Obiectivele:

1.
2. 3.

4.

5.

6.

7. 8.

Rolul biologic al glucidelor. Clasificarea glucidelor. Monozaharidele. Clasificarea lor. Importana i structura celor mai importante trioze, pentoze i hexoze. Structura glucozei (formula deschis, proecia Haworth, conformaia scaun). D- i L-glucoza, anomerii i epimerii glucozei. Reaciile chimice importante ale monozaharidelor (formarea O- i N-glicozodelor, derivailor fosforilai, aminoglucidelor, acizilor aldonici i uronici). Structura i proprietile dizaharidelor (maltozei, lactozei i zaharozei). Structura i proprietile polizaharidelor (amidonului, glicogenului i celulozei). Digestia i absorbia glucidelor n tractul gastrointestinal. Metabolismul glicogenului (sinteza, mobilizarea, reglarea).

Glucidele

1.

2.

3.
4.

5.

6.

7.

sunt compui polihidroxicarbonilici i derivaii lor. Rolul: Energetic- furnizeaz 50-70% din energia total care se produce n organism Structural sunt elemente constitutive ale membranelor biologice Intr n componenma AN i a Co (NAD, FAD, HSCoA) De sprijin- formeaz substana fundamental a esutului conjunctiv (condroitinsulfaii) Anticoagulant - heparina Funcie hidroosmotic i ionoreglatoare (datorit hidrofilitii nalte i sarcinii negative heteropolizaharidele acide rein apa i cationii) Funcie protectoare, mecanic (heteropolizaharide)

Clasificare:
Dup comportarea la hidroliz se clasific n: oze - monozaharide - ozide - oligozaharide i polizaharide Monozaharidele: a. dup grupele funcionale: aldoze i cetoze b. dup numrul atomilor de carbon se impart n: trioze (3C), tetroze (4 C), pentoze (5 C), hexoze (6 C) Oligozaharidele de la 2 pn la 10 resturi de monozaharide: di- , tri- , tetrazaharide Polizaharidele mai mult de 10 resturi de monozaharide: homopolizaharide - formate din monomeri identici heteropolizaharide- diferii monomeri- (a. hialuronic, heparansulfaii, keratansulfaii)

Glucide

Monozaharide

Oligozaharide
Di,tri,tetrazaharide

Polizaharide

Aldoze

Cetoze Homopolizaharide Heteropolizaharide

Trioze Tetroze Pentoze Hexoze

MONOZAHARIDELE

din punct de vedere chimic prezint aldehido-sau cetoalcooli polivaleni.

1. 2. 3. 4. 5.

Proprieti:

Substane incolore, solide Uor solubile n ap, greu solubile n alcool, insolubile n eter i cloroform Cristalizeaz sub form de cristale albe Gust dulce Sunt substane optic active, datorit existenei n molecula sa a atomilor de carbon asimetrici Toate monozaharidele (exepie dihidroxiacetona) conin n molecul atomi de carbon asimetrici pot prezenta mai muli stereoizomeri. n N=2 N-nr. izomerilor; n- nr. atomilor de C

Compuii care au aceeai structur, dar difer prin configuraia spaial stereoizomeri Stereoizomerii optici care au aceeai formul i prezint aceleai proprieti fizico-chimice, dar se deosebesc numai prin sensul n care rotesc planul luminii polarizate enantiomeri (se gsesc unul fa de cellalt ca obiectul fa de imaginea sa n oglind). Convenional sunt notai: D i L Aldotetrozele conin 2C acimetrici (C*)- se prezint sub forma a patru stereoizomeri optici activi care formeaz 2 perechi de enantiomeri Aldopentozele - 3 C* - 8stereoizomeri, 4 perechi de enantiomeri; aldohexozele - 4 C* - 16 stereoizomeri- 8 perechi de enantiomeri
O C H H C OH CH2OH

O C H HO C H CH2OH L-Glyceraldehyde [(S) - ( - ) - Glyceraldehyde]

H HO H H C C C C

O C H OH H OH OH HO H HO HO C C C C

O C H H OH H H

D-Glyceraldehyde [(R) - (+) - Glyceraldehyde]

CH2OH D-glucose

CH2OH L-glucose

Stereoizomerii care difer prin configuraia tuturor atomilor de C* - enantiomeri Stereoizomerii care difer prin configuraia a 1, maximum n-1 C* (din totalul de nr de C*) - diastereoizomeri (care difer prin configuraia unui singur C* epimer). Enantiomerii se deosebesc ntre ei prin sensul de rotaie a planului luminii polarizate, unghiul de rotaie fiind acelai Diastereoizomerii se deosebesc ntre ei prin proprietile fizico-chimice, precum i prin valoarea unghiului sau sensul de rotaie a planului luminii polarizate

Compuii optici se mpart n 2 serii: D i L Monozaharidele care au configuraia atomului de C* cel mai deprtat de gr. carbonil identic cu cea a C* din D GAseria D; iar cele avnd configuraia aceluiai atom de C identic cu cea a C din L GA aparin seriei L Un compus al seriei D poate fi levogir (-) sau dextrogir (+) Majoritatea ozelor naturale aparin seriei D

Structurile ciclice ale monozaharidelor

Monozaharidele scheletul crora e compus din 5 i mai muli atomi de C, n soluie capt forma de structuri ciclice nchise, n care unele grupe hidroxil interacioneaz cu grupa carbonil n limita unei i aceeiai molecule. Gruparea hidroxil aprut la fostul carbon carbonilic hidroxil semiacetalic sau glicozidic. Monozaharidele, care conin cicluri de 5atomi de C furanozice; iar acelea cu 6 atomi de C piranozice.

