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Anestsicos halogenados
I. Odin, N. Nathan
La clase teraputica de los agentes halogenados utilizados en anestesia incluye agentes como el halotano y el enurano, que han sido sustituidos por otros ms recientes como el isourano, el desurano y el sevourano, menos solubles en los tejidos y mejor tolerados por el sistema cardiovascular. Las diferencias farmacodinmicas existentes entre estos tres ltimos agentes son pequeas, y su toxicidad se puede considerar casi nula, incluso en el caso del sevourano, que al degradarse en presencia de las bases fuertes contenidas en la cal sodada da lugar a compuestos A. El sevourano y el desurano, que son los agentes ms recientes, se caracterizan por tener una cintica ms rpida. A la hora de usarlos habr que sopesar las ventajas clnicas que esto supone (rapidez de la induccin y del despertar, mayor facilidad de control) frente a un coste que, en la prctica, es cuatro veces superior al del isourano. Estos dos agentes se deben utilizar con prioridad en circuito cerrado y con ujos de gases frescos reducidos al mximo posible. Esta reduccin de ujo de gases frescos no disminuye la facilidad de control de los agentes menos solubles, como el desurano. No obstante, el empleo de cualquier agente halogenado, sea cual sea su coste, resulta mucho ms econmico que el de los agentes intravenosos, y adems permite una recuperacin ms rpida o igual. El sevourano, menos acre y menos soluble, puede utilizarse tanto en el adulto como en el nio para la induccin con mscara. La induccin con mscara en el adulto ha despertado recientemente cierto inters, pero esta tcnica provoca en determinados grupos de pacientes algunos efectos de tipo hemodinmico o de actividad cerebral epileptiforme que deben evaluarse mejor.
2005 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Halogenado; Liposolubilidad; Concentracin alveolar; CAM; Bajo ujo de gas fresco; Hemodinmica; Barorreejo; Respuesta ventilatoria

Plan
Introduccin Propiedades sicoqumicas Farmacocintica: consecuencias clnicas Generalidades Solubilidad y cintica comparadas de los agentes halogenados Consecuencia de las diferencias cinticas entre agentes halogenados cuando se utiliza un circuito con bajo ujo de gas fresco Cintica y circuito cerrado Efecto de segundo gas y efecto concentracin Estabilidad en la cal sodada, metabolismo y toxicidad Degradacin Metabolismo Toxicidad heptica Toxicidad renal Otras toxicidades Mecanismo de accin
Anestesia-Reanimacin

1 2 3 3 4

Efectos farmacodinmicos Efecto hipntico y efecto sobre el electroencefalograma Efectos analgsicos Flujo sanguneo cerebral, presin intracraneal y consumo de oxgeno cerebral Efectos respiratorios Efectos cardiocirculatorios Otros efectos Utilizacin prctica Induccin Mantenimiento Despertar Coste y eleccin del agente halogenado Conclusin

10 10 11 11 11 12 14 15 15 16 17 17 18

5 6 6 7 7 7 8 8 9 9

Introduccin
En la clase de los agentes anestsicos por inhalacin se encuentran el protxido de nitrgeno (N2O) y el xenn, de

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estructura simple, y los agentes halogenados, de estructura ms compleja. Los agentes halogenados son hidrocarburos cuyas molculas se han sustituido en parte y en grados diversos por un tomo halgeno (bromo, cloro y flor), de ah su nombre. La naturaleza, el nmero y la posicin de este halgeno condicionan las propiedades farmacocinticas, los efectos y la toxicidad de dichos agentes. En su globalidad, los agentes halogenados y, sobre todo, los ms recientes, se caracterizan por un alto ndice teraputico asociado a una toxicidad baja. Adems de poder medir de forma continuada sus concentraciones alveolares, la inyeccin directa de estos agentes en ciertos circuitos de anestesia permite realizar una anestesia por inhalacin con un objetivo de concentracin medida y no calculada, como en el caso de los agentes intravenosos. Su rpida eliminacin por va respiratoria y la baja solubilidad de los agentes ms recientes permite una adaptacin rpida del nivel de anestesia durante el mantenimiento, as como una recuperacin rpida y predecible, con independencia de la duracin de la anestesia y de las caractersticas del paciente. Las primeras aplicaciones de vapores anestsicos se remontan a 1846, ao en el que Morton utiliz ter con este fin (aunque esta sustancia no es un halogenado propiamente dicho). El mismo ao se public el empleo del cloroformo [24]. Hay que esperar casi un siglo para la comercializacin del metoxiflurano (1962), que no se utiliza desde hace muchos aos por su toxicidad renal y, sobre todo, por su escasa facilidad de control, debida a su elevada liposolubilidad. El halotano, que empez a usarse al final de la dcada de 1950, tampoco se utiliza hoy en da, debido a su toxicidad y sus efectos cardiovasculares negativos. El enflurano, comercializado en 1973, apenas se administra ya, por razones similares. Adems, a causa de su olor acre, tampoco se puede emplear para la induccin. En la actualidad, el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano son los tres agentes halogenados que se administran con mayor frecuencia.

Figura 1. Estructura qumica de los agentes halogenados. A. Halotano. B. Enurano. C. Isourano. D. Sevourano. E. Desurano.

Propiedades sicoqumicas
Las propiedades fisicoqumicas de los agentes halogenados (Cuadro I) y su liposolubilidad (evaluada por el coeficiente de particin aceite/agua [Cuadro II]) dependen de la sustitucin de un tomo de hidrgeno por uno de flor y, sobre todo, por uno de bromo y, en menor grado, de cloro (Fig. 1). El halotano, que contiene un
Cuadro I. Propiedades sicoqumicas de los agentes anestsicos por inhalacin.
Peso molecular (da) Halotano Enflurano Isoflurano Sevoflurano Desflurano Protxido de nitrgeno 197,381 184,491 184,491 200,053 168,036 44

tomo de bromo y otro de cloro, es ms liposoluble que el isoflurano, que contiene un tomo de cloro y varios de flor. Este ltimo es ms liposoluble que el sevoflurano y que el desflurano, que slo contienen flor. La solubilidad suele ser proporcional a la potencia anestsica (ley de Meyer-Overton), lo que sugiere un punto de accin hidrfobo y unitario para todos los agentes halogenados. Existen, sin embargo, excepciones a la ley de Meyer-Overton que estn relacionadas con la existencia de ismeros (enflurano e isoflurano, por ejemplo), con la localizacin terminal de la halogenacin (efecto convulsivante) o con la talla del esqueleto del hidrocarburo (ausencia de efecto por la talla). La liposolubilidad tambin condiciona la cintica (cf infra). La estructura fisicoqumica del halogenado condiciona igualmente las reglas para su administracin. As pues, los teres metil-etil, como el isoflurano, el desflurano y el enflurano, son acres, de ah que no se puedan administrar durante la induccin sin riesgo de irritacin de las vas respiratorias. En cambio, el halotano (clase de los alcanos) y, sobre todo el sevoflurano (ter-isopropil), se pueden utilizar para la induccin en el nio y, recientemente, en el adulto, ya que son menos acres (Fig. 1). Por ltimo, la temperatura de ebullicin y la presin de vapor saturante, que difiere entre los halogenados, condicionan la calibracin de los vaporizadores convencionales. El desflurano, con una presin de vapor saturante aproximada a la presin atmosfrica y una temperatura de ebullicin cercana a la temperatura ambiente, se debe administrar con un vaporizador

Temperatura de ebullicin (C) 50,2 56,5 48,5 58,5 23,5 -88,5

PVS (20C) 243,97 171,97 238,95 159,97 663,97 /

A/G 224 96 91 53 19 1,4

Da: Dalton; PVS: presin de vapor saturante; A/G: coeficiente de particin aceite/gas.

Cuadro II. Coecientes de particin de los agentes anestsicos por inhalacin y porcentaje de metabolismo.
Halotano Coeficiente de particin Sangre-gas Sangre-cerebro Sangre-msculo Sangre-grasa Metabolismo 2,54 1,94 3,38 62 20 % 1,8 1,4 1,7 36 2,4 a 8,5 % 1,46 1,57 2,92 52 0,2 % 0,42 1,29 2,02 30 0,02 % 0,68 1,70 3,13 55 2a5% 0,47 1,1 1,2 2,3 0% Enflurano Isoflurano Desflurano Sevoflurano Protxido de nitrgeno

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presurizado y con termostato (cf infra). Recientemente, un vaporizador concebido con mayor originalidad y especfico de la mquina de anestesia Kion permite su administracin sin tener que mantener constantes la presin y la temperatura en el vaporizador. Cada agente halogenado tiene su vaporizador de administracin especfico, para evitar dosificaciones excesivas o insuficientes. Estos agentes halogenados tambin se pueden inyectar directamente en ciertos circuitos. Los agentes halogenados se comercializan en forma lquida en frascos con tapones especficos para cada agente, a fin de evitar errores de llenado. Cada mililitro de gas lquido permite obtener una cantidad de agente en forma gaseosa que vara en funcin de su peso molecular y de su temperatura de ebullicin. Para evaluar el coste de la anestesia, se pueden calcular fcilmente las cantidades de gas utilizadas a partir del flujo de gas fresco y de la concentracin usada gracias a la conversin en mililitros de agente lquido. As pues, 1 ml de sevoflurano lquido se transforma en 183 ml de gas, 1 ml de desflurano se convierte en 208 ml de gas y 1 ml de isoflurano en 194 ml de gas.

Farmacocintica: consecuencias clnicas

Generalidades
La farmacocintica de los agentes halogenados se puede comparar a un simple traspaso de un compartimento a otro del organismo. Al comienzo de la dcada de 1960, Mapleson dise un modelo en el que estos compartimentos estaban representados en forma de cisternas (Fig. 2). Una vez introducido el agente anestsico en el organismo por va respiratoria, las concentraciones del mismo tienden a equilibrarse por su paso a travs de los distintos compartimentos. Sea cual sea el compartimento considerado, el paso del anestsico depender de la diferencia de la presin parcial de gas entre los dos compartimentos (funcin de la concentracin de gas), de la solubilidad del agente en dicho compartimento (efecto del coeficiente de particin) y del flujo sanguneo del rgano. El agente halogenado pasa desde el compartimento alveolar hacia otros tres compartimentos de transferencia (Fig. 2). El primer compartimento, formado por el grupo de los rganos muy vascularizados, de pequeo volumen pero perfundidos con un flujo elevado, se satura rpidamente; este grupo incluye rganos diana para el efecto farmacolgico buscado o no, como el corazn, el cerebro, los riones y el hgado. El segundo compartimento comprende el grupo msculo-piel, comparable a una cisterna de mayor volumen aunque de menor perfusin. Este compartimento, que se satura con menor rapidez, constituye una zona de acumulacin (almacenamiento) rpida del agente halogenado. Por ltimo, en el tercer

compartimento, denominado profundo, de gran volumen pero dbilmente vascularizado, se encuentra el tejido adiposo. Esta esquematizacin permite describir el paso del agente halogenado a las distintas partes del cuerpo y comprender la secuencia de sus efectos clnicos. As, el paso del agente anestsico del alvolo al compartimento sanguneo es proporcional a la diferencia de presin parcial a ambos lados del alvolo, a la capacidad del agente para atravesar de forma pasiva las barreras celulares en funcin de su solubilidad (reflejada por el coeficiente de particin sangre-gas) y a la ventilacin alveolar. Ms tarde, el agente anestsico pasa primero del compartimento sanguneo al compartimento de los rganos ricamente vascularizados (como el cerebro), despus menos vascularizados (compartimento msculo-piel) y, por ltimo, los dbilmente vascularizados (como las grasas). Este modelo farmacocintico permite entender las variaciones del tiempo de induccin o de la duracin de la anestesia segn el contexto o el agente utilizado. As pues, la induccin de la anestesia por va inhalatoria es ms rpida en el nio que en el adulto. Como la capacidad residual funcional es menor en los pulmones de los nios, la dilucin del agente en el compartimento pulmonar est reducida, de ah que el aumento de las concentraciones alveolares y la velocidad de adormecimiento sean ms rpidos. Esta diferencia entre el adulto y el nio persiste incluso con los agentes menos liposolubles. El paso de la sangre al cerebro se produce en un lapso de tiempo cuantificado por una constante de transferencia, y se traduce en la clnica por una histresis y, por tanto, un tiempo en el que el anestsico tarda en actuar de aproximadamente un minuto y medio, que no se puede reducir durante la induccin por va inhalatoria o durante las adaptaciones teraputicas. Pese a su gran volumen, el tejido graso slo puede captar una pequea cantidad de agente halogenado, pues se halla perfundido por un flujo sanguneo que representa un porcentaje muy bajo del flujo cardaco. As pues, al contrario de lo ocurrido con los agentes administrados por va intravenosa, la acumulacin del agente anestsico en el tejido graso es baja en el caso del halotano o del enflurano, y mnima con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano; esto tambin sucede en los pacientes obesos, en quienes el tiempo de despertar y el consumo de anestsicos no estn aumentados, o slo un poco [71],incluso con los agentes ms liposolubles, como el isoflurano. Las consecuencias para la evaluacin de la profundidad de la anestesia son las siguientes: la concentracin existente en el interior del alvolo se equilibra de manera progresiva con las concentraciones sanguneas y tisulares; las concentraciones del agente inhalado en los distintos compartimentos del organismo son, por tanto, proporcionales. La concentracin en el cerebro, y tambin la profundidad de la anestesia, se evalan de forma aproximada midiendo la concentracin alveolar

Boca

Pulmones Ventilacin

Vsceras

Msculos

Boca

Pulmones Ventilacin

Vsceras

Msculos

Tejido graso

A
Tejido graso

B
Figura 2. Analoga hidrulica de Mapleson. A. Agente anestsico poco soluble. B. Agente anestsico muy soluble.
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de halogenado al final de la espiracin. Esta evaluacin slo resulta vlida en situacin de equilibrio, es decir, durante la fase de mantenimiento de la anestesia, y no durante las fases de adormecimiento y despertar, o durante las variaciones rpidas de las concentraciones del agente halogenado por el fenmeno de histresis (cf supra). Durante la induccin, o justo despus de los ajustes teraputicos, la elevacin de las concentraciones alveolares es, efectivamente, ms rpida que en el cerebro, y no refleja la profundidad de anestesia. La diferencia entre concentracin alveolar y concentracin arterial aumenta con la edad, cuando existe una afeccin respiratoria, y con la obesidad [54]. Es necesario tener en cuenta esta diferencia para el anlisis clnico de la concentracin al final de la espiracin. La gran diferencia entre las concentraciones inspiratorias y espiratorias de agente halogenado refleja una falta de equilibrio relacionada con una captacin persistente del anestsico por los distintos compartimentos del organismo. En caso de induccin con mscara, la existencia de un gradiente considerable entre estas dos concentraciones sugiere que la profundidad de anestesia no es estable, y que puede disminuir rpidamente al interrumpir la administracin del halogenado, como ocurre, por ejemplo, durante la intubacin.

1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

FA/FI

N2O Desflurano
Sevoflurano Isoflurano Halotano

10

15

20

25

30 minutos

Figura 3. Cintica de los agentes anestsicos por inhalacin administrados en circuito abierto a 0,5 CAM: evolucin de su concentracin alveolar (FA) en relacin con la concentracin inspiratoria (FI).

Solubilidad y cintica comparadas de los agentes halogenados

Cuanto ms soluble es un agente en un tejido, ms tiende a solubilizarse y a distribuirse en los distintos tejidos del organismo y, por tanto, menos baja es su presin parcial de gas en el tejido en cuestin. As pues, cuando se utilizan los agentes menos liposolubles, como el desflurano y el sevoflurano, el aumento de las presiones parciales alveolares es ms rpido y ms elevado que con los agentes ms liposolubles, como el isoflurano, el enflurano y el halotano, ya que se disuelven con menor rapidez. El coeficiente de particin sangre-gas no es el nico factor que condiciona la velocidad de adormecimiento. Los coeficientes de particin sangre-msculo y sangre-cerebro condicionan asimismo la velocidad y la estabilidad del adormecimiento. El tiempo de transferencia sangre-cerebro es ms rpido con el desflurano, cuyo coeficiente de particin sangre-cerebro es el ms bajo de todos los agentes halogenados (Cuadro II). De esta forma, los efectos cerebrales del desflurano, evaluados por el electroencefalograma (EEG), se logran antes que los del sevoflurano y los del isoflurano, cuyos coeficientes de particin sangre-cerebro son ms elevados [13, 91]. Asimismo, la redistribucin del agente hacia los compartimentos con flujo de perfusin elevado posiblemente condicione la velocidad de adormecimiento y la estabilidad de la anestesia durante la induccin, sobre todo con el sevoflurano, cuya solubilidad en el msculo es similar a la del isoflurano. Es posible, por tanto, que se haya sobrevalorado el papel de los coeficientes de particin, sobre todo el de sangregas, en la velocidad de adormecimiento. As pues, la concentracin inspiratoria y la tcnica utilizada son dos factores igualmente esenciales para prever la velocidad de induccin. Aunque el coeficiente de particin sangregas del sevoflurano es 2,1 veces inferior al del isoflurano, la induccin con una concentracin alveolar mnima (CAM) de sevoflurano de 3,6 no es dos veces ms rpida que con 3,6 CAM de isoflurano, sino slo una vez y media [141]. El efecto de la liposolubilidad es todava menor con concentraciones bajas de halogenados. De ah que con 1,7 CAM de sevoflurano la prdida de conciencia se alcanza en una media de 121 segundos, mientras que con 1,7 CAM de isoflurano slo se llega a los 145 segundos [161]. Por ltimo, el tiempo que transcurre hasta la perdida de conciencia es el mismo con el

halotano y con el sevoflurano cuando las concentraciones proporcionadas por el vaporizador se aumentan de forma progresiva [119]. Durante la induccin anestsica, el aumento de las concentraciones alveolares medidas por la relacin entre la fraccin alveolar de los gases (F A ) y la fraccin inspiratoria (FI) describe una curva seudoexponencial. La pendiente de la curva se muestra ms pronunciada con los gases menos liposolubles, y el valor de la seudomeseta, que refleja la captacin de los gases en los distintos compartimentos, est ms cerca de la unidad (Fig. 3) [157, 158]. En cambio, con los agentes menos liposolubles se observa de manera prolongada una diferencia considerable entre las concentraciones alveolar e inspiratoria, lo que se traduce en un cociente FA/FI ms alejado de 1 en la fase de seudomeseta y que se debe a una captacin continua del agente anestsico en los distintos compartimentos del organismo (principalmente el compartimento msculo-piel). En la induccin por inhalacin, el compartimento msculo-piel constituye el principal lugar de almacenamiento del agente anestsico, ya que los anestsicos por inhalacin son ms solubles en estos tejidos que en la sangre (Cuadro II) y la perfusin sangunea se muestra relativamente elevada. As, cuanto ms elevado es el coeficiente de particin sangre/msculo, mayores son la captacin y el almacenamiento (Cuadro II). El grado de captacin tisular y, por tanto, del almacenamiento de los agentes halogenados, se mide en la prctica clnica por la diferencia entre las concentraciones inspiratoria y de final de espiracin. Esta acumulacin del agente anestsico tambin se traduce en la clnica por un consumo ms elevado de gas anestsico y por un tiempo de eliminacin ms largo, con un despertar comparativamente retrasado. En el momento del despertar, la disminucin de las concentraciones de halogenados a nivel alveolar se mide por la disminucin del cociente entre la concentracin alveolar instantnea (FA) y la obtenida al interrumpir la administracin del halogenado (FAO). Este cociente FA/FAO disminuye antes con los gases menos liposolubles (Fig. 4) [37]. Dicha disminucin se puede acelerar con el metabolismo del agente cuando se utiliza halotano, cuyas curvas de decrecimiento son semejantes a las de agentes menos liposolubles, como el isoflurano [15]. La velocidad de eliminacin del agente halogenado se puede evaluar por la semivida contextual de eliminacin, como con los agentes intravenosos, y sobre todo por el tiempo que tardan las concentraciones alveolares iniciales en disminuir al 90% (Fig. 5) [10]. Cuando se calcula de dicha forma, para anestesias de ms de 2 horas, este tiempo aumenta con la duracin de administracin del sevoflurano, pero no con la del desflurano o con la del N 2 O [41] . Esto quiz se deba a que el coeficiente de particin sangre-msculo del sevoflurano es ms elevado. En cualquier caso, las semividas contextuales de todos los agentes halogenados, incluidas las del halotano y el isoflurano, son muyinferiores a las de todos
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FA/FAO 1

10-3

FA/FAO

10-4 Halotano 0,1 Halotano Isoflurano Sevoflurano Desflurano 0,01 0 10 20 30 40 50 60 minutos 10-6 0 2 000 4000 6 000 8000 minutos Desflurano 10-5 Isoflurano Sevoflurano

Figura 4. Cintica de los agentes anestsicos por inhalacin durante el despertar: evolucin de la concentracin alveolar (FA) de los agentes anestsicos por inhalacin en relacin con la concentracin presente al interrumpir su administracin (FAO).

