Ministerul Sntii din Republica Moldova Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie "Nicolae Testemianu Catedra Histologie, Citologie i Embriologie

TEZ DE DIPLOM MASTOCITELE. SEMNIFICAIA GRANULELOR MASTOCITARE I INTERRELAIILE ACESTORA CU LEZIUNILE BENIGNE I NEOPLAZICE
Autor: Sula Maxim studentul anului VI ,gr.1608 Conductor tiinific: Tatiana Globa, Asistent Universitar

Introducere
Prima descriere a mastocitului dateaz din 1863 i a fost realizat de ctre Friederich von Recklinghausen. Paul Ehrlich a denumit celula mastzellen - celul care nmagazineaz. Aceast denumire provine din cuvntul grecesc mastos (mamel). Mastocitele dein majoritar funcii imunomodulatoare fiind definite ca i entiti multi funcionale coninnd o varietate de granule cu potenial biologic

Actualitatea Temei
Mastocitele au fost semnalate n numr mare n stroma tumoral i chiar printre celulele tumorale. ns, exist nc numeroase controverse, nu numai asupra biologiei mastocitelor n condiii normale, ct mai ales la comportamentul lor n diverse leziuni benigne i n special neoplazii, semnificaia lor n aceste condiii fiind nc incert.

n baza datelor prezentate de Biroul Naional de Statistic al R.M. n ultimul deceniu se evideniaz o cretere progresiv a incidenei maladiilor neoplazice (11,7 mii anul 2001, 17,4 mii anul 2010).

Scopul lucrrii

Elucidarea interrelaiilor mastocitelor n contextul leziunilor benigne i tumorilor maligne printr-o cercetare i analiz amnunit a literaturii de specialitate.

Heterogenitatea sistemului mastocitar Mastocitele prezint aspecte morfologice, histochimice i funcionale diferite, att de la o specie la alta, ct i n cadrul aceleai specii. La om, se descriu mai multe subpopulaii de mastocite, n funcie de proteazele neutre ( triptaz, chimaz, proteaz catepsin-like, carboxipeptidaz) coninute n granulele secretorii. Astfel, se difereniaz MCTC (triptaz i chimaz) i MCt (triptaz).

Din punct de vedere al localizrii:

MCT predomin n septele interalveolare din plmn i mucoasa intestinului subire. MCTC specifice pentru piele i submucoasa intestinal n 90%.

Numrul i localizarea mastocitelor

Mastocitele sunt prezente n majoritatea esuturilor, ns numrul lor depinde de organ, de vrst, de specie, dar i de o serie de condiii patologice. Fiind o celul fix a esutului conjunctiv a fost identificat :
o n numr mare n derm, n exudatele pleurale i peritoneale o n numr mic n splin, testicol, prostat i ganglionii spinali o n norm nu se ntlnesc n ficat, glandele

Totodat s-a apreciat c mastocitele sunt localizate n apropierea vaselor sangvine i limfatice, avnd funcie imunomodulatoare i angiogenetic.
Se explic prezena mare a mastocitelor n mucoasa tractului gastro-intestinal i a cilor respiratorii, prin faptul c aceste regiuni sunt cele mai expuse la alergeni din mediul exterior.

Mastocite, coloraia albastru de toluidin.

Morfologie optic i ultrastructural

Mastocitele sunt celule mari, mononucleate, conjunctive, mobile, rotunde, ovale, poliedrice sau neregulate, cu diametrul de pan la 25 . Au un nucleu mic, rotund sau oval, situat central, cu cromatina fin granular. Nucleul conine 1-2 nucleoli. Citoplasma conine un numr variabil de granule. (ntre 30 i 80 de granule specifice). ntre granule se gsesc organitele citoplasmatice, slab reprezentate: sunt rare mitocondrii, ribozomi puini, iar complexul Golgi i RER sunt reduse.

Mastocit, coloraia albastru de toluidin.