Ca urmare a reaciilor de ciclizare fostul C carbonilic devine C*, adoptnd 2 configuraii sterice diferite: i anomer. Stereoizomerul care are aceei configuraie la C-1 ca i ultimul C* - anomer; de configuraie contrar al acestor 2 atomi anomer.

Proprietile chimice ale monozaharidelor

Reducerea monozaharidelor- polialcooli (Gl- sorbitol; fructoz- manitol sau sorbitol

Oxidarea ozelor: gr carbonil acizi aldonici, la gr alcool primaracizi uronici Oxidarea grupei aldehidice are ca urmare formarea acizilor aldonici (gluconic, galactonic). La oxidarea grupei hidroxile primare se formeaz acizi hexuronici (glucuronic, galactonic)

COOH | H-C-OH | HO-C-H | H-C-OH | H-C-OH | CH2OH acidul gluconic

HC=O | H-C-OH | HO-C-H | H-C-OH | H-C-OH | COOH acidul glucuronic

Esterificarea ozelor cu acid fosforic Gl 6 P; Fr 6 P.

Formarea glicozidelor - (gr OH formeaz oxigen-eteri cu ali compui care conin gr OH (de ex alcooli)

Dizaharidele

Maltoza 2 mol. de glucopiranoze - leg. 1,4 glicozidic Zaharoza glucopiranoz+ fructofuranoz leg. 1- 2 glicozidic Lactoza galactopiranoz + glucopiranoz

POLIZAHARIDELE
Homopolizaharidele: amidonul, glicogenul, celuloza -conin uniti monozaharidice repetetive Amidonul- de origine vegetal,reprezint rezerva glucidic principal. E constituit din 2 componente: - amiloza (20%) resturi de Gl, legate prin leg 1,4 glicozidice - amilopectina (80%) resturile de Gl se leag prin leg. 1,6 glicozidice

1. 2.

Amiloza: Masa molec a amilozei este de la mii la jumtate de mln. Formeaz micelii hidratate care dau cu iodul o coloraie albastr Configuraia spaial- helix, pasul cuprinde 4-5 resturi de glicozil Amilopectina: Mm este de ordinul zecilor i sutelor de mln Formeaz sol. coloidale care dau cu iodul o coloraie roie Prezint ramificri. Punctele de ramificri apar dup 16 radicali de Gl n lanul exterior i dup 10 radicali de Gl n cel interior

3.

1. 2. 3.

Glicogenul

de origine animal reprezint forma de depozitare a Gl n organismul uman localizat n esutul muscular i ficat dup structur se aseamn cu amilopectina, dar are un grad de ramificare mai mare ramificaiile exterioare apar dup 6-7 resturi de Gl; iar cele interioare dup 3-5 uniti de Gl n ap formeaz sol. coloidale, care cu iodul dau o coloraie brun rocat Mm este de ordinul mln
CH2OH H H OH OH H CH2OH O H OH H H OH OH CH2OH H O H O H OH H H OH H O H 4 O H H O H H OH H CH2OH O H OH H 1 O 6 CH2 5 H OH 3 H CH2OH O H 2 OH 1 O H H 4 O H OH H H O OH H H CH2OH O H OH H H OH OH H

glycogen

H OH

Celuloza

polizaharid structural n lumea vegetal. este alctuit din resturi de glucoz, unite prin legturi -1,4-glicozidice

Digestia glucidelor

ncepe n cavitatea bucal sub aciunea amilazei salivare, care scindeaz leg. 1,4 glicozidice din amidon (pn la dextrine) Continu n duoden sub aciunea amilazei pancreatice (leg. 1,4 glicozidice), care scindeaz dextrinele pn la maltoz . Leg 1,6 glicozidice sunt scindate sub aciunea amilo-; oligo 1,6 glicozidaze Dizahaharidele se scindeaz sub aciunea maltazei; lactazei, zaharazei (se sintetizeaz n enterocite) Celuloza nu se scindeaz n TGI al omului deoarece lipsesc enzimele 1,4 glicozidazele n TGI polizaharidele sunt scindate pn la monozaharide

Absorbia
1.

2.

Monozaharidele se absorb la nivelul intestinului subire Implic 2 mecanisme: Transport activ (necesit ATP i Na) Difuzie facilitat transportorul leag la locuri separate att Gl ct i Na (legarea Na crete afinitatea pentru Gl) ptruns n epiteliul intestinal, acesta este eliberat i odat cu el Gl. Gl- iese din celul prin difuzie facilitat, iar Na este expulzat contra gradientului de concentraie prin intervenia ATP-azei, Na, K dependent

Ptrunde n organizm cu polimerii: Amidon i Glicogen

Amilaza (pH 6,8) salivar scindeaz pn la dextrine a-amilaza (pancretic) scindeaz pn la dizaharide, trizaharide

Maltaza, zaharaza, lactaza elibereaz glucoz, galactoz, fructoz

Transportorul glucozei (GLUT 5)

Glucoza mpreun cu Na+ ptrund n celul Ioni de Na+ se schimb cu cei de K+

Patologiile medicale:

Malabsorbia glucidelor cauzat de deficienele dizaharidazelor de la nivelul marginii de perie a enterocitelor; cel mai frecvent fiind deficitul ereditar al lactazei, manifestat prin intoleran la lactoz i la nou-nscui prin diaree n urma ingestiei de lapte. Malabsorbia congenital a glucozei i galactozei exprimat prin diaree sever, care poate cauza moartea prin deshidratare. Patologie cauzat de deficitul co-transportatorului glucoz-Na+.