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50

Desflurano Sevoflurano Isoflurano Enflurano

Halotano

Isoflurano Tiempo del despertar (minutos) 100 150 200 250 300 350 400

Duracin de la anestesia (minutos)

A
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Duracin de la anestesia (minutos)

Desflurano

Sevoflurano

Coeficiente de particin sangre/gas

B
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Duracin de la anestesia (minutos)

Figura 6. Inuencia de la concentracin alveolar (CAM) de los agentes halogenados y de la duracin de su administracin sobre el tiempo del despertar.

C
Figura 5. Semivida contextual y tiempo de disminucin del 90% de los agentes anestsicos por inhalacin. A. Tiempo de semidisminucin (minutos). B. Tiempo de disminucin del 80% (minutos). C. Tiempo de disminucin del 90% (minutos).

alveolares medidas al final de la anestesia sean moderadas (0,8 CAM), pues el agente anestsico no se ha acumulado en el compartimento msculo-piel (Fig. 6) [41]. En cambio, la ventaja de los agentes menos solubles en el compartimento muscular es manifiesta para concentraciones elevadas durante el mantenimiento de la anestesia, ya que la acumulacin es menor. As, con el desflurano, el tiempo de despertar no depende ni de las concentraciones utilizadas ni de la duracin de su administracin. En cambio, despus de administrar sevoflurano durante ms de 120 minutos, los tiempos de recuperacin de la anestesia dependen de la duracin de la misma, y se acercan a los obtenidos tras la administracin de isoflurano [42].

los agentes hipnticos intravenosos. El objetivo del mdico es obtener, no una concentracin reducida a la mitad, sino una concentracin alveolar de despertar (CAM de despertar, cf infra) despus de la eliminacin del 70%, o incluso del 90% del agente halogenado, dependiendo de si se ha asociado un morfnico o no. El tiempo necesario para lograr esta concentracin de recuperacin depende tambin de la concentracin alveolar que existe al final de la anestesia. Con anestesias de 1-2 horas, estos tiempos difieren poco entre los distintos agentes halogenados, con independencia de su solubilidad, pero a condicin de que las concentraciones
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Consecuencia de las diferencias cinticas entre agentes halogenados cuando se utiliza un circuito con bajo ujo de gas fresco
La cintica de gases descrita con anterioridad slo es aplicable en circuito abierto, donde la concentracin de los gases inspirados iguala a la proporcionada por el vaporizador. Cuando se utiliza un circuito-filtro, la cintica de los gases depende adems de tres factores suplementarios. La concentracin inspiratoria vara asimismo con la concentracin proporcionada por el

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Fv /FD

1,0 10* 5* 3*

2* 1*

0,5

5 Tiempo (minutos)

10

Figura 7. Cintica de los agentes anestsicos por inhalacin administrados con un circuito ltro: evolucin del cociente concentracin inspiratoria (FI) / concentracin liberada por el vaporizador (FD).

vaporizador (FD), pero tambin con el flujo de gas que barre el vaporizador, con el volumen del circuito y con la cantidad de gas reinhalada (reinhalacin). Al principio de su uso, y sin estar conectado al paciente, el aumento de las concentraciones de los vapores anestsicos es ms lento cuanto ms elevado es el volumen del circuito y menor es el flujo de gas fresco. El tiempo necesario para lograr las concentraciones inspiratorias deseadas se puede evaluar por la constante de tiempo del circuito (cociente volumen del circuito/flujo de gas fresco). En la prctica, la concentracin inspiratoria alcanza el 95% de la concentracin proporcionada por el vaporizador al cabo de tres constantes de tiempo. As, por ejemplo, para un circuito de un volumen medio de 4 l, FI ser igual al 95% de la concentracin marcada por el vaporizador al cabo de 3 minutos, cuando el flujo de gas fresco llega a 4 l/min, y pasado 1 minuto para un flujo de gas fresco de 12 l/min. Esta inercia tiene la ventaja de evitar la sobredosificacin de agente anestsico, pero tambin el inconveniente de ralentizar las variaciones de las concentraciones inspiratorias y, por tanto, la velocidad para aligerar o profundizar la anestesia. Esta inercia tambin condiciona el tiempo de preparacin del circuito cuando se pretende realizar una induccin con mscara con un circuito con reinhalacin de bajo flujo de gas fresco. La reinhalacin de los gases espirados es el tercer factor suplementario que influye en la cintica de los gases cuando se utiliza un circuito de bajo flujo de gas fresco. As, debido a la captacin alveolar, los gases espirados, ms pobres en agentes anestsicos, se mezclan con el gas fresco y con los que permanecen en el circuito. Por tanto, las concentraciones espiratorias tienden a reducir las concentraciones inspiratorias, y ms an cuando los agentes son liposolubles y han sido captados por el organismo. De todo esto se desprende que la reinhalacin es un fenmeno significativo que ha de tenerse en cuenta con los agentes ms liposolubles. En cambio, con un agente como el sevoflurano y, sobre todo, como el desflurano, las consecuencias de la reinhalacin son poco notables. La interaccin entre el volumen del circuito, el flujo de gas fresco y la reinhalacin se puede esquematizar de acuerdo con la evolucin del cociente FI/FD. ste se acerca a 1 ms rpidamente cuanto ms elevado es el flujo de gas fresco (Fig. 7) [39] y menor es la reinhalacin (que a su vez depende de la liposolubilidad y del gasto cardaco del paciente). A la hora de ajustar la teraputica, el objetivo del mdico consiste en obtener una determinada concentracin alveolar, y no una concentracin inspiratoria, evitando flujos de gas fresco demasiado elevados para limitar la contaminacin y un coste suplementario. La evolucin de los cocientes F D /F A en funcin del

tiempo permite ajustar de forma ptima la FD, concentracin proporcionada por el vaporizador, en funcin de la concentracin alveolar deseada. Este cociente vara con la liposolubilidad del agente y con el flujo de gas fresco (Fig. 8) [41]. Para un flujo de gas fresco de 1 l/min con un agente poco liposoluble, como el desflurano, este cociente se aproxima a 3. En este caso, se puede aumentar la concentracin proporcionada tres veces el valor de la concentracin alveolar deseada, ya que el valor mximo proporcionado por el vaporizador alcanza el 18%, es decir, aproximadamente tres veces la CAM. De esta forma, se puede alcanzar la concentracin alveolar deseada en unos cuantos ciclos respiratorios. Esto no es posible con los agentes ms liposolubles, como el isoflurano o el halotano, ya que el cociente FD/FA correspondiente es superior a diez, y se necesitara que la concentracin mxima proporcionada por el vaporizador fuese superior al 10%, algo imposible, pues su calibracin mxima es del 5%. Cuando se utilizan halotano e isoflurano, es necesario aumentar el flujo de gas fresco para profundizar la anestesia con mayor rapidez. El cociente FD/FA se acerca de forma progresiva a una seudomeseta (y por tanto al equilibrio) de un modo ms rpido y prximo a 1 cuanto menos liposoluble es el agente. As pues, cuanto menos liposoluble es el agente, ms rpida podr ser la reduccin del flujo de gas fresco y de la concentracin proporcionada por el vaporizador. Cuando el mantenimiento de la anestesia se realiza con sevoflurano, y sobre todo con desflurano, se puede reducir rpidamente el flujo de gas fresco a valores correspondientes al consumo del paciente, a menudo inferiores a 1 l/min. Si las mquinas de anestesia disponen de rotmetros electrnicos, estos flujos se pueden reducir con gran precisin y a niveles muy bajos, sin riesgo de administrar una mezcla hipxica. El ahorro permitido por el circuito-filtro es mximo con el desflurano y el sevoflurano, y la eficacia y rapidez de los ajustes teraputicos se mantienen; la facilidad de control, por tanto, es superior a la obtenida con los agentes ms liposolubles [9]. La reinhalacin limita los efectos de la hiperventilacin usada a veces para profundizar la anestesia. Como la reinhalacin es menor, con los agentes menos liposolubles, la hiperventilacin permite en teora profundizar la anestesia pues los gases espirados son menos pobres en gases anestsicos.

Cintica y circuito cerrado

Por el momento, el Physioflex y, ms recientemente, el Zeus son los nicos respiradores de circuito cerrado que permiten realizar una anestesia con un objetivo de concentracin espiratoria o inspiratoria [108]. Cuando se pone en marcha, el anestesista regula, segn las necesidades del paciente, la concentracin inspiratoria del agente anestsico, o del final de espiracin. Tanto las caractersticas del circuito como la inyeccin directa del agente anestsico en el interior del circuito permiten alcanzar casi de forma instantnea las concentraciones alveolares deseadas o las inspiratorias, sin tener que modificar el flujo de gas fresco ni depender de la reinhalacin. En este caso, el empleo de agentes poco solubles slo tiene la ventaja clnica de que se eliminan con mayor rapidez durante el despertar y, sobre todo, tras una anestesia larga.

Efecto de segundo gas y efecto concentracin

El efecto de segundo gas se refiere a las modificaciones en la composicin de una mezcla de gas en el alvolo relacionadas con una mayor difusin de uno de los dos gases a nivel de la membrana alveolar. Por este efecto, el N2O, que es un gas muy difundible, pasa con mayor rapidez del alvolo al compartimento sanguneo
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FD/FA FGF = 1 l/min Halotano

2,2

FD/FA FGF = 3 l/min

Halotano 1,8

Figura 8. Variacin en funcin del tiempo del cociente entre la concentracin que debe liberar el vaporizador (FD) y el valor obtenido de concentracin alveolar (FA) con los agentes anestsicos por inhalacin utilizados en un circuito-ltro con ujos de gas fresco (FGF) de 1 l/min (A) y 3 l/min (B).

Isoflurano 1,4 Sevoflurano

Isoflurano

Sevoflurano

Desflurano 1 0 20 40 60

1,0 0 20

Desflurano 40 60

A
cuando se le aade en una segunda fase a una mezcla de gas que contiene halotano o enflurano. As pues, la concentracin alveolar del halotano aumenta, y la velocidad de induccin de la anestesia se puede acelerar. Este efecto tambin se ha descrito con un gas menos soluble, como el desflurano. En cambio, el segundo efecto gas probablemente sea menos marcado con los agentes menos liposolubles, como el sevoflurano. Por ello, cuando se realiza la induccin con sevoflurano por va inhalatoria, se aade N2O directamente a la mezcla de gas inhalado. Si se tiene en cuenta su mecanismo, el efecto segundo gas es en teora ms marcado para un gas ms soluble (como el N2O) en presencia de un gas menos soluble (como el desflurano). Paradjicamente, se ha observado lo contrario [137]. El efecto concentracin describe la influencia de la concentracin inspiratoria del agente inhalado sobre el valor de su concentracin alveolar y sobre la velocidad a la que se obtiene. El aumento de la concentracin inspirada se traduce en una concentracin alveolar ms elevada que se logra con mayor rapidez. El valor de FA/FI alcanza, por tanto, un valor cercano a 1 con ms rapidez. Este efecto concentracin permite explicar por qu, a pesar de tener una liposolubilidad superior, las concentraciones alveolares de N 2 O aumentan con mayor rapidez que la del desflurano (Fig. 2).

B
gases halogenados o de enflurano [153]. Cuando el monitor utiliza slo una longitud de onda lumnica, las concentraciones de agente halogenado medidas por el analizador son muy superiores a las que en realidad existen en el interior del circuito. En la prctica clnica habitual, la formacin de CO slo expone a unas pocas ppm sin consecuencias sobre la concentracin de carboxihemoglobina. No obstante, se ha informado de casos de intoxicacin por CO tras el uso de desflurano y cal baritada completamente desecada por un flujo de gas fresco mantenido durante todo el fin de semana. No se ha descrito ninguna intoxicacin por CO con cal sodada, cuando el empleo ha sido el correcto. Los agentes halogenados no producen CO en presencia de grnulos de hidrxido de calcio que absorben el dixido de carbono (CO2). Sus principales inconvenientes son un coste elevado y una menor absorcin de CO2. Aunque la degradacin del halotano y del sevoflurano por las bases fuertes de la cal sodada no produce CO, s da lugar a la formacin de dos compuestos similares que pertenecen a la clase de las olefinas: el compuesto BCDE, en el caso del halotano, y el compuesto A o fluorometil-2,2-difluoro-1(trifluorometil)vinil-ter, con el sevoflurano. Ambos productos carecen de actividad anestsica. Paralelamente, el sevoflurano hidrolizado puede producir cido hidroflurico y formaldehdo, y ms tarde metanol, que reacciona con el compuesto A y forma compuesto B. Si se compara con la del sevoflurano [40] , la degradacin del halotano por la cal sodada es poco relevante (unas 60 veces inferior). La degradacin del sevoflurano depende de su concentracin en el circuito, as como de la temperatura y la hidratacin de la cal. De modo experimental, y en presencia de CO2, un 10% del sevoflurano se degrada al cabo de 4 horas en un circuito cerrado que contenga cal hmeda. Pasadas 8 horas, ya se ha degradado el 20%. En condiciones clnicas normales, en las que la cal est hidratada al 15% (hidratacin de la cal durante su primer uso) y la temperatura se acerca a 22 C, un 4,5 vol% de sevoflurano con concentraciones iniciales de 4,58,8 vol% se degrada en 1 hora. En cambio, slo un 0,35 vol% de desflurano se degrada cuando se administra a una concentracin de 2,1 vol%. Al igual que la elevacin de la temperatura de la cal 38-47 C durante la anestesia provoca, en teora, un aumento de la degradacin del sevoflurano, este aumento se contrarresta con el incremento de la hidratacin de la cal. As, despus de 2 horas de anestesia, la concentracin de compuestos A y B disminuye en el circuito.

Estabilidad en la cal sodada, metabolismo y toxicidad

Los agentes halogenados son xenobiticos y, por tanto, pueden ser txicos. Sin embargo, esta toxicidad resulta significativa sobre todo con los agentes ms antiguos, como el halotano y el enflurano. La toxicidad puede deberse al propio agente, pero en especial, a los productos resultantes de su degradacin o metabolismo.