Tipuri ultastructurale ale granulelor mastocitare

Omogene fin granulate lamelate cu apc (cap-granules) reticulate formate din fascicule sinuoase n cocard Vacuolare mixte

Granule mastocitare omogene

Granule mastocitare cu aspect lamelat integral (x 84.000)

Mastocit cu granule reticulate (x23.000).

Granule mastocitare n concard

Degranularea mastocitelor

Cel mai cunoscut este modelul propus de Padawer n 1979. Studiind ultrastructural mastocitele aflate n degranulare se evideniat 4 tipuri morfologice de degranulare ce corespund unei anumite concentraii de mediatori eliberai:
Exocitoza secvenial este caracteristic degranulrii lente observat mai ales n spaiile perivasculare. Eliberarea de fragmente citoplasmatice cu granule Eliberarea de mediatori prin difuziune Difuziunea se realizeaz prin pori foarte mici,elibernduse cantiti foarte mici de mediatori. Mastocitoclazia degranularea exploziv cu pierderea a peste 90% din granule; caracterizeaz reacia anafilactic i este urmat de citoliz.

Substane care inhib degranularea

Aceste substane au fost clasificate dup mecanismul lor de aciune:

substane care inhib histaminogeneza
substane care epuizeaz depozitele de histamin substane care inhib eliberarea histaminei substane care fixeaz histamina din snge

Tritoqualina (Hipostamin) Antimalaricele de sintez, Clorochina Morfina, codeina, polimixinele i extractele de Rauwolfia Cromoglicatul disodic, Zaditenul Xantinele, Fenantrolina

Plasmapexina
Ciproheptadina, tavegylul, clorfenoxamina, cimetidin, ranitidin

substane competitive la nivelul receptorilor

substane care acioneaz la nivelul citoplasmei substane care inhib degranularea printr-un mecanism doar parial cunoscut anestezice

Citocalazinele
EDTA, atropina, iprotropium, iodoacetatul
Alfaxalona, alfadolona acetat i betaxalona

Substane care stimuleaz degranularea

Compusul 48/80 Ionii de calciu i ionoforii Bombolitinele Polimixina B sulfat Anafilatoxinele, lecitinele i Concavalina A

[dextran, ovomucoid, ovalbumina, peptona, veninuri,

polivinilpirolidona, twenii i ali detergeni]

Macromoleculele organice

Poliamida bazic i stilbamidina

Peroxidaza, fosfolipaza A Rezerpina, morfina, colchicina, azotiperita, dicumarinicele, trombokinaza

Rolul mastocitelor n leziuni inflamatorii

Mastocitele fac parte din grupul de celule cu participare local n inflamaie, avnd capacitatea de a induce modificri vasculo-tisulare i chemotactice care influeneaz procesul patogen. Deoarece sunt prezente n esuturi nainte de ptrunderea agentului patogen i nu necesit recrutare specific, mastocitele sunt considerate celule santinel ale rspunsului inflamator local.

Histamina - vasodilataie, angiogenez Kinine - inflamaie, durere, vasodilataie Triptaza - activarea PAR, inflamaie, durere, leziuni tisulare Endorfina - moduleaz activitatea leucocitelor, analgezic Chemochine - chemotactism leucocitar Endotelina septic Serotonina vasoconstricie, durere

Dinamica mastocitelor n neoplazii

Conform datelor prezentate de ctre Ehrlich i Westphall s-a evideniat: 3 stadii tumorale i paralelismul dinamicii mastocitare cu acestea.
Numr maxim mastocitar Densitate nalt n infiltratul peritumoral (30 % dintre celule)
Hiperplazie reactiv mastocitar prin: creterea numrului granulelor mastocitare i prin acumularea GAGsulfailor

St. de proliferare

St. de invazie

Numrul mastocitar scade n stroma tumoral Densitate mastocitar tumoral joas

St. de metastazare

Practic mastocite nu se mai evideniaz

n stadiul de proliferare tumoral s-a depistat o cretere a numrului mastocitar cauzat de migrarea acestora n zon (aa numitul tactism mastocitar), ct i de hiperplazia reactiv apruta ca rspuns la prezena excesiv a limfocitelor IL-3 secretorii n infiltratul tumoral, IL-3 fiind o citokin mastocitogenetic, cu potenial hiperplazic. Deasemenea s-a nregistrat o modificare la nivel biochimic al GAG mastocitar n condiii de neoplasm, exemplu fiind n cancerul de col uterin. [Jing Y.]