Monozaharidele ajung prin vena port la ficat. O parte se transform prin gliconeogenez n glicogen, iar alta (doar glucoza) trece n circulaie. Galactoza i fructoza sunt transformate n glucoz.

Cile de metabolizare a Gl

1.

2. 3.

4.

Gl- piruvat- Acetil CoA -CO2 i H2O Din Gl se sintetizeaz glicogenul, alte monozaharide Furnizeaz compui importani ca: Pentoze (utilizate n sinteza nucleotidelor i AN) Acizi uronici sinteza de proteoglicani Glicerol i Acetil Co A neolipogenez NADPH- necesar biosintezei reductive

Transferul intracelular al glucozei:

Strbate membrana celular n ambele sensuri fr consum de energie cu ajutorul unor transportatori pasivi. Transportatorii glucozei (Glu T) sunt o familie de glicoproteine transmembranare, codificate de diferite gene.

TRANSPORTORUL GLUCOZEI prin membrana celulelor (GLUT 1-5)

GLUT 1: predomin n eritrocite GLUT 2: n hepatocite, celulele beta pancreatice GLUT 3: n celulele sistemului nervos GLUT 4: n celulele esutului muscular i adipos GLUT5: n celulele intestinale (transport glucoza n snge)

Glucoza

Pentoze NADH2

Glucozo-6-fosfat

Glicogen

Piruvat

Metabolismul Glicogenului

Metabolismul glicogenului

Glicogenul forma de depozitare a exesului de glucide, la care se face apel n faza catabolic a metabolismului. Depozitele de glicogen se gsesc n muchi (1% din greutate) i n ficat (6%) din greutate. Ficatul utilizeaz glicogenul n scopul meninerii glicemiei; iar muchiul i satisface necesitile proprii de Gl. n perioadele interprandiale glicogenul depozitat n muchi i ficat este utilizat pentru obinerea glucozei. 12-20 ore de inaniie- reduc considerabil coninutul glicogenului n ficat; iar activitatea muscular intens l reduc n muchi Sinteza de glicogen glicogenogeneza Degradarea (scindarea) glicogenului glicogenoliz

Sinteza glicogenului

Activarea Gl 1 fosfat

E- Glucozo1fosfat uridiltransferaza

glucozo-1-fosfat + UTP UDP-glucoz + PPi PPi + H2O 2 Pi

Transferul Gl pe captul nereductor al glicogenului

E- glicogensintaza glicogen(n) + UDP-glucoza glicogen (n +1 ) + UDP

Formarea leg 1,6 glicozidice

Glicogen-sintaza realizeaz legturile 1,4-glicozidice. Formarea legturilor 1,6-glicozidice se face cu participarea enzimei de ramifiere amilo 1,4-1,6 transglicozidaza i implic transferul de resturi glicozil (cel puin 6) la C6 al unui rest de glucoz.

n lipsa amorsei de glicogen

Glcogensintaza recurge la un primer de natur proteic glicogenina Glicogenina este o protein catalitic glicoziltranferazic

6 CH

2OH

H
4

O H OH H
2

UDP-glucose
H O
1

O O P O O Uridine

Conine resturi de tirozin Glycogenin

HO

C C CH H2 NH

OH

O H OH

P O
6 CH

O-linked glucose H residue 4

OH

2OH

O H OH H
2

H C
1

O H OH CH2OH

C CH H2 NH

+ UDP

Legtura glicozidic OseH formeaz ntre O H H H H C O atomul C1 a glucozei derivat din UDPH H OH OH O CH O glucoz i hidroxilul tirozinei din C OH H2 NH H OH H OH Glycogenin .
H

CH2OH

UDP rezult ca produs.

Reglarea glicogenezei
E -glicogensintaza. prin fosforilare-defosforlare Forma fosforilat este inactiv n timp ce cea defosforilat este activat: Insulina activeaz enzima glicogensintaza, astfel are loc activarea sintezei glicogenului; glucagonul, adrenalina au efect invers asupra acestei enzime.

Degradarea glicogenului (glicogenoliza)

glicogen(n ) + Pi glicogen glucozo-1-fosfat
(n1 )

Enzima- glicogenfosforilaza (acioneaz asupra leg. 1,4 glicozidice).

Asupra leg. 1,6 glicozidice acioneaz E de deramificare (amilo1,4-1,6 glucantransferazic)- transfer 3 uniti zaharidice de pe un lan pe altul

Glucozo-6-fosfat fructozo -6-fosfat---- glicolizpiruvat-DOP-C Krebs (. muscular- surs de energie pentru el) glucozo-6-fosfat + H2O glucoza + Pi ficat

Glicogen

Glucozo-1-P

Glucoza Hexokina sau Glucokinaza Glucose-6-Pase Glucozo-6-P Glucoza + Pi Glicoliza

PIRUVAT METABOLISMUL Gl in ficat

Reglarea glicogenolizei
Adrenalina , glucagonul

adenilatciclaza Degradarea glicogenului ATP AMPc+PP Fosforilaza n (defosfo) Fosforilaza a (fosforilat)

Proteinkinaza n - PKa

Fosforilazkinaza n ---fosforilazkinaza a F o s f

GLICOLIZA

GLUCONEOGENEZA

Obiectivele:
1. Glicoliza - treptele enzimatice a glicolizei aerobe i anaerobe. Reglarea glicolizei. Bilanul energetic al degradrii anaerobe i aerobe a glucozei. 2.Sistemele navet pentru transferarea NAD.H din citozol n mitocondrii. 3. Soarta piruvatului. 4.Fermentaia alcoolic. 5. Gluconeogeneza ( mecanismul, reglarea). 6.Procesul de sintez i reglare a lactozei.