Degradacin
Las bases fuertes, como el hidrxido de sodio y el hidrxido de potasio, contenidas en la cal sodada o en la cal baritada, degradan todos los agentes halogenados. Cuando el desflurano y, en menor grado, el enflurano y el isoflurano entran en contacto con la cal, se puede formar monxido de carbono (CO). Esto se produce sobre todo cuando se utiliza cal baritada desecada, y mucho menos con la cal sodada, que contiene alrededor de un 15% de humedad [49]. Adems de CO tambin se forma trifluorometano, que se absorbe por una luz infrarroja de la misma longitud de onda que el enflurano y se puede detectar con los analizadores de gases usados en la prctica clnica. Cuando el analizador de gas emplea varias longitudes de onda lumnica (analizador policromtico), se puede afirmar que el circuito est contaminado por CO si el analizador indica la presencia de varios
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Metabolismo
El metabolismo de los agentes halogenados vara segn el agente que se considere (Fig. 9). El halotano es el agente ms metabolizado (20%) si se compara con el enflurano (3-8%), el sevoflurano (5%), el isoflurano (0,20,5%) y el desflurano (0,05%). La metabolizacin puede ser renal (en el caso del metoxiflurano y, probablemente, del enflurano) o heptica. El enflurano, el

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Halotano (20 %) Isoflurano (0,2 %) Desflurano (0,03 %)

Enflurano (3-5 %)

Sevoflurano

Hgado - oxidacin - Cit. P4502E1

TFA

DFA

HFIP

Protena heptica Inmunizacin No inmunizacin

Figura 9. Porcentaje y va metablica simplicada de los agentes halogenados. TFA: cido triuoroactico; DFA: cido diuoroactico; HFIP: hexauoro-isopropanol.

isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se metabolizan sobre todo en el hgado, donde se someten a una desalquilacin y a una deshalogenacin por parte de los microsomas hepticos, y se forman iones fluoruros (de bromo y cloro para el halotano) y un metabolito intermedio sin actividad hipntica. Este metabolito es un hexafluoro-isopropanol (FIP) en el caso del sevoflurano, un cido trifluoroactico en el del halotano, isoflurano y desflurano, y un cido difluoroactico en el caso del enflurano. Las enzimas que participan en el metabolismo del metoxiflurano dependen del citocromo P450 3 E4 y del citocromo P450 2 E1 en el caso del sevoflurano. En el hombre, este ltimo citocromo est presente de forma mayoritaria en los microsomas hepticos y no renales, como ocurre en animales como la rata [66, 77, 79]. El HFIP sufre una glucuronizacin antes de ser excretado por la orina; los cidos trifluoroactico y difluoroactico tambin se eliminan por va urinaria, despus de una reaccin de conjugacin que los hace hidrosolubles. La cantidad de metabolitos formados es proporcional al porcentaje metabolizado. La mayor parte de los fluoruros se fija al hueso, y una pequea cantidad se elimina por el rin. La concentracin de fluoruros sricos puede sobrepasar valores de 50 moles/l sin toxicidad asociada, salvo en el caso del enflurano y del metoxiflurano, en el que estos valores reflejan una intensa desfluorinacin renal. Las concentraciones plasmticas medidas infravaloran las concentraciones intrarrenales de flor; una concentracin elevada de estas ltimas puede explicar la toxicidad renal tubular del metoxiflurano. La actividad del citocromo 2E1, que vara segn los pacientes, se halla incrementada en el obeso y en caso de esteatosis heptica, pero no aumenta con la administracin de barbitricos. Deben sealarse dos aspectos concretos del metabolismo de los halogenados. El halotano es el nico agente en el que interviene una reaccin de reduccin en situacin de hipoxia. Este metabolismo sera responsable de la toxicidad heptica del halotano (cf infra). Los productos resultantes de la degradacin de los agentes halogenados no tienen un efecto hipntico, pero tambin se someten a un metabolismo. El anlisis de la produccin y del metabolismo de estos productos es fundamental, debido a su toxicidad potencial. El compuesto A, procedente de la degradacin del sevoflurano, es metabolizado en el hgado por una glutatinS-transferasa, y luego por una dipeptidasa y una gamma glutamil transferasa; los compuestos as formados sern destoxificados por una betaliasa o una N-acetiltransferasa. El bloqueo diferencial de estas enzimas permite analizar las modificaciones biolgicas asociadas a la administracin del producto. El compuesto BCDE, procedente de la degradacin del halotano, es metabolizado por vas similares a las del compuesto A [52].

inmunoalrgico, est relacionada con la produccin de cido trifluoroactico, producto del metabolismo del halotano, del isoflurano y del desflurano, y de cido difluoroactico, procedente del metabolismo del enflurano. Estos derivados terminales del metabolismo se comportan como haptenos, que forman con las protenas citoslicas hepticas un neoantgeno frente al que el organismo fabrica inmunoglobulinas G dirigidas de forma especfica contra los hepatocitos [131]. Cuanto ms significativo es el metabolismo del agente halogenado, mayor es la cantidad de neoantgenos formados y ms elevado es el riesgo de hepatitis citoltica [114]. As pues, cuando se utiliza halotano que se metaboliza en un 20%, la incidencia se aproxima a 1/10.000 anestesias en el adulto. En el nio, la incidencia sera ms baja, del orden de 1/200.000, aunque el metabolismo del halotano es igual en el adulto que en el nio [146]. Con los otros agentes halogenados, la frecuencia de esta hepatitis de tipo II es muy baja, y slo se han publicado algunos casos aislados, ms raros cuanto menor es el metabolismo del agente. Aunque resulta excepcional con los agentes empleados hoy en da, hay que pensar en este diagnstico cuando, 3-5 das despus de una anestesia, aparece una fiebre elevada con nuseas, vmitos, erupcin cutnea e ictericia; esto ocurre sobre todo en mujeres obesas y/o tras anestesias repetidas. La evolucin suele ser fatal si no se realiza un trasplante de hgado. El diagnstico de certeza se basa en la biopsia heptica que revela una necrosis centrolobular y en la bsqueda en la sangre de inmunoglobulinas G antiprotenas citoslicas mediante un anlisis de inmunoabsorcin ligada a enzimas, cuya sensibilidad es tan slo del 79% [95]. Debido al carcter cruzado de la inmunizacin, no se puede utilizar con posterioridad ningn agente halogenado, salvo quizs el sevoflurano, cuyo metabolito es un hexafluoro-isopropanol, en teora no inmunizante. Con excepcin del halotano, no se ha descrito ningn caso de toxicidad heptica directa no inmunoalrgica con los otros agentes halogenados, incluido el sevoflurano administrado con un bajo flujo de gas fresco [59]. Despus de una anestesia con halotano, hasta un 12% de los pacientes puede presentar una citlisis heptica biolgica. La elevacin de la a glutatin S-transferasa, que es un marcador muy sensible de toxicidad heptica, y que se observa en el 35-50% de los pacientes tras una anestesia con halotano, podra reflejar una afectacin subclnica de incidencia muy superior [162] . En realidad, esta toxicidad se puede manifestar clnicamente por una ictericia postoperatoria en 1/282-1/4.000 casos. Las lesiones hepticas seran secundarias a una formacin excesiva de radicales libres (producidos por la alternancia bajo flujo hepticoreperfusin) no depurados por el glutatin, cuyos depsitos estn disminuidos en el metabolismo anaerobio del halotano [111]. Por el momento, no se ha podido demostrar formalmente este mecanismo de toxicidad heptica con el halotano, pero podra explicar la razn por la que los otros halogenados no son txicos para el hgado, ya que su metabolismo es dbil y en l no interviene una va reductora en anaerobiosis. Adems, no alteran el flujo de perfusin heptica.

Toxicidad renal
De los agentes halogenados comercializados en la actualidad, slo el enflurano tiene una nefrotoxicidad demostrada. Despus de una anestesia prolongada con enflurano, se puede producir una tubulopata proximal, a pesar de niveles de flor en sangre bajos. En la clnica, esta tubulopata se manifiesta mediante una alteracin de la concentracin de la orina, que puede evolucionar hacia una insuficiencia renal aguda. Los pacientes tratados con isoniacida, denominados acetiladores lentos, son ms sensibles a la toxicidad del enflurano que los pacientes acetiladores rpidos. Todava no se ha podido explicar el mecanismo de toxicidad de dicho
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Toxicidad heptica
La toxicidad heptica de los agentes halogenados se debe a dos mecanismos. La toxicidad heptica de tipo II, de origen

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agente. El metabolismo intrarrenal del enflurano mediado por un citocromo P450, presente en el rin en altas concentraciones, podra causar una toxicidad anloga a la del metoxiflurano. As pues, esta tubulopata slo se observa tras una anestesia prolongada con enflurano, cuya eliminacin relacionada con el metabolismo podra estar aumentada. El sevoflurano se elimina sobre todo por la va respiratoria, y slo una pequea parte es metabolizada por un citocromo P4502E1 en el hgado, y no en el rin, como ocurre en la rata [77]. Por tanto, aunque su metabolismo genera concentraciones sanguneas de fluoruros que antes se consideraban txicas (50 mmoles/l), no se ha descrito ningn caso de tubulopata tras el empleo de sevoflurano en circuito abierto. Cuando se utiliza un circuito que permite la reinhalacin de los gases, se considera que el compuesto A procedente de la degradacin del sevoflurano es el responsable de la tubulopata grave observada en la rata [35] . En el hombre, varios autores han descrito alteraciones analticas mnimas, como la elevacin urinaria de b2 microglobulina, N-acetil glucosaminidasa, a y p glutatin transferasa y una glucosuria y una proteinuria que reflejan una afeccin tubular subclnica. Estas modificaciones analticas son de escasa cuanta, y totalmente reversibles de manera espontnea en el curso de los 5 das siguientes a la anestesia. Adems, no se asocian a una elevacin de la urea ni de la creatinina sricas, y carecen de relevancia clnica. Persiste, sin embargo, una duda sobre la toxicidad potencial del compuesto A en determinadas situaciones clnicas de riesgo, como la insuficiencia renal o en caso de administracin concomitante de otros productos nefrotxicos. Se sigue ignorando el mecanismo de estas alteraciones analticas, aunque s se conoce la toxicidad de los derivados alcanos y alquenos procedentes de la degradacin y del metabolismo del compuesto A (cf supra). El bloqueo del transporte aninico de dichos derivados en el interior del tbulo renal con el probenecid neutraliza esta toxicidad en la rata e impide la aparicin de la proteinuria y la excrecin de la b2 microglobulina, que son marcadores de afeccin tubular en el hombre [61]. Estos derivados, txicos en la rata, han sido identificados en el hombre, pero la relacin de metabolitos txicos/no txicos es menor en el hombre que en ese animal [78]. As pues, estos derivados alcanos y alquenos son metabolizados por una b-liasa muy presente en el rin de la rata, pero no en el hombre [80]. Estos elementos permitiran explicar la diferencia de toxicidad entre las especies. La mayor produccin de compuesto A con la cal sodada seca justifica que no se desequen los circuitos con un flujo de gas fresco prolongado [49]. Hace poco, la supresin de las bases fuertes presentes en la cal, como el hidrxido de potasio y, sobre todo, la sosa, ha permitido reducir e incluso eliminar completamente la degradacin de los halogenados en compuesto A en el caso del sevoflurano, en compuesto BCDE en el del halotano, y en monxido de carbono con el desflurano, enflurano e isoflurano [102]. Con el uso de este tipo de cal se podra poner trmino a cualquier polmica relativa a los efectos txicos de los productos de degradacin de los halogenados por la cal sodada. Sin embargo, su elevado coste y su menor capacidad para absorber el CO2 (50%) son inconvenientes que frenan su empleo, porque adems no se ha demostrado la toxicidad de estos productos de degradacin [58]. Adems, aunque la toxicidad renal del compuesto A sigue siendo controvertida, en ninguna publicacin (ni siquiera en las que confirman una toxicidad del compuesto A) se observan trastornos de la concentracin de la orina ni alteraciones de la creatinina o de la urea en sangre [43]. Tampoco se ha podido demostrar una relacin de causa-efecto. Por tanto, la presencia de estos marcadores de afeccin tubular
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tambin podra deberse a la naturaleza de la intervencin, a una hipotensin asociada o a una hipovolemia [34, 57]. La proteinuria, la glucosuria y la albuminuria son similares despus de anestesias de 2 a ms de 8 horas con sevoflurano, desflurano o propofol [34, 76]. Las modificaciones analticas menores, que indicaran una afeccin tubular, no se acentan cuando se administra Ketorolac [85]. Despus de una ciruga asociada a una elevada incidencia de disfuncin renal postoperatoria, como la ciruga cardaca, las alteraciones de la funcin renal evaluadas por las variaciones de la creatininemia son similares cuando la anestesia se ha mantenido con propofol, isoflurano y sevoflurano [135]. Por ltimo, pacientes con insuficiencia renal moderada han sido anestesiados con sevoflurano, y su funcin renal no se ha agravado. Esta ltima era similar a la observada en pacientes anestesiados con isoflurano [21, 22, 60].

Otras toxicidades
Aunque los agentes halogenados pueden inducir anomalas cromosmicas o embrionarias en cultivos celulares o en modelos animales, estos modelos experimentales no tienen ninguna relevancia clnica. Esto explica que, hasta la fecha, no se haya podido demostrar ningn efecto teratgeno o mutgeno en mujeres embarazadas anestesiadas con agentes halogenados o que trabajen en quirfanos.

Mecanismo de accin
Las tcnicas mdicas de diagnstico por imagen, como la tomografa por emisin de positrones y la resonancia magntica, han demostrado que los agentes halogenados modifican la actividad metablica cerebral de zonas especficas del cerebro como el tlamo y la formacin reticular [2]. Estas observaciones sugieren que el efecto anestsico de los agentes halogenados se debe a una modificacin del funcionamiento fisiolgico de neuronas cerebrales de zonas especficas. Adems de esta actividad cortical, los agentes halogenados tambin inhiben la actividad neuronal de la mdula, bloqueando la transmisin sinptica de las vas somestsicas y motoras. El efecto hipntico global de los agentes halogenados se debe al efecto combinado sobre las estructuras medulares y supramedulares. As, la CAM de los halogenados est aumentada en el animal cuando su circulacin medular ha sido aislada y ya no se encuentra sometida al efecto de los agentes anestsicos. A nivel de la neurona, los agentes halogenados inhiben in vitro la transmisin del impulso en la sinapsis y, con concentraciones ms altas, la propagacin axonal del impulso nervioso [68, 86]. Esta inhibicin se traduce en una disminucin en la liberacin de catecolaminas, de glutamato [44] o, por el contrario, en un aumento de glutamato en ciertas poblaciones neuronales. Esto ltimo podra explicar el efecto excitante o las convulsiones inducidas por determinados halogenados, como el enflurano. Los halogenados utilizados para la anestesia potencian el efecto inhibidor del cido gamma-amino-butrico (GABA) sobre la frecuencia de descarga espontnea de las neuronas corticales [3] . En cambio, los agentes halogenados que carecen de efecto anestsico no tienen esta propiedad. Los agentes halogenados aumentan adems la sensibilidad de los receptores del GABA frente a sus agonistas, y prolongan la desensibilizacin de dichos receptores [90]. Esta accin sobre los receptores del GABA se traduce en la clnica en una potenciacin de los halogenados con las benzodiazepinas. Tambin intervienen otros receptores; los agentes anestsicos halogenados desensibilizan el receptor nicotnico de la acetilcolina (receptor que pertenece a la misma familia que el receptor gabargico), al contrario de lo que ocurre con los agentes halogenados no anestsicos [121]. Asimismo, se observa un efecto similar en los receptores muscarnicos. Las neuronas

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gliales podran intervenir de igual manera en el efecto hipntico de los halogenados, como indica el incremento de captacin de glutamato por los astrocitos [100] . Las modificaciones en el funcionamiento de las neuronas corticales y gliales, inducidas por los agentes halogenados, podran estar relacionadas con las modificaciones del flujo de potasio (aumento de la conductancia inica de sus canales, corriente de fuga) y/o con una hiperpolarizacin de la membrana [124, 125, 151] . Se han propuesto numerosas hiptesis para explicar los mecanismos de accin de los halogenados sobre la membrana. La relacin existente entre liposolubilidad y potencia de un anestsico halogenado, conocida como ley de Meyer-Overton, sugera una accin directa de estos agentes sobre las membranas celulares. Esta hiptesis, que sugiere un punto de accin hidrfobo y unitario para los halogenados, es sin duda atractiva, pero adolece de numerosas excepciones. De lo contrario, cmo se explica la diferencia de eficacia entre los distintos ismeros (enflurano e isoflurano), el efecto convulsivante inducido por la localizacin terminal de la halogenacin, o la desaparicin del efecto, debida al aumento del tamao del esqueleto del hidrocarburo? Tampoco permite explicar el determinismo gentico en la accin de los halogenados, origen de las diferencias entre las personas o ligadas al sexo. An se ignora el sitio de accin de los halogenados a nivel de la membrana. Varios puntos de accin, sobre todo proteicos, podran explicar la accin anestsica de los agentes halogenados [101]. En la actualidad existen dos hiptesis predominantes. Al modificar la conformacin de la doble capa lipdica, los agentes halogenados podran alterar el funcionamiento de ciertos receptores de membrana de naturaleza proteica, como el de las lisofosfatidasas [16] y, por tanto, la transmisin transmembrana de la seal. La ausencia de efecto de la conformacin estereoespecfica del agente halogenado contradice esta teora [38] . Segn otra hiptesis, la fijacin directa intramembrana del agente sobre las protenas (incluso en el interior) de los canales inicos sera la responsable de la modificacin en el funcionamiento del receptor del GABA o de la acetilcolina.