Evidenierea efectelor benefice i negative ale mediatorilor mastocitari asupra evoluiei tumorale.

Mediatorii mastocitari
Factorul de cretere al fibroblatilor Interleukina 1 (IL-1) Interleukina 4 (IL-4) Interleukina 6 (IL-6) TNF alfa i beta
Interleukina 8 VEGF Heparina
Masto citul

Efecte benefice
Inductori ai apoptozei tumorale

Efecte negative

Inductori puternici ai angiogenezei Factori mitogeni

Proteazele

Degradarea matricei extracelulare, faciliteaz metastazarea

Inducerea inflamaiei
Inhibitor al metastazrii

Triptaza Condroitin sulfat

n procesul de angiogenez i degradare a matricei extracelelare mai sunt implicai i TAMs(macrofagele asociate tumorilor) i TAFs(fibroblastele).

Efectul agresiv al mastocitelor n evoluia tumoral

Unii mediatori mastocitari cresc permeabilitatea barierei hematoencefalice ceea ce induce riscul metastazrii cerebrale.
[s-au evideniat n cazul cancerului mamar, activarea mastocitar fiind cauzat de starea cronic de stres a pacientelor]

IL-6 este mai des implicat n cazul metastazrilor osoase. IL-8 este un factor angiogenic i chemotactic pentru celulele tumorale, creterea nivelului acestuia, fiind un indice negativ de pronostic n cazul limfoamelor Hodgkin

Efectul antitumoral al mediatorilor mastocitari

Triptaza mastocitar poate activa receptorul PAR1 i PAR2, ce pot fi activai i de tripsin i trombin i induce rspndirea inflamaiei.
[DAndrea]

IL-4, se leag de un receptor specific IL-4Rs exprimat pe suprafaa celulelor canceroase mamare, inducnd apoptoza acestora. Factorul de necroz tumoral alfa poate s induc moartea celulelor tumorale. Proteoglicanii ca heparan sulfatul blocheaz legarea heparinei la suprafaa celulelor, prevenind astfel neovascularizaia. n carcinoamele ovariene administrarea de condroitin sulfat, pe cale exogen, inhib metastazarea.

[Kokenyesi R]

Concluzii :

Mastocitul joac un rol important n procesele fiziologice ale organismului prin eliberarea gradat de mediatori participnd astfel la realizarea homeostazei.

Mastocitele sunt prezente n majoritatea esuturilor, ns numrul lor depinde de organul n care sunt studiate, de vrst, specie, dar i de o serie de condiii patologice.

Concluzii:

Mastocitele au capacitatea de a secreta substane biologic active ca rspuns la aciunea unor stimuli imunologici sau nonimunologici. Eliberarea de mediatori (substane biologic active) din granule este mediat de receptorii specifici de pe membrana mastocitului.

Concluzii:
Mastocitele

joac un rol important n dirijarea procesului inflamator din diferite afeciuni inflamatorii, dar poate avea i efect antiinflamator n anumite circumstane, de aceea reprezint o int terapeutic atrgtoare pentru tratamentul acestor afeciuni.

Concluzii:

Mastocitele sunt celule active n modelarea micromediului tumoral, nu numai prin sintez i secreie, ci i prin cooperarea cu celulele inflamatorii. n leziunile maligne numrul de mastocite este mai mare dect n leziunile benigne i semnificativ mai mare comparativ cu esuturile normale.

Concluzii :
Degranularea

este modul n care mastocitul i exercit aciunea asupra altor celule, esuturi i organe sau asupra ntregului organism. Prin procesul de degranulare se elibereaz n mediul extracelular mediatorii coninui n granulele mastocitului.

V mulumesc pentru atenie !!!