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Tumor Venreo Transmisible Canino: Etiologa, Patologa, Diagnstico y Tratamiento

M. I. Mello Martins 1 , F. Ferreira de Souza 2 and C. Gobello 3
1,2 Laboratory of Small and Exotic Animal Reproduction, Department of Animal Reproduction and Veterinary Radiology, Faculty of Veterinary Medicine and Animal Science, UNESP Botucatu, Botucatu, Brazil. 1 Department of Veterinary Clinics, University of Londrina State (UEL), Londrina, Brazil. 3 Faculty of Veterinary Science, National University of La Plata, La Plata, Buenos Aires, Argentina.

Traducido por: P. E. Fernndez y C. Gobello, Faculty of Veterinary Science, National University of La Plata, La Plata, Buenos Aires, Argentina. (19-Jul-2005).

Introduccin
El Tumor venreo transmisible (TVT), tambin conocido como sarcoma infeccioso, granuloma venreo, linfosarcoma transmisible o tumor de Sticker, es un tumor retculo-endotelial benigno del perro que afecta sobre todo a los rganos genitales externos (Fig. 1 y Fig. 2) y ocasionalmente a los genitales internos (Fig. 3a, Fig. 3b, y Fig. 3c). Como es generalmente transmitido durante el coito [1] aparece principalmente en animales jvenes sexualmente maduros [2]. El TVT adems afecta a cnidos salvajes [3]. Las clulas del tumor venreo transmisible contienen un nmero anormal de cromosomas, que oscila entre 57 y 64 con un promedio de 59, en contraste con el nmero normal de cromosomas de la especie que es de 78. Las caractersticas antignicas de la superficie de sus clulas sugieren que todos los TVT se originan a partir de un tumor canino nico original [2]. La capacidad de respuesta inmunolgica del hospedador tiene un papel decisivo en la expansin de estos tumores [4] con un incremento en la severidad observada en los animales inmunolgicamente comprometidos. Figura 1. Tumor venreo transmisible en forma de coliflor que sale de la vulva de una perra mestiza de 4 aos de edad. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Figura 2. Tumor venreo transmisible en el glande del pene de un perro mestizo de 6 aos de edad. Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Figura 3a. Tumor venreo transmisible en la porcin craneal de la vagina de una perra mestiza de 3 aos de edad. La radiografa abdominal muestra una masa. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Figura 3b. Tumor venreo transmisible en la porcin craneal de la vagina de una perra mestiza de 3 aos de edad. Durante la ciruga. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Figura 3c. Tumor venreo transmisible en la porcin craneal de la vagina de una perra mestiza de 3 aos. Tracto genital extirpado. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

A pesar de que el TVT tiene una distribucin cosmopolita, es ms frecuentemente hallado en zonas tropicales y subtropicales [2]. En Sud Amrica se encuentra frecuentemente en areas urbanas con grandes poblaciones de perros vagabundos. El presente trabajo est basado en una experiencia de los autores en Brasil y Argentina y adems en publicaciones pertinentes [1-44].