Efectos farmacodinmicos
Efecto hipntico y efecto sobre el electroencefalograma
Los efectos hipnticos de los agentes halogenados dependen de la dosis, y se miden por la CAM, que se define como la concentracin alveolar con la que el 50% de los pacientes no se mueve en el momento de la incisin quirrgica (Cuadro III). Ms adaptada a los objetivos clnicos, la CAM95 representa la concentracin con la que el 95% de los pacientes no se mueve en el momento de la incisin quirrgica. La CAM95 llega a 1,2-1,3 CAM. Se han definido otras CAM, especficas de cada objetivo
Cuadro III. Concentracin alveolar mnima de los halogenados.
Adulto + 60% protxido de nitrgeno 0,29% 0,6% 0,5% 1% 2,83% (4% a) / 1,6 3%

clnico, como la CAM de despertar (igual a 0,3 CAM) o la que bloquea la respuesta hemodinmica a la intubacin (CAM-BAR igual a 1,5 CAM). La CAM se reduce con el paso de los aos y vara segn la edad de los nios (Cuadro III). La CAM tambin est disminuida en caso de hipotermia y en la mujer embarazada [117] . Asimismo, la CAM se reduce cuando se aaden N2O y morfnicos. El efecto del N2O sobre la CAM es aditivo, por lo que se debe calcular la concentracin alveolar eficaz en presencia de N2O para evitar una sobredosificacin. Por encima de una concentracin alveolar del 50%, se ha observado un efecto antagonista que justifica el que no se administren estas concentraciones de N2O. La asociacin de morfnicos, por el contrario, tiene un efecto sinrgico dependiente de la dosis. Esta sinergia entre halogenado y morfnico permite reducir la concentracin del anestsico, su coste y el riesgo de acumulacin durante una anestesia equilibrada. Sin embargo, como los morfnicos no son hipnticos, no se debe disminuir la concentracin de final de espiracin por debajo de un determinado umbral, debido al riesgo de memorizacin. Este umbral de concentracin, que slo se ha evaluado con el isoflurano, es de aproximadamente 0,6 CAM [33]. Los efectos sobre la actividad elctrica del cerebro dependen de la concentracin del agente halogenado. As, con dosis crecientes de anestsicos voltiles, el ritmo a se sustituya de forma progresiva por ondas lentas d, y luego por fases de silencio elctrico, que aparecen con una concentracin de halotano del 4% y del 3% con el isoflurano. Estos datos electrofisiolgicos pueden servir para medir la profundidad de anestesia, sobre todo con el ndice biespectral (BIS). Sin embargo, la medida puede estar falseada porque el enflurano es epileptgeno a partir del 2,5% y durante la induccin con sevoflurano, en condiciones de hipocapnia o de hiperventilacin, se han descrito casos de actividad punta-onda no disociables de los observados durante una crisis comicial (por encima de aproximadamente 2 CAM, cf infra) [144, 160] . Esta actividad se puede traducir en un aumento artificial de los valores del BIS. Adems, el N 2 O no modifica el BIS, por lo que la evaluacin de la profundidad de la anestesia con el BIS es discutible cuando los efectos del N2O se suman a los de los halogenados [23]. Por ltimo, un aumento de las concentraciones de isoflurano puede traducirse en una elevacin paradjica de los valores del BIS [29] . La capacidad para predecir el nivel de sedacin o la reaccin a la incisin quirrgica mediante el BIS es menor cuando se administra sevoflurano que con el propofol [65, 83]. Estos datos explican el motivo por el que la indicacin de la monitorizacin con el BIS de una anestesia con halogenados es limitada cuando se mide la concentracin de fin de espiracin. S se ha propuesto, en cambio, el empleo del BIS durante la induccin anestsica con halogenados, ya que en esta fase las concentraciones al final de la espiracin no permiten calcular la concentracin cerebral. Por desgracia, la

Recin nacido

0 meses.1 ao

Nio

Personas de edad avanzada 0,64%

b

Halotano Enflurano Isoflurano Sevoflurano Desflurano Protxido de nitrgeno

a b

0,75% 1,68% 1,15% 2,05% 6% (7,25% a) 104%

1% 1,87 3% 10%

0,9% 2-2,5% 1,6% 2,6% 8%

1,55% 1, 05% 1,45% 5,17%

9,16%

18-3 aos. edad >3 aos. Anestesia-Reanimacin

10

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medida del BIS no permite predecir la aparicin de movimientos durante la induccin o la intubacin. Sin embargo, gracias al uso del BIS, es posible reducir el consumo de agentes halogenados y el tiempo para el despertar [159]. Sin embargo, la reduccin de este tiempo gracias al empleo del BIS bastara para evitar el paso de los pacientes anestesiados con sevoflurano a una sala de recuperacin [1]. La profundidad de la anestesia tambin se puede evaluar mediante el anlisis de los potenciales evocados auditivos de latencia media, que son bloqueados por los agentes halogenados de forma dependiente de la dosis. Para evaluar el nivel de sedacin o la reaccin motora a la incisin quirrgica, el anlisis global del trazado permite obtener un ndice menos fiable que la concentracin de final de espiracin [83]. La aparicin de una actividad punta-onda cuando se administran sevoflurano y enflurano se observa con altas concentraciones. Con las concentraciones utilizadas durante el mantenimiento de la anestesia, Artru et al no encuentran evidencia de actividad punta-onda en pacientes de neurociruga [6]. El isoflurano, el desflurano y el sevoflurano no se consideran proconvulsivantes cuando se usan para el mantenimiento de la anestesia. Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan la latencia de los potenciales auditivos de latencia media de forma proporcional a su concentracin. Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan la latencia y disminuyen la amplitud de los potenciales evocados motores y somestsicos de latencia media, lo que limita su uso cuando es necesaria una monitorizacin medular en ciruga de la columna vertebral o de la mdula. Por encima de 1 CAM, estos potenciales desaparecen. Este efecto medular, que refleja un efecto combinado de los halogenados a nivel espinal y cortical, se resuelve aqu. Adems, permitira explicar por qu la inmovilidad quirrgica es mayor cuando se mantiene la anestesia con agentes halogenados que cuando se emplean anestsicos intravenosos.

Efectos analgsicos
Los halogenados no poseen efecto analgsico. Sin embargo, se aprovecha la potenciacin existente entre anestsicos halogenados y morfnicos para obtener la inmovilidad quirrgica (cf nocin de CAM). Los agentes halogenados podran controlar la integracin del fenmeno doloroso, ya que tanto el sevoflurano como el halotano reducen el flujo sanguneo cerebral evaluado mediante tomografa por emisin de positrones, en concreto a nivel del tlamo. Paradjicamente, los halogenados tendran efectos antianalgsicos a una concentracin de 0,1 CAM [163].

Flujo sanguneo cerebral, presin intracraneal y consumo de oxgeno cerebral

Los agentes halogenados aumentan de forma global el flujo sanguneo cerebral por su efecto vasodilatador. Este efecto es ms marcado con el halotano ( 2) y con el enflurano ( 1,5). En el adulto, la regulacin del flujo sanguneo cerebral en respuesta a las variaciones de PaCO2 se mantiene con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano hasta 2 CAM, pero no con el enflurano y el halotano utilizados en concentraciones clnicas [113]. As pues, con una hiperventilacin moderada y una presin arterial media estable, el flujo sanguneo cerebral se mantiene con 1 CAM de estos agentes anestsicos [84] . En cambio, la autorregulacin en respuesta a la hipercapnia se encuentra limitada, sobre todo en el nio, a partir de 1,5 CAM de desflurano [94] . Por tanto, el
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umbral medio de hipercapnia a partir del cual la autorregulacin del flujo sanguneo cerebral est abolida se sita en un presin media de 56 mmHg [96] . En la induccin con mscara, la autorregulacin se altera por las fuertes concentraciones de sevoflurano y por la hipercapnia secundaria a la hipoventilacin, de ah que est totalmente contraindicada en pacientes que presenten una hipertensin intracraneal. En presencia de agentes halogenados como el isoflurano, la asociacin de N2O aumenta el flujo sanguneo cerebral de las personas sanas, as como el de pacientes operados de tumores cerebrales. Las consecuencias de este aumento suplementario de flujo sanguneo cerebral, inducido por los halogenados y el N2O, son variables y dependen de la reserva de distensibilidad del tejido cerebral en el interior de la bveda craneal. Si no hay una afeccin cerebral o una elevacin de la presin intracraneal y la expansin cerebral es posible, la administracin de N 2 O y de halogenados no tiene consecuencias sobre la presin intracraneal. En cambio, si existe una elevacin previa de la presin intracraneal, el aumento del flujo sanguneo cerebral inducido por la asociacin N2O-halogenados puede acompaarse de una elevacin de la presin intracraneal por encima de las reservas de distensibilidades. Todd et al han observado una elevacin de la presin intracraneal superior a 24 mmHg en pacientes operados de tumores cerebrales y que recibieron una asociacin de isoflurano-N2O [142]. Por todo ello, cuando no hay monitorizacin, y sobre todo en urgencias, la administracin de agentes halogenados est formalmente contraindicada si existe una hipertensin intracraneal. Por el contrario, cuando no existe efecto masa en la TC, la administracin de desflurano o de isoflurano no se acompaa de una elevacin de la presin intracraneal en pacientes operados de tumores cerebrales supratentoriales [53]. Los agentes halogenados modifican la distribucin del flujo sanguneo cerebral por las distintas zonas del cerebro. Los estudios realizados con tomografa por emisin de positrones muestran una redistribucin subcortical del flujo sanguneo y una reduccin del flujo en el tlamo, en las amgdalas cerebelosas y en el lbulo parietal a 1 CAM de sevoflurano, y ms tarde en el frontal a 2 CAM. El enflurano, con independencia de sus efectos sobre el flujo y el volumen sanguneo cerebral, puede elevar la presin intracraneal por aumento del volumen del lquido cefalorraqudeo [7]. Este efecto, observado en principio con el desflurano, no se ha vuelto a observar recientemente en condiciones de hipocapnia moderada con y sin N2O asociado, por lo que este agente no se halla contraindicado en la ciruga de tumores cerebrales sin efecto de masa. Todos los agentes halogenados disminuyen los consumos cerebrales de oxgeno y de glucosa, al mismo tiempo que reducen la actividad elctrica y, por dicha razn, se consideran neuroprotectores cerebrales [88, 99]. De modo experimental, este efecto neuroprotector ha sido demostrado por una recuperacin ms rpida de los depsitos intracelulares de adenosintrifosfato y por una menor extensin de las lesiones inducidas por la isquemia. En la prctica clnica, no se ha descrito este efecto neuroprotector.

Efectos respiratorios
Los agentes halogenados deprimen la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia con un efecto dependiente de la dosis. La respuesta a la hipoxia se altera a partir de 0,1 CAM de agente halogenado, y desaparece por encima de 1,1 CAM de halogenados. A causa de dicho efecto, est justificado mantener la oxigenoterapia durante los 30 minutos siguientes a una anestesia. La alteracin de la respuesta ventilatoria a la

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hipercapnia es ms marcada con el desflurano y el enflurano, intermedia con el isoflurano, y menor con el sevoflurano y el halotano. En ventilacin espontnea y sin morfnicos ni estimulacin quirrgica, la PaCO2 que refleja estos efectos alcanza una media de 50-55 mmHg para 1 CAM de isoflurano y de desflurano, 45 mmHg para 1 CAM de sevoflurano y de halotano y 60 mmHg para 1 CAM de enflurano [12]. Tales efectos disminuyen con la duracin de la exposicin y con la estimulacin quirrgica. Por encima de 1 CAM, el halotano tiene un efecto depresor menor que el sevoflurano, pero los pacientes que tienen una disminucin de la ventilacin minuto superior al 30% son menos numerosos cuando se administran 2 CAM de sevoflurano que cuando se administran 2 CAM de halotano. La alteracin de la respuesta ventilatoria a la hipercapnia es ms marcada en pacientes con EPOC o con insuficiencia respiratoria, pacientes que en su mayora no pueden ser anestesiados en ventilacin espontnea, porque adems su umbral de apnea tambin es ms elevado. Al actuar sobre los centros respiratorios, los agentes halogenados modifican la accin de los distintos msculos que intervienen en la respiracin. La disminucin de la fuerza contrctil del diafragma, menos marcada que la de los msculos intercostales, provoca una respiracin paradjica. Esta ltima es ms dbil con el halotano y el sevoflurano que con los otros agentes anestsicos. Aunque la hipercapnia es similar bajo sevoflurano y halotano, la reduccin ms marcada de la ventilacin minuto y de la frecuencia respiratoria con el sevoflurano hace pensar que este agente tiene un efecto diferente sobre los centros respiratorios en el lactante [12]. La obtencin de un pico de flujo espiratorio ms rpidamente con el sevoflurano podra explicar tales diferencias. La reduccin de la capacidad residual funcional produce atelectasias e hipoxemia [31]. Con concentraciones bajas, la disminucin del volumen corriente inducida por la alteracin de la fuerza contrctil del diafragma se encuentra compensada por el aumento de la frecuencia respiratoria, pero, por encima de 1 CAM, el volumen minuto disminuye. La reduccin del volumen pulmonar, secundaria a la disminucin de la capacidad residual funcional, induce una elevacin de las resistencias respiratorias y un aumento del trabajo respiratorio. Los pacientes que tienen un trabajo respiratorio de base elevado, como aquellos que padecen una enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), una estenosis traqueal y los nios, toleran muy mal dichas alteraciones. Los agentes anestsicos halogenados son broncodilatadores. En el animal, en caso de broncoespasmo de origen inmunoalrgico, 1 CAM de sevoflurano o de halotano tiene los mismos efectos broncodilatadores. Cuando la broncoconstriccin est inducida por la histamina, el halotano posee un efecto broncodilatador ms marcado por una mayor inhibicin de la entrada de calcio [62]. Por el contrario, otros autores observan un efecto broncodilatador menos marcado con el halotano que con el desflurano y el sevoflurano, cuando la broncoconstriccin est inducida por el leucotrieno C4 [150]. Algunos autores consideran que el desflurano posee un efecto broncodilatador menos marcado que los otros agentes halogenados, posiblemente debido a su carcter irritante de las vas respiratorias. Este carcter irritante, mayor en los fumadores y dependiente de la dosis, no se traduce en una menor tolerancia de la mascarilla larngea [56]. En la prctica clnica, no existe un argumento formal que favorezca el uso de un agente halogenado especfico en el paciente asmtico. En preparaciones in vitro de tejido pulmonar aislado, los agentes anestsicos por inhalacin deprimen con efecto dependiente de la dosis la vasoconstriccin pulmonar hipxica. Este efecto no se observa ni en el animal ni en el hombre cuando se utilizan los tres agentes (isoflurano, desflurano, sevoflurano) en ciruga con exclusin pulmonar [74, 75, 147].

Variacin de la frecuencia cardaca (lpm)

20 15 10 5 0 -5 * *

Isoflurano Sevoflurano Halotano Enflurano * *

* *

* * * * * * * *

-10 0 1 2 3 4 5
0,9 CAM

5 6 7 8 9 10
1,8 CAM

10 11 12 13 1415
2,7 CAM

Variacin de la presin arterial sistlica (mmHg)

15 10 5 0 -5 -10 -15 -20 0 1 2 3 4 5

0,9 CAM

* * * * * * * * *

* * * *

* * * * * * * * *

5 6 7 8 9 10
1,8 CAM

10 11 12 13 1415
2,7 CAM

B
Figura 10. Efecto de los agentes halogenados sobre la presin arterial media y sobre la frecuencia cardaca a 0,9, 1,8 y 2,7 CAM (A, B).

Efectos cardiocirculatorios
Efectos generales
Los agentes halogenados disminuyen la presin arterial, y este efecto es dependiente de la dosis. Esto se debe a un efecto vasodilatador perifrico que es ms marcado con el isoflurano y el sevoflurano que con el desflurano. La cada de la presin arterial observada con el halotano se debe a su efecto depresor miocrdico, ya que no es vasodilatador. Dicho efecto vasodilatador puede tener dos consecuencias, sobre todo ante concentraciones elevadas de halogenados: por una parte, la reduccin de la poscarga del ventrculo izquierdo permite mantener el gasto cardaco pese al efecto intropo negativo de los halogenados; por otra, por encima de 1,5 CAM de sevoflurano y de isoflurano se produce una taquicardia reactiva secundaria a la respuesta barorrefleja, cuando sta se halla conservada, sobre todo en el paciente joven. En cambio, esta taquicardia es menos marcada en los pacientes mayores, ya que la respuesta barorrefleja es menor a causa de la edad. Dicha taquicardia reactiva es ms intensa con el isoflurano y el sevoflurano (Fig. 10) [112]. Bajo isoflurano, sta puede atenuar los efectos de la hipotensin controlada. Durante la induccin con mscara mediante sevoflurano y sin adyuvante ni premedicacin, esta taquicardia reactiva podra encontrarse asociada a la actividad cerebral punta-onda descrita por algunos autores, lo que puede constituir una contraindicacin para los pacientes con riesgo coronario, aunque se ignora su incidencia real. La taquicardia reactiva observada con ms de 1 CAM de desflurano se asocia a la estimulacin simptica inducida por el efecto irritante de dicho ter sobre los bronquios [149]. Esta reaccin, observada tambin con mayor frecuencia en el paciente joven, se inhibe con la administracin de morfnicos, clonidina, b-bloqueante y N2O. No refleja una menor profundidad de anestesia, pero obliga a reducir las concentraciones proporcionadas por el vaporizador.
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Aparte de estas taquicardias reactivas, los halogenados disminuyen la frecuencia cardaca a travs de varios mecanismos: efecto batmtropo negativo directo de los halogenados sobre el nodo sinoauricular (origen de ritmos de escape de la unin, sobre todo con el halotano, el desflurano y el sevoflurano), efecto parasimpaticomimtico (sobre todo durante la induccin con halotano en el nio, que justifica una premedicacin parasimpaticoltica) [20], efecto simpaticoltico. Se han descrito bradicardias graves (incluso asistolia) durante la induccin con sevoflurano a altas concentraciones y morfnicos asociados de accin rpida (como el remifentanilo). Esto se puede explicar, no por un efecto ms marcado sobre el tejido de conduccin, sino por una sobredosis relacionada con la forma de administracin (altas concentraciones de agente halogenado), por la sinergia entre opiceos y halogenados sobre la frecuencia cardaca, as como por la cintica rpida del agente halogenado y del morfnico [27]. Durante el mantenimiento de la anestesia con concentraciones ms bajas de halogenados, la frecuencia cardaca es ms baja con el sevoflurano que con el isoflurano cuando se mantiene constante la presin arterial haciendo variar la concentracin alveolar alrededor de 1 CAM [55]. Algunos autores observan una cada ms significativa de la presin con el isoflurano que con el sevoflurano, a pesar de tener un efecto vasodilatador similar [126, 127, 140]. El efecto vasodilatador del desflurano es menos marcado que el del isoflurano. Aunque estas diferencias se han observado en condiciones especficas, los estudios clnicos multicntricos realizados con halogenados asociados a morfnicos y a N 2 O no encuentran ninguna diferencia de presin arterial ni de frecuencia cardaca en pacientes coronarios y/o hipertensos, en los que la anestesia se mantiene con isoflurano, sevoflurano o desflurano [14, 128, 132]. En el nio menor de 1 ao, los efectos del sevoflurano sobre la presin arterial son menos marcados que los del halotano. No obstante, cuando se administra sevoflurano, la presin arterial media disminuye porque la frecuencia cardaca basal, fisiolgicamente ms elevada, no puede aumentar [89]. Cuando existe una cardiopata congnita en el nio, los episodios de hipotensin grave son dos veces ms frecuentes con el halotano que con el sevoflurano, aunque se utilicen ms medicamentos vasopresores [129]. Eso se debe a que el sevoflurano tiene un efecto depresor miocrdico menor, o incluso nulo, si se compara con el halotano (cf infra).

nio, permite prescindir de la premedicacin parasimpaticoltica, necesaria con el halotano [20].

