Sunteți pe pagina 1din 16

INFECIA HIV

DEFINIII
1. Infecia cu virusurile imunodeficienei umane (HIV=human immunodeficiency virus) este caracterizat printr-o evoluie de lung durat n care se produce degradarea progresiv a imunitii, n special celular. 2. Sindromul de imunodeficien dobndit (SIDA - syndrome de l'immunodeficience aquise sau AIDS - aquired immune deficiency syndrome) reprezint stadiul final al infeciei HIV caracterizat prin imunodepresie accentuat i manifestrile clinice ale acesteia, respectiv infeciile oportuniste i neoplaziile.

ETIOLOGIA
HIV, izolat de ctre Luc Montagnier n 1983, aparine familiei Retroviridae, subfamiliei Lentivirinae, genului Lentivirus. Exist dou tipuri distincte antigenic denumite HIV-1 i HIV2. HIV-1 produce majoritatea cazurilor de infecie HIV pe plan mondial. HIV-2, mai rar ntlnit, este mai apropiat filogenetic de virusul imunodeficienei simiene (SIV) dect de HIV-1 i determin o infecie cu evoluie mai lent dect HIV-1. Morfologia HIV HIV are o structur icosaedric, fiind alctuit din anvelop, matricea proteic i capsida viral. Anvelopa viral este stratul extern, alctuit dintr-o membran lipidic n care sunt inserate glicoproteinele de suprafa, respectiv gp.120 (extern) i gp.41 (transmembranar). Matricea proteic nvelete capsida viral, care conine att genomul viral, reprezentat de dou molecule de ARN monocatenar, ct i enzimele virale (reverstranscriptaza, integraza i proteaza). Genomul HIV conine nou gene care codific 15 proteine virale. Clasificarea genetic a HIV-1 Pe baza diferenelor genetice, HIV-1 este clasificat n prezent n trei grupuri: grupul M ("major"), rspunztor de cele mai multe infecii, grupul O ("outlier") relativ rar ntlnit i grupul N ("new") implicat doar n cteva cazuri raportate. Grupul M este alctuit din nou subtipuri, denumite clade, notate cu A, B, C, D, F, G, H, J i K, precum i din alte izolate virale denumite forme circulante recombinante majore (CRF). Aceste subtipuri ale HIV-1 au prevalen diferit de la o ar la alta. Cel mai rspndit la nivel global este subtipul C, pe cnd subtipul B este predominant n Statele Unite, Europa de Vest, Canada i Australia. n Romnia predomin subtipul F, dar au fost izolate i alte subtipuri.

EPIDEMIOLOGIE
Rspndirea geografic. Infecia HIV se manifest epidemiologic ca o pandemie, fiind raportat n toate rile lumii. La sfritul anului 2007 se nregistrau n lume 33,2 milioane de persoane infectate HIV n via, numrul cazurilor noi descoperite n anul respectiv fiind de 2,5 milioane, iar numrul deceselor prin infecie HIV n cursul anului 2007 a fost de 2,1 milioane. n Romnia, la 30 iunie 2008 erau raportate 9.628 de cazuri cu infecie HIV aflate n via, din care 7.719 n eviden activ.