Etiopatologa
El TVT canino fue descrito inicialmente por Novinsky en 1876, quien demostr que el tumor poda ser transplantado desde un hospedador susceptible a otro hospedador a travs de la inoculacin a este ltimo con clulas tumorales [5]. Las inclusiones citoplasmticas halladas en las clulas tumorales causaron el que esta neoplasia se atribuyera a agentes de tipo viral por algunos autores [6], a pesar de que el tumor no pudo ser consistentemente transmitido a travs de extractos libres de clulas [1]. Actualmente, el consenso es que el TVT se desarrolla a partir de transplantes de clulas alognicas [5] y que las clulas anormales neoplsicas son los vectores de transmisin. La exfoliacin y el transplante de clulas neoplsicas durante el contacto fsico es la principal modalidad de transmisin sobre la mucosa genital, haciendo posible, a travs del lamido de los genitales afectados, la transmisin sobre la mucosa nasal y oral [7,8]. La implantacin del tumor se facilita por la presencia de cualquier lesin en la mucosa o por la prdida de integridad de la misma [9]. El crecimiento del tumor comienza entre 15 y 60 das despus de la implantacin. Los TVT pueden crecer en forma lenta e impredecible durante aos o ser invasivos y eventualmente transformarse en malignos y formar metstasis [10,11]. Los TVT son tumores inmunognicos, y se demostr que el sistema inmune del hospedador juga un papel decisivo en inhibir el crecimiento tumoral y en la produccin de metstasis [4,7]. En perros jvenes o aquellos con compromiso del sistema inmune, los tumores pueden tener una mayor tendencia a sufrir metstasis [12]. En un estudio se observ que las metstasis eran ms frecuentes en machos (16%) que en hembras (2%) [44]. Las metstasis se comunicaron en menos de un 5 - 17 % de los casos [2,5]. Las mismas se describieron en el tejido subcutneo, la piel, los ganglios linfticos, los ojos, las amgdalas, el hgado, el bazo, la mucosa oral, la hipfisis, el peritoneo, el cerebro, y la mdula sea [11,13-16] (Fig. 4 y Fig. 5). La aparicin de lesiones extragenitales ha sido informada tanto aislada como en asociacin con las lesiones genitales [5]. Sin embargo, en una comunicacin se sugiere que en la mayora, sino en todos los casos, estos son secundarios a lesiones genitales, ya que en ms de 500 casos con focos de neoplasias localizadas en los rganos genitales se pudieron detectar siempre en los casos donde las lesiones extragenitales estaban presentes [44]. A pesar de que la remisin espontnea se describi en el transplante experimental, esto no se ha confirmado en casos naturales [5,9]. Estudios inmunolgicos han demostrado que el tumor es transplantado a travs de barreras de complejos principales de histocompatibilidad (CMH) [17]. En muestras de suero de caninos con TVT se hallaron inmunocomplejos relacionados [18]. Las clulas tumorales en fase de crecimiento rpido no expresan antgenos de histocompatibilidad tipo I y II, mientras un 30% a 40% de las clulas en la fase inicial de regresin expresan ambos tipos de antgenos. Esta diferencia puede ser la responsable de una respuesta inmune adicional de parte del hospedador, acelerando la regresin del tumor [12,17]. Asimismo se han encontrado diferencias en los tipos celulares entre los perodos de progresin del tumor. Los tumores en fase de crecimiento progresivo presentan clulas redondas con microvellosidades, mientras que los tumores en regresin presentan clulas transicionales ms bien fusiformes. Adems, los tumores en regresin poseen mayor nmero de linfocitos T [19,20]. Se cree que sustancias secretadas por los linfocitos infiltrantes son las responsables de la regresin tumoral mediante la induccin de diferenciacin celular [12,20,21].

Figura 4. Tumor venreo transmisible del pene con metstasis en los ganglios linfticos inguinales. Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Figura 5. Tumor venreo transmisible saliendo a travs del ano (arriba) y de la vulva (abajo) en una perra mestiza de 2 aos de edad. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Caractersticas macro y microscpicas

Las masas tumorales se presentan pequeas, rosadas a rojas, de 1 mm a 3 mm de dimetro hacia las 2 a 3 semanas despus del transplante. Las lesiones iniciales son superficiales, dermoepidermales o pedunculadas. Luego, estos ndulos mltiples se unen formando masas ms grandes, rojas, hemorrgicas, con aspecto de coliflor y frgiles. El tamao de estas masas puede ser de 5 cm a 7 cm de dimetro que luego progresa hacia la profundidad de la mucosa como lesiones multilobulares subcutneas con dimetros que pueden exceder los 10 - 15 cm. Los tumores sangran fcilmente y a medida que crecen, generalmente se ulceran y se contaminan [22]. El examen citolgico revela la presencia de clulas redondas a ligeramente polidricas con citoplasma eosinfilo vacuolado, un ncleo redondo hipercromtico con un nucleolo y moderado nmero de figuras mitticas [23]. El tamao del ncleo es mayor en relacin al citoplasma (Fig. 6a y Fig. 6b). Figura 6a. Clulas del tumor venreo transmisible. Pleomorfismo nuclear, condensacin de cromatina y vacuolas citoplsmicas. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Figura 6b. Clulas del tumor venreo transmisible. Ntese la actividad mittica en la clula cerca del centro de la imagen, peusta en evidencia por un relieve irregular del material nuclear que parece estar en profase mittica o metafase. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . Histolgicamente, el TVT est compuesto por un tejido homogneo con una masa compacta de clulas de origen mesenquimatoso y con bordes que no pueden ser fcilmente diferenciados [2,5,24]. Frecuentemente se encuentra una infiltracin de linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos [25]. El TVT debe ser diferenciado de los mastocitomas, histiocitomas o linfomas malignos [5].