Contractilidad y gasto cardaco

Los agentes halogenados tienen un efecto intropo negativo directo sobre las fibras miocrdicas. La alteracin de la contractilidad se debe a una disminucin de la duracin del potencial de accin de la fibra miocrdica secundaria a una reduccin de un 25% de los flujos de calcio entrante y de potasio saliente [118]. Dicho efecto es ms marcado con el halotano y con el enflurano que con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano, de efectos cardiovasculares similares. La disminucin de la contractilidad se acompaa de una reduccin del consumo de oxgeno por parte del miocardio. Con independencia de cualquier variacin de frecuencia cardaca, y a pesar de la disminucin de la contractilidad, el flujo cardaco se mantiene con isoflurano, desflurano y sevoflurano hasta 2 CAM gracias a la reduccin de la poscarga secundaria al efecto vasodilatador. La elevacin de la frecuencia cardaca con concentraciones ms elevadas contribuye al mantenimiento del flujo cardaco. El mantenimiento de dicho flujo y de la funcin sistlica, cuando se administra desflurano, depende tambin del mantenimiento o de la activacin del sistema simptico. As pues, cuando se administra un b-bloqueante, la funcin sistlica se altera ms con el desflurano que con el sevoflurano o el isoflurano. La funcin diastlica tambin se encuentra disminuida bajo halogenados, con independencia de la actividad del sistema nervioso autnomo; esto posiblemente suceda porque durante la relajacin los halogenados ralentizan la recaptacin del calcio por el retculo sarcoplsmico. La disminucin de la funcin diastlica es algo ms significativa con el desflurano que con el isoflurano y el sevoflurano, debido al menor efecto vasodilatador del primero. En el nio y en el recin nacido anestesiados con 1 y 1,5 CAM de sevoflurano, el ndice cardaco y la contractilidad del miocardio, evaluados por ecocardiografa, estn conservados, a diferencia de lo que ocurre con el halotano [152]. Esta ventaja hemodinmica, ms que el argumento farmacocintico, aconseja el uso del sevoflurano en tales casos.

Automatismo, conduccin, trastornos del ritmo

El desflurano y el isoflurano disminuyen de forma similar el potencial de accin de las clulas automticas del nodo auricular, pero menos que el halotano [120]. Los agentes halogenados pueden alterar la conduccin intracardaca. Este efecto es ms marcado con el enflurano y con el halotano, y menor con los otros halogenados, con los que slo aparece con concentraciones superiores a 2 CAM. El perodo refractario efectivo se encuentra disminuido con el desflurano, mientras que est alargado con el isoflurano [120]. El desflurano y el isoflurano tienen un efecto similar sobre el nodo auriculoventricular [120]. El halotano y, en menor medida, el enflurano, sensibilizan el miocardio al efecto proarritmgeno de la adrenalina. Este efecto, que provoca trastornos del ritmo ventricular, no se observa o es excepcional con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano. Cuando aparecen estas anomalas (que son excepcionales), hay que cambiar de tcnica anestsica. Desde el punto de vista clnico, la incidencia de los trastornos del ritmo ventricular en pacientes coronarios sometidos a una anestesia equilibrada o balanceada es similar con los tres halogenados: isoflurano, desflurano o sevoflurano [128] . En el nio, la incidencia de los trastornos del ritmo es menor con el sevoflurano que con el halotano. Por tanto, en ciruga otorrinolaringolgica, slo uno de cada 22 nios desarrolla un ritmo nodal con sevoflurano, mientras que bajo halotano, 12 nios de un grupo de 18 presentan un ritmo nodal

Respuesta barorreeja y sistema nervioso autnomo

Los agentes halogenados deprimen la respuesta barorrefleja. La disminucin de la pendiente de dicha respuesta y el desplazamiento de su umbral hacia presiones ms bajas contribuyen a la mala tolerancia hemodinmica de los halogenados en pacientes en estado de choque. La alteracin de la respuesta barorrefleja es mayor con el halotano y el enflurano que con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano. Tanto con el isoflurano como con el sevoflurano, la sensibilidad de la respuesta barorrefleja se reduce entre un 50-60%, y slo se recupera pasados 120 minutos en presencia de hipertensin, y al cabo de 60 minutos en caso de hipotensin [105]. Los agentes halogenados disminuyen la actividad del sistema nervioso simptico durante el mantenimiento de la anestesia, y tambin cuando se aumentan de forma brusca las concentraciones de sevoflurano [103]. Sin embargo, el marcado aumento de la frecuencia cardaca, observado en el adulto durante la induccin por inhalacin con sevoflurano, se podra explicar por una activacin del sistema simptico o por una disminucin ms intensa de la actividad del sistema parasimptico. Este efecto, tambin observado en el
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o extrasstoles ventriculares [67, 103] . Recientemente, Loeckinger et al han observado en lactantes menores de 6 meses un alargamiento del espacio QT durante la anestesia con sevoflurano [93]. Este alargamiento, responsable en potencia de trastornos paroxsticos del ritmo ventricular, justifica una vigilancia cardiovascular prolongada hasta su normalizacin. En la prctica, esta recomendacin slo tiene consecuencias clnicas en caso de alargamiento congnito del intervalo QT, o en lactantes portadores de una cardiopata congnita. Una CAM de sevoflurano no tiene ningn efecto sobre el perodo refractario de las vas de conduccin auriculoventricular, o de las vas accesorias, en caso de sndrome de WolfParkinson-White [134]. Con el enflurano, el alargamiento de la conduccin se produce sobre todo en esta va accesoria, y el intervalo de acoplamiento entre las dos vas no est modificado. Por tanto, el uso del enflurano sera ms aconsejable en los pacientes que presentan un trastorno de conduccin de este tipo. En cambio, con el isoflurano y con el halotano, el alargamiento del intervalo de acoplamiento puede favorecer la aparicin de arritmia y una taquicardia por reentrada.

Se han estudiado poco los efectos de los agentes halogenados sobre el resto de circulaciones perifricas. Los halogenados alteran la reactividad de la arteria mesentrica a la noradrenalina y a la acetilcolina. Varios trabajos muestran una disminucin del pH intramucoso tras la administracin de halogenados como el sevoflurano y el isoflurano; esto podra deberse a una isquemia mesentrica cuyo origen no se ha podido establecer (efectos generales o locales del agente halogenado, efecto de la ciruga y de la hemorragia asociada) [130]. El isoflurano, el desflurano y el sevoflurano alteran poco o nada el flujo sanguneo heptico, a diferencia de lo que se observa con el halotano [72, 115, 148].

Otros efectos
Efectos sobre las bras musculares
Los agentes halogenados potencian los curares por un efecto directo sobre el msculo. El efecto del N 2 O asociado a estos bloqueantes neuromusculares es menor que el de los agentes halogenados. Esta potenciacin vara con el tipo de halogenado y de curare utilizados. Con frecuencia, los resultados de los distintos estudios publicados son contradictorios. Esto ocurre, por ejemplo, con el rocuronio y el isoflurano, con los que algunos autores observan una potenciacin del 60% y otros ninguna, mientras que la mayora registran una potenciacin de los curares ms marcada con el isoflurano que con el halotano y el enflurano [133, 155, 156]. El desflurano y el sevoflurano potencian con ms intensidad que el isoflurano la curarizacin inducida por el cisatracurio y el rocuronio [154-156]. La cintica de los gases, que es muy lenta en el compartimento muscular, podra explicar esta diferencia de resultados entre los halogenados y entre los estudios realizados con un mismo halogenado. Dicha potenciacin se traduce en la disminucin o el espaciamiento de las dosis administradas en bolos o en perfusin continua, necesarias para mantener constante un determinado nivel de relajacin muscular. Esta reduccin puede llegar al 40-50% con el isoflurano y el sevoflurano, sobre todo. Debido a la gran variabilidad de los resultados publicados, se recomienda adaptar las dosis en funcin de una monitorizacin estricta de la curarizacin. Asimismo, el aumento del tiempo de accin de los curares despus de un bolo nico, o al interrumpir la perfusin, vara mucho segn las fuentes. Aqu tambin se debe monitorizar la curarizacin, para decidir si se tienen que reinyectar o no curares, o si hay que antagonizarlos al final de la intervencin. Al final del acto quirrgico, la neostigmina acta al cabo de un tiempo dos veces superior en presencia de agentes halogenados, como el sevoflurano y el isoflurano [123]. Los agentes halogenados tambin contribuyen a la inmovilidad quirrgica por depresin de la actividad de las neuronas motoras espinales [122]. As, los halogenados limitan la aparicin de movimientos durante la intervencin, sobre todo en pacientes en los que hay que limitar la curarizacin, como es el caso de los que padecen una miastenia. Todos los agentes anestsicos halogenados pueden desencadenar una crisis de hipertermia maligna en pacientes considerados HMS (portadores del gen de la hipertermia maligna), y en los que padecen una miopata como la central core disease o la enfermedad de Duchenne de Boulogne (as como un gran nmero de enfermedades musculares hereditarias). La crisis puede aparecer con retraso, como ocurri en una anestesia con desflurano, en la que la crisis se manifest a los 180 minutos [64]. En dichos pacientes estn absolutamente contraindicados todos los agentes halogenados. Todos los agentes halogenados relajan la musculatura lisa uterina de forma proporcional a su concentracin. Cuando la concentracin es moderada (<2 CAM), este
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Circulaciones coronaria y locales

En un corazn aislado, los agentes halogenados provocan una vasodilatacin de la circulacin coronaria y un aumento del flujo coronario por incorporacin de la reserva coronaria. Asimismo, en condiciones experimentales, el efecto vasodilatador predomina sobre la macrocirculacin con el isoflurano, mientras que con el sevoflurano, la vasodilatacin afecta tambin a la microcirculacin. Al mismo tiempo, el consumo de oxgeno del miocardio disminuye, de ah que los agentes halogenados tengan un efecto cardioprotector que se traduce en la reduccin en la produccin de lactatos, medida en el seno coronario. En la prctica, los riesgos de isquemia coronaria dependen asimismo de los efectos hemodinmicos generales, por lo que no se recomienda el uso de enflurano y de halotano en enfermos coronarios. Con el isoflurano se han descrito sndromes de robo coronario, debido a su efecto vasodilatador sobre la macrocirculacin, pero slo en enfermos que presentaban una afeccin coronaria tritroncular [106]. Aparte de esta circunstancia concreta, los efectos clnicos del isoflurano, el desflurano y el sevoflurano sobre la presin arterial y sobre el porcentaje de isquemia perioperatoria en los pacientes coronarios son similares [36]. As, las variaciones hemodinmicas y los episodios perioperatorios de isquemia coronaria, en pacientes coronarios sometidos a una intervencin de cualquier tipo, son de la misma intensidad y duracin con los tres agentes anestsicos administrados para el mantenimiento de la anestesia. Si se compara con el etomidato, el sevoflurano al 8% asociado a 3 mg/kg de fentanilo permite la induccin de la anestesia en un tiempo y unas condiciones hemodinmicas y respiratorias similares en pacientes sometidos a ciruga cardaca [30]. Los halogenados como el halotano, el isoflurano y el desflurano tambin podran emplearse en ciruga cardaca para preacondicionar el miocardio, a fin de mejorar el rendimiento miocrdico al interrumpir la circulacin extracorprea [97, 148]. En la reperfusin despus de una isquemia coronaria en el perro, la recuperacin de la funcin sistlica es ms rpida con el sevoflurano que con el propofol cuando esta funcin se mide por la fraccin de acortamiento de superficie [97] . Se han descrito observaciones similares con el desflurano y el isoflurano. Estudios realizados recientemente, pero con pocos casos, confirman una mejora del rendimiento miocrdico despus de ciruga coronaria cuando se utilizan halogenados como el sevoflurano y el desflurano durante toda la anestesia. Quedan por determinar el tipo y la concentracin del agente ms conveniente para esta indicacin.

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efecto es similar entre los distintos halogenados, incluido el sevoflurano. Las altas concentraciones obtenidas despus de una induccin por inhalacin pueden provocar un defecto en la retraccin uterina que favorezca la hemorragia [108]. La relajacin de la musculatura lisa del ojo y la reduccin de la produccin de humor acuoso intervienen en la disminucin de la presin intraocular observada con todos los halogenados. Cuando se utiliza un 8% de sevoflurano para la induccin, es posible evitar el aumento de la presin intraocular debida a la intubacin, asociando una pequea dosis de morfnicos [32, 47].

Utilizacin prctica
Induccin
De todos los agentes halogenados, slo el halotano y, en especial, el sevoflurano, pueden usarse durante la induccin en el adulto y en el nio. El desflurano est contraindicado como agente de induccin por su efecto irritante. El isoflurano tiene un efecto irritante menor que el desflurano, pero su tiempo de induccin es mayor, por lo que en la prctica clnica esta tcnica es menos manejable. As como la induccin con mscara se lleva realizando en el nio desde hace tiempo, en el adulto es una prctica reciente, que todava se utiliza poco pero que, en la gran mayora de los casos, permite una estabilidad hemodinmica y unas condiciones de intubacin excelentes, manteniendo la ventilacin espontnea. Esto representa una ventaja en caso de intubacin difcil. La incidencia de las complicaciones respiratorias secundarias, observadas en la induccin por inhalacin con sevoflurano, es igual que en caso de induccin intravenosa, y la mayora de los autores observan una aceptacin igual cuando se le pide al paciente que inspire una capacidad vital forzada de una mezcla que contiene un 50% de N 2 O y un 8% de sevoflurano. Esta tcnica, denominada de la capacidad vital, permite acelerar la prdida de conciencia, que en este caso es de 20-60 segundos. Casi todos los anestesilogos utilizan desde el momento de la induccin su circuito-filtro, lo que les permite reducir el consumo de agentes halogenados. De esta forma, el circuito que se encuentra saturado de halogenados se usa desde el momento de la induccin para el mantenimiento de la anestesia. Con este mtodo se evita tener que saturar ms tarde el espacio muerto del circuito, como ocurre tras una induccin intravenosa. Una vlvula especfica, la vlvula SIBI, permite realizar la preoxigenacin y la preparacin del circuito sin utilizar el circuito accesorio. Esta vlvula tambin reduce la contaminacin del quirfano. Aunque esta tcnica parece sencilla, requiere un aprendizaje mnimo, ya que el momento en el que se puede proceder a la intubacin vara entre los pacientes (4-5 minutos) y, aparte del sentido clnico del operador, no existe por ahora ningn medio objetivo que determine cundo es mejor intubar o insertar la mascarilla larngea. El valor de la concentraciones teleespiratorias de halogenados no permite determinar este momento porque refleja mal las concentraciones cerebrales durante la induccin (cf supra). Las publicaciones que establecen las CAM de intubacin o de insercin de mascarilla larngea han sido efectuadas en condicin estacionaria y, por tanto, no tienen relevancia clnica durante la intubacin. El BIS tampoco permite predecir qu pacientes van a moverse o no durante la intubacin. Tan slo algunos criterios clnicos, a veces subjetivos, como el tiempo transcurrido desde el comienzo de la induccin, la posicin centrada de las pupilas, una miosis (inconstante), y la relajacin de la mandbula, permiten fijar el momento adecuado para intubar al paciente. Se ha propuesto el uso de adyuvantes durante la induccin con mscara mediante sevoflurano, para mejorar o acortar los tiempos de prdida de conciencia, de intubacin o de insercin de mscara larngea. El N2O aadido a la mezcla permite reducir el tiempo de intubacin y la concentracin alveolar terica de intubacin [104]. Cuando se asocia N2O al sevoflurano, se observa en el nio y, a veces en el adulto, una incidencia menor de episodios de excitacin durante la induccin [20, 116]. Tambin se puede proponer la asociacin de morfnicos al sevoflurano para mejorar las condiciones de la induccin. Las concentraciones ideales de los morfnicos y el momento para su administracin dependen del objetivo clnico. El objetivo terico es reducir la CAM del halogenado y acelerar la velocidad

Efectos emticos
Todos los agentes halogenados son emticos. Despus de administrar sevoflurano y desflurano, la incidencia de las nuseas y de los vmitos postoperatorios es mayor que cuando se utiliza propofol, que posee propiedades antiemticas, pero menor que con el isoflurano o el halotano, posiblemente por razones cinticas [98]. El uso de halogenados incrementara el riesgo de vmitos. As, segn un metaanlisis, la incidencia de los vmitos postoperatorios aumenta de un 20 a un 40% (la de las nuseas de un 9 a un 20%) cuando se utiliza sevoflurano para la induccin de la anestesia, si se compara con el propofol [69]. En ciruga ambulatoria, la incidencia de las nuseas y los vmitos postoperatorios es ms frecuente 30 minutos despus de una anestesia inducida y mantenida con sevoflurano que con propofol, pero esta diferencia desaparece al cabo de 90 minutos [28]. Cuando el agente halogenado se utiliza slo para el mantenimiento de la anestesia, la incidencia de las nuseas y los vmitos es muy variable, y afecta al 10-67% de los pacientes [8, 73]. Si se compara con el propofol, la mayor incidencia de las nuseas y los vmitos tras la administracin de agentes halogenados es transitoria, y desaparece pasadas 2-4 horas, ya que el efecto antiemtico del propofol depende de la concentracin [5]. En un estudio prospectivo con 1.180 pacientes, Apfel et al no observan ninguna diferencia en la incidencia de las nuseas y los vmitos con el isoflurano, el enflurano o el sevoflurano [5]. En dicho estudio, la incidencia de las nuseas y los vmitos precoces es proporcional a la duracin de administracin de los agentes voltiles. Los antiemticos como el droperidol, los inhibidores de la 5-hidroxitriptamina o los corticoides en dosis bajas, solos o asociados, permiten reducir un 50-98% la incidencia de este efecto secundario, que tambin depende del tipo de ciruga, del enfermo y de la administracin de morfnicos. El bajo coste y la eficacia del droperidol permiten el uso en la prctica de agentes halogenados, solos o asociados al N2O, (aunque existan antecedentes emticos postoperatorios), y no tener que utilizar propofol en esta indicacin.

Coagulacin
A diferencia del isoflurano, el halotano y el sevoflurano inhiben in vitro la agregacin plaquetaria y la sntesis de tromboxano A 2 plaquetario. No se han demostrado ni valorado las consecuencias de este riesgo hemorrgico perioperatorio.