Glicoliza (Embden-Meyerhof-Parnas)

- scindarea Gl n condiii aerobe pn la CO2 i H2O (38 sau 36 mol de ATP); n condiii anaerobe pn la 2 mol de acid lactic (2 mol de ATP) Rolul: se realizeaz n scopul procurrii energiei ATP (de ctre toate esuturile) n ficat i alte esuturi prin glicoliz (prin intermediarii si) se obin lipide de rezerv (Tg) Localizarea: citozol

1. Fosforilarea Gl

2. Izomerizarea Gl 6 P n Fr 6 P

3. Fosforilarea Fr 6 P

Fosfofructokinaza

aceast reacie reprezint etapa limitant de vitez n glicoliz Este o E alosteric: Inhibitori: ATP; PEP; 1,3 difosfoglicerat; citratul Activatori: AMP, ADP, Fructozo 1,6 difosfat, Fructozo 2,6 difosfat (ea crete afinitatea E pentru S, micornd-o ns pe cea a inhibitorilor: citrat i ATP).

4. Scindarea Fr 1,6 difosfatului n 2 trioze fosfat

5. Izomerizarea triozofosfailor

6. DH i fosforilarea gliceraldehidfosfatului

7. Fosforilare la nivel de substrat

8. Transformarea 3 fosfogliceratului n
2 fosfoglicerat

9. Dehidratarea 2 fosfogliceratului

10. a 2 fosforilare la nivel de substrat

PIRUVATKINAZA

Se prezint sub 2 forme: L (ficat) i M (muchi) Izoenzimele de tip L sunt E alosterice: Activatori: Fructoza 1,6 difosfatul Inhibitori: ATP. Ala; acil CoA; Acetil CoA Reglare covalent: este activ n forma defosforilat (promovat de insulin) i inactiv n forma fosforilat (glucagon i catecolamine) Reglare hormonal : insulina inductor al E, activnd transcrierea genei ce-i corespunde; glucagonul acioneaz ca represor

n condiii anaerobe: 11. Reducerea piruvatului

Glicoliza (Calea Embden-Mejerhof)

6

HO

CH2
5

Glucoza
4

H OH

O H
2

H OH
3

H
1

ATP

OH

OH

ADP
6

Glucoza 6 fosfat
2

O H
4

CH2
5

O H
2

H OH
3

H
1

OH H

OH

OH

Fructoza 6 fosfat

CH2 H H OH

O HO

CH2 OH H

OH

Fructoza 6 fosfat
3
ATP

CH2 H H OH

O HO

CH2 OH H

OH

ADP

Fructoza 1,6 bifosfat

4

CH2 H H OH

O HO

CH2 OH H

Gliceraldehida 3 fosfat
+

CH2

CH OH

C H

Dihidroxiaceton fosfat
5

CH2

C O

CH2OH

Gliceraldehid 3 fosfat (2)

6
2 Pi 2 NADH+

CH2

CH OH

C H

2 NADH + H +
O

1,3 Bifosfoglicerat (2)

7
2 ADP

CH2

CH OH

C O P

2 ATP

3 Fosfoglicerat (2)

CH2

CH OH

C O-

8
CH2 CH O P C

2 Fosfoglicerat (2)
9
2 H2O

OH

O-

O C O-

CH2

CH O P

Fosfoenolpiruvat (2)
10 2 ADP 2 ATP
CH2

O C O C O-

Piruvat

Bilanul energetic al glicolizei aerobe

BILANUL ENERGETIC AL GLICOLIZEI ANAEROBE

Fermentaia alcoolic
CH3 C=O COOH piruvat - 4 CO 2 piruvat decarboxilaza 4 CH3 C

O H 4 CH3 CH2 OH
+

4 NADH 4NAD + acetaldehida + 4H alcool etilic

1. 2.

n rezultatul glicolizei anaerobe n citozol se formeaz NADH2. Pentru ca atomii de hidrogen cu un potenial energetic nalt s elibereze energia ei trebuie ntrodui n MC unde vor fi transportai prin LR spre O2. O parte din energie, eliberat de ei, va fi acumulat n legturile macroergice ale ATP (fosforilare oxidativ). ns - membrana intern a MC nu este permeabil pentru NADH2, deaceia pentru transportul H2 n MC servesc aa numitele sisteme naveta. Exist 2 asemenea sisteme: glicerolfosfat (activ n muchi i creier) malat-aspartat (activ n miocard, ficat, rinichi.)

SISTEME NAVET
glicerolfosfat (activ n muchi i creier); 2. malat-aspartat (activ n miocard, ficat, rinichi).
1.

MALAT-ASPARTAT

1. MDH (citoplasmatic i MC) ASAT (citoplasmatic i MC) Transportatorul malat-cetoglutarat (antiport) Transportatorul Asp-Glu (antiport)

NADH+H - din glicoliz (6)- nu se poate include n LR, deoarece se afl n citozol.

Sistemul navet malat-aspartat

Sistemul naveta Malat-Aspartat

Sistemul naveta Glicerol-Fosfat

E- glicerol-3 fosfat DH: a.G-3P-DH-citoplasmatic (Co- NAD) b. G-3P-DH-mitocondrial (Co- FAD)

Sistemul naveta Glicerol-Fosfat

GLUCONEOGENEZA

GLUCONEOGENEZA

Sinteza Gl din produi neglucidici:

1. 2. 3. 4. 5.