Diagnstico
Los signos clnicos varan de acuerdo a la localizacin de los tumores. Los perros con localizaciones tumorales en el aparato genital presentan descargas hemorrgicas. En los machos, las lesiones generalmente se localizan cranealmente sobre el glande del pene, sobre la mucosa prepucial o sobre el bulbo del glande. Las masas tumorales generalmente salen desde el prepucio [26] y la fimosis puede ser una complicacin [30]. La descarga puede ser confundida con aquellas que se presentan en la uretritis, cistitis o prostatitis [2]. La participacin de ganglios linfticos regionales es frecuente en los machos con tumores de gran tamao. En las hembras los tumores son de tamao similar al que aparece en los machos y pueden localizarse en el vestbulo y /o sobre la porcin caudal de la vagina, saliendo de la vulva, y frecuentemente causan una deformacin sobre la regin perineal. Slo muy raramente, interfieren con la miccin. Puede aparecer una descarga hemorrgica vulvar considerable y ser causa de anemia si la descarga persiste. Esta descarga puede atraer a los machos y hacer que los propietarios la confundan con un estro en el animal. Es poco frecuente que el TVT se localice en el tero [22]. En los casos de localizacin extragenital del TVT, el diagnstico clnico es frecuentemente ms complejo debido a que este

causa una variedad de signos dependiendo de la localizacin anatmica del tumor, por ejemplo estornudos, sangrado por goteo por nariz, lagrimeo, halitosis y prdida dentaria, exoftalmia, protuberancias en la piel, deformacin facial u oral y agrandamiento de los ganglios linfticos regionales [2]. El diagnstico definitivo se basa en el examen fsico y los hallazgos citolgicos tpicos del TVT en clulas exfoliadas obtenidas por hisopados, aspiraciones con aguja fina o improntas de clulas tumorales [5,11,27].