.2

Prueba de dosis, anestesia peridural y anestsicos halogenados

Cuando se hace una anestesia locorregional bajo anestesia general con sevoflurano en el adulto o en el nio, el paso intravascular del anestsico local se detecta por la disminucin de amplitud de la onda T. As, una reduccin del 25% de la onda T tiene una sensibilidad y especificidad mayores que la elevacin de la frecuencia cardaca o de la presin arterial [138, 139].
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de induccin, pero conservando una estabilidad hemodinmica y una ventilacin eficaz. La asociacin de morfnicos no acelera el tiempo de prdida de conciencia. Los morfnicos permiten disminuir a un 2%, aproximadamente, la CAM de intubacin del sevoflurano, pero, de forma paralela, la accin sinrgica sobre la respiracin de los opioides y de los agentes halogenados provoca episodios de apnea en algunos pacientes, incluso con concentraciones bajas de morfnicos [27]. Los morfnicos en pequeas concentraciones tienen la ventaja de lograr una estabilidad hemodinmica superior y evitar la elevacin de la frecuencia cardaca inducida por la tcnica o por la intubacin [109]. Cuando las concentraciones de morfnicos son ms elevadas, se observa en un 30% de los pacientes una cada de la presin arterial y de la frecuencia cardaca, similar a la observada con la asociacin propofol-alfentanilo [110]. Tambin se han descrito casos de asistolia. Por ltimo, la incidencia de apnea o incluso de cierre de la glotis con altas concentraciones de morfnicos hace que esta tcnica difiera poco de la induccin por va intravenosa, y el uso de un curare puede resultar necesario. En el adulto y en el nio, se han descrito durante la induccin anestsica, con un 8% de sevoflurano, modificaciones del EEG en forma de actividad punta-onda. Estas modificaciones aparecen sobre todo cuando la concentracin al final de la espiracin se eleva por encima de 2 CAM, en presencia de una hipocapnia espontnea o provocada por una hiperventilacin intencionada; paradjicamente, seran menos frecuentes en presencia de N2O. Estas modificaciones elctricas se pueden asociar a movimientos clnicos. En algunos casos, se han observado crisis tonicoclnicas generalizadas en pacientes predispuestos, e incluso han permitido diagnosticar un tumor cerebral latente. En los sujetos predispuestos, esta actividad no se limita a la zona epileptgena, lo que sugiere un riesgo de manifestacin elctrica paroxstica tambin en pacientes sanos [63]. Por el momento, la incidencia de estas anomalas es mal conocida, sobre todo en el adulto. En un estudio prospectivo, Conreux et al las han observado en 2 nios de un grupo de 18, mientras que Constant et al no las han observado en ningn nio [19, 20]. El uso de una benzodiazepina en la premedicacin podra explicar la discordancia entre ambos estudios. Adems, no se ha podido establecer ninguna correlacin entre esta actividad elctrica paroxstica y anomalas residuales durante la recuperacin de la anestesia. Tales episodios de actividad elctrica cerebral paroxstica aparecen cuando aumentan la frecuencia cardaca y la presin arterial, como ocurre durante las sismoterapias. Falta por establecer la relacin de causa-efecto existente entre esta actividad elctrica y la taquicardia (y tambin la crisis hipertensiva), observadas durante los 2 minutos siguientes al inicio de la induccin. Es evidente que esta tcnica de induccin con mscara con un 8% de sevoflurano slo se debe aplicar a los pacientes con antecedentes de epilepsia cuando la induccin por va intravenosa no es posible. En este caso, para elevar el umbral epileptgeno, se aconseja administrar a estos pacientes una benzodiazepina en el preoperatorio. Por ltimo, esta tcnica no ha sido validada, por el momento, en el enfermo coronario o en el que presenta una insuficiencia cardaca. Con la induccin con mscara, el coste de una anestesia, aunque sea de corta duracin, es inferior al de una anestesia con propofol, siempre que haya un control estricto del flujo de gas fresco y de la duracin de la preparacin del circuito [50, 107]. Por tanto, despus de la induccin con un circuito-filtro, y reduciendo el flujo de gas fresco a 1 l/min y cerrando el vaporizador, se logra una lenta disminucin de las concentraciones espiratorias hasta la CAM en un tiempo medio de 20 minutos. Esta tcnica, llamada de overcoasting, que limita la liberacin de halogenado a la

fase de induccin, permite reducir de esta forma los costes de anestesias de corta duracin. As como se conocen las grandes ventajas de la induccin por inhalacin en el nio, faltan por definir las indicaciones especficas de esta tcnica en el adulto. Algunos autores destacan las ventajas de dicha tcnica en caso de intubacin difcil [26, 50].

Mantenimiento
Hoy en da, el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se utilizan sobre todo para el mantenimiento de la anestesia tras una induccin intravenosa. Las diferencias farmacodinmicas entre estos tres agentes son pequeas, de ah que la eleccin dependa de sus diferencias farmacocinticas contrarrestadas por su coste directo e indirecto (cf infra). El argumento cintico, muy utilizado para justificar el abandono del halotano y del isoflurano, deriva de una esquematizacin del simple anlisis de los coeficientes de particin sangre-gas de los distintos agentes. La realidad es ms compleja, y el tiempo necesario para obtener concentraciones alveolares adaptadas a la anestesia o al despertar depende de numerosos parmetros. stos se pueden modular para lograr efectos clnicos superponibles con los distintos agentes empleados en numerosas circunstancias (cf supra). As, el coste directo de la anestesia se puede multiplicar por cuatro. El precio del mantenimiento y de una adaptacin teraputica puede alcanzar una suma elevada si la gestin de los gases frescos no es rigurosa o se utiliza un circuito sin reinhalacin. Los efectos menores de la reinhalacin justifican una gestin distinta de los ajustes teraputicos segn el agente. Con el isoflurano, slo se puede conseguir un rpido aumento de las concentraciones de final de espiracin elevando de forma simultnea la concentracin liberada por el vaporizador y el flujo de gas fresco. Debido a la menor captacin perifrica del sevoflurano y, sobre todo, del desflurano [87], el aumento mximo de la concentracin proporcionada por el vaporizador consigue una adaptacin teraputica rpida sin tener que aumentar el flujo de gas fresco. Adems, este ltimo se puede regular a valores muy bajos, inferiores a 1 l/min, suficientes para compensar el consumo del paciente y las fugas. El uso del N 2 O asociado a los halogenados sigue estando justificado por su efecto aditivo sobre la CAM de estos agentes. La asociacin de un 50% de N 2 O permite reducir a la mitad el consumo de agentes halogenados y, por tanto, el coste de los ms caros. La reduccin del riesgo de memorizacin y del tiempo de recuperacin de la anestesia con los agentes ms solubles constituye una ventaja clnica innegable [45, 46]. Ningn agente halogenado posee la autorizacin sobre su puesta en el mercado especfica para un determinado tipo de ciruga. En la prctica clnica, el isoflurano sigue estando indicado en la inmensa mayora de los casos para el mantenimiento de la anestesia general equilibrada. Sin embargo, cuando se requieren concentraciones elevadas de halogenados, hay que tener en cuenta que el isoflurano se acumula, y ha de preverse un tiempo ms largo de recuperacin. Por tanto, el empleo de agentes poco solubles, como el desflurano o el sevoflurano, puede estar justificado cuando el anestesista debe realizar una hipotensin controlada. Adems, la mayor facilidad de control de los agentes poco solubles permite adaptar antes el nivel de anestesia, y esta adaptacin ms rpida con el desflurano que con el isoflurano tambin permite utilizar menos hipotensores asociados [9]. Aunque no existe ningn estudio aleatorizado, es previsible que el control de las variaciones de la presin arterial sea menos rpido con el isoflurano, en la ciruga del feocromocitoma, o despus de un estmulo nociceptivo en el paciente hipertenso. Asimismo, en la prctica, el aligeramiento de la anestesia necesario en caso de cada significativa de la presin se
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6 5 4 3 2 1 0

Desflurano Isoflurano

1,8 1,6 1,4 1,2 1,0

Sevoflurano Isoflurano

3,0 2,8 2,6 2,4 2,2 2,0

Desflurano Sevoflurano

4 l min-1 2 l min-1 1 l min-1 0,2 l min-1

10

20

30 Tiempo

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60

0,8

10

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50

60

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30

40

50

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Tiempo

Tiempo

Figura 11.

Consumo relativo de desurano, isourano y desurano para ujos de gas fresco de 4,2, 1 y 0,2 l/min.

consigue con menor rapidez en el caso del isoflurano. Por ello, y aunque siempre se puede utilizar, el isoflurano no est indicado por estos motivos en las situaciones siguientes: ciruga del feocromocitoma, hipotensin controlada, pacientes en los que son previsibles grandes modificaciones hemodinmicas, como los hipertensos, control de la repercusin hemodinmica en la ciruga que incluye pinzamientos vasculares carotdeo o artico. De esta forma, el desflurano usado para controlar las variaciones de presin arterial en la ciruga artica permite mantener una estabilidad hemodinmica [48] y un control rpido de las cifras tensionales. Mientras que el empleo de agentes poco liposolubles tiene escasas consecuencias sobre la duracin de la estancia en sala de recuperacin, las secuelas psicomotoras debidas a la persistencia de bajas concentraciones de halogenados recomiendan el uso de agentes menos solubles para la ciruga ambulatoria.

sevoflurano, el 30-80% de los nios puede verse afectado segn la gravedad del fenmeno [25, 81, 143]. Estos mismos nios anestesiados con propofol no manifiestan ninguna agitacin en el momento de despertar [143]. Comparado con el halotano, con el que slo el 11,5% de los nios presenta agitacin, el 40% de los que han recibido sevoflurano manifiesta dichos sntomas en el momento de despertar [4]. La incidencia de agitacin en el momento de despertar despus del uso de sevoflurano y de desflurano sera similar [18]. Estos fenmenos, ms frecuentes cuanto ms joven es el nio, se pueden atenuar con una premedicacin con midazolam o con 2 mg/kg de clonidina [4, 81, 82].

Coste y eleccin del agente halogenado

A la hora de elegir entre las distintas anestesias, el criterio principal que se tiene en cuenta es la diferencia de coste de los agentes halogenados. Aunque a escala individual la diferencia de coste no resulta significativa, s lo es para todo un servicio de anestesia. As, el mayor gasto farmacutico en un servicio de anestesia es el destinado a los agentes halogenados [51]. Cuando el producto se administra con un circuito-filtro, la elevacin del coste por mililitro no repercute de forma directa y proporcional sobre el coste de la anestesia, debido a las diferencias de CAM y de inhalacin entre halogenados, as como de flujo de gas fresco. Por tanto, cuando se utiliza un circuito-filtro con un flujo de gas fresco de 1,8 l/min, el aumento medio del coste, comparado con el isoflurano, es de 3,3 para el sevoflurano y de 3,9 para el desflurano [136]. Si aplicamos las tarifas asignadas a un departamento de anestesia de un centro hospitalario universitario, estos consumos de gas corresponden a costes de 2,3 euros para el isoflurano, 7,5 euros para el sevoflurano y 9 euros para el desflurano, administrados durante 100-122 minutos. Este incremento del coste puede variar segn las prcticas (sobre todo cuando se utiliza un flujo de gas fresco muy bajo). As pues, en un circuito cerrado con un flujo de gas fresco de 0,2 l/min, los consumos de sevoflurano y de isoflurano son equivalentes, y el del desflurano es dos veces superior a los de isoflurano y sevoflurano (Fig. 11) [92]. Esto implica en teora un coste suplementario cuatro veces superior al del isoflurano, y similar para los dos agentes ms recientes. La reduccin del coste, debida a la disminucin de los flujos de gas fresco, es mucho mayor para los agentes menos solubles que para los ms solubles [92]. Para un flujo de gas fresco de 1 l/min, la diferencia de consumo entre el sevoflurano y el isoflurano alcanza un coeficiente aproximado de 1,3; la del consumo entre desflurano e isoflurano es de 3; esto implica un coste suplementario de 5,4 para el sevoflurano y de 6 para el desflurano [92]. Dicha diferencia slo se justifica si la conveniencia clnica es real. Esta ltima es subjetiva y no se encuentra cuantificada. La eleccin de un agente ms caro se justifica, ms que por las diferencias de los tiempos de recuperacin o de estancia en sala de recuperacin, por una mayor seguri-

Despertar
El tiempo y la calidad de la recuperacin de la anestesia dependen del agente anestsico seleccionado. En una anestesia de larga duracin, el desflurano no se acumula, mientras que el sevoflurano, y sobre todo el isoflurano, tienden a acumularse de forma proporcional a la duracin de la anestesia y a la concentracin utilizada en el peroperatorio [41, 42]. As pues, el tiempo de eliminacin del desflurano y, por tanto, la recuperacin de la anestesia, no dependen de la duracin de la misma, al contrario de lo que ocurre con el isoflurano, y en menor medida con el sevoflurano. Con anestesias de alrededor de 3 horas en pacientes obesos, los efectos residuales menores del desflurano se traducen en una oxigenacin mejor que despus de administrar isoflurano [71]. En los pacientes de edad avanzada, la diferencia entre los tiempos de despertar con el isoflurano y el desflurano es de tan slo 3-10 minutos, y no se observa ningn beneficio real sobre la funcin respiratoria, la duracin de la estancia en sala de recuperacin o las funciones superiores evaluadas por el Mini Mental Status Test [17, 70]. En las anestesias de corta duracin, la diferencia entre los tres agentes es pequea, y sin consecuencias clnicas, ya que en la mayora de los estudios publicados la eleccin del agente no modifica la duracin de la estancia en sala de recuperacin. Por ello, parece lgico optar por el desflurano y descartar el isoflurano nicamente en el caso de anestesias de larga duracin. Estos datos deben sopesarse, pues el tipo de morfnico y la premedicacin, sobre todo con el midazolam en los nios, pueden influir ms sobre el tiempo de despertar que la eleccin del agente anestsico por inhalacin [145]. En resumen, la menor somnolencia y la recuperacin ms rpida de las funciones superiores con los agentes menos solubles, como el desflurano, constituyen una clara ventaja que permite, por ejemplo, recuperar ms rpidamente una mejor autonoma en caso de anestesia ambulatoria, o para utilizar correctamente una bomba de autoadministracin de morfina. En el nio se han descrito fenmenos de agitacin grave tras una anestesia con desflurano, isoflurano y, sobre todo, sevoflurano. Despus de una anestesia con
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dad en su uso. As, una menor ocupacin de la sala de recuperacin debida al empleo de agentes de cintica ms rpida, como el desflurano, no puede influir en los gastos en personal (que debe ser fijo), pero s aumenta la disponibilidad del personal asistente para ocuparse de los pacientes ms graves [11]. Por ltimo, la seguridad y la facilidad de control de la induccin con mscara constituyen argumentos de mayor peso que el coste a la hora de justificar el uso del sevoflurano en el nio.

Conclusin
De todos los agentes halogenados disponibles, slo el isoflurano, el sevoflurano y el desflurano merecen seguir formando parte del arsenal teraputico en anestesia. En la prctica clnica habitual, las diferencias farmacodinmicas de estos tres agentes son mnimas. Comparados

con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se caracterizan sobre todo por una cintica ms rpida, pero tambin son ms caros. Por tanto, estos dos agentes deben utilizarse de forma preferente en circuito cerrado y con una gestin rigurosa de los flujos de gas fresco. Los agentes halogenados, sea cual sea su coste, siguen revelndose ms econmicos, y permiten casi siempre una recuperacin ms rpida que los agentes intravenosos cuando se utilizan para la induccin o para el mantenimiento de la anestesia. La mayor facilidad de control y, sobre todo, del desflurano (ms que un despertar ms rpido) hace que se usen ms que el isoflurano. El sevoflurano, menos acre y menos soluble, puede emplearse para la induccin con mscara tanto en el adulto como en el nio. La induccin con mscara en el adulto es una prctica reciente, pero algunos efectos relacionados con la tcnica han de evaluarse mejor en determinados grupos de pacientes.

Puntos esenciales

La naturaleza, el nmero y la posicin de los tomos de halgeno condicionan las propiedades farmacuticas, los efectos y la toxicidad de los anestsicos halogenados. Las propiedades sicoqumicas de los agentes halogenados y su liposolubilidad (evaluada por el coeciente de particin aceite/agua) dependen de la sustitucin de un tomo de hidrgeno por un tomo de or, pero sobre todo de bromo y, en menor medida, de cloro. Una temperatura de ebullicin y una presin de vapor saturante diferentes entre los halogenados condicionan la calibracin de los vaporizadores convencionales. As, cada agente halogenado slo debe administrarse con su vaporizador especco, a n de evitar el riesgo de dosicacin excesiva o insuciente. En la prctica clnica, el grado de captacin tisular y, por tanto, del almacenamiento de los agentes halogenados, se mide por la diferencia entre las concentraciones inspiratorias y espiratorias. Cuando se utiliza un circuito-ltro, la cintica de los gases est inuida por la concentracin proporcionada por el vaporizador, por el ujo de gas que barre el vaporizador, por el volumen del circuito y por la cantidad de gas reinhalada. El hidrxido de sodio y el hidrxido de potasio, bases fuertes contenidas en la cal sodada o en la cal baritada, degradan todos los agentes halogenados. La formacin de monxido de carbono se produce sobre todo cuando se utiliza cal baritada desecada. El efecto hipntico global de los agentes halogenados se debe al efecto simultneo sobre las estructuras medulares y supramedulares. Los efectos hipnticos de los agentes halogenados son dependientes de la dosis, y se cuantican por la concentracin alveolar mnima (CAM). Los agentes halogenados aumentan el ujo sanguneo cerebral por su efecto vasodilatador. Este efecto es ms marcado en el caso del halotano (x 2) y del enurano (x 1,5). El enurano puede aumentar la presin intracraneal con independencia de sus efectos sobre el ujo y el volumen sanguneo cerebral, por un aumento del volumen del lquido cefalorraqudeo. Los agentes halogenados deprimen la respuesta ventilatoria frente a la hipoxia y a la hipercapnia de forma dependiente de la dosis. La respuesta a la hipoxia se altera a partir de una CAM de 0,1 de agente halogenado, y desaparece por encima de una CAM de halogenados de 1,1. Los agentes halogenados reducen la presin arterial de forma dependiente de la dosis. Esto se debe a un efecto vasodilatador perifrico, ms marcado en el caso del isourano y del sevourano que en el del desurano. Los agentes halogenados deprimen la respuesta barorreeja, y esta alteracin es mayor con el halotano y el enurano que con el isourano, el desurano y el sevourano. Con el isourano, el efecto vasodilatador predominante sobre la macrocirculacin es considerado responsable de sndromes de robo coronario, pero slo en pacientes con una afeccin coronaria tritroncular. El isourano, el desurano y el sevourano alteran poco o nada el ujo sanguneo heptico, contrariamente a lo observado con el halotano. Los agentes halogenados potencian los curares mediante un efecto muscular directo. La potenciacin de los curares vara segn el agente halogenado y el tipo de curare utilizados. Todos los agentes halogenados relajan la musculatura lisa uterina de manera proporcional a su concentracin. Con una concentracin moderada (<2 CAM), este efecto es similar entre los distintos halogenados. La relajacin de la musculatura lisa del ojo, junto con la reduccin de sntesis de humor acuoso, contribuye a disminuir la presin intraocular observada con todos los halogenados.

