitii mecanice a nervului periferic disfuncional. Acestea au ca rezultat apariia de modificri la nivelul ntregului sistem nervos, fapt care poate s ntreasc sau s menin percepia durerii. Nu se cunoate nc cu certitudine motivele pentru care unii bolnavi cu PD dezvolt acest proces, n timp ce alii nu reuesc acest lucru. Se pune deci ntrebarea de ce n unele PD apare durerea, n timp ce n altele aceasta nu se constat. Pentru a explica aceast dilem s-au fcut determinri n care s-au utilizat examinri electrofiziologice, morfologice, ale LCR, testare senzitiv calitativ i dozri ale neuropeptidelor plasmatice. Studiile efectuate pe biopsiile de nerv sural sugereaz c degenerarea fibrelor nemielinizate i mielinizate, ca i regenerarea acestora, nu constituie per se cauze ale durerii neuropatice. n generarea acestora se pare c este implicat atrofia axonal. Alte studii au relevat o regenerare activ, n faza dureroas a PD, a fibrelor cu diametrul mic i o regenerare, n faza remitent, a fibrelor cu diametrul crescut. Prin utilizarea testrilor senzitive calitative s-a constatat, la bolnavii cu acuze dureroase, anomalii crescute ale valorilor sensibilitii termice i vibratorie. Msurarea neuropeptidelor din LCR lombar a pus n eviden faptul c nivelele de substan P i de peptid nrudit genetic cu calcitonina erau diminuate n PD nedureroas. Acest fapt sugereaz c fibrele aferente senzitive primare sunt mai active la bolnavii care prezint durere. S-a dovedit de asemenea existena unor nivele de norepinefrin mai ridicate n PD dureroas, fa de cea nedureroas, probabil datorit rolului jucat de sistemul nervos simpatic n apariia i meninerea durerii (Galen). STUDII MORFOPATOLOGICE N POLINEUROPATIA DIABETIC M. Pereanu

Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Studii morfopatologice detaliate efectuate la om i animale cu polineuropatie diabetic (PD) relev apariia unor leziuni ale sistemului nervos periferic (SNP) la nivel neuronal, glial, epitelial i al esutului conjunctiv. Nu se poate face ns distingerea ntre componentele celulare care sunt afectate primar sau secundar. Similitudinea care exist n patogeneza PD la om i la animale recomand folosirea metodelor animale n elucidarea patogenezei PD umane. Raportul grupului de studiu al OMS consider c leziunea anatomic tipic este datorat unei alterri a celulelor Schwann i se exprim prin leziuni de demielinizare segmental. Acest fapt este confirmat i de diminuarea latenei vitezelor de conducere nervoas la nivelul nervilor afectai (7). Ali autori consider PD ca o neuroptie axonal, principala caracteristic fiind reprezentat de pierderea numrului de fibre nervoase. Aceast fenomen este de obicei caracterizat printr-un proces de dying-back n care poriunile terminale ale nervilor mai lungi (fiind situate cel mai ndeprtat de corpul celular) sunt cel mai timpuriu i mai sever afectate. Axonopatia constituie procesul primar iar anomaliile celulelor Schwann i ale mielinei care dau aspectul microscopic al demielinizrii segmentale sunt secundare acesteia. Cele dou procese (dying-back i demielinizarea) explic gradientul proximal/distal al deficitelor senzitive i motorii caracteristice PD (6). Biopsiile de nerv sural sau materialul autopsic prelevat de la bolnavi cu PD relev existena unor leziuni care afecteaz fibrele nervoase mielinizate i nemielinizate, vasele endoneurale i cele ale perineurium-ului. Caracteristica structural a PD este reprezentat de afectarea progresiv i pierderea, n cele din urm, a unitilor funcionale de la nivelul sistemului nervos periferic att la nivelul fibrelor mielinizate, ct i al celor nemielinizate. Aceast afectare este caracterizat prin atrofie i piedere neuronal, nsoit de degenerare wallerian, degenerare de tip dying-back, prezena de formaiuni n bulb de ceap, demielinizare paranodal i/sau segmental i de regenerarea grosier a fibrelor nervoase (1, 3, 4). Utilizarea tehnicilor morfometrice i analiza cantitativ a fibrelor pieptnate (teased) de la nivelul nervului sural relev existena n cadrul ND a unei axonopatii primare. Atrofia i degenerarea axonal conduc la o pierdere progresiv a fibrelor nervoase pe ntreaga durat de evoluie a DZ. Pierderea i afectarea fibrelor nervoase dinspre distal ctre proximal produc axonopatie dying-back senzitiv primar care afecteaz de preferin axonii demielinizai cei mai lungi. Sima i Cherian (5)consider c pentru diagnosticul clinic al PD simetrice progresive cronice nu este necesar efectuarea examenului anatomopatologic i de aceea acesta nu trebuie efectuat de rutin. Biopsia de nerv sural trebuie limitat doar la cazurile care prezint o evoluie neobinuit sau o deteriorare rapid. Acestea pot semnifica un proces inflamator supraadugat cum ar fi polineuropatia demielinizant inflamatorie cronic, neuropatia motorie demielinizant sau polinevrita. Ele apar mai frecvent la bolnavii cu ND preexistent. Trebuie menionat c toate aspectele morfopatologice coexist cu fibrele de aspect normal n toate fazele evolutive ale PD. Proporia lor difer ns n funcie de severitatea afectrii nervoase periferice. n cursul degenerrii axonale progresiunea procesului de dyingback de le periferie spre pericarion este considerat a fi de cteva sute de micrometri pe zi. Aceast rat de progresie sugereaz o posibil alterare a transportului axoplasmatic anterograd lent al proteinelor structurale. Frecvena mare de regenerare axonal reflect abilitatea fibrelor degenerate de a regenera n mod spontan prin nmugurirea segmentului proximal, chiar i n cele mai severe ND (5).

esutul conjunctiv nconjurtor i elementele vasculare prezint de asemenea anomalii evidente cum ar fi proliferarea esutului conjunctiv endoneural, alturi de ngroarea i duplicarea membranelor bazale al vaselor din endoneurium i perineurium. n ND au fost descrise la nivelul fibrelor mielinizate dou seturi de modificri structurale progresive: cele care afecteaz aparatul nodal i cele care implic axonul propriuzis, n poriunea internodal. 1. Modificri nodale progresive Modificarea cea mai timpurie care poate fi identificat din punct de vedere structural la nivelul fibrelor mielinizate este reprezentat printr-o tumefiere axonal anormal care se constat n zona sa nodal. Aceasta nu este produs printr-o acumulare de neurofilament ci, mai degrab, printr-un edem neural. Tumefierea axonal precoce a fost asociat, n DZ experimental, cu o cretere intraaxonal masiv de Na+, proces care este secundar afectrii funciei Na+/K+ ATP-azei. Aceste modificri biofizice sunt nsoite de afectarea permeabilitii pentru Na+ la nivelul membranei axonale i se consider c ele stau la baza afectrii precoce i reversibile a VCN. O serie de studii ultrastructurale au evideniat, ulterior acestei modificri reversibile timpurii, apariia unei detari de axolem a nodurilor mielinice terminale paranodale, anomalie structural denumit disjuncie axo-glial (4). Complexele axo-gliale, prin fixarea nodurilor terminale paranodale de axolem, realizeaz constituirea aa-numitei bariere a canalelor ionice paranodale. Aceasta asigur existena unei concentraii masive de canale ionice la nivel nodal i previne migrarea lateral a canalelor de Na+. Existena canalelor n aceast zon este necesar pentru generarea potenialului de membran i pentru propagarea, pe aceast baz, a impulsului electric. Apariia disjunciei axo-gliale permite deplasarea lateral a canalelor de la nivel nodal fapt ce are ca rezultat, din punct de vedere electrofiziologic, apariia unui potenial de Na+ excitator diminuat i ntrziat, cu bloc de conducere consecutiv. Dac tulburrile metabolice au ca rezultat afectri reversibile rapid ale VCN, aceste modificri structurale, care afecteaz n primul rnd fibrele mielinizate cu diametrul crescut sunt responsabile pentru apariia deficitului ireversibil de conducere nervoas. Scderea VCN care se observ n ND se datoreaz n parte blocului de conducere al fibrelor mai largi i mai rapide, ea reflectnd de fapt VCN obinuit a fibrelor cu diametrul mic. Detaarea nodurilor de mielin paranodale este relevat la microscopul optic prin apariia procesului de demielinizare paranodal, care apare secundar disjunciei axogliale. Acest fenomen nu progreseaz la nivelul ntregului internod ci se oprete la un moment dat. Internodul iniial este astfel nlocuit de un nou segment mielinizat, de mici dimensiuni, care cuprinde nodul exitent anterior i zonele paranodale situate de ambele pri ale acestuia. Se realizeaz astfel nodurile intercalate. Nodul original este nlocuit astfel prin alte dou noduri noi i un internod mai scurt i mai slab mielinizat (3). Dei acest proces este privit ca o regenerare, din punct de vedere electrofiziologic el produce o ncetinire a VCN la nivelul fibrei nervoase din DZ (1, 5). 2. Modificrile internodale sunt reprezentate prin demielinizare segmental i modificri axonale. a. demielinizarea segmental a fost considerat n trecut ca reprezentnd principala modificare patologic din PD. n relitate ea reprezint doar o perturbare structural relativ rar. Frecvena sa este mai ridicat n PD care apare la bolnavi n vrst cu DZ de tip II. b. modificrile axonale sunt reprezentate prin leziunile care se produc n cadrul procesului prin care se instaleaz atrofia axonal. Etiologia sa este multipl (scderea sintezei proteice la nivel pericarional, afectarea transportului axonal pentru proteinele citoscheletice, glicaia nonenzimatic a acestora cu deficit n polimerizarea i fosforilarea lor).