Tratamiento
Varios tratamientos para el TVT incluyen ciruga, radioterapia, inmunoterapia, bioterapia y quimioterapia. La ciruga ha sido ampliamente utilizada para el tratamiento de pequeos tumores localizados, a pesar de que la recurrencia puede ser tan alta como un 50 - 68% en casos de tumores grandes e invasivos [2,24,28,29]. La contaminacin del sitio de ciruga con clulas del TVT es tambin una fuente de recurrencia [44]. Los tumores venreos transmisibles son radiosensibles y el ortovoltage, as como el cobalto, se han utilizado para este propsito [2,9,30]. Se ha informado de estudios bioteraputicos. La aplicacin intratumoral del bacilo de Calmette-Gurin (BCG) se utiliz por 3 semanas con xito espordico [8]. Se describieron recurrencias despus de la inmunoterapia usando protena A del Staphylococcus, BCG o una vacuna hecha a base de clulas tumorales [2,42]. La bioterapia result desafortunadamente en un alto grado de recurrencia [5,9,42]. La quimioterapia demostr ser la terapia ms eficaz y prctica, con el sulfato de vincristina como el frmaco usado con mayor frecuencia [31]. La vincristina (Oncovin, Lily), se administra endovenosa semanalmente a la dosis de 0.5 a 0.7 mg/m 2 de superficie corporal o de 0.025 mg/kg [7,24]. La involucin de las lesiones es gradual, a pesar de que es particularmente notoria y significativa en el comienzo del tratamiento. La remisin completa generalmente toma de 2 a 8 inyecciones [27,31] y ocurre en ms del 90% de los casos tratados (observacin no publicada). Un grado de curacin aproximado al 100% se alcanza en casos tratados en las fases iniciales de progresin, especialmente en casos de menos de 1 ao de duracin, e independientemente de la presencia o no de metstasis [44]. En los casos de mayor duracin se requieren perodos ms prolongados de terapia, y la tasa de curacin es menor [44]. Adems se puede esperar la aparicin de efectos colaterales. Los agentes citostticos como la vincristina, pueden causar mielosupresin y efectos gastrointestinales resultando en leucopenia y vmitos en un 5 a 7% de los pacientes. Adems se ha descrito paresia como otro efecto colateral debido a neuropata perifrica [31,32]. Se recomienda, por lo tanto, un conteo completo de leucocitos previo a cada administracin. Cuando el conteo de leucocitos est por debajo de 4,000 mm 3 la administracin futura debe ser pospuesta por 3 a 4 das y la dosis de vincristina puede ser reducida a 25% de la dosis inicial [1]. La complicacin ms frecuente del tratamiento con vincristina es la aparicin de lesiones tisulares locales causadas por extravasacin de la droga durante la aplicacin endovenosa resultando en el desarrollo de lesiones necrticas con costras (Fig. 7a y Fig. 7b). Figure 7a.Lesin de piel con necrosis causada por prdida perivascular de sulfato de vincristina. Siete das despus de la aplicacin. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Figure 7b. Lesin de piel con necrosis causada por prdida perivascular de sulfato de vincristina. Quince das despus de la aplicacin. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Otros agentes quimioteraputicos indicados para el tratamiento de TVT incluyen la ciclofosfamida (5 mg/kg, oral, durante 10 das como frmaco teraputico de uso nico o administrada en asociacin con prednisolona, 3 mg/kg, durante 5 das); adems, semanalmente, vinblastina, (0.1 mg/kg, EV durante 4 a 6 semanas), metotrexato (0.1 mg/kg, oral, da por medio) o una combinacin de los tres frmacos. Sin embargo, no hay una ventaja aparente en la combinacin de quimioterpia sobre

el uso nico de vincristina [5,9,13,21]. Los casos resistentes pueden ser tratados con doxorubicina (Adriamycin, Adria Lab, 30 mg/m 2 , EV, con 3 aplicaciones cada 21 das) [5,43]. Cuando la desaparicin total del tumor no se puede lograr mediante la quimioterapia, pueden ser tiles la electro-cauterizacin o la crio-cauterizacin [2,9]. Despus de la terapia, las pequeas lesiones remanentes pueden desaparecer espontneamente despus de 1 a 2 semanas (observaciones no publicadas). En los casos en que la resolucin con quimioterapia falla, se ha informado de buenos resultados mediante el uso de radioterapia [44].