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Bibliografa
[1] Ahmad S, Yilmaz M, Marcus RJ, Glisson S, Kinsella A. Impact of bispectral index monitoring on fast tracking of gynecologic patients undergoing laparoscopic surgery. Anesthesiology 2003;98:849-52. Alkire MT, Haier RJ, Fallon JH. Toward a unied theory of narcosis: brain imaging evidence for a thalamocortical switch as the neurophysiologic basis of anesthetic-induced unconsciousness. Conscious Cogn 2000;9:370-86. Antkowiak B. Different actions of general anesthetics on the ring patterns of neocortical neurons mediated by the GABA(A) receptor. Anesthesiology 1999;91:500-11. Aono J, Ueda W, Mamiya K, Takimoto E, Manabe M. Greater incidence of delirium during recovery from sevourane anesthesia in preschool boys. Anesthesiology 1997;87: 1298-300. Apfel CC, Kranke P, Katz MH, Goepfert C, Papenfuss T, Rauch S, et al. Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not delayed postoperative vomiting: a randomized controlled trial of factorial design. Br J Anaesth 2002;88:65968. Artru AA. Relationship between cerebral blood volume and CSF pressure during anesthesia with halothane or enurane in dogs. Anesthesiology 1983;58:533-9. Artru AA, Lam AM, Johnson JO, Sperry RJ. Intracranial pressure, middle cerebral artery ow velocity, and plasma inorganic uoride concentrations in neurosurgical patients receiving sevourane or isourane. Anesth Analg 1997;85: 587-92. Ashworth J, Smith I. Comparison of desurane with isourane or propofol in spontaneously breathing ambulatory patients. Anesth Analg 1998;87:312-8. Avramov MN, Griffin JD, White PF. The effect of fresh gas ow and anesthetic technique on the ability to control acute hemodynamic responses during surgery. Anesth Analg 1998; 87:666-70. Bailey JM. Context-sensitive half-times and other decrement times of inhaled anesthetics. Anesth Analg 1997;85:681-6. Beaussier M, Decorps A, Tilleul P, Megnigbeto A, Balladur P, Lienhart A. Desurane improves the throughput of patients in the PACU. A cost-effectiveness comparison with isourane. Can J Anaesth 2002;49:339-46. Brown K, Aun C, Stocks J, Jackson E, Mackersie A, Hatch D. A comparison of the respiratory effects of sevourane and halothane in infants and young children. Anesthesiology 1998;89:86-92. Bruhn J, Ropcke H, Hoeft A. Approximate entropy as an electroencephalographic measure of anesthetic drug effect during desurane anesthesia. Anesthesiology 2000;92: 715-26. Campbell C, Nahrwold ML, Miller DD. Clinical comparison of sevourane and isourane when administered with nitrous oxide for surgical procedures of intermediate duration. Can J Anaesth 1995;42:884-90. Carpenter RL, Eger 2nd EI, Johnson BH, Unadkat JD, Sheiner LB. Does the duration of anesthetic administration affect the pharmacokinetics or metabolism of inhaled anesthetics in humans? Anesth Analg 1987;66:1-8. Chan CK, Durieux ME. Differential inhibition of lysophosphatidate signaling by volatile anesthetics. Anesthesiology 1997;86:660-9. Chen X, Zhao M, White PF, Li S, Tang J, Wender RH, et al. The recovery of cognitive function after general anesthesia in elderly patients: a comparison of desurane and sevourane. Anesth Analg 2001;93:1489-94. Cohen IT, Finkel JC, Hannallah RS, Hummer KA, Patel KM. The effect of fentanyl on the emergence characteristics after desurane or sevourane anesthesia in children. Anesth Analg 2002;94:1178-81. Conreux F, Best O, Preckel MP, Lhopitault C, Beydon L, Pouplard F, et al. Effets lectroencephalographiques du svourane linduction chez le jeune enfant : tude prospective sur 20 cas. Ann Fr Anesth Reanim 2001;20: 438-45.

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10] [11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20] Constant I, Dubois MC, Piat V, Moutard ML, McCue M, Murat I. Changes in electroencephalogram and autonomic cardiovascular activity during induction of anesthesia with sevourane compared with halothane in children. Anesthesiology 1999;91:1604-15. [21] Conzen PF, Kharasch ED, Czerner SF, Artru AA, Reichle FM, Michalowski P, et al. Low-ow sevourane compared with low-ow isourane anesthesia in patients with stable renal insufficiency. Anesthesiology 2002;97:578-84. [22] Conzen PF, Nuscheler M, MelotteA, Verhaegen M, Leupolt T, Van Aken H, et al. Renal function and serum uoride concentrations in patients with stable renal insufficiency after anesthesia with sevourane or enurane. Anesth Analg 1995; 81:569-75. [23] Coste C, Guignard B, Menigaux C, Chauvin M. Nitrous oxide prevents movement during orotracheal intubation without affecting BIS value. Anesth Analg 2000;91:130-5. [24] Cousin MT. Le cent-cinquantenaire du chloroforme. Un agent anesthsique plus merveilleux et terrible encore que lther. Ann Fr Anesth Reanim 1997;16:1037-44. [25] Cravero J, Surgenor S, Whalen K. Emergence agitation in paediatric patients after sevourane anaesthesia and no surgery: a comparison with halothane. Paediatr Anaesth 2000;10:419-24. [26] CrosAM, Chopin F, Lopez C, Kays C. Induction anesthsique avec le svourane chez le patient adulte avec des signes prdictifs dune intubation difficile. Ann Fr Anesth Reanim 2002;21:249-55. [27] Dahan A, Nieuwenhuijs D, Olofsen E, Sarton E, Romberg R, Teppema L. Response surface modeling of alfentanilsevourane interaction on cardiorespiratory control and bispectral index. Anesthesiology 2001;94:982-91. [28] Dasheld AK, Birt DJ, Thurlow J, Kestin IG, Langton JA. Recovery characteristics using single-breath 8% sevourane or propofol for induction of anaesthesia in day-case arthroscopy patients. Anaesthesia 1998;53:1062-6. [29] Detsch O, Schneider G, Kochs E, Hapfelmeier G, Werner C. Increasing isourane concentration may cause paradoxical increases in the EEG bispectral index in surgical patients. Br J Anaesth 2000;84:33-7. [30] Djaiani GN, Hall J, Pugh S, Peaston RT. Vital capacity inhalation induction with sevourane: an alternative to standard intravenous induction for patients undergoing cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2001;15:169-74. [31] Don HF, Wahba WM, Craig DB.Airway closure, gas trapping, and the functional residual capacity during anesthesia. Anesthesiology 1972;36:533-9. [32] Duman A, Ogun CO, Okesli S. The effect on intraocular pressure of tracheal intubation or laryngeal mask insertion during sevourane anaesthesia in children without the use of muscle relaxants. Paediatr Anaesth 2001;11:421-4. [33] Dwyer R, Bennett HL, Eger 2nd EI, Peterson N. Isourane anesthesia prevents unconscious learning. Anesth Analg 1992;75:107-12. [34] Ebert TJ, Arain SR. Renal responses to low-ow desurane, sevourane, and propofol in patients. Anesthesiology 2000; 93:1401-6. [35] Ebert TJ, Frink 2nd EJ, Kharasch ED.Absence of biochemical evidence for renal and hepatic dysfunction after 8 hours of 1.25 minimum alveolar concentration sevourane anesthesia in volunteers. Anesthesiology 1998;88:601-10. [36] Ebert TJ, Kharasch ED, Rooke GA, Shroff A, Muzi M. Myocardial ischemia and adverse cardiac outcomes in cardiac patients undergoing noncardiac surgery with sevourane and isourane. Sevourane Ischemia Study Group. Anesth Analg 1997;85:993-9. [37] Eger 2nd EI. Desurane animal and human pharmacology: aspects of kinetics, safety, and MAC. Anesth Analg 1992;75: S3-S7. [38] Eger 2nd EI, Halsey MJ, Koblin DD, Laster MJ, Ionescu P, Konigsberger K, et al. The convulsant and anesthetic properties of cis-trans isomers of 1,2-dichlorohexauorocyclobutane and 1,2-dichloroethylene. Anesth Analg 2001;93:922-7. [39] Eger 2nd EI, Ionescu P, Koblin DD, Weiskopf RB. Compound A: solubility in saline and olive oil; destruction by blood. Anesth Analg 1996;83:849-53.

Anestesia-Reanimacin

19

E 36-285-A-10 Anestsicos halogenados

[40] Eger 2nd EI, Ionescu P, Laster MJ, Gong D, Weiskopf RB, Kerschmann RL. Quantitative differences in the production and toxicity of CF2= BrCl versus CH2F-O-C(= CF2)(CF3) (compound A): the safety of halothane does not indicate the safety of sevourane. Anesth Analg 1997;85:1164-70. [41] Eger 2nd EI, Johnson BH. Rates of awakening from anesthesia with I-653, halothane, isourane, and sevourane: a test of the effect of anesthetic concentration and duration in rats. Anesth Analg 1987;66:977-82. [42] Eger 2nd EI, Gong D, Koblin DD, Bowland T, Ionescu P, Laster MJ, et al. The effect of anesthetic duration on kinetic and recovery characteristics of desurane versus sevourane, and on the kinetic charasteristics of compound A in volunteers. Anesth Analg 1998;86:414-21. [43] Eger 2nd EI, Koblin DD, Bowland T, Ionescu P, Laster MJ, Fang Z, et al. Nephrotoxicity of sevourane versus desurane anesthesia in volunteers. Anesth Analg 1997;84:160-8. [44] Eilers H, Kindler CH, Bickler PE. Different effects of volatile anesthetics and polyhalogenated alkanes on depolarizationevoked glutamate release in rat cortical brain slices. Anesth Analg 1999;88:1168-74. [45] Einarsson S, Bengtsson A, Stenqvist O, Bengtson JP. Emergence from isourane/N2O or isourane anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1292-9. [46] Einarsson SG, Cerne A, Bengtsson A, Stenqvist O, Bengtson JP. Respiration during emergence from anaesthesia with desurane/N2O vs. desurane/air for gynaecological laparoscopy. Acta Anaesthesiol Scand 1998;42:1192-8. [47] Eltzschig HK, Darsow R, Schroeder TH, Hettesheimer H, Guggenberger H. Effect of tracheal intubation or laryngeal mask airway insertion on intraocular pressure using balanced anesthesia with sevourane and remifentanil. J Clin Anesth 2001;13:264-7. [48] Eyraud D, Benmalek F, Teugels K, Bertrand M, Mouren S, Coriat P. Does desurane alter left ventricular function when used to control surgical stimulation during aortic surgery? Acta Anaesthesiol Scand 1999;43:737-43. [49] Fang ZX, Eger 2nd EI. Factors affecting the concentration of compound A resulting from the degradation of sevourane by soda lime and Baralyme in a standard anesthetic circuit. Anesth Analg 1995;81:564-8. [50] Favier JC, Da Conceicao M, Genco G, Bidallier I, Fassassi M, Steiner T, et al. Intubation broscopique sous svourane chez ladulte avec un masque facial endoscopique en cas dintubation difficile. Ann Fr Anesth Reanim 2003;22:96-102. [51] Feiss P, Demontoux MH, Colin D. Anesthetic gas and vapor saving with minimal ow anesthesia. Acta Anaesthesiol Belg 1990;41:249-51. [52] Finkelstein MB, Baggs RB, Anders MW. Nephrotoxicity of the glutathione and cysteine conjugates of 2-bromo-2-chloro1,1-diuoroethene. J Pharmacol Exp Ther 1992;261: 1248-52. [53] Fraga M, Rama-Maceiras P, Rodino S, Aymerich H, Pose P, Belda J. The effects of isourane and desurane on intracranial pressure, cerebral perfusion pressure, and cerebral arteriovenous oxygen content difference in normocapnic patients with supratentorial brain tumors. Anesthesiology 2003;98:1085-90. [54] Frei FJ, Zbinden AM, Thomson DA, Rieder HU. Is the endtidal partial pressure of isourane a good predictor of its arterial partial pressure? Br J Anaesth 1991;66:331-9. [55] Frink EJ, Morgan SE, Coetzee A, Conzen PF, Brown BR. The effects of sevourane, halothane, enurane, and isourane on hepatic blood ow and oxygenation in chronically instrumented greyhound dogs. Anesthesiology 1992;76: 85-90. [56] Goff MJ, Arain SR, Ficke DJ, Uhrich TD, Ebert TJ. Absence of bronchodilation during desurane anesthesia: a comparison to sevourane and thiopental. Anesthesiology 2000;93:404-8. [57] Hara T, Fukusaki M, Nakamura T, Sumikawa K. Renal function in patients during and after hypotensive anesthesia with sevourane. J Clin Anesth 1998;10:539-45. [58] Higuchi H, Adachi Y, Arimura S, Kanno M, Satoh T. The carbon dioxide absorption capacity of Amsorb is half that of soda lime. Anesth Analg 2001;93:221-5.

[59] Higuchi H, Adachi Y, Wada H, Kanno M, Satoh T. Comparison of plasma alpha glutathione S-transferase concentrations during and after low-ow sevourane or isourane anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45: 1226-9. [60] Higuchi H, Adachi Y, Wada H, Kanno M, Satoh T. The effects of low-ow sevourane and isourane anesthesia on renal function in patients with stable moderate renal insufficiency. Anesth Analg 2001;92:650-5. [61] Higuchi H, Wada H, Usui Y, Goto K, Kanno M, Satoh T. Effects of probenecid on renal function in surgical patients anesthetized with low-ow sevourane. Anesthesiology 2001;94:21-31. [62] Hirshman CA, Edelstein G, Peetz S, Wayne R, Downes H. Mechanism of action of inhalational anesthesia on airways. Anesthesiology 1982;56:107-11. [63] Hisada K, Morioka T, Fukui K, Nishio S, Kuruma T, Irita K, et al. Effects of sevourane and isourane on electrocorticographic activities in patients with temporal lobe epilepsy. J Neurosurg Anesthesiol 2001;13:333-7. [64] Hoenemann CW, Halene-Holtgraeve TB, Booke M, Hinder F, Daudel F, Reich A, et al. Delayed onset of malignant hyperthermia in desurane anesthesia. Anesth Analg 2003;96: 165-7. [65] Ibrahim AE, Taraday JK, Kharasch ED. Bispectral index monitoring during sedation with sevourane, midazolam, and propofol. Anesthesiology 2001;95:1151-9. [66] Iyer RA, Anders MW. Cysteine conjugate beta-lyasedependent biotransformation of the cysteine S-conjugates of the sevourane degradation product compound A in human, nonhuman primate, and rat kidney cytosol and mitochondria. Anesthesiology 1996;85:1454-61. [67] Johannesson GP, Floren M, Lindahl SG. Sevourane for ENTsurgery in children. A comparison with halothane. Acta Anaesthesiol Scand 1995;39:546-50. [68] Jones MV, Harrison NL. Effects of volatile anesthetics on the kinetics of inhibitory postsynaptic currents in cultured rat hippocampal neurons. J Neurophysiol 1993;70:1339-49. [69] Joo HS, Perks WJ. Sevourane versus propofol for anesthetic induction: a meta-analysis. Anesth Analg 2000;91:213-9. [70] Juvin P, Servin F, Giraud O, Desmonts JM. Emergence of elderly patients from prolonged desurane, isourane, or propofol anesthesia. Anesth Analg 1997;85:647-51. [71] Juvin P, Vadam C, Malek L, Dupont H, Marmuse JP, Desmonts JM. Postoperative recovery after desurane, propofol, or isourane anesthesia among morbidly obese patients: a prospective, randomized study. Anesth Analg 2000; 91:714-9. [72] Kanaya N, Nakayama M, Fujita S, Namiki A. Comparison of the effects of sevourane, isourane and halothane on indocyanine green clearance. Br J Anaesth 1995;74:164-7. [73] Karlsen KL, Persson E, Wennberg E, Stenqvist O. Anaesthesia, recovery and postoperative nausea and vomiting after breast surgery. A comparison between desurane, sevourane and isourane anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2000;44:489-93. [74] Karzai W, Haberstroh J, Priebe HJ. The effects of increasing concentrations of desurane on systemic oxygenation during one-lung ventilation in pigs. Anesth Analg 1999;89:215-7. [75] Kerbaul F, Bellezza M, Guidon C, Roussel L, Imbert M, Carpentier JP, et al. Effects of sevourane on hypoxic pulmonary vasoconstriction in anaesthetized piglets. Br J Anaesth 2000;85:440-5. [76] Kharasch ED, Frink Jr. EJ, Artru A, Michalowski P, Rooke GA, Nogami W. Long-duration low-ow sevourane and isourane effects on postoperative renal and hepatic function. Anesth Analg 2001;93:1511-20. [77] Kharasch ED, Hankins DC, Thummel KE. Human kidney methoxyurane and sevourane metabolism. Intrarenal uoride production as a possible mechanism of methoxyurane nephrotoxicity. Anesthesiology 1995;82: 689-99. [78] Kharasch ED, Jubert C. Compound A uptake and metabolism to mercapturic acids and 3,3,3-triuoro-2uoromethoxypropanoic acid during low-ow sevourane anesthesia: biomarkers for exposure, risk assessment, and interspecies comparison. Anesthesiology 1999;91:1267-78.
Anestesia-Reanimacin