Din piruvat Lactat AA Glicerol OA

Are loc n condiiile de: 1. Epuizare a rezervelor de glicogen hepatic 2. n inaniie 3. n cazul unui regim bogat n lipide i proteine dar srac n glucide 4. n efort prelungit Localizat: ficat; cortexul renal (rinichiul asigur numai

glicoliza

GLUCONEOGENEZA

Sunt reaciile inverse ale glicolizei cu excepia a 3 reacii ireversibile: a10, a 3 i 1. Deaceea exist 3 ci de ocolire: transformarea piruvatului n PEP transformarea Fr 1,6 difosfat n Fr 6 fosfat transformarea Gl 6 fosfat n GL

I cale de ocolire: Transformarea piruvatului n PEP

Piruvatcarbo xilaza Piruvat + HCO3- + ATP oxaloacetat + ADP + Pi

I cale de ocolire: Transformarea piruvatului n PEP Piruvatcarboxilaza Piruvat + HCO3- + ATP oxaloacetat + ADP + Pi PEP carboxikinaza : oxaloacetat + GTP PEP + GDP + CO2 Sumar:

Piruvat + ATP + GTP + H2O ---> PEP + ADP + GDP + Pi + 2H+

II cale de ocolire: transformarea Fr 1,6 difosfat n Fr 6 fosfat

fructoza-1,6-disfosfataza: fructoza-1,6-diP + H2O fructoza -6-P + Pi

III cale de ocolire: transformarea Gl 6 fosfat n GL

glucoza-6-fosfataza: glucoza-6-fosfat+ H2O glucoza + Pi

Reacia sumar
Glicoliz: Glucoza +2NAD+ +2ADP +2Pi 2 piruvat +2NADH +2ATP Gluconeogeneza din piruvat: 2Piruvat+2NADH +4ATP+2GTP Glucoza + 2NAD + 4ADP + 2GDP +6Pi

Gluconeogeneza din lactat Lactat +NADH+H Piruvat +NAD E - LDH

Gluconeogeneza din AA

Toi AA glucoformatori (excepie Leu) Gl Glu, Gln, His, Arg, Pro----- alfa cetoglutarat---- OA Asp, Asn- - - OA Met, Ile--- propionil CoA---succinil CoA----OA Val, Trh, Met - succinil CoA-----OA Tyr i Fen ---- fumarat----OA Ala, Ser, Gli, Cis --- Piruvat

Alanina Piruvat

Gluconeogeneza

Alanina

Piruvat CO2 ATP ADP Oxaloacetat NADH NAD+ Malat Malat NAD+ MITOCONDRIE

ATP

ADP

NADH Oxaloacetat GTP GDP CO2 Fosfoenolpiruvat

Gluconeogeneza din glicerol

Fructoza 6 - fosfat

Glucoza 6 - fosfat ADP Glucoza 1 - fosfat UTP Glicogen UDP ATP Glucoza Pi

Reglarea glicolizei i gluconeogenezei

1.
2. 3. 1. 2. 3.

Glicoliza: Hexokinaza/ glucokinaza (1) Fosfofructokinaza (3) Piruvatkinaza (10) Gluconeogeneza: Piruvatcarboxilaza i PEPcarboxikinaza Fructozo -1,6- difosfataza Gl 6 fosfataza

Reglarea alosteric a glicolizei i gluconeogenezei

Reglarea alosteric a glicolizei i gluconeogenezei

Activatori: glucagonul, catecolaminele, glucocorticoizii (activeaz lipoliza TG glicerol --- substrat pentru gluconeogenez) Glucocorticoizii favorizeaz proteoliza extrahepatic --- AA--- Gl Glucagonul: micoreaz concentraia de fructozo 2,6 difosfat (activator al fosfofructokinazei, inhibitor al fructodifosfotazei) va favoriza gluconeogeneza i inhib glicoliza Insulina inhib gluconeogeneza i activeaz glicoliza

Reglarea hormonal:

Ciclul pentozofosfat Metabolismul Fructozei Metabolismul galactozei

untul pentozofosfat

1. 2. 3. 4. 5. 1.

O alt cale de degradare a Gl 6 fosfat Localizat: n citoplasm Activ: esut adipos Ficat Corticosuprarenale Glanda mamar n lactaie esut limfatic Relativ activ: n eritrocite Slab activ: Inim, esut muscular Muschii sceletici

ROLUL
productor

NADPH, 1. Biosinteza AG, Col, a. biliari,; vitaminei D; h. corticosuprarenali 2. Neutralizarea medicamentelor i toxinelor n lanul oxigenazic; neutralizarea NH3 n cazul aminrii reductive 3. Reducerea glutationului

RIBOZA-5-FOSFAT 1. Sinteza nucleozidelor, nucleotidelor, AN 2. Sinteza His 3. Sinteza Co: NAD, NADP, FAD, CoA

Etapele

1.

2.

Implic 2 etape: Conversia hexozelor la pentoze (etapa oxidativ) Conversia pentozelor la hexoze

Conversia hexozelor la pentoze (etapa oxidativ)

1. DH Gl 6P la 6fosfoglucolacton (produs intermediar) 2. hidroliza 6 fosfoglucolactonei la 6 fosfogluconat

DH i decarboxilarea 6 fosfogluconatului

Conversia ribulozei 5 fosfat

Bilanul sumar
6glucozo 6P + 12 NADP +6H2O 4Xilulozo-5P + 2 Ribozo-5P + 6 CO2 +12NADPH+H +H3PO4

Conversia pentozelor la hexoze

2. Conversia pentozelor la hexoze

2 ribozo-5-fosfat + 2 xilulozo-5-fosfat fosfat + 2 gliceraldehid3-fosfat

2 sedoheptulozo 7-

2 sedoxeptulozo 7 fosfat+ 2 gliceraldehid 3 fosfat 2 fructozo 6 fosfat+ 2 eritrozo 4 fosfat