Malorientarea neurofilamentelor este evident n regiunea subaxolemal din cadrul axonului. Asemntor cu alte axonopatii metabolice i toxice, aceste neurofilamente sunt sechestrate de ctre celulele Schwann mielinizate (n fagure de miere), fapt ce duce la reducerea volumului axoplasmatic i contribuie la apariia atrofiei axonale. Scderea absorbiei de aminoacizi i a sintezei de novo a proteinelor citoscheletice poate contribui de asemenea la apariia atrofiei axonale prin afectarea axonal distal pn la nivelul unde aceasta sufer degenerarea wallerian (1). Disproporia care se produce n cadrul atrofiei ntre dimensiunea axonului i circumferina tecii de mielin produce o scdere a raportului axon/mielin. Progresiunea degenerrii axonale conduce la apariia unei pierderi difuze a fibrelor mielinizate. n cazul bolnavilor cu DZ de tip 2 aceast pierdere difuz este suprapus adesea cu dispariia focal a fibrelor nervoase, fapt datorat probabil unor modificri microvasculare. Atrofia axonal progreseaz celulipet din zonele cele mai distale ale axonilor senzitiv, att periferici, ct i centrali. Se produce astfel o axonopatie periferico-central de tip dying-back. Componenta central produce sindromul clinic de tabes diabetic, rar observat n zilele noastre. Atrofia axonal afecteaz de asemenea fibrele nervoase periferice nemielinizate care conduc sensibilitatea termoalgic i care rspund de inervaia autonom a vaselor sanguine, glandelor sudoripare i organelor interne (3). Progresia dinspre distal spre proximal a atrofiei axonale explic distribuia spaial i temporal a deficitelor neurologice din PD, care evoluiaz de la periferie spre centru. Corelaiile dintre anomaliile morfometrice cardinale (atrofia axonal sau disjuncia axo-glial) i VCN sunt foarte semnificative, ele constituind factori determinani majori n scderea VCN din DZ. Pe de alt parte densitatea fibrelor mielinice i diametrul acestora relev o corelaie semnificativ cu amplitudinea potenialelor evocate. Regenerarea fibrelor nervoase Fibrele nervoase sntoase care au fost afectate prin traumatism sau ischemie regenereaz i se reconecteaz cu organele int, care i refac astfel funcia. Prin afectarea procesului de regenerare se constat apariia unei pierderi progresive nete a unitilor neuronale funcionale, fenomen care coincide cu apariia simptomelor clinice. Regenerarea fibrelor neroase este mult afectat n DZ. Aceasta se datoreaz n parte scderii expresiei de factori neurotrofici i/sau a receptorilor acestora. Pe de alt parte n urma lezrii nervului apar alterri ale rspunsului imun (n special privind macrofagele). Acest defect poate fi corectat n parte prin administrarea de inhibitori de aldozo-reductaz. Date experimentale au demonstrat c tratamentul cu aceste substane regleaz expresia genetic a factorului de cretere asemntor insulinei i al factorului de cretere nervoas, ambii constituind factori neurotrofici implicai n regenerarea fibrei nervoase. Studii ultrastructurale au relevat atenuarea marcat a procesului de mielinizare al fibrelor nervoase regenerate i o maturare incomplet a barierei canalelor ionice la nivel paranodal, ambele avnd ca rezultat diminuarea VCN. Greene i col. (1) consider c degenerarea axonal nsoit de afectarea capacitii de regenerare, care culmineaz cu pierderea progresiv a fibrelor nervoase, constituie caracteristica cea mai important a ND. Leziunile vasculare endoneurale Vasele endoneurale sufer n ND modificri caracteristice care constau din ngroare hialin i depozitare de substane PAS (periodic-acid-Schitt)-pozitive la nivelul pereilor. n cazuri extreme se poate ajunge la ocluzia lumenului vascular. Cea mai caracteristic modificare vascular este constituit de ngroarea membranei bazale datorit fie duplicrii acesteia, fie unei ngrori omogene de cauz nc necunoscut. Modificri adiionale la acest aspect sunt reprezentate de tumefierea i proliferarea celulelor endoteliale, alturi de apariia trombilor plachetari (2).

Vasele endoneurale relev o pierdere a structurilor joncionale care unesc celulele endoteliale (disjuncie a celulelor endoteliale) i care constituie n mod normal o barier snge-nerv. Aceast modificare este analog disjunciei axo-gliale i poate constitui un punct de plecare pentru producerea n DZ a unei permeabiliti crescute la nivelul capilarelor din nervul periferic (3). Gradientul modificrilor microangiopatice se coreleaz cu severitatea patologiei fibrei nervoase i a semnelor clinice. Aceasta a condus, aa cum am mai artat, la revitalizarea teoriei vasculare propus de ctre Fagerberg n anul 1959. ngroarea membranei bazale are efecte duntoare asupra funciei de membran normal, att n ceea ce privete caracterul selectiv al acesteia, ct i cel de filtru. Are loc astfel o mrire a permeabilitii barierei snge-nerv. Creterea permeabilitii este i mai mare prin pierderea complexelor joncionale interendoteliale, proces analog disjunciei axogliale de la nivelul aparatului paranodal. ngroarea membranei bazale poate conduce la mrirea distanelor de difuziune pentru oxigen fapt ce poate duce, potenial, la apariia unui proces de hipoxemie endoneural. Este din ce n ce mai evident c la apariia modificrilor patologice ale fibrei nervoase n DZ contribuie att anomaliile funcionale ct i cele structurale. Aceste modificri apar adesea indiferent de afectarea primar, metabolic a fibrei nervoase. Dovada o constituie faptul c pierderea focal a fibrei nervoase, caracteristic leziunii ischemice a nervului, este de dou ori mai frecvent la bolnavi cu DZ de tip 2 fa de cei cu DZ de tip 1, care au aceeai durat a bolii. Aceste modificri pot fi n parte legate de vrst pentru c multe dintre modificrile vasculare observate n DZ apar odat cu procesul fiziologic de mbtrnire. PD clasic este iniiat i susinut de anomaliile metabolice. Apariia ulterioar de anomalii structurale extrem de fine, care cuprind n special aparatul paranodal, poate fi corelat cu diminuarea din ce n ce mai puin reversibil a VCN. Aceste corelaii metabolice, funcionale i structurale constituie baza conceptual pentru utilizarea de compui farmacologici direcionai mpotriva unor ci metabolice specifice, cum se ntmpl de exemplu cu calea poliol (3). Dei modificrile structurale microvasculare contribuie la apariia patologiei caracteristice pentru DZ, un rol deosebit de important l au modificrile funcionale timpurii ale tonusului vascular. Dezechilibrul care apare la nivelul substanelor vasoactive, cum ar fi NO i prostaglandinele, pot avea un impact asupra fluxului sanguin nervos periferic i al oxigenrii coninutului endoneural care s fie secundar afectrilor metabolice. Sistemul nervos autonom Examinrile morfologice ale nervilor autonomi n PD uman sunt fragmentare i limitate la materiale obinute postmortem. Studiul sistematic al nervilor simpatici pre- i postganglionari relev modificri distrofice caracteristice la nivelul dendritelor i terminaiilor axonale. Acestea constau n acumularea de neurofilamente, material tubulovezicular, structuri membranare lamelare i corpi deni electronic. Se pare c sunt implicate anomaliile transportului axonal, n special cele care privesc poriunea distal a acestuia. Modificri distrofice similare care apar la nivelul neuronilor simpatici postganglionari se coreleaz cu deaferentare progresiv a pericarionilor celulari. La oarecii diabetici nervii parasimpatici produc atrofie axonal progresiv a fibrelor preganglionare nemielinizate i mielinizate similare cu acelea din esutul nervos periferic somatic. Acestea au fost precedate de o disfuncie nervoas parasimpatic, cum ar fi aritmia sinusului cardiac i afectarea funciei vezicii urinare (1). Concluzii Expresia patologic a modificrilor neuropatice poate diferi la cele dou tipuri de DZ. Atrofia axonal i disjuncia axo-glial de la nivelul aparatului paranodal sunt exprimate mai

sever n DZ de tip 1 fa de cei cu DZ de tip 2, la aceeai durat a bolii i cu nivele asemntoare ale glicemiei. Aceste anomalii au fost strns legate n DZ experimental de anomaliile metabolice care afecteaz n mod primar esutul nervos. Pe de alt parte bolnavii cu DZ de tip 2 prezint o mai mare frecven a degenerrii walleriene i o cretere a pierderilor focalizate de fibre nervoase. Aceasta sugereaz o importan mai mare privind rolul anomaliilor vasculare i ale ischemiei sau hipoxiei n producerea leziunilor nervoase. Diferenele se datoreaz probabil mecanismelor patogenetice variate care determin apariia PD (6). MANIFESTRI CLINICE N POLINEUROPATIA DIABETIC

Liliana Cuibu M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Polineuropatia diabetic (PD) constituie o complicaie frecvent a diabetului zaharat (DZ). n evoluia acesteia se descriu un stadiu subclinic i unul clinic. Polineuropatia diabetic subclinic Conceptul de neuropatie subclinic reprezint un capitol nou n patologia sistemului nervos periferic (SNP) i se datoreaz progreselor efectuate n domeniul electroneurofiziologiei. Frecvena acestei entiti este dificil de evaluat, numrul formelor subclinice fiind n realitate mult mai mare dect al neuropatiilor manifestate clinic. Diagnosticul neuropatiei subclinice este unul pur electroneurofiziologic, fr ca el s aibe un corespondent clinic. Recunoaterea sa timpurie este extrem de important n patologia SNP datorit faptului c aceast form precede, uneori cu un interval de timp destul de lung, apariia manifestrilor clinice de neuropatie. Importana problemei este cu att mai mare cu ct descoperirea mai precoce a neuropatiei, nc din stadiul subclinic, crete ansa sa de recuperare. Este surprinztor faptul c aceast entitate neurologic este destul de puin studiat n literatura de specialitate (7). Meh i Denislic (5) au investigat neuropatia subclinic la un lot de 33 de copii fr simptome neurologice care prezentau diabet zaharat (DZ) de tip 1. Neuropatia subclinic a fost determinat neurofiziologic la 87% dintre acetia. Autorii au efectuat o evaluare neurofiziologic destul de complex care a inclus studii de conducere nervoas, examinri psihofizice (determinarea pragului de conducere nervoas la diverse temperaturi) i teste de evaluare a funciei nervoase autonome (rspunsul cutanat simpatic la stimuli electrici, determinarea variaiei intervalului R-R). Msurtoarea anormal evideniat cel mai frecvent a fost constituit din ntrzierea rspunsului cutanat simpatic la nivelul piciorului (42% dintre bolnavii cu DZ), urmat de reducerea porenialului evocat n nervul sural (36%). Majoritatea nregistrrilor anormale au fost evideniate la nivelul membrelor inferioare. Concluzia autorilor este c testele neurofiziologice multiple sunt complementare i c ele ar trebui mai frecvent utilizate n diagnosticarea timpurie a PD. n plus, testele neurofiziologice pot detecta afectarea selectiv a fibrelor nervoase nc din stadiul subclinic al afeciunii. Polineuropatia diabetic clinic Din punct de vedere evolutiv, topografic i morfopatologic se disting trei forme clinice. 1. Polineuropatia hiperglicemic reversibil rapid Denumit i neuropatie senzitivo-motorie acut const ntr-o afectare temporar a vitezelor de conducere nervoas (VCN) i apare la bolnavi cu DZ diagnosticat recent sau n