20

Anestsicos halogenados E 36-285-A-10

[79] Kharasch ED, Thummel KE. Identication of cytochrome P450 2E1 as the predominant enzyme catalyzing human liver microsomal deuorination of sevourane, isourane, and methoxyurane. Anesthesiology 1993;79:795-807. [80] Kharasch ED, Thorning D, Garton K, Hankins DC, Kilty CG. Role of renal cysteine conjugate beta-lyase in the mechanism of compound A nephrotoxicity in rats. Anesthesiology 1997; 86:160-71. [81] Kulka PJ, Bressem M, Tryba M. Clonidine prevents sevourane-induced agitation in children. Anesth Analg 2001; 93:335-8. [82] Kulka PJ, Bressem M, Wiebalck A, Tryba M. Prophylaxe des Postsevourandelirs mit Midazolam. Anaesthesist 2001; 50:401-5. [83] Kurita T, Doi M, Katoh T, Sano H, Sato S, Mantzaridis H, et al. Auditory evoked potential index predicts the depth of sedation and movement in response to skin incision during sevourane anesthesia. Anesthesiology 2001;95:364-70. [84] Kuroda Y, Murakami M, Tsuruta J, Murakawa T, Sakabe T. Blood ow velocity of middle cerebral artery during prolonged anesthesia with halothane, isourane, and sevourane in humans. Anesthesiology 1997;87:527-32. [85] Laisalmi M, Eriksson H, Koivusalo AM, Pere P, Rosenberg P, Lindgren L. Ketorolac is not nephrotoxic in connection with sevourane anesthesia in patients undergoing breast surgery. Anesth Analg 2001;92:1058-63. [86] Larsen M, Grondahl TO, Haugstad TS, Langmoen IA. The effect of the volatile anesthetic isourane on Ca(2+) dependent glutamate release from rat cerebral cortex. Brain Res 1994;663:335-7. [87] Lee DJ, Robinson DL, Soni N. Efficiency of a circle system for short surgical cases: comparison of desurane with isourane. Br J Anaesth 1996;76:780-2. [88] Lenz C, Frietsch T, Futterer C, Rebel A, Van Ackern K, Kuschinsky W, et al. Local coupling of cerebral blood ow to cerebral glucose metabolism during inhalational anesthesia in rats: desurane versus isourane. Anesthesiology 1999;91: 1720-3. [89] Lerman J, Sikich N, Kleinman S, Yentis S. The pharmacology of sevourane in infants and children. Anesthesiology 1994; 80:814-24. [90] Li X, Pearce RA. Effects of halothane on GABA(A) receptor kinetics: evidence for slowed agonist unbinding. J Neurosci 2000;20:899-907. [91] Lockhart SH, Cohen Y, Yasuda N, Freire B, Taheri S, Litt L, et al. Cerebral uptake and elimination of desurane, isourane, and halothane from rabbit brain: an in vivo NMR study. Anesthesiology 1991;74:575-80. [92] Lockwood GG, White DC. Measuring the costs of inhaled anaesthetics. Br J Anaesth 2001;87:559-63. [93] Loeckinger A, Kleinsasser A, Maier S, Furtner B, Keller C, Kuehbacher G, et al. Sustained prolongation of the QTc interval after anesthesia with sevourane in infants during the rst 6 months of life. Anesthesiology 2003;98:639-42. [94] Luginbuehl IA, Karsli C, Bissonnette B. Cerebrovascular reactivity to carbon dioxide is preserved during hypocapnia in children anesthetized with 1.0 MAC, but not with 1.5 MAC desurane. Can J Anaesth 2003;50:166-71. [95] Martin JL, Kenna JG, Pohl LR. Antibody assays for the detection of patients sensitized to halothane. Anesth Analg 1990;70:154-9. [96] McCulloch TJ, Visco E, Lam AM. Graded hypercapnia and cerebral autoregulation during sevourane or propofol anesthesia. Anesthesiology 2000;93:1205-9. [97] Meissner A, Weber TP, Van Aken H, Zbieranek K, Rolf N. Recovery from myocardial stunning is faster with desurane compared with propofol in chronically instrumented dogs. Anesth Analg 2000;91:1333-8.
Anestesia-Reanimacin

[98] Meretoja OA, Taivainen T, Raiha L, Korpela R, Wirtavuori K. Sevourane-nitrous oxide or halothane-nitrous oxide for paediatric bronchoscopy and gastroscopy. Br J Anaesth 1996; 76:767-71. [99] Mielck F, Stephan H, Buhre W, Weyland A, Sonntag H. Effects of 1 MAC desurane on cerebral metabolism, blood ow and carbon dioxide reactivity in humans. Br J Anaesth 1998;81:155-60. [100] Miyazaki H, Nakamura Y, Arai T, Kataoka K. Increase of glutamate uptake in astrocytes: a possible mechanism of action of volatile anesthetics. Anesthesiology 1997;86: 1359-66. [101] Morgan PG, Sedensky M, Meneely PM. Multiple sites of action of volatile anesthetics in Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:2965-9. [102] Murray JM, Renfrew CW, Bedi A, McCrystal CB, Jones DS, Fee JP. Amsorb: a new carbon dioxide absorbent for use in anesthetic breathing systems. Anesthesiology 1999;91: 1342-8. [103] Muzi M, Ebert TJ. A comparison of baroreex sensitivity during isourane and desurane anesthesia in humans. Anesthesiology 1995;82:919-25. [104] Muzi M, Robinson BJ, Ebert TJ, OBrien TJ. Induction of anesthesia and tracheal intubation with sevourane in adults. Anesthesiology 1996;85:536-43. [105] Nagasaki G, Tanaka M, Nishikawa T. The recovery prole of baroreex control of heart rate after isourane or sevourane anesthesia in humans. Anesth Analg 2001;93:1127-31. [106] Nakamura K, Toda H, Hatano Y, Mori K. Comparison of the direct effects of sevourane, isourane and halothane on isolated canine coronary arteries. Can J Anaesth 1993;40: 257-61. [107] Nathan N, Peyclit A, Lahrimi A, Feiss P. Comparison of sevourane and propofol for ambulatory anaesthesia in gynaecological surgery. Can J Anaesth 1998;45:1148-50. [108] Nathan N, Sperandio M, Erdmann W, Westerkamp B, Van Dijk G, Scherpereel P, et al. Le PhysioFlex : un ventilateur de circuit ferm autorgul danesthsie par inhalation objectif de concentration. Ann Fr Anesth Reanim 1997;16: 534-40. [109] Nathan N, Vandroux D, Benrhaiem M, Marquet P, Preux PM, Feiss P. Low alfentanil concentrations improve hemodynamic and intubating conditions during induction with sevourane. Can J Anaesth 2004;51:382-7. [110] Nathan N, Vial G, Benrhaiem M, Peyclit A, Feiss P. Induction with propofol target-concentration infusion vs 8% sevourane inhalation and alfentanil in hypertensive patients. Anaesthesia 2001;56:251-7. [111] Nielsen VG, Tan S, Kirk KA, Baird MS, McCammon AT, Samuelson PN, et al. Halothane and xanthine oxidase increase hepatocellular enzyme release and circulating lactate after ischemia-reperfusion in rabbits. Anesthesiology 1997;87: 908-17. [112] Nishiyama T, Aibiki M, Hanaoka K. Haemodynamic and catecholamine changes during rapid sevourane induction with tidal volume breathing. Can J Anaesth 1997;44:1066-70. [113] Nishiyama T, Sugai N, Hanaoka K. Cerebrovascular CO2 reactivity in elderly and younger adult patients during sevourane anaesthesia. Can J Anaesth 1997;44:160-4. [114] Njoku D, Laster MJ, Gong DH, Eger EI, Reed GF, Martin JL. Biotransformation of halothane, enurane, isourane, and desurane to triuoroacetylated liver proteins: association between protein acylation and hepatic injury. Anesth Analg 1997;84:173-8. [115] ORiordan J, OBeirne HA, Young Y, Bellamy MC. Effects of desurane and isourane on splanchnic microcirculation during major surgery. Br J Anaesth 1997;78:95-6. [116] OShea H, Moultrie S, Drummond GB. Inuence of nitrous oxide on induction of anaesthesia with sevourane. Br J Anaesth 2001;87:286-8. [117] Palahniuk RJ, Shnider SM, Eger EI. Pregnancy decreases the requirement for inhaled anesthetic agents. Anesthesiology 1974;41:82-3.

21

E 36-285-A-10 Anestsicos halogenados

[118] Park WK, Pancrazio JJ, Suh CK, Lynch C. Myocardial depressant effects of sevourane. Mechanical and electrophysiologic actions in vitro. Anesthesiology 1996;84: 1166-76. [119] Piat V, Dubois MC, Johanet S, Murat I. Induction and recovery characteristics and hemodynamic responses to sevourane and halothane in children. Anesth Analg 1994;79:840-4. [120] Raatikainen MJ, Trankina MF, Morey TE, Dennis DM. Effects of volatile anesthetics on atrial and AV nodal electrophysiological properties in guinea pig isolated perfused heart. Anesthesiology 1998;89:434-42. [121] Raines DE.Anesthetic and nonanesthetic halogenated volatile compounds have dissimilar activities on nicotinic acetylcholine receptor desensitization kinetics. Anesthesiology 1996;84:663-71. [122] Rampil IJ, King BS. Volatile anesthetics depress spinal motor neurons. Anesthesiology 1996;85:129-34. [123] Reid JE, Breslin DS, Mirakhur RK, Hayes AH. Neostigmine antagonism of rocuronium block during anesthesia with sevourane, isourane or propofol. Can J Anaesth 2001;48: 351-5. [124] Ries CR, Puil E. Ionic mechanism of isouranes actions on thalamocortical neurons. J Neurophysiol 1999;81:1802-9. [125] Ries CR, Puil E. Mechanism of anesthesia revealed by shunting actions of isourane on thalamocortical neurons. J Neurophysiol 1999;81:1795-801. [126] Rodig G, Keyl C, Wiesner G, Philipp A, Hobbhahn J. Effects of sevourane and isourane on systemic vascular resistance: use of cardiopulmonary bypass as a study model. Br J Anaesth 1996;76:9-12. [127] Rodig G, Wild K, Behr R, Hobbhahn J. Effects of desurane and isourane on systemic vascular resistance during hypothermic cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 1997;11:54-7. [128] Rooke GA, Ebert T, Muzi M, Kharasch ED. The hemodynamic and renal effects of sevourane and isourane in patients with coronary artery disease and chronic hypertension. Sevourane Ischemia Study Group. Anesth Analg 1996;82:1159-65. [129] Russell IA, Miller HW, Gregory G, Balea MC, Cassorla L, DeSilva A, et al. The safety and efficacy of sevourane anesthesia in infants and children with congenital heart disease. Anesth Analg 2001;92:1152-8. [130] Sato K, Kawamura T, Wakusawa R. Hepatic blood ow and function in elderly patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Anesth Analg 2000;90:1198-202. [131] Satoh H, Fukuda Y, Anderson DK, Ferrans VJ, Gillette JR, Pohl LR. Immunological studies on the mechanism of halothane-induced hepatotoxicity: immunohistochemical evidence of triuoroacetylated hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther 1985;233:857-62. [132] Searle NR, Martineau RJ, Conzen P, Al-Hasani A, Mark L, Ebert T, et al. Comparison of sevourane/fentanyl and isourane/fentanyl during elective coronary artery bypass surgery. Sevourane Venture Group. Can J Anaesth 1996;43: 890-9. [133] Shanks CA, Fragen RJ, Ling D. Continuous intravenous infusion of rocuronium (ORG 9426) in patients receiving balanced, enurane, or isourane anesthesia. Anesthesiology 1993;78:649-51. [134] Sharpe MD, Cuillerier DJ, Lee JK, Basta M, Krahn AD, Klein GJ, et al. Sevourane has no effect on sinoatrial node function or on normal atrioventricular and accessory pathway conduction in Wolff-Parkinson-White syndrome during alfentanil/midazolam anesthesia. Anesthesiology 1999;90: 60-5. [135] Story DA, Poustie S, Liu G, McNicol PL. Changes in plasma creatinine concentration after cardiac anesthesia with isourane, propofol, or sevourane: a randomized clinical trial. Anesthesiology 2001;95:842-8. [136] Suttner S, Boldt J, Schmidt C, Piper S, Kumle B. Cost analysis of target-controlled infusion-based anesthesia compared with standard anesthesia regimens. Anesth Analg 1999;88:77-82. [137] Taheri S, Eger 2nd EI. A demonstration of the concentration and second gas effects in humans anesthetized with nitrous oxide and desurane. Anesth Analg 1999;89:774-80.

[138] Tanaka M, Goyagi T, Kimura T, Nishikawa T. The efficacy of hemodynamic and T wave criteria for detecting intravascular injection of epinephrine test doses in anesthetized adults: a dose-response study. Anesth Analg 2000;91:1196-202. [139] Tanaka M, Kimura T, Goyagi T, Ogasawara K, Nitta R, Nishikawa T. Evaluating hemodynamic and T wave criteria of simulated intravascular test doses using bupivacaine or isoproterenol in anesthetized children. Anesth Analg 2000;91: 567-72. [140] Tanaka S, Tsuchida H, Nakabayashi K, Seki S, Namiki A. The effects of sevourane, isourane, halothane, and enurane on hemodynamic responses during an inhaled induction of anesthesia via a mask in humans. Anesth Analg 1996;82: 821-6. [141] Ti LK, Pua HL, Lee TL. Single vital capacity inhalational anaesthetic induction in adults--isourane vs sevourane. Can J Anaesth 1998;45:949-53. [142] Todd MM, Warner DS, Sokoll MD, Maktabi MA, Hindman BJ, Scamman FL, et al. A prospective, comparative trial of three anesthetics for elective supratentorial craniotomy. Propofol/fentanyl, isourane/nitrous oxide, and fentanyl/nitrous oxide. Anesthesiology 1993;78:1005-20. [143] Uezono S, Goto T, Terui K, Ichinose F, Ishguro Y, Nakata Y, et al. Emergence agitation after sevourane versus propofol in pediatric patients. Anesth Analg 2000;91:563-6. [144] Vakkuri A, Jantti V, Sarkela M, Lindgren L, Korttila K, YliHankala A. Epileptiform EEG during sevourane mask induction: effect of delaying the onset of hyperventilation. Acta Anaesthesiol Scand 2000;44:713-9. [145] Valley RD, Freid EB, Bailey AG, Kopp VJ, Georges LS, Fletcher J, et al. Tracheal extubation of deeply anesthetized pediatric patients: a comparison of desurane and sevourane. Anesth Analg 2003;96:1320-4. [146] Walton B. Halothane hepatitis in children. Anaesthesia 1986; 41:575-8. [147] Wang JY, Russell GN, Page RD, Jackson M, Pennefather SH. Comparison of the effects of sevourane and isourane on arterial oxygenation during one lung ventilation. Br J Anaesth 1998;81:850-3. [148] Warltier DC, al-Wathiqui MH, Kampine JP, Schmeling WT. Recovery of contractile function of stunned myocardium in chronically instrumented dogs is enhanced by halothane or isourane. Anesthesiology 1988;69:552-65. [149] Weiskopf RB, Moore MA, Eger 2nd EI, Noorani M, McKay L, Chortkoff B, et al. Rapid increase in desurane concentration is associated with greater transient cardiovascular stimulation than with rapid increase in isourane concentration in humans. Anesthesiology 1994;80: 1035-45. [150] Wiklund CU, Lindsten U, Lim S, Lindahl SG. Interactions of volatile anesthetics with cholinergic, tachykinin, and leukotriene mechanisms in isolated Guinea pig bronchial smooth muscle. Anesth Analg 2002;95:1650-5. [151] Winegar BD, Owen DF, Yost CS, Forsayeth JR, Mayeri E. Volatile general anesthetics produce hyperpolarization of aplysia neurons by activation of a discrete population of baseline potassium channels. Anesthesiology 1996;85:889900. [152] Wodey E, Pladys P, Copin C, Lucas MM, Chaumont A, Carre P, et al. Comparative hemodynamic depression of sevourane versus halothane in infants: an echocardiographic study. Anesthesiology 1997;87:795-800. [153] Woehlck HJ, Dunning MB, Kulier AH, Sasse FJ, Nithipataikom K, Henry DW. The response of anesthetic agent monitors to triuoromethane warns of the presence of carbon monoxide from anesthetic breakdown. J Clin Monit 1997;13:149-55. [154] Wright PM, Hart P, Lau M, Brown R, Sharma ML, Gruenke L, et al. The magnitude and time course of vecuronium potentiation by desurane versus isourane. Anesthesiology 1995;82:404-11. [155] Wulf H, Kahl M, Ledowski T. Augmentation of the neuromuscular blocking effects of cisatracurium during desurane, sevourane, isourane or total i.v. anaesthesia. Br J Anaesth 1998;80:308-12.
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[156] Wulf H, Ledowski T, Linstedt U, Proppe D, Sitzlack D. Neuromuscular blocking effects of rocuronium during desurane, isourane, and sevourane anaesthesia. Can J Anaesth 1998;45:526-32. [157] Yasuda N, Lockhart SH, Eger 2nd EI, Weiskopf RB, Johnson BH, Freire BA, et al. Kinetics of desurane, isourane, and halothane in humans. Anesthesiology 1991;74: 489-98. [158] Yasuda N, Lockhart SH, Eger 2nd EI, Weiskopf RB, Liu J, Laster M, et al. Comparison of kinetics of sevourane and isourane in humans. Anesth Analg 1991;72:316-24. [159] Yli-Hankala A, Vakkuri A, Annila P, Korttila K. EEG bispectral index monitoring in sevourane or propofol anaesthesia: analysis of direct costs and immediate recovery. Acta Anaesthesiol Scand 1999;43:545-9.

[160] Yli-HankalaA, VakkuriA, Sarkela M, Lindgren L, Korttila K, Jantti V. Epileptiform electroencephalogram during mask induction of anesthesia with sevourane. Anesthesiology 1999;91:1596-603. [161] Yurino M, Kimura H. Vital capacity breath technique for rapid anaesthetic induction: comparison of sevourane and isourane. Anaesthesia 1992;47:946-9. [162] Zaric D, Larsen SF, Jacobsen E, Olesen KH, Ranek L. Halothane hepatitis in a prospective study of postoperative complications. Acta Anaesthesiol Scand 1986;30:529-32. [163] Zhang Y, Eger 2nd EI, Dutton RC, Sonner JM. Inhaled anesthetics have hyperalgesic effects at 0.1 minimum alveolar anesthetic concentration. Anesth Analg 2000;91:462-6.

I. Odin, Interne des Hpitaux. N. Nathan, Professeur des Universits (nathan@unilim.fr). Dpartement danesthsie-ranimation chirurgicale, Centre hospitalier universitaire Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France. Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Odin I., Nathan N. Anestsicos halogenados. EMC (Elsevier SAS, Paris), Anestesia-Reanimacin, 36-285-A-10, 2005.

Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francs)

Ttulo del artculo: Anesthsiques halogns
Algoritmos Illustraciones complementarias Vdeos / Animaciones Aspectos legales Informacin al paciente Informaciones complementarias Autoevaluacin

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