Bilanul sumar
6 glucozo 6P + 12 NADP +6H2O 6 CO2 +12NADPH+H + 4 fructozo 6P + 2 gliceraldehid 3P 2 gliceraldehid 3 P = fructozo1,6 difosfat = glucozo 6P 4fructozo 6P= 4 glucozo 6P 6 glucozo 6P + 12 NADP +7H2O 6 CO2 +12NADPH+H + 5 glucozo 6P+ H3PO4 glucozo 6P + 12 NADP +7H2O 6 CO2 +12NADPH+H +H3PO4

Reglarea

Glucozo 6P DH: Activatori: mrirea de NADP Inhibitori: NADPH+H; acil CoA raportul glutation oxidat/glutation redus. Concentraiile mari de GSSG crete viteza untului Sinteza DH crete n glanda mamar n perioada de lactaie; scade n ficat i esutul adipos n diabet i inaniie

Deficienele ereditare ale E

Deficiena transcetolazei ( E are o afinitate redus pentru TPP) conduce la tulburri neurologice (sd Wernicke Korsakoff) Deficiena de Gl 6PDH se manifest n special n eritrocite, unde calea pentozofosfat e unica surs de NADPH+H conduce la hemoliza eritrocitelor NADPH+H protejeaz AG nesaturai de interaciunea O2 n membran i asigur gradul de oxidare a Fe 2+ n hemoglobin.

Metabolismul Fructozei
Fr se formeaz din zaharoz 2 ci metabolice |I. n rinichi, muschii scheletici:

Fr + ATP

Fr 6P + ADP

E- hexokinaza- inhibat de Gl

II. n ficat
Fr + ATP

Fr1P + ADP

E- fructokinaza Absena fructokinazei conduce la fructozurie esenial starea nu se agraveaz, dar se acumuleaz Fr n urin

Fr 1P dioxiacetonfosfat + gliceraldehid E- aldolaza Absena E intoleran ereditar a Fr:

Intolerana ereditar a Fr:

1.
2.

3.

Acumularea intracelular a Fr1P ( inhib Gl-6-P-aza i glicogen fosforilaza) ceea ce explic: Hipoglicemie, vom, icter, hemoragie Insuficien hepatic Tratament: diet fr Fr i zaharoz

Gliceraldehida (GA) intr n glicoliz pe urmtoarele ci:

1. Sub form de GA fosfat

GA + ATP Gliceraldehidfosfat +ADP E tiokinaza

2. Sub form de dioxiaceton fosfat

1. 2. 3.

glicerol +NAD Glicerol +ATP glicerol 3P+ADP Glicerol 3P +NAD dioxiacetonP

GA + NADH+H +NADH+H

3. Sub form de 2 fosfoglicerat

1.

GA +NAD+H2O NADH+H Glicerat + ATP + ADP

glicerat +

2.

2fosfoglicerat

Metabolismul galactozei (Gal)

Se metabolizeaz n ficat i rinichi 1. Fosforilarea Gal

Gal + ATP

Gal 1P + ADP

E- galactokinaza

Deficiena galactokinazei conduce la galactozemie i galactozurie: 1. Cataracta cristalinului 2. Reducerea Gal la galactiol

2. Interaciunea Gal 1P cu UDP-Gl

E- UDP glucozo -galactozo 1P- uridil transferaza: Gal 1P + UDP-Gl UDP-Gal- + Gl 1P

Deficitul E UDP Gl -Gal 1Puridiltransferaz conduce la galactozemia clasic 1. Dereglare autosomal recesiv 2. Alterri hepatice 3. Cataract (acumulrii de galactiol) 4. Tulburri neuropsihice (alteraie mental sever) Tratament: diet fr Gal (fr lapte)

3. Interconversia UDP-Gal n UDP-Gl

UDP-Gal UDP-Gl E epimeraza

Soarta UDP gl:

Sinteza glicogenului 2. UDP- Gl +PP UTP+Gl1P E- UDP-Glpirofosforilaz Gl 1P Gl6P
1.

Calea acidului glucuronic

1. Activarea Gl1P sub form de UDP-Gl

UTP + Gl1P Gl-UDP + PP E- UDP-Gl-pirofosforilaza

Gl-UDP + 2NAD +H2O GlucuronatUDP+ 2 NADH+H E-DH NAD dependent

1.

2.

3.

UDP-glucuronatul forma activ a glucuronatului: sinteza polizaharidelor (donor de rest glucuronil) detoxifierea compuilor strini (xenobioticelor) sau proprii (conjugare) sinteza vitaminei C

H HO

CH2OH O H OH H H OH

H O

UDP-glucoza
UDP

2NAD+ + H2O

UDP-glucoz dehidrogenaza
2NADH + 3H+

COOH HO H OH
H2O UDP

O H OH H

H O

UDP-D-glucuronat
UDP

Inseria glucoronatului n glicozaminoglicani aa ca hialuronatul, condroitin sulfatul

Glucuronidarea medicamentelor, toxinelor

Sinteza vitaminei C

Sinteza lactozei
E- lactozo-sintetaz alctuit din 2 subuniti: Subunitatea G- catalitic- galactoziltransferaza: UDP-Gal +N-acetilglucozamin UDP + Nacetillactozamin Subunitatea M lactozo-sintetaz: UDP-Gal+ Glucoza UDP+Lactoza

Lactozo-sintetaza se prolifereaz n glanda mamar; iar galactozil transferaza n toate esuturile (sinteza glicoproteinelor) n graviditate: n glanda mamar se sintetizeaz i se acumuleaz i galactozil-transferaza

Samo v mlenih lezah, preko UDP-glukoze in encimov: Laktoza sintaza in galaktozil transferaza.