Efectos del tratamiento con vincristina sobre la espermatognesis

La espermatognesis puede ser temporalmente o permanentemente alterada mediante la administracin de frmacos citotxicos [33,34]. La espermatognesis alterada por efecto de un frmaco puede no retornar a la normalidad por uno o ms ciclos espermticos [35]. Es conocido que la vincristina reduce la fertilidad humana [30]. Estudios realizados en animales de laboratorio han demostrado que la vincristina daa el ADN de las clulas germinales y por lo tanto reduce la velocidad de desarrollo de estas clulas [36]. La vincristina puede ser causa de la precipitacin de protenas del citoplasma, que, a su vez, interfiere con la formacin de los microtbulos [33]. Es escasa la informacin de los efectos a largo plazo de la vincristina sobre la fertilidad en el macho canino, y la mayora de los estudios solamente han descrito la calidad del semen durante el tratamiento [30,37]. En un estudio, 8 perros maduros fueron orquiectomizados unilateralmente y tratados con vincristina 0.025 mg/kg administrada EV durante 7 semanas. Luego el testculo remanente fue extirpado. La evaluacin histolgica de ambos testculos revel discreta a moderada degeneracin en el segundo testculo [34]. En el mismo estudio, se recolect semen de 6 perros machos, antes, durante y por ms de 120 das despus del mismo protocolo teraputico. Se encontr un incremento de anormalidades en la pieza intermedia y de la cola del espermatozoide, disminucin de la motilidad espermtica y disminucin en la concentracin espermtica entre las semanas 2 a 4, 3 a 4 y 9 a 11, respectivamente, despus del inicio del tratamiento [34]. En otro estudio en el que a un Ovejero Alemn se le administr sulfato de vincristina 0.025 mg/kg EV durante 3 semanas, el tratamiento caus alta teratozoospermia y astenozoospermia total con libido no alterada, durante las 4 semanas de evaluacin [37]. En un tercer estudio, 17 perros maduros se observaron durante el tratamiento con vincristina (0.6 mg/m 2 por semana durante 4 semanas) en el transcurso del cual se alcanz una completa regresin de los tumores. Se realiz evaluacin del semen antes del comienzo del tratamiento, 3 das despus de cada inyeccin y 15 das despus de la ltima inyeccin. La calidad del semen sufri deterioro durante el tratamiento pero retorn a la normalidad 15 das despus de la ltima inyeccin. Los perros presentaron una respuesta normal a la GnRH despus de cada colecta de semen y mantuvieron la libido normal durante y despus del tratamiento [38]. Este hecho parecera estar relacionado con un efecto del tratamiento con el frmaco sobre el epiddimo. Considerando que en perros la espermatognesis toma aproximadamente 62 das, y que el transporte a travs del epiddimo requiere 15 das [39,40], se requieren estudios a largo plazo para definir los efectos de la vincristina sobre la calidad del semen y sus efectos sobre la fertilidad en perros de cra. Un estudio reciente describe los efectos de la vincristina sobre un Boxer macho con un TVT genital. El perro fue tratado con vincristina EV a una de dosis de 0.5 - 0.7 mg/m 2 de superficie corporal por semana durante 6 semanas y hasta la completa regresin del tumor. La libido, el tamao del testculo y su consistencia no se alteraron ni durante ni despus del tratamiento. EL conteo espermtico total descendi a valores bajos (<200 x10 6 ), durante las semanas 4 y 5 y luego se increment a valores ms altos que aquellos obtenidos pre-tratamiento (440 x10 6 ). Los porcentajes de motilidad progresiva y anormalidades morfolgicas permanecieron con rangos normales y el perro produjo una camada normal en el transcurso de un ao despus del tratamiento [41]. Estos resultados muestran que la respuesta gonadal al tratamiento vara entre los individuos.

Conclusiones
El TVT es la neoplasia ms prevalente de los rganos genitales externos del perro en reas tropicales y subtropicales. La queja ms frecuente del propietario es la descarga hemorrgica. El diagnstico se basa en el examen fsico y los hallazgos citolgicos. La administracin de vincristina endovenosa semanalmente ha demostrado ser la terapia ms prctica y eficaz. Se necesitan estudios experimentales adicionales realizados en grupos ms grandes de perros, para investigar los cambios en la calidad del semen durante el tratamiento con vincristina y sus efectos a largo plazo sobre la espermatognesis y la fertilidad. Hasta que haya disponible suficiente informacin sobre los efectos en la fertilidad, los clnicos y propietarios deben comparar los beneficios potenciales del tratamiento para el paciente y el inters en el uso de estos animales para la cra. Agradecimientos Los autores agradecen al Prof. Dr. Constantin Boscos (Clnica de Obstetricia e Inseminacin Artificial, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Aristotlica de Salonica, Salonica, Grecia), por el acceso a informacin no publicada

sobre el TVT y el texto de la presentacin de TVT en el Congreso WSAVA 2004 en Rhodas, Grecia [44].

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