Sursa de infecie Este exclusiv uman, reprezentat de bolnavii cu infecie HIV n orice stadiu. Contagiozitatea unui infectat HIV este n general direct proporional cu sarcina viral HIV. Modaliti de transmitere Exist dovedite trei modaliti de transmitere a infeciei HIV: prin contact sexual, expunere la snge i pe cale vertical (materno-fetal). Transmiterea sexual este modalitatea predominant de infectare cu HIV la nivel mondial, fiind rspunztoare de infectarea a 75 % din cazurile actuale. Transmiterea sexual a HIV este influenat de numrul partenerilor sexuali, de prevalena infeciei HIV n populaie, precum i de factori biologici i comportamentali. Sexul anal este mai riscant pentru achiziionarea HIV dect cel vaginal, care este mai riscant dect sexul oral. Riscul transmiterii HIV n cursul unui contact sexual anal receptiv neprotejat este de 0,82 %, iar riscul infectrii cu HIV n cursul unui contact sexual vaginal este de 0,1 %. Contagiozitatea partenerului surs influeneaz riscul transmiterii sexuale a infeciei HIV. Concentraia HIV n sperm este direct proporional cu sarcina viral plasmatic i invers proporional cu numrul limfocitelor CD4, explicnd eficiena net superioar a transmiterii HIV n faza final a bolii, comparativ cu fazele iniiale. n general, probabilitatea transmiterii HIV pe cale sexual este direct proporional cu viremia plasmatic a partenerului surs. Prezena unor leziuni ale mucoasei genitale sau ano-rectale asociate unor infecii cu transmitere sexual (gonoree, infecii cu Chlamydia sau Herpes simplex tip 2) cresc riscul transmiterii HIV prin contact sexual, mai ales dac leziunile sunt ulcerative i/sau nsoite de un rspuns inflamator local intens. Transmiterea HIV prin expunere la snge se poate realiza prin transfuzia de snge sau produse de snge, prin transplante de organe, prin contactul direct al mucoaselor sau tegumentului lezat sau transcutan, prin intermediul unor instrumente contaminate. HIV se transmite frecvent prin snge sau produse de snge (concentrate celulare sangvine, plasm sau factori de coagulare) n condiiile netestrii donatorilor. Testarea serologic a donatorilor pentru HIV-1 i HIV-2, completat cu detectarea antigenului p24 a sczut riscul transmiterii HIV prin transfuzii la 1 / 200.000 1 / 2.000.000 pe unitatea de snge transfuzat. Este posibil transmiterea HIV prin transplante de organe (ficat, rinichi, inim, pancreas, os i posibil tegument), pe cnd transplantul unor esuturi relativ avasculare (corneea) sau pre-procesate nu s-a asociat pn n prezent cu transmiterea HIV. Utilizarea de droguri intravenoase crete riscul infectrii cu HIV, att prin posibilitatea contaminrii cu snge infectat prin intermediul acelor de sering utilizate frecvent n comun, ct i prin modificarea comportamentului sexual. Riscul transmiterii HIV prin injectarea de droguri depinde de durata i frecvena injectrilor, frecvena utilizrii n comun a acelor de sering, numrul partenerilor i prevalena infeciei HIV n populaie. Riscul transmiterii HIV prin utilizarea unor instrumente potenial contaminate n cursul unor proceduri transcutane (tatuaje, piercing, manichiur, etc) este dependent de prevalena infeciei HIV n populaie. Contactul tegumentelor sau a mucoaselor intacte cu snge infectat cu HIV rezult n transmiterea HIV n mai puin de 0,1% din cazuri. Prezena unor leziuni la nivelul tegumentului sau mucoasei expuse crete riscul transmiterii HIV. Transmiterea HIV la personalul medico-sanitar n cursul exercitrii profesiunii se realizeaz fie prin expunerea direct a tegumentelor sau mucoaselor la snge sau alte lichide biologice contaminate, fie transcutan, prin lezri cu instrumente contaminate. Riscul transmiterii profesionale transcutane a HIV depinde de gravitatea expunerii (tieturi, nepturi cu ace cu lumen sau fr, etc) i de statusul HIV al persoanei surs, fiind n medie de 0,3 %.

Transmiterea vertical, materno-fetal, a HIV poate apare n perioada intrauterin, intrapartum sau postpartum. Rata transmiterii verticale a HIV, estimat n absena terapiei antiretrovirale, variaz de la 13 la 40% pentru HIV-1 i mult mai redus, de aproximativ 4 % pentru HIV-2. Cel mai important factor de risc al transmiterii verticale a HIV l reprezint nivelul viremiei materne. Intrapartum, transmiterea HIV se realizeaz prin contactul ftului cu sngele i/sau secreiile genitale materne infectate. Naterea prin cezarian programat la 38 de sptmni de gestaie reduce substanial riscul infectrii fetale. Postpartum, transmiterea HIV se realizeaz prin alptarea la sn, responsabil de infectarea a 14-29 % din nou-nscuii provenii din mame seropozitive HIV netratate. Aplicarea msurilor profilactice actuale determin reducerea semnificativ a transmiterii materno-fetale a HIV.

PATOGENEZA
Infecia HIV se caracterizeaz din punct de vedere patogenetic prin inducerea unei imunodepresii progresive, realizat n primul rnd prin afectarea limfocitelor T CD4 care dein un rol central n reglarea funciilor imune dar interesnd practic toate compartimentele sistemului de aprare adaptativ al organismului. Etapa iniial a infeciei HIV n funcie de calea de transmitere a HIV, acesta poate ptrunde direct n circulaie (prin modalitile de transmitere transcutane), sau este depus (prin intermediul unor lichide biologice contaminate) la nivelul unor mucoase. HIV este preluat de ctre celulele monocitare sangvine (dac ptrunde direct n circulaie) sau de ctre celulele dendritice (cu rol de macrofage) de la nivelul mucoasei unde a fost depus HIV i este transportat la nivelul esuturilor limfoide pentru a fi prezentat limfocitelor T CD4, conform modalitii obinuite de derulare