Ob prisotnosti alfalaktalbumina tvori laktozo, v nemlenih tkivih pa Nacetillaktozami n.

Reglarea nivelului de glucoz n snge

Concentraia normal de Gl n snge este de 3,3 5,5 mMol/l. Creterea c% de Gl n snge mai sus de valorile normale hiperglicemie Micorarea glicemiei sub valorile normale hipoglicemie Valoarea normal a glicemiei este meninut de aciunea unor hormoni. Insulina este unicul hormon, care micoreaz concentraia de glucoz n snge.

Adrenalina, glucagonul, cortizolul, somatotropina, tiroxina accelereaz utilizarea de energie, mresc nivelul glucozei Insulina este unicul hormon, care micoreaz concentraia de glucoz n snge.

Proinsulin
O endopeptidaz Ca2+-dependent PC2 (PC3)

C peptide
MW 5808

Insulina
Lanul A

Lanul B
PC3

Reglarea secreiei hormonilor pancreatici.

Adrenalina plasmatic

Stimulare/ inhibiie de secreie

Activitate simpatic

AA (Arg, Liz)

Activitate parasimpatic

secreia de insulin

Glicemia

Celulele beta

Gastrina GIP
Secretina

Glucagon Celulele alfa

GIP:peptidul gastro-intestinal/ aciune anticipat

Somatostatina Celulele delta glicemia

Reglarea secreii de insulin

GLUT2

Na+ Na+ K+

K+
KIR K+ K+

Vm

Ca2+
Celule

Ca2+ Ca2+
Ca2+
Canale de Ca2+ Voltag-depend

pancreatice

Granule de Insulin

Secreia bazal de insulin

Inervaia celullor
GLUT2

Na+ Na+ K+

K+
KIR K+ K+ Signal

Vm
Ca2+ Ca2+

Ca2+

Celulele pancreatice
Ca2+ Granule de Insulin

Voltage-gated Ca2+ channel

Glucoza-stimuleaz secreia de insulin

Glucose
GLUT2

cell integrates input

Na+ Na+

from various

K+

metabolites, hormones

and neurotransmitters

Glucokinase
Km= 7-9 mM

KIR K+ K+ K+ Ca2+

Vm
Ca2+

ATP

Celulele pancreatice

IP3 cAMP

Ca2+
Ca2+

Canale de Ca2+ Voltage-depend

Granule de Insulin

Nivelul normal de Insulin

Glucosa, mg/dl

Uniti: 1 U = 36 g, i.e. 28 U/mg Secreia zilnic la oameni: 40 - 50 U Insulina Bazal n plasm : 12 U/ml 120 Masa Insulina Postprandial : la 90 100 U/ml
Insulina, U/ml
80 80

60
40

Basal
Minutes 0 30 60 90 120

20

Secreia insulinei are loc n 2 faze:

Stimularea cu Gl

Sereia de insulin

1 fz
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40

2 faz
45 50 55 60 65

norm

70

75

80

85

90

DZ tip 2

-10

-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

minute

Mecanismul de aciune al Insulinei:

Partea extern a receptorului:
a subunitatea conine situl de fixare pentru insulin membrana citoplasmatic

subunitatea posed activitate tirozin kinazic

Insulin receptor signaling

Insulina se fixeaz la subunitatea a reglnd activitata subunitii autoposporilarea subunitii activitatea tyr kinazelor fosforilarea altor substrate PO4 IRS-1 + ATP IRS-1PO4 Depuneri de Glicogen Insulin
GLUT4

posporilarea MAP kinazelor

protein phosphatase+ 1 glicoge posporilaz n kinaza sintaza posporilaza

Insulina se fixeaz la a subunitate reglnd activitatea subunitii autofosforilarea subunitii activitatea tyr kinazelor fosforilarea altor substrate

Transmiterea semnalului de ctre Insulin

Insulin
GLUT4

PO4 IRS-1 + ATP IRS-1PO4

GLUT4

Translocarea transportorului de Glucoz spre membrana celular

activarea fosfo- inositol 3-kinazelor

Influena insulinei asupra metabolismului glucidic

mrete permeabilitatea membranelor celulare pentru Gl, astfel are loc transportul glucozei n celule; activeaz sinteza glicogenului (la nivelul glicogen-sintazei) i inhib mobilizarea glicogenului (prin conversia enzimei glicogen-fosforilaza la form ei neactiv); activeaz enzimele-cheie ale glicolizei i le inhib pe cele ale gluconeogenezei. Activeaz E untului pentozofosfat

Influena insulinei asupra metabolismului lipidic

Activeaz lipogeneza Inhib lipoliza (triglicerid lipaza tisular) Activeaz lipoproteinlipaza

Influena insulinei asupra metabolismului proteic

Faciliteaz utilizarea AA exogeni n muchi i ficat Activeaz sinteza proteinelor i inhib proteoliza Mrete expresia genic

Adrenalina

sporete glicemia prin activarea mobilzrii glicogenului - favorizez glicogenoliza i blochez absorbia glucozei. Glucoza obinut din glicogen iese din celul n snge, mrind glicemia.