cel controlat incomplet. Hiperglicemia afecteaz funcia nervoas periferic dup un interval de doar cteva ore de la apariia sa. Acest efect a fost demonstrat att la animale ct i la oameni i nu este n funcie de prezena sau absena DZ. VCN retrocedeaz de obicei rapid dup instituirea tratamentului cu insulin. Acest tip de PD poate s apar ulterior, odat cu evoluia DZ, n decursul fiecrui puseu hiperglicemic i are un prognostic bun dup ajustarea terapiei (4). Din cauza recuperrii rapide care se constat imediat dup instalarea euglicemiei, aceast form pare s se datoreze modificrilor metabolice i mai puin anomaliilor structurale. Nu se cunoate dac bolnavii care prezint astfel de anomalii temporare au un risc mai mare de apariie a PD clasice (2). 2. Polineuropatii simetrice persistente A. Polineuropatii senzitive. Acestea pot fi produse prin afectarea fibrelor cu diametrul sczut sau a celor cu diametrul crescut. - lezarea selectiv a fibrelor cu diametrul sczut se constat nc din stadiile timpurii ale PD i din punct de vedere clinic ele constau n parestezii dureroase sub form de arsur, difuze, continue, mai severe n timpul nopii. La examenul obiectiv se constat afectarea sensibilitii termoalgice, n timp ce reflexele osteotendinoase (ROT) sunt prezente iar sensibilitatea proprioceptiv nu este afectat. Aceste simptome se datoreaz pierderii fibrelor nemielinizate i a fibrelor mielinizate cu diametrul mic, urmate de regenerarea fibrelor nemielinizate i de formarea unor nevroame distale. - afectarea fibrelor cu diametrul crescut produce n stadiile timpurii afectarea sensibilitii proprioceptive (simul vibrator i mioartrokinetic). Ulterior se constat abolirea ROT i apariia unei instabiliti a mersului, evideniat n special la ntuneric sau cu ochii nchii. Aceast neuropatie ataxic a fibrelor nervoase largi este asemntoare, n privina semnelor clinice, cu cu simptomele constatate n afectarea cordoanelor posterioare ale mduvei spinrii (6). Majoritatea bolnavilor prezint ns forme mixte, n care sunt afectate att fibrele nervoase cu diametrul sczut ct i cele cu diametrul crescut (9). Boulton i Malik (2) consider c tabloul clinic al PD senzitive distale, considerat a fi cel mai frecvent dintre toate ND, este extrem de variabil. Acesta const att n semne pozitive (hiperestezie, allodinie, disestezii termice, parestezii, furnicturi, dureri sub form de arsur sau lancinante) ct i n semne negative (hipo- sau anestezie, care pot evolua pn la apariie unui ulcer trofic). Bolnavi descriu cu dificultate aceste simptome, muli prezentndu-le ca senzaii extrem de discomfortabile, epuizante, cu tendina de exacerbare nocturn. Cea mai frecvent afectat este poriunea distal a membrelor inferioare. n PD cu o durat mai lung de evoluie apar simptome asemntoare la nivelul membrelor superioare, care sunt ns mai puin severe. PD senzitiv este adesea asimptomatic la debut i poate fi diagnosticat doar la examenul neurologic sau cnd apar complicaiile secundare. Diagnosticarea ei se face adesea prea trziu, doar atunci cnd se constat prezena consecinelor care apar ca urmare a absenei durerii (arsuri, infecii, mal perforant). Tulburrile senzitive cutanate evolueaz mai muli ani pn la atingerea stadiului ultim, cel de anestezie. De obicei coexist o neuropatie autonom. Poate fi pus n eviden o uoar afectare concomitent motorie distal (9,10). n ultima perioad au aprut o serie de protocoale de diagnostic cu intenia stabilirii unor criterii minimale privind detectarea i stadializarea PD. Acestea au o importan deosebit pentru efectuarea de studii epidemiologice i experimente terapeutice (9). Dup instalarea sa PD este de obicei ireversibil. La bolnavii cu DZ de tip 1 controlul strict al hiperglicemiei prin administrarea continu subcutanat de insulin sau administrarea mai multor prize de insulin zilnic reduc riscul de apariie al ND, ns cu preul creterii de

trei ori a a episoadelor de hipoglicemie sever. Nu se cunoate deocamdat dac un control strict al glicemiei ar avea acelai efect benefic n dezvoltarea unei PD n DZ de tip 2. n cadrul PD senzitive distale Makleod i Sorensen (4), Boulton i Malik (2), Watkins i Thomas (9), descriu, ca i variant distinct neuropatia dureroas acut. De obicei aceasta se datoreaz unei creteri necontrolate a glicemiei la un bolnav aflat deja n tratament i debuteaz acut cu simptome senzitive severe. Se nsoete frecvent de hiperestezie cutanat. Semnele neurologice obiective sunt slab evideniate, caracterizate prin hipoestezie cu caracter ectromelic la nivelul membrelor inferioare i diminuarea ROT achiliene. Nu apar semne motorii. Relativa lips a simptomatologiei poate sugera aflarea la originea simptomelor a unei cauze psihogene, cu att mai mult cu ct se poate asocia adesea un sindrom depresiv. La brbai se constat uneori impoten sexual, fr alte manifestri din partea sistemului nervos autonom Neropatia diabetic dureroas acut poate fi asociat cu scderea rapid i sever n greutate. A fost descris la fete cu anorexie nervoas, dar poate s apar i dup instituirea unui control prea ferm al glicemiei (caexia neuropatic diabetic). Tratamentul este reprezentat printr-un control strict al glicemiei, chiar i n cazurile care sunt agravate prin tratament. Recuperarea apare de obicei dup o perioad de 6-9 luni. n istoria sa natural afeciunea se amelioreaz treptat, ntr-o dutat mai mare de timp. Ellenberg descrie n anul 1973 un sindrom denumit caexie diabetic, caracterizat prin polineuropatie periferic simetric nsoit de pierdere semnificativ n greutate i disestezii dureroase la nivelul membrelor i trunchiului. Fa de alte afeciuni datorate DZ, caexia neuropatic diabetic este reversibil ntr-o perioad de sptmni sau luni. Poate s apar att n DZ de tip 1 ct i n cel de tip 2. Este interesant lipsa de corelaie cu alte complicaii ale DZ, cum sunt nefropatia sau retinopatia. Aceasta sugereaz faptul c boala nu pare s datoreze unei afecri microvasculare ci unei tulburri dismetabolice (6). Un alt sindrom periferic ntlnit n DZ l constituie neuropatia troncular diabetic, care afecteaz de obicei segmentele toracice mijlocii i inferioare, att unilateral ct i bilateral, cu predilecie pentru segmentele T8-T12. Dei poate s apar izolat, cel mai adesea se constat asocierea cu alte forme de ND, n special cu PD i amiotrofia. Biopsia nervoas evideniaz o diminuare a fibrelor nervoase intraepidermice. B. Polineuropatia motorie pur este destul de rar i cuprinde bilateral, simetric, muchii mici ai piciorului i ai minii. De obicei se asociaz, n stadiile mai tardive ale PD, cu simptomele senzitive, rezultnd formele mixte senzitivo-motorii. Acestea cuprind n grade diferite i simptome de afectare ale sistemului nervos autonom. Deficitul motor la nivelul gleznei i a genunchiului este mai frecvent dect se considera anterior. n trecut funcia motorie era testat prin abilitatea de a merge pe vrfuri i pe clcie sau prin testarea manual a forei musculare. n prezent se efectueaz dinamometria isokinetic standardizat. Studiile efectuate au dovedit c exist o corelaie cu privire la gradul PD ntre diminuarea VCN i deficitul motor la nivelul gleznei (1). 3. Formele focale i multifocale ale ND, nefiind cuprinse n definiia polineuropatiilor (caracter ectromelic i simetric), nu sunt cuprinse n acest studiu. Cauza lor cea mai frecvent este cea vascular, prin afectarea vasa nervorum (9). Alte manifestri clinice n cadrul PD 1. Polineuropatia demielinizant inflamatorie cronic (PDIC) apare adesea suprapus peste o PD preexistent i este probabil de cauz imunologic. Aceast posibilitate este sugerat de afectarea predominant motorie sau reducerea marcat a VCN. Confirmarea afeciunii se face prin evidenierea benzilor oligoclonale de IgG n LCR sau a infiltratelor inflamatorii la biopsia nervoas. Tratamentul lor este similar cu cel efectuat n PDIC de alt etiologie (9). 2. Afeciuni trofice

a. Ulceraia piciorului. PD senzitiv constituie un factor de risc major n apariia i evoluia ulceraiilor plantare din cauza pierderii senzaiei de protecie tegumentar (care duce la modificarea automat a poziiei piciorului atunci cnd una din regiunile plantare este supus la o presiune excesiv). Rezultatul, la bolnavii cu DZ, const n dezvoltarea unor zone de hiperkeratoz i caloziti. Calozitile tind s se hipertrofieze i s devin mai dure. La nivelul calusului se formeaz o vezicul care are tendina de a se infecta, constituindu-se astfel ulceraia. Din cauza faptului c bolnavul nu simte durerea, fenomenele inflamatorii i infecioase nu sunt recunoscute din timp, fapt ce produce o extensie a ulcerului la esutul subcutanat. La apariia acestei afeciuni contribuie de asemenea neuropatia autonom, care determin anhidroz i uscarea pielii (probabil prin pierderea reflexului vasomotor venos ce apare dup afectarea simpaticului). Boulton i Malik (2) consider c exist o asociere puternic ntre ND i apariia de ulceraii la nivelul piciorului. Alturi de neuropatie n producerea acestor ulceraii trebuie s fie prezeni i ali factori predispozani, cum ar fi existena unor presiuni ridicate la nivelul piciorului i purtarea de nclminte neadecvat. Din cauza impactului economic al ulceraiei piciorului i a amputaiei consecutive n SUA i Marea Britanie au fost adoptate o serie de msuri cu scopul de a scdea incidena acesteia cu pn la 50% n 5 ani. ntr-un studiu multicentric privind ND efectuat n Marea Britanie s-a estimat c 25% dintre bolnavii cu DZ internai prezentau un risc potenial de ulceraie a piciorului. Riscul cretea odat cu vrsta, sexul masculin, DZ de tip 2 i durata DZ. Ulceraiile piciorului erau prezente la 2,2% dintre bolnavi i 2,5% dintre acestea erau amputate (2). b. Osteoartropatia neuropatic (articulaia Charcot) Degenerarea neuropatic a articulaiilor afecteaz aproximativ 10% dintre bolnavii cu PD i peste 16% dintre cei cu ulceraie plantar. Raportul grupului de studiu al OMS relev c frecvena osteoartropatiilor este de 1 bolnav la 200 ND. Leziunile osoase sunt probabil secundare lipsei senzaiei de durere, fapt ce permite apariia unor micri nefiziologice la nivelul articulaiilor. Acestea au ca rezultat final apariia unor alterri osoase de natur nervoas (10). Factorii predispozani cei mai importani sunt reprezentai de traumatismele repetate care apar datorit pierderii senzaiei de protecie i osteoporoza produs prin creterea fluxului sanguin datorit denervrii simpatice. Bolnavii diabetici prezint, dup transplantul renal, un risc crescut de producere al osteoartropatiei neuropatice. Cauza precis nu se cunoate, dar ea pare s se datoreze administrrii prelungite de hormoni corticosteroizi. Sunt afectate cel mai frecvent articulaiile tarsometatarsale, urmate de cele metatarsofalangiene, subtalare i tibiotarsiene. n faza acut piciorul este cald, rou i tumefiat. Radiografiile relev prezena de leziuni osteolitice la nivelul oaselor metatarsiene. Alterrile predomin la nivelul suprafeelor articulare, mpreun cu reacii periostale, fracturi i o neoformaie osoas exuberant (10). La bolnavii cu PD senzitiv se constat apariia de fracturi spontane care adesea nu sunt diagnosticate. Semnele radiologice de fractur au fost evideniate la 22,2% dintre bolnavii cu PD, n special la nivelul oaselor metatarsiene (9). MANIFESTRI CLINICE N NEUROPATIA AUTONOM DIABETIC Pereanu M Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu

Pentru polineuropatia diabetic (PD) este caracteristic afectarea fibrelor nervoase nemielinizate alturi de fibrele mielinice cu diametrul sczut. Acest fapt are ca rezultat apariia unor semne de disfuncie a sistemului nervos autonom. Progresiunea neuroptiei autonome este asociat cu un control deficitar al valorilor glicemiei (8). OBrien i col. (6) consider c afectarea sistemului nervos autonom constitiue cea mai frecvent manifestare a PD. Ea se agraveaz n funcie de durata i severitatea hiperglicemiei. n apariia acestei afeciuni sunt implicate att sistemul nervos simpatic ct i cel parasimpatic, cu meniunea c cel simpatic este afectat mai precoce. Neuropatia simpatic const n: hipotensiune arterial, hiperhidroza trunchiului, anhidroza piciorului, .a., Neuropatia parasimpatic este reprezentat prin: disfagie, gastropatie, diaree, constipaie .a. Implicarea sistemului nervos autonom se poate produce timpuriu, chiar n decursul primului an de la diagnosticarea DZ i poate afecta orice organ al corpului. Macleod i Sonksen (5) consider c n diabetul zaharat (DZ) de tip 1 afectarea sistemului nervos vegetativ este frecvent, testarea funciei nervoase autonome evideniind anomalii la aproximativ 40% dintre bolnavi. La cei cu DZ de tip 2 neuropatia autonom simptomatic este destul de rar. n apariia i dezvoltarea neuropatiei autonome din DZ ar putea exista i o predispoziie ereditar (5). La bolnavii cu DZ de lung durat se constat apariia unor numeroase anomalii funcionale la nivelul organelor care primesc o inervaie autonom. Multe dintre acestea nu au manifestri clinice i, singure, nu afecteaz prognosticul DZ. Cnd se sumeaz ns mai multe simptome de neuropatie autonom pot s apar o serie de manifestri extrem de dezagreabile. Cea mai frecvent dintre aceasta este transpiraia gustativ, urmat de hipotensiunea ortostatic i de diaree. La brbatul cu DZ apare relativ frecvent o impoten sexual care se datoreaz, pe lng afectarea sistemului nervos vegetativ, unor factori psihogeni i vasculari. Simptomele produse de hipotonia vezical i de gastroparez sunt destul de rare (9). La nceput s-a crezut c neuropatia autonom se datoreaz episoadelor hipoglicemice. Acest fapt nu mai este acceptat n prezent, dei la unii bolnavi se constat apariia unor rspunsuri neuroendocrine secundare hipoglicemiei (9). Kihara i col (4) consider c disfuncia autonom este prezent adesea, chiar i asimptomatic, la bolnavii cu PD i c ea se dezvolt paralel cu afectarea funciei somatice. 1. Afectarea activitii cardiovasculare a. Modificrile de flux sanguin. Denervarea sistemului nervos autonom simpatic al vaselor sanguine produce o serie de modificri structurale i funcionale care au loc la nivelul muchiului neted. Leziunile degenerative care apar produc n timp calcificarea i chiar osificarea arterelor. Cauza acesei modificri nu este cunoscut dar se pare c n arterele diabeticilor are loc o expresie a ARN mesager pentru proteina G 1a i osteopoetin. Acestea pot induce procesul de calcificare (9). La nceput apare un vasospasm, bolnavul acuznd dureri la rcirea i apoi la nclzirea picioarelor. Este afectat capacitatea organismului de a conserva temperatura prin vasoconstricie. Cu timpul gradientul normal de temperatur (capul este mai cald dect degetul mare de la picior) se schimb i piciorul devine rou i cald. Degenerarea simpatic de la nivelul vaselor periferice produce vasodilataie asociat cu deschiderea unturilor arteriovenoase. Rezult o cretere de aproximativ 5 ori a fluxului sanguin la bolnavii cu PD fa de martorii sntoi, fenomen ce are ca rezultat apariia edemului neuropatic. Piciorul devine excesiv de cald, pulsul crete i are loc o distensie venoas marcat. PO2 venos este mrit din cauza apariiei unturilor arteriovenoase (9).

Fluxul sanguin este crescut i la nivelul osului, fapt ce contribuie la osteoporoza din neuroartropatia descris de ctre Charcot. Pot s apar rspunsuri paradoxale, cum ar fi vasoconstricia la cald. De asemenea insulina scade rezistena vascular periferic, fapt ce ar putea expica exacerbarea hipotensiunii ortostatice care se constat dup administrarea sa parenteral. Aceste descoperiri privitoare la modificrile structurale i funcionale care au loc la nivelul vaselor periferice din ND au avut ca rezultat favorabil introducerea administrrii de efedrin (un stimulant simpaticomimetic) n scopul ameliorrii edemului neuropatic. Administrarea sa n doze iniiale de 3x30 mg/zi, pn la un maxim de 3x60 mg/zi poate avea efecte extrem de benefice. b. Aparatul cardiovascular. Pentru evaluarea funciei autonome cardiovasculare parasimpatice parasimpatice n DZ se descriu n general patru teste reflexe: variaia contraciei cardiace n timpul respiraiei ample, proba Valsalva, ridicarea n picioare din poziia culcat (raportul 30/15) i modificarea tensiunii arteriale sistolice n ortostaiune (3). Afectarea reflexelor cardiovasculare simpatice se face prin testul cu dinamometrul n care bolnavul comprim un manometru de mn cu 30% din puterea sa maxim pe o durat de 5 minute. n mod normal tensiunea arterial diastolic la braul contralateral crete dup acest interval de timp cu mai mult de 10 mm Hg (2). Testele efectuate la adolesceni cu DZ relev prezena la 29-31% dintre acetia prezena a unei afeciuni nervoase cardiovasculare (3). Neuropatia autonom cardiac este caracterizat prin diminuarea variabilitii ritmului inimii. Se ntlnete la aproximativ 20% dintre bolnavii cu DZ i constituie o compliacie serioas a acestei afeciuni, crescnd de aproximativ 5 ori riscul decesului. Este asociat cu creterea probabilitii de apariie a morii subite i poate prezice apariia unui accident vascular cerebral (11). c. Hipotensiunea ortostatic Constituie cea mei serioas consecin clinic a denervrii vasculare. Prima descriere a existenei unor reflexe vasomotorii anormale n ND a fost fcut n 1925 de ctre Bradbury i Eggleton. Ei au constatat apariia la o serie de bolnavi a unei hipotensiuni ortostatice, uneori att de sever nct era capabil s produc o sincop postural, fr apariia unei creteri compensatorii a frecvenei pulsului. Aceste fapte au fost asociate cu alte semne de implicare a sistemului nervos autonom manifestate prin anhidroz i impoten (2,7,8,12). Hipotensiune ortostatic se datoreaz diminurii vasoconstriciei periferice (muchi i piele) i unei diminuri a fluxului sanguin la nivel splanchnic, fapt datorat denervrii simpaticului (7). Hipotensiunea ortostatic este definit ca o scdere a tensiunii arteriale sistolice mai mare de 30 mm Hg dup dou minute de stat n picioare (5). Din punct de vedere clinic simptomele constau n n ameeli, tulburri de vedere i chiar imposibilitatea ortostaiunii pe o durat mai mare de 3-5 minute. Administrarea de insulin agraveaz hipotensiunea arterial. Afeciunea poate persista pe o durat de mai muli ani i nu se remite niciodat complet (9). Supravieiurea bolnavilor cu aceast afeciune este umbrit de mortalitatea mare prin infarct miocardic datorat hipertrofiei ventriculare. 2. Afectarea activitii sudoripare a. Anomaliile de transpiraie. Martin (cit. de 9) a descris pentru prima dat n anul 1953 apariia n DZ a unei anhidroze a piciorului. Afectarea transpiraiei apare cel mai frecvent la nivelul membrelor inferioare i este distribuit n osete, bilateral, simetric. Numeroi autori au demonstrat c afectarea transpiraiei care este indus prin creterea temperaturii se datoreaz lezrii postganglionare a fibrelor nervoase motorii sudoripare (cu diametrul sczut) i c aceasta este de obicei asociat cu absena piloereciei.

Transpiraia gustativ constituie un simptom foarte caracteristic al ND care se observ n special la bolnavii cu nefropatie diabetic. Transpiraia ncepe odat cu masticaia unor alimente cu gust plcut (n special brnzeturi). Debuteaz la nivelul frunii, dup care se extinde la fa, scalp, ceaf, chiar i n poriunea superioar a toracelui (n teritoriul de distribuire a ganglionului cervical superior). Cauza apariiei sale este necunoscut. Se suspicioneaz o regenerare aberant a fibrelor nervoase autonome la nivelul ganglionului cervical superior i poate constitui semnul de debul al ND (7). Persist pe o durat de mai muli ani de la apariie (de obicei brusc) i printr-o remisiune inexplicabil dup efectuarea transplantului renal (9). 3. Afectarea aparatului genito-urinar a. Impotena. Unul dintre factorii cei mai importani de producere a impotenei la bolnavii cu DZ este reprezentat prin neuropatia sistemului nervos autonom. Impotena i frigiditatea sunt mult mai prezente la diabetici (50% dintre brbai, respectiv 30% dintre femei) fa de non-diabetici (12). ntr-un studiu efectuat asupra frecvenei acestei afeciuni la brbaii cu DZ, Rubin i Babbott (cit. de 8) gsesc c impotena erectil este de dou la cinci ori mai frecvent la aceti bolnavi dect la grupul martor. O ptrime dintre impotene se situiaz n grupa de vrst situat ntre 30 i 34 de ani, n timp ce ntre 50 i 54 de ani proporia acestora crete peste jumtate. Libidoul este neafectat, chiar uor crescut (7). n etiologia acestei afeciuni se descriu factori neurogeni, vasculari i psihogeni (10). Din punct de vedere neurogenic impotena care apare n DZ se datoreaz diminurii funciei erectile produs de afectarea inervaiei parasimpatice i simpatice a corpilor cavernoi. Se constat de asemenea concentraii sczute de peptid intestinal vasoactiv (PIV), substan cu rol important n producerea vasodilataiei din timpul ereciei. O alt cauz este reprezentat prin deficitul senzitiv care se produce la nivelul nervului dorsal al penisului. Faptul c impotena nu apare la toi bolnavii care prezint ND relev c sunt implicai i ali factori (8). Dintre cauzele vasculare sunt de menionat ocluzia ramurilor arterei ruinoase interne i, rareori, sindromul Leriche. Pentru a face diagnosticul diferenial cu etiologia neuropatic se poate injecta prostaglandin E1 (Caveject, Alprostadil) n corpii cavernoi. Aceasta produce erecie atunci cnd cauza este neurogen i nu are nici un efect n cea vascular (9). Debutul impotenei neurogene este de obicei lent progresiv, pe o durat de cteva luni. De obicei dup doi ani de la nceputul simptomelor se constat apariia unei insuficiene erectile complete. n contrast cu aceast evoluie, impotena psihogen debuteaz brusc i ereciile nocturne sunt pstrate. Pentru diagnosticul acestei afeciuni Wellner i col. (10) recomand testarea vasodilataiei reflex-axonale indus de capsaicin, care identific tipul de fibre senzitive care este implicat preferenial n patogeneza impotenei. Prognosticul este relativ bun n impotena psihogen i mai rezervat n cea organic, la care se constat i leziuni nervoase (12). b. Vezica neurogen. Anomaliile care afecteaz, n cadrul ND, funcia vezicii urinare au fost descrise pentru prima dat de ctre Jordan i Crabtree n anul 1935. Apare la aproximativ 14% din bolnavii cu ND. Multi dintre acetia prezint de asemenea i impoten. Neuropatia autonom care produce disfuncia vezical afecteaz nervii sacrai i au ca rezultat apariia unei anomalii neurogene la nivelul muchiului detrusor. n cazuri avansate diminuarea golirii vezicii urinare se datoreaz, pe lng aceasta, unui posibil deficit n deschiderea adecvat a muchiului sfincter extern (9). Debutul afeciunii este de obicei insidios, primul semn fiind constituit de alungirea intervalului dintre miciuni, urmat de apariia unei disurii, manifestat prin deformarea, diminuarea volumului i intermitena jetului urinar. Apar numeroase picturi postmicionale.