Cortizolul

faciliteaz gluconeogeneza - prin inducia E reglatoare ale gluconeogenezei n ficat. La nivelul esuturilor periferice cortizolul are aciune catabolic (sporete lipoliza n esutul adipos i scindarea proteinelor), astfel furniznd substrate (glicerol, aminoacizi) pentru gluconeogeneza hepatic.

glucagonul amplific glicogenoliza i gluconeogeneza; somatotropina inhib absorbia glucozei;

DIABETUL ZAHARAT Definiie

Diabetul zaharat este un sindrom metabolic caracterizat prin hiperglicemie cronic determinat de scderea absolut sau relativ (insulinorezisten) a secreiei de insulin . n paralel cu tulburrile metabolismului glucidic apar i perturbri ale metabolismului protidic, lipidic i hidroelectrolitic.

Aprecierea toleranei organismului fa de glucoz.

Se recolteaz sngele pn la ncrcarea cu glucoz (diminea dup 10-14 ore de foame)se administreaz glucoz n 250 ml de ap. Se determin glicemia la intervale de 30 min. (probele I, III i IV). n mod normal prob II va fi cea mai nalt, ns nu mai mare dect 160 mg/100ml. Ulterior descrete i proba IV aproximativ se egalizeaz cu prima.

Glicogenozele
Defect n mobilizarea glicogenului i acumularea lui n esuturi: sunt afeciuni ereditare duc la acumularea glicogenului n esuturi i afectarea metabolismului glucidic, simptomelor clinice ca: hepatomegalie, hipoglicemie, hipotonie muscular, deficit energetic n caz de efort fizic.

TIPUL

E-defect

Structura Simptome glicogenu lui

I. Boala von Gierke

glucozo- normal hipoglice 6mie, fosfataz cetoz

II. Boala Pompe

III. Boala Forbes, Cori

-1,4glucozidaz lizozomal amilo-1,6glucozidazei (enzima de deramifiere);

normal

Inima SNC
hipoglicemie, afectat ficatul, inima, muchii scheletici.

lanul extern lipsete (scurt) ramificaie mrit

TIPUL

Structura glicogenul ui IV. Maladia enzimei de lan foarte ramifiere Andersen lung intern, (1,41,6)neramificat transglucozila extern; zei;
V. Boala glicogen McArdle: fosforilazei musculare VI. Boala Hers: glicogen fosforilazei normal

E-defect

Simptome

progreseaz ciroza hepatic moarte pn la vrsta de 20 ani

nivel sczut a lactatului i piruvatului dup exerciii,
hepatomegalie glicogenic; hipoglicemie i

normal

Aglicogenozele

Dereglri n sinteza glicogenului i micorarea lui: Deficitul de glicogen sintaz

Hipoglicemie bazal Vom SNC Moarte prematur retard de cretere, deces precoce;

I. Boala von Gierke(glicogenoza hepatorenal): deficien de glucozo-6-fosfataz n ficat, intestin i rinichi; structura glicogenului este normal; hipoglicemie, cetoz; galactoza i fructoza nu sunt convertite la glucoz.

II. Boala Pompe (glicogenez generalizat): deficit de -1,4-glucozidaz lizozomal structura glicogenului este normal; concentraii excesive de glicogen n vacuole anormale din citozol; n unele cazuri inima este principalul organ implicat cu moarte timpurie, n altele sistemul nervos este afectat sever; valori normale ale zahrului sanguin.

III. Boala Forbes, Cori (dextrinoza limitat): deficiena enzimei amilo-1,6-glucozidazei (enzima de deramifiere); structura glicogenului este anormal: lanul extern lipsete sau este foarte scurt, numrul punctelor de ramificaie este mrit; hipoglicemie, rspuns hiperglicemic diminuat la epinefrin sau glucagon i normal la fructoz i galactoz; n proces este afectat ficatul, inima, muchii scheletici.

IV. Maladia Andersen (deficiena de ramificare, amilopectinoz): deficiena enzimei de ramifiere (1,41,6)transglucozilazei; structura glicogenului este anormal: lan foarte lung intern i neramificat extern; boal rar, dificil de recunoscut; depozitarea glicogenului anormal; progreseaz ciroza hepatic i evoluia este fatal pn la vrsta de 20 ani.

V. Boala McArdle: deficiena glicogen fosforilazei musculare structura glicogenului este normal; coninut mrit a glicogenului muscular (2,54,1%, n norm 0,2-0,9%); nivel sczut n snge a lactatului i piruvatului dup exerciii, scderea pH-ului nu are loc.

VI. Boala Hers: deficiena glicogen fosforilazei hepatice structura glicogenului este normal; este o form atenuat a afeciunii von Gierke; hepatomegalie glicogenic; hipoglicemie i cetoz blnd.

Maladia Tarui: insuficiena fosfofructokinazei musculare; structura glicogenului este normal; tablou clinic similar cu maladia McArdle; sunt afectate i eritrocitele ce determin o hemoliz intens; are loc acumularea lactatului; nu este complet clar de ce acest defect rezult prin creterea depozitrii glicogenului.

VIII. Glicogenoza de tip VIII: reducerea activrii fosforilazei n hepatocite i leucocite; structura glicogenului este normal; hepatomegalie, creterea depozitrii glicogenului hepatic; etiologie neclar

Glycogen Storage Disease Type I, liver deficiency of Glucose-6-phosphatase (von Gierke's disease) Type IV, deficiency of branching enzyme in various organs, including liver (Andersen's disease) Type V, muscle deficiency of Glycogen Phosphorylase (McArdle's disease) Type VII, muscle deficiency of Phosphofructokinase.

Symptoms, in addition to glycogen accumulation hypoglycemia (low blood glucose) when fasting, liver enlargement. liver dysfunction and early death.

muscle cramps with exercise.

inability to exercise.