Volumul urinar rezidual crete treptat, iar la inspecie i palpare se constat prezena unei tumefieri n regiunea suprapubian. n stadiile finale apare o incontinen prin preaplin, care se manifest mai nti n cursul nopii (2,7). Diagnosticul paraclinic se face prin examinare ultrasonic (efectuat de preferin nainte i dup golirea vezicii) i prin cistoscopie. Rareori este necesar efectuarea unor teste funcionale mai complexe. Acestea sunt reprezentate prin cistograme, cistometrografii i msurri ale fluxului urinar. Importana diagnosticrii din timp a acestei afeciuni este dat de necesitatea eliminrii unei obstrucii la nivelul colului vezicii i, n special la brbai, a existenei unui adenom de prostat (9). c. Alte afeciuni genito-urinare. Unii autori atrag atenia asupra apariiei la bolnavii cu vezic aton a unei ejaculri retrograde. n cursul unei ejaculri normale sfincterul intern al vezicii este nchis datorit aciunii simpaticului. La bolnavii cu PD activitatea acestuia este afectat, iar sperma ptrunde pe cale retrograd n vezica urinar (8, 12). 4. Afectarea tractului gastro-intestinal a. Diareea diabetic. A fost descris iniial n anul 1936 de ctre Bargen i col. (8). Const ntr-o diaree apoas care apare mai ales n cursul nopii sau imediat dup mncare. Episoadele diareice sunt precedate de borborisme i discomfort abdominal, de obicei fr durere, sngerare sau semne de malabsorbie. Simptomele dureaz de la cteva ore la cteva zile, dup care se remit. Uneori diareea alterneaz cu perioade de constipaie (frecvent induse medicamentos). Atacurile intermitente au tendina de a persista de-a lungul mai multor ani i rareori sunt remise complet. Adesea se constat prezena steatoreei, ns funcia secretorie pancreatic este normal. n cazuri foarte rare s-a constatat prezena unei diarei continue, extrem de dificil de tratat. Nu se cunoate cu certitudine mecanismul de apariie al diareei diabetice. Printre ipoteze se descriu afectarea nervilor autonomi cu destinaie intestinal, fapt ce are ca rezultat afectarea motilitii acestuia, suprainfecie bacterian, dilataia colonului .a. (7, 8). Orice diaree care apare la bolnavul diabetic trebuie investigat complet pentru identificarea altor cauze de producere (boala celiac, malabsorbie pancreatic). Pentru diagnostic trebuie inut seama de asocierea cu alte simptome de neuropatie autonom la un bolnav cu DZ de tip 1 de lung durat (transpiraii gustative, hipotensiune ortostatic, .a.). b. Constipaia reprezint una dintre cele mai frecvente manifestri autonome ale tractului gastrointestinal la bolnavi cu DZ (2). c. Gastropareza. Rundles a descris primul, n 1945, apariia unei evacuri n evacuarea gastric, fenomen cunoscut sub denumirea de gastroparezis diabeticorum (7). Cordt i Tackman (2) consider c aceast afeciune apare la 20-30% dintre bolnavii cu DZ. Este caracterizat printr-o hipofuncie a musculaturii stomacului i se caracterizeaz din punct de vedere radiologic prin existena unor reziduuri alimentare bogate cantitativ, absena peristaltismului, deficien n evacuarea stomacului i laxitate piloric. Modificrile sunt asemntoare cu cele constatate dup vagotomie. Dilataia aton a stomacului este adesea asimptomatic i poate fi descoperit ntmpltor pe baza datelor radiologice descrise mai sus. Uneori pot exista accese uoare de discomfort epigastric i o senzaie de plenitudinegastric care persist timp de cteva luni. n cazuri rare simptomele gastroparezei se pot manifesta prin vom, transpiraii, discomfort epigastric i sughi. Vomismentele pot fi intermitente i doar n cazuri extrem de rare persistena lor duce la aplicarea de msuri chirurgicale (1, 7). S-a descris recent c Heliobacter pylori constituie agentul principal al producerii gastritei cronice i a ulcerului peptic. La bolnavii cu DZ simptomele gastrointestinale produse

de neuropatia autonom se pot datora att gastroparezei ct i prezenei de Heliobacter pylori, cu producerea de cu producerea de gastrit, duodenit i esofagit (1). Etiologia gastroparezei nu este pe deplin lmurit. De obicei este atribuit denervrii vagale i/sau gastromiopatiei. Aceasta din urm este caracterizat printr-o atrofie sau degenerare a celulelor musculare netede, din stratul muscular propriu, cu acumularea la nivelul acestora de corpi M (corpi eozinofilici rotunzi intracelulari). S-a descoperit recent c un agonist non-peptidic al motilinei (EM 5232) crete semnificativ gradul de golire al stomacului att la bolnavii diabetici cu neuropatie ct i la subiecii sntoi (1). d. Anomaliile motilitii esofagiene, ca rezultat al neuropatiei din DZ sunt de obicei asimptomatice. Se descrie rareori apariia unei disfagii sau pirozis, care apare de obicei n contextul altor forma de gastro enteropatie diabetic. La cineradiografie se pune n eviden o dilatare esofagian, reducerea sau absena peristaltismului i o ntrziere n evacuarea acestora. e. Excreia vezicii biliare. Neuropatia autonom diabetic poate produce o cretere n volum a vezicii biliare. Studiile ultrasonografice nu au confirmat acest fapt, dar sugereaz o afectare a contraciei musculare, fr consecine pe plan clinic. Administrarea de eritromicin grbete evacuarea vezicii biliare. 5. Afectarea tractului respirator. La bolnavi cu neuropatie autonom diabetic a fost descris apariia unor stopuri respiratorii subite. Episoadele sunt tranzitorii i se amelioreaz n timp, chiar dac pentru perioade mai scurte este necesr ventilaia artificial. O parte din aceste mori subite care sunt observate la bolnavii diabetici cu neuropatie autonom se pot datora acestei cauze. 6. Afectarea rspunsurilor pupilare. Apare adesea n contextul PD senzitive, uneori n asociere cu neuropatia visceral autonom. n general implic reducerea sau absena rspunsului la lumin. Este crescut latena rspunsului pupilar la stimuli luminoi standard. Cercetrile au dovedit o corelare pozitiv ntre anomaliile pupilare i seriozitatea PD. Rareori a fost descoperit prezena unui semn Argyll-Robertson (8). Prognosticul neuropatiei autonome Funcia autonom diminu odat cu naintarea n vrst, ns DZ grbete aceast evoluie. Este de menionat n acest sens frecvena pulsului, care diminu cu aproximativ 1 btaie/min la fiecare 3 ani scade de aproximativ 3 ori mai repede. n ND. Prognosticul bolnavilor cu neuropatie autonom diabetic simptomatic este n general majorat, peste 73% dintre bolnavii aflai n studiul efectuat de ctre Watkins i Thomas (9) fiind n via dup o perioad de 10 ani de la evidenierea afeciunii. La cei cu neuropatie asimptomatic prognosticul este bun, 30% dintre bolnavi fiind n via dup aceei perioad de timp. Mortalitatea cea mai crescut o prezint bolnavii cu hipotensiune arterial din cauza infarctului produs ca urmare a hipertrfiei ventriculare stngi.

METODE DIABETIC

CANTITATIVE

DE

DIAGNOSTIC

POLINEUROPATIA

M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Un numr destul de mare de autori i de societi au elaborat msuri standardizate care s poat cuantifica obiectiv diagnosticul i evoluia polineuropatiei diabetice (PD).

Conferina de la San Antonio (1988), concluziile Asociaiei Diabetice Americane i ale Academiei Americane de Neurologie (1992) au subliniat faptul c pentru diagnosticarea PD sunt necesare mai multe categorii de testri clinice i paraclinice. Acestea sunt reprezentate prin msurtori clinice, testare senzitiv calitativ, studii electrofiziologice, testarea funciei autonome i studii morfologice. 1. Msurtori clinice Evaluarea simptomelor i a semnelor clinice este esenial pentru diagnosticul PD. Din cauza impreciziei i a relativei subiectiviti a msurtorilor clinice se consider c acestea necesit confirmare din partea celorlalte metode cantitative de diagnostic (9). Pe baza examenului clinic PD se mparte n subclinic (clasa I n Conferina de la San Antonio) caracterizat prin absena semnelor clinice subiective i obiective, dar care poate fi ns evideniat prin semne de laborator. Diagnosticul de polineuropatie clinic (clasa II la San Antonio) necesit prezena de msurtori clinice anormale. PD reprezint cea mai frecvent form de neuropatie clinic (ND) clinic. Pentru diagnosticarea acesteia este necesar evidenierea semnelor senzitive, motorii i autonome bilateral, simetric, cu distribuie distal la nivelul extremitilor. Au fost elaborate mai multe scale de evaluare a PD (Neuropathy Disability Score, Neuropathy Symptom Score, Neuropathy Impairment Score . a.). Toate ncearc s cuantifice manifestrile clinice care apar n PD (1, 9). Mac Leod i Sonksen (4) descriu o modalitate extrem de simpl i eficient de dignosticare clinic a PD. Instrumentele necesare sunt reprezentate doar de un ciocan de reflexe, ac i un diapazon de 128 Hz. Ultimul, fiind rece, poate fi comparat cu indexul examinatorului pentru evaluarea tulburrilor sensibilitii termice din poriunea distal a piciorului. Sensibilitatea Dreapta Stnga normal anormal normal anormal Durere (neptur cu acul) 0 1 0 1 Vibratorie (diapazon) 0 1 0 1 Temperatur 0 1 0 1 Reflexul achilian Dreapta Stnga prezent diminuat absent prezent diminuat absent 0 1 2 0 1 2 Scorul neuropatiei = (de la 0 la 10). Pentru clasificarea PD acest scor poate fi utilizat astfel: 0-2: lipsa neuropatiei, 3-5: neuropatie uoar, 6-8: neuropatie moderat, 9,10: neuropatie sever. Dup prerea autorilor acest scor poate fi utilizat la selectarea bolnavilor cu risc n dezvoltarea de ulceraii ale piciorului i intensificarea msurilor terapeutice care s previn apariia lor. Evaluarea clinic reprezint un element extrem de necesar n diagnosticul corect al PD. Msurtorile clinice ar trebui incluse n efectuarea tuturor studiilor pentru a se asigura corectitudinea diagnosticului iniial i omogenitatea grupelor (9). 2. Testarea senzitiv calitativ Testarea senzitiv calitativ const n determinarea pragului senzitiv absolut, definit ca i cantitatea de energie minim care este determinat cu certitudine ca urmare a unei examinri paraclinice. Constituie o extensie logic a sectorului senzitiv din cadrul examinrii

neurologice clinice i are ca avantaj esenial faptul c ofer un control precis asupra intensitii stimulului. Se realizeaz astfel o evaluare sensibil a funcionrii fibrelor nervoase cu diametrul mare i mic (3). n ultimii ani au aprut un mare numr de aparate medicale care permit o msurare corespunztoare a funciei senzitive somatice, care include percepia vibratorie, a energiei termice i a sensibilitii tactile uoare. Aceste tipuri de aparate permit o evaluare noninvaziv a funciilor senzitive cutanate i datele obinute se coreleaz cu funcia specific a fibrei nervoase (7). Alegerea modalitii senzitive care urmeaz s fie msurat depinde de scopul pentru care se efectueaz studiul. Evaluarea cuprinztoare a a unui bolnav dat necesit determinarea bilateral a ctorva modaliti senzitive. Acestea sunt reprezentate prin: - testarea percepiei vibratorii este cea mai frecvent utilizat. La frecvene cuprinse ntre 120 i 200 de Hz se determin funcionalitatea corpusculilor Meissner i Pacini, precum i a fibrelor mielinizate cu diametrul crescut. n studiile de rutin se folosete un diapazon de 128 Hz. Pentru evaluarea mai precis a percepiei vibratorii se utilizeat aparate cu un grad mai mare de complexitate (4, 9). Determinarea pragului de percepie vibratorie constituie un test sensibil care poate detecta modificrile timpurii ale PD. Metoda permite o estimare cantitativ a ND. Se determin cu ajutorul unui bioesteziometru de mn care este inut la nivelul pulpei degetelor mari de la mn i picior. Bolnavul menioneaz momentul n care percepe primele vibraii. Este considerat un test mai sensibil dect examinarea clinic standard a senzaiilor tactil epicritic i algic (4, 5). - testarea percepiei termice evaluiaz funcionalitatea terminaiilor nervoase libere i a fibrelor nemielinizate sau slab mielinizate. Valoarea acesteia este crescut dac se determin separat sensibilitatea la cald sau rece. Pragul de sensibilitate la cald msoar disfuncia fibrelor nervoase nemielinizate cu diametrul mic (fibre C nemielinizate). La cei mai muli dintre bolnavii cu DZ se constat n faza timpurie a PD o pierdere a percepiei la cald (3). Pragul de percepie la rece testeaz funcia fibrelor mielinizate cu diametrul sczut (fibre A-delta mielinizate). Testarea sensibilitii vibratorii este considerat a fi cea mai sensibil metod de msurare a PD, cu o specificitate de 90%. Dac se combin testarea vibratorie cu cea termic, aceast specificitate crete la 92-95% (7). - testarea sensibilitii tactile epicritice evaluiaz integritatea diverticulilor Merkel i a copusculilor Meissner, mpreun cu fibrele mielinizate de diametru crescut care le sunt asociate. - testarea pragului la durere relev funcionalitatea nociceptorilor i a fibrelor C. - testarea percepiei curentului electric la nivel cutanat permite detectarea pragului pentru curentul electric care este transmis la tegumente prin intermediul unor electrozi de suprafa. Se efectuiaz cu un aparat denumit neurometru.Pn n prezent nu au fost evideniai receptori specifici pentru curentul electric, astfel nct se consider c aceast form de stimulare excit direct axonii cutanai. Se utilizeaz de obicei cureni electrici sinusoidali cu trei frecvene: 5Hz, 150 Hz i 2 KHz. Frecvenele nalte se coreleaz mai bine cu testarea funcionrii fibrelor cu diametrul crescut, n timp ce frecvenele joase testeaz funcia fibrelor cu diametrul mic (4). Dup Pitei i col. (6) afectarea fibrelor cu diametrul crescut, responsabile de percepia sensibilitii tactile epicritice i a celei vibratorii, poate determina apariia de ulceraii ale piciorului. Lezarea fibrelor cu diametrul sczut, responsabile pentru percepia sensibilitii termoalgice i a funciei autonome periferice, poate predispune la dezvoltarea neuroartropatiei i a ND dureroase. n acest sens neurometrul are o contribuie major,

utilizarea sa permind detectarea i caracterizarea timpurie a ND, alturi de identificarea bolnavilor cu risc de producere al complicaiilor la nivelul piciorului. Exist o corelaie puternic ntre valorile vitezelor de conducere nervoas (VCN), datele clinice i rezultatele testrilor senzitive cantitative. Bolnavii cu DZ asimptomatic prezint n compataie cu subiecii normali un prag mai ridicat al sensibilitii, fapt care sugereaz c testarea senzitiv calitativ poate fi util n detectarea neuropatiei subclinice (9). Spre deosebire de studiile EMG i VCN, testarea senzitiv cantitativ poate evalua i funcionarea fibrelor cu diametrul mic, constituind o metod important n diagnosticarea PD (3). 3. Studii electrofiziologice Evalurile electrodiagnostice aduc aduc date sensibile i reproductibile pentru evidenierea prezenei i a severitii afectrii nervoase periferice la bolnavi cu DZ. Pentru evaluarea PD sunt considerate mult mai obiective dect testrile senzitive calitative i, n plus, relev afeciunea ntr-un stadiu timpuriu (4). Bril (2) consider c aproximativ10% dintre bolnavii cu DZ neseleciona prezint simptome de PD, ali 10% au anomalii la examinarea neurologic obiectiv i nc 40% prezint date anormale la investigarea VCN. Cel mai frecvent se determin VCN i EMG cu electrozi-ac convenionali. 1. Studiile VCN sunt considerate neinvazive i mai adecvate pentru evalurile populaionale i longitudinale. Tehnica de msurare a VCN este bine stabilit n prezent i este utilizat de rutin n evaluarea PD (4). n general se consider c VCN trebuie determinate la nivelul membrelor inferioare i superioare. Un bun protocol ar trebui s includ studii motorii (nervii median, cubital, SPI i SPE), studii senzitive (median, cubital i sural), alturi de nregistrri ale undei F. Studiile privind reflexul H sunt adesea anormale n PD, dar acest fapt nu este specific. Studiile VCN se pot efectua prin utilizarea unor electrozi de suprafa sau a unor electrozi-ac. Tehnicile de suprafa sunt mai uor de realizat din punct de vedere tehnic, iar rezultatele se msoar mai comod. Rezultatele includ amplitudinea, latena distal a potenialelor de aciune muscular compus (PAMC), a potenialelor de aciune nervoas senzitiv (PANS) i latenele minimale ale undei F. Determinarea rspunsului undei F relev afectarea fibrelor nervoase la nivel proximal n timp ce rspunsul M relev VCM n zonele distale ale nervilor. Pot fi de asemenea realizate msurtorile suprafeei i ale duratei potenialului evocat deoarece se consider c un numr de fibre active sunt mai bine reprezentate prin suprafa dect prin amplitudine. OBrien i col. (5) consider c diminuarea amplitudinii potenialului de aciune senzitiv i scderea VCS constituie modificrile electrofiziologice care se detecteaz cel mai timpuriu n PD. Ei consider c c VCN nu trebuie s scad sub 50% din media normal. n cazurile n care aceasta diminu i mai mult trebuie cutat (i) o alt cauz a neuropatiei. 2. Examinrile EMG cu electrozi-ac includ prezena i cantitatea potenialelor de fibrilaie i a undelor lente pozitive (ULP-descrcri de fibr unic datorit hipersensibilitii de denervare), mpreun cu recrutarea, amplitudinea, durata i configuraia potenialelor de aciune al unitii motorii. Ca un semn timpuriu al PD, EMG poate releva o denervare parial la nivelul muchilor intrinseci ai piciorului. Examinarea cu ac, fiind un indicator sensibil al degenerrii axonale, poate constitui unica anomalie care poate fi evideniat la un bolnav cu PD timpurie. n general se consider c evidenierea potenialelor de fibrilaie i a ULP reprezint cel mai sensibil indicator al existenei unei degenerri axonale active (9). Dei studiile se nregistreaz n general unilateral, pentru evaluarea bolnavilor cu leziuni focale coexistente i pentru confirmarea implicrii simetrice sunt necesare examinri bilaterale (9).

Rezultatele electrodiagnostice nu sunt specifice pentru PD. Semnele care relev existena unei degenerri axonale mpreun cu ntrzierea VCN, ntr-un context clinic semnificativ, sunt sugestive pentru aceast afeciune. Se consider c n diagnosticarea PD, determinarea unei VCN diminuate are o mare sensibilitate, dar o slab specificitate. Studiile electrodiagnostice sunt utile n determinarea PD subclinice. La bolnavii cu DZ fr manifestri clinice a fost dovedit sensibilitatea studiilor privind VCN pentru punerea unui diagnostic corect. La aceast categorie de bolnavi evidenierea anomaliilor VCN are o mare importan, el reflectnd existena unei anomalii metabolice a nervilor sau o demielinizare segmental i remielinizare. 4. Testarea funciei autonome Insuficiena autonom diabetic este definit ca o afectare a funciei sistemului nervos autonom. Se descriu dou categorii de afeciuni: - neuropatia autonom clinic, unde exist o leziune structural a nervului autonom periferic i n care se constat prezena semnelor i simptomelor clinice, - insuficiena autonom subclinic, funcional, n care nu se constat prezena de leziuni structurale i al crei diagnostic se face doar prin intermediul testelor. Prin intermediul testelor longitudinale pot fi monitorizate cteva sisteme organice, cum sunt: - sistemul cardiovascular - variaia R-R, - manevra Valsalva, - testarea tensiunii arteriale posturale. - sistemul sudomotor - testul transpiraiei la termoreglare, - testul reflexului axonal sudomotor cantitativ, - poteniale cutanate. - sistemul ocular - modul de adaptare al pupilei dup blocada parasimpatic total (9). 5. Studii morfologice Se studiaz prin studii morfometrice care se obin la examinarea nervului sural. Acestea se mpart n: - morfometria cu microscopul optic. Analiza morfometric cu microscopul optic include examinarea distribuiei fibrelor nervoase mielinizate, densitatea acestora, coeficientul de variaie al densitii fibrelor (ca o msur a focalizrii pierderii fibrelor). Evaluarea fibrelor pieptnate (teased) se bazeaz pe examinarea de aproximativ 100 de fibre mielinizate. Fibrele pieptnate sunt analizate cu microscopul optic, dup cum se face procentajul modificrilor patologice observate. Acesta exprim urmtoarele categorii de fibre: normale, cu tumefiere paranodal, demielinizare paranodal, internoduri intercalate, demielinizare segmental, degenerare wallerian i regenerare. Pentru evaluarea atrofiei axonale se calculeaz procentul ntre lungimea internodal i diametru. - morfometria ultrastructural. Relev patologia nodal i paranodal, atrofia axonal a fibrelor mielinizate i morfologia fibrelor nemielinizate. Evaluarea include raportul axon/mielin, disfuncia axoglial, examinri morfologice ale fibrelor nemielinizate, densitatea fibrelor (numr/mm2), raportul celul Schwann/axon i densitatea celulelor Schwann denervate (9). - morfometria vaselor endoneurale. Sunt evideniai urmtorii parametri: densitatea arteriole/capilare/venule, obstrucia capilar, numrul celulelor endoteliale, numrul pericitelor, ngroarea lamei bazale a vaselor endoneurale i aspectul celulelor perineurale. Studiile efectuate pn n prezent relev faptul c biopsiile aduc informaii utile n aproximativ 50% din cazuri (5).

Dei se recomand ca biopsia de nerv sural s fie efectuat n toate polineuropatiile idiopatice, ea nu trebuie fcut ca o examinare de rutin a PD. Se efectuiaz doar atunci cnd tabloul clinic este neobinuit pentru o PD sau cnd se suspecteaz prezena unei alte neuropatii tratabile. Biopsiile de nerv sural pot s dovedeasc cu certitudine existena polineuropatiei demielinizante inflamatorii cronice, vasculit, granuloame, amiloidoz, depozite de paraproteine .a. (5, 9). n ultima perioad s-au dovedit utile examinrile microscopice ale biopsiilor cutanate, mpreun cu studiile imunohistochimice i ultrastructurale ale terminaiilor nervoase autonome. Biopsiile cutanate sunt uor de obinut, ele recoltndu-se de la nivelul pielii neproase. Se pot observa nervii nemielinizai cu destinaie epidermic, axonii motori autonomi ai glandelor sudoripare i cei vasomotori autonomi de la nivelul vaselor sanguine. Este analizat cantitatea de nervi destinat epidermei i zonei papilare a dermei. Se constat c pierderea fibrelor nervoase se coreleaz cu durata DZ. Utilitatea biopsiilor cutanate a crescut odat cu efectuarea transplantelor de pancreas. Ele se folosesc n aceste cazuri ca o tehnic simpl, neinvaziv, de monitorizare a progresiunii neuropatiei periferice dup transplant (8). Diferenele dintre DZ de tip 1 i cel de tip 2. Studiile elctrofiziologice i structurale ale nervilor perferici demonstreaz diferene n ceea ce privete aspectul PD. Atrofia fibrelor este mai sever n DZ de tip 1 i se constat o afectare caracteistic a aparatului nodal. Pierderea fibrelor nervoase este mai difuz n DZ de tip 1, fa de DZ de tip 2, n care se constat o focalizare a afectrii acestora. Modificrile electrofiziologice sunt mai severe n DZ de tip 1 fa de cel de tip 2. Aceste aspecte sugereaz c pot exista mecanisme patogenice diferite n cele dou tipuri de DZ i c n studiile clinice implicaiile acesora asupra SNP ar trebui studiate separat (Sima, Thomas 97). Diagnostic diferenial Pn n prezent nc nu exist un test specific pentru diagnosticul de PD. Pentru a fi sigur c un sindrom neuropatic este datorat doar DZ trebuie excluse toate cuezele care produc polineuropatie. Acestea sunt reprezentate n tanelul (Mac leod): Toxic Uremia Industrial i de mediu nconjurtor Acrilamida Arsenic Plumb Mercur Taliu Triortocrezil fosfat Induse medicamentos Izoniazid Notrofurantoin Vincristin Talidomid Neuropatii prin deficien Beri-beri Neuropatia etilic Anemia pernicioas Deficiena de piridoxin Deficiena de acid pantotenic Deficiena de vitamina E Infiltrative i inflamatorii

Amiloidoza Lepra Neuropatia inflamatorie idiopatic acut (Guillain-Barre) Neuropatia acut inflamatorie cronic Sindromul imunodeficitar dobndit Sarcoidoza Endocrin Mixedemul Acromegalia Paraneoplazic Paraproteinemia Genetic Porfiria Atrofia muscular peronier Alte neuropatii ereditare Diagnosticarea uremiei este foarte important deoarece aceasta poate exacerba o PD preexistent. Reprezint un semn extrem de important pentru efectuarea de urgent a transplantului renal. Mixedemul i deficitul de vitamina B12 sunt asociate cu ND n cadrul sindromului autoimun poliendocrin (macleod). Evoluia Raportul grupului de studiu al OMS consider c majoritatea manifestrilor nervoase periferice din cadrul DZ se dezvolt lent i insidios i are o evoluie ireversibil. Aceast constatare se areseaz n mod deosebit afectrilor senzitive din cadrul PD i al prezenei unei neuropatii autonome (n special hipotensiunea arterial, vezica neurogen i impotena). Prognosticul n afeciunile care debuteaz brusc, de obicei asimetrice, prognosticul este n general favorabil (paralizii oculomotorii, facial periferic i unele simptome radiculare). Cauza acestor leziuni este de obicei vascular, datorat unui infarct segmentar la nivelul microcirculaiei unui nerv periferic. Prognosticul favorabil poate fi explicat prin recanalizarea n timp a acesto vase. n cazurile cu evoluie lent i insidioas, atribuite de obicei unor tulburri metabolice, evoluia este lent i insidioas, cu prognostic rezervat (OMS). Farsblom i col. ( ) consider c ND, alturi de afectarea macrovascular, controlul necorespunztor al glicemiei i microalbuminemie, constituie un factor de risc independent n determinarea mortalitii crescute n DZ. METODE DE TRATAMENT N POLINEUROPATIA DIABETIC M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Metode preventive Factorul care previne cel mai semnificativ evoluia polineuropatiei diabetice (PD) este constituit de controlul riguros al hiperglicemiei prin intermediul unui tratament intensiv cu insulin. Cele mai bune rezultate terapeutice se obin n neuropatia timpurie uoar sau moderat. S-a demonstrat c obinerea unui control adecvat al glicemiei mbuntete viteza de conducere nervoas (VCN). Modificrile ischemice vasculare pot fi prevenite prin oprirea fumatului, controlul hipertensiunii arteriale i diminuarea lipidelor serice (8).

Una dintre cele mai importante atitudini terapeutice n PD este constituit de prevenirea apariiei ulceraiilor trofice de la nivelul piciorului. Aceasta se face prin purtarea de nclminte comod i efectuarea unor controale periodice ale tegumentelor n zonele cele mai expuse. Metode terapeutice medicale 1. Tratamentul durerii Este de menionat c majoritatea neuropatiilor dureroase, n special cele asimetrice, se amelioreaz spontan dup un interval de cteva luni de la apariie. OBrien i col. (8) consider c pentru 10% dintre bolnavi cu PD dureroas poate fi ncercat cu succes o medicaie multipl. Aceasta este reprezentat de: - antidepresive triciclice. Diminu att durerea ct i disesteziile care sunt descrise sub form de arsur sau neptur. Amitriptilina, nortriptilina i desipramina au un efect antialgic cert n PD, care se exercit indiferent de aciunea lor antidepresiv. Mecanismul de aciune al acestor medicamente nu este nc bine cunoscut, dar cei mai muli autori cred c ele acioneaz la nivelul sistemului nervos central prin creterea nivelului de transmitori n sistemul modulator nociceptiv din trunchiul cerebral i cornul medular posterior. Amitriptilina blocheaz recaptarea de serotonin la nivelul terminaiilor nervoase fr a bloca recaptarea de norepinefrin, realiznd astfel creterea de serotonin la nivelul sinapsei. Dintre medicamentele triciclice probabil c amitriptilina este cel mai bine studiat. Efectele sale secundare sunt ns adesea greu de tolerat. Din aceast cauz Galer (6) consider c n tratamentul durerii din PD este mai indicat administrarea de imipramin i desipramin ca medicamente de prim i, respectiv, a doua alegere. Administrarea de amitriptilin n doz crescnd (25-150 mg/zi) sau de imipramin (50-150 mg/zi) produce diminuarea durerilor n 60-80% din cazuri (13). Tratamentul cu antidepresive triciclice se ncepe cu 10-25 mg nainte de culcare. La bolnavul n vrst se administreaz, din pruden, doar 10 mg. Doza se crete cu o tablet de 10-25 mg la fiecare 5-7 zile, pn la 75 sau chiar 100 mg, dac este necesar. Amitriptilina are de asemenea un efect sedativ nocturn (6). Complicaiile posibile sunt reprezentate prin hipotensiune arterial, retenie de urin, senzaia de gur uscat, constipaie, tahicardie . a. Contraindicaiile medicamentelor antidepresive triciclice sunt reprezentate prin blocul de conducere cardiac, infarctul miocardic recent, insuficiena cardiac congestiv, glaucomul cu unghi nchis i hipertrofia de prostat benign (4,6,8). Cordt i Tackman (3) recomand administrarea de combinaii ntre antidepresive i neuroleptice (de exemplu imipramina 50 mg n perfuzie plus levomepromazina 25 mg per os seara sau nortriptilin 3x10 mg, pn la 3x20 mg i flufenazin 3x0,5mg, pn la 3x1mg. - anticonvulsivante. Sunt indicate, cu succes limitat, la bolnavii cu PD dureroas refractar la tratamentul antidepresiv. Din aceast categorie de medicamente cele mai indicate sunt carbamazepina, fenitoinul i clonazapamul. Carbamazepina este indicat n durerile cu caracter lancinant, ns are numeroase efecte secundare. n doz de 200-600 mg/zi produce o diminuare a durerilor la 60% dintre bolnavi n decurs de dou sptmni (13). Eficiena administrrii de fenitoin este nc discutat. Pe lng efectele secundare binecunoscute, se pare c are un rol de inhibitor al secreiei de insulin, producnd astfel o cretere a glicemiei. Clonazepamul are o aciune favorabil asupra durerilor cu caracter lancinant. Fiind o benzodiazepin, trebuie administrat cu pruden. Administrarea sa de lung durat produce depresie i dependen fizic. Acidul valproic nu a fost destul de bine investigat n aceast direcie i unele studii necontrolate raporteaz un posibil efect benefic de ameliorare al durerilor neuropatice (4,6,7,8). - antiaritmice. n ultima perioad atenia clinicienilor este ndreptat spre aciunea antialgic a unor medicamente antiaritmice, cum ar fi lidocaina (administrat i. v.) i a

mexiletinului (oral). n doze eficiente clinic, acestea reduc descrcrile evocate i spontane anormale de la nivelul nervilor periferici afectai, fr ca acest fapt s diminue VCN (4). La bolnavii cu PD extrem de dureroas administrarea parenteral de lidocain (5 md/kg corp, respectiv 1ml/kg corp, sub control EKG) produce a ameliorare semnificativ a simptomelor algice. Efectul analgezic are de obicei o durat scurt (cteva ore). Mexiletinul administrat pe cale oral produce o ameliorare semnificativ a durerii, cu efecte adverse minime. Doza iniial este de obicei de 150-200 mg/zi. Galer (6) susine c administrarea unor cantiti i mai mari, de pn la 2.000 mg/zi, produce o ameliorare semnificativ a durerilor, fr apariia de efecte adverse. Contraindicaiile mexiletinului sunt date de blocul AV de conducere de gradele doi i trei. Hipotensiunea arterial i bradicardia care apar n caz de supradozare se pot trata cu atropin. Trebuie de asemenea inut cont c mexiletinul agraveaz aritmiile cardiace preexistente. Cea mai frecvent reacie advers a mexiletinului este constituit de afectarea gastrointestinal superioar. Aceasta poate fi prevenit prin administrarea medicamentului n timpul meselor sau prescrierea de antiacide. Efecte adverse mai puin frecvente sunt reprezentate de ameeli, tremor, nervozitate i cafalee (6). - ageni simpatolitici. n tratamentul durerii din PD pot fi administrate o serie de medicamente simpatolitice, cum ar fi perfuzii intravenoase cu fentolamin sau administrarea oral de fentolamin, terozosin sau clonidin. La o subpopulaie de bolnavi cu PD dureroas au fost obinute rezultate favorabile dup aplicarea transdermal de clonidin (6). - ageni topici. Pot avea efecte favorabile cu reacii adverse minime. Din aceast categorie, cea mai cunoscut este capsaicina (Zostrix) care s-a dovedit eficient n ameliorarea paresteziilor dureroase i a disesteziilor, n special dac este administrat sub form de unguent. Acioneaz prin producerea depleiei de substan P (peptid implicat n transmiterea durerii) de la nivelul sinapselor nervoase ale fibrelor C. La nceputul administrrii pot s apar o serie de efecte neplcute (episoade dureroase sub form de arsur sau eritem) date de eliberarea substanei P de la nivelul terminaiilor nervoase (6,7,8). - substane opioide. Administrarea de substane opioide este contraindicat n durerile intense din PD. n unele dureri neuropatice opioizii pot aduce ns unele beneficii. Tramadolul este un aminociclohexol sintetic care poate ameliora durerea din PD. Acioneaz prin legarea de receptori opioizi i inhib recaptarea de serotonin i norepinefrin la nivelul terminaiilor nervoase. Nu se administreaz la bolnavi aflai n tratament cu inhibitori de monoamin-oxidaz (8). - Unii autori recomand administrarea de clorpromazin n special la bolnavii cu acuze nevralgice care sunt imobilizai la pat (12). - pentru tratamentul durerilor neuropatice din PD se recomand i utilizarea de terapii nonfarmacologice, dintre care sunt de menionat acupunctura, terapia fizic i ocupaional, metode de biofeedback, relaxare i meditaie. Dei nu amelioreaz dect parial acuzele algice ele constituie cel mai adesea un suport psihologic pentru bolnav (4,6). b. Tratamentul afeciunilor vegetative - hipotensiunea ortostatic se trateaz doar cnd afeciunea este invalidant. n primul rnd se oprete administrarea altor medicamente cu efect hipotensor (diuretice, tranchilizante, antidepresive, a.). Poate fi de folos utilizarea de ciorapi elastici. Creterea volumului sanguin se poate face prin administrarea de fludrocortizon n doz de 0,4-0,6 mg/zi. Administrarea de ageni simpaticomimetici are un efect limitat. Poate fi util administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene i de epinefrin. Pintololul, ergotamina, octreotidul, clonidina sau metoclopramida pot avea unele avantaje teoretice, dar nu sunt utile din punct de vedere clinic. - anomaliile de transpiraie. Cnd sunt suficient de severe pentru a necesita tratament, se indic administrarea de anticolinergice de tipul propantelinei (Pro-Banthine) cu 30 de

minute anterior meselor. Poate fi util administrarea unei creme glicopirolate (Robinul) sau a clonidinei. Glicopirolatul este un compus muscarinic care, aplicat la nivelul tegumentelor, produce o diminuare marcat a transpiraiei care apare n timpul meselor (4). - impotena. n tratamentul impotenei din DZ trebuie n primul rnd s fie identificat i tratat componenta psihogen. Cnd aceasta lipsete, se pot face implanturi cu penis rigid sau inseria de proteze gonflabile. La bolnavii care nu prezint o afectare vascular precoce se poate administra pe cale injectabil prostaglandin F1 (cu atenie, pentru c poate determina infecie local sau fibroza penisului). La bolnavii cu impoten vasculogen, care prezint obstrucii vasculare majore, este util reconstrucia arterial. Noile posibiliti terapeutice sunt reprezentate prin administrarea pe cale injectabil de prostaglandine sau substane vasoactive de tipul papaverinei. n tratamentul disfunciilor erectile au fost obinute rezultate ncurajatoare prin administrarea oral de sildenafil. Acesta este un inhibitor specific, puternic i competitiv al fosfodiesterazei, izoenzima care predomin n corpii cavernoi umani (4). - vezica neurogen. Educaia sanitar are o importan deosebit la compensarea deficienei care apare pentru senzaia de umplere a vezicii urinare (i prevenirea acumulrii unui volum vezical crescut). Bolnavii trebuie sftuii s urineze la intervale de trei ore. Rezistena uretral poate fi diminuat, n cazuri mai grave, prin administrarea de prazosin (un blocant adrenergic de tip 1). La bolnavii cu retenie de urin de recomand cateterizarea propie, efectuat la un interval de 8 ore. O importan deosebit o reprezint infeciile recurente ale tractului urinar, fapt ce impune administrarea de antibiotice adecvate, eventual modificate lunar. - diareea diabetic. La aproximativ 50% dintre bolnavi este eficient administrarea de tetraciclin ( una sau dou capsule de 250 mg) la debutul unui puseu diareic. n cazul c aceasta nu este eficient se poate ncerca un spectru larg de antidiareice, n special codeina fosfat, lomotil sau loperamid (Imodium). - gastropareza. Se indic administrarea de metoclopramid 3-4 ori 10 mg naine de mncare. Se indic mese frecvente i n cantitate mic (3). - tratamentul vrsturilor se poate face cu agoniti ai dopaminei (metoclopramid, domperidon) care cresc tonusul gastric i evacuarea acestuia. Poate fi ncercat cisapridul, un stimulant al motilitii. Recent a fost descoperit efectul favorabil al administrrii de eritromicin, care acioneaz prin legarea de receptorii motilinei i acioneaz ca un agonist al acestora. Administrarea intravenoas de eritromicin produce o accelerare substanial a golirii gastrice. n cazuri extrem de rare care prezint vrsturi persistente i incoercibile se poate ncerca inseria temporar pe cale endoscopic a unui tub de gastrostomie i jejunostomie. n ultima instan se efectueaz chirurgia definitiv cu rezecia a 2/3 din stomac (14). c. Alte tratamente medicamentoase n ideea c factorii vasculari pot juca un rol n etiopatogenia PD, a fost indicat administrarea de clofibrat n doz de 2g/zi. Ameliorarea clinic nu pare s fie nsoit de de modificri ale lipemiei sau ale VCN (11). Vitaminele din grupul B au fost i ele indicate n tratamentul PD. n ultima perioad se impune administrarea de vitamina B1 liposolubil (benfotiamina). Pentru viitor se studiaz urmtoarele posibiliti terapeutice: - inhibitori de aldozo-reductaz. Acestea duc la blocarea enzimei care se activeaz prin intermediul hiperglicemiei, deviind astfel metabolismul glucozei spre calea poliol. Ameliorarea produs pare s se efectueze mai degrab prin ncetinirea progresiunii neuropatiei dect prin mbuntirea acuzelor clinice caracteristice ale PD (4).

Se cunosc mai multe tipuri de preparate comerciale (sorbinil, tolrestat, pomalrestat, epalrestat, imirestat). Un studiu metaanalitic efectuat de Andersen i Jakobsen (2) a reevaluat efectul administrrii de tolrestat. Dup un tratament de 24-52 de sptmni de sptmni cu 200-400 mg/zi se constat o mbuntire cu aproximativ 1 m/s a VCN. Sima i col. (9) au evideniat o mbuntire a VCN la un grup de bolnavi tratai cu sorbinil. S-a constatat o ameliorare a leziunilor structurale de tipul disjunciei axo-gliale i atrofiei axonale. Acest fapt sugereaz c hiperglicemia, prin intermediul activrii cii poliol, joac un rol activ i continuu n progresivitatea afectrii nervoase periferice i este asociat strns cu ntrzierea VCN care este caracteristic PD. Ca i efecte adverse ale administrrii de sorbinil se descriu reacii alergice sub forma de exantem trector, febr, mialgie i leucopenie, acuze care dispar imediat dup ncetarea tratamentului. Foarte rar s-a descris apariia de necroze epidermice toxice (3). - acidul alfaliponic este o substan antioxidant care mbuntete simptomele senzitivo-motorii i vegetative (4). - factorii de cretere nervoas care au, experimental, un rol trofic dovedit asupra fibrelor nervoase autonome i senzitive. d. Alte tratamente - Al-Memar i col. (1) constat ameliorarea mai multor parametri ai funciei nervoase dup administrarea la bolnavi cu PD, timp de 4 sptmni a oxigenului hiperbar. Acesta ar produce o corectare a pseudohipoxiei care apare n PD i conduce, n final, la mbuntirea funciei nervoase. Tratamentul fizioterapic constau n msuri de mobilizare activ, pasiv, masaje, . a. Tratamentul ulceraiilor trofice ale piciorului Constau n scderea greutii corporale, tratament local i, cnd este cazul, n antibioterapie adecvat. Terapia ulcerelor trofice diabetice este multidisciplinar i include metode de prevenire, de identificare a bolnavilor cu risc, msuri adecvate de tratament i de educaie sanitar. Aplicarea acestor metode, de preferin ntr-un serviciu unic, a dus la scderea numrului de amputaii cu 43% n trei ani (4,5,7). n toate cazurile trebuie efectuate radiografii ale piciorului pentru a se exclude o eventual osteomielit. 2. Metode terapeutice chirurgicale n ultima period se efectuiaz din ce n ce mai frecvent transplantul de pancreas. Combinaia simultan ntre transplantul de pancreas, transplantul renal i drenajul vezicii urinare produce rata de supravieuire cea mai ndelungat. n general se consider c supravieuirea este acceptabil (76% dup 1 an) i controlul metabolic de lung durat care rezult este superior administrrii intensive de insulin. Tulburrile metabolice de tipul hiperglicemiei severe i recurente poate fi eliminat printr-un control corect al glicemiei. n transplantele combinate de pancreas i rinichi se constat, fa de cele care au doar transplant renal, o cretere semnificativ a vitezelor de conducere motorii (VCM) i a vitezelor de conducere senzitive (VCS). Ameliorarea constatat iniial s-a datorat probabil transplantului renal, cu diminuarea uremiei. mbuntirea mai tardiv s-a datorat probabil regenerrii nervoase efectuat n condiii de euglicemie, aprut dup transplantul de pancreas. Este semnificativ n acest sens constatarea c nu s-a evideniat nici un fel de mbuntire tardiv a VCN la bolnavii care au suferit doar transplant renal (10). Dup doi ani de urmrire, se constat o mbuntire semnificativ a scorurilor care privesc simptomatologia. Alte scoruri, cum ar fi cele privind fora muscular, ROT i amplitudinile potenialelor de aciune, nu se mbuntesc semnificativ (8).

CONCLUZII Hiperglicemia are o importan deosebit n apariia i evoluia PD. Normalizarea ei nu determin reversibilitatea afectrii nervoase periferice. La dezvoltarea PD contribuie, alturi de hiperglicimie, i ali factori, cum ar fi tipul de DZ, deficiena de factori neurotrofici i mecanismele mediate imun. Pentru tratament este esenial identificarea tipului de ND. n cazul ND senzitive apariia unor metode de diagnostic permite monitorizarea longitudinal a implicrii diferitelor modaliti senzitive i a rspunsului la tratament. Datele experimentale indic faptul c tratamentul imunomodulator i cel cu factori de cretere ar putea fi eficient n cazul n care sunt direcionate mpotriva unor populaii de fibre nervoase specifice (sima i Thomas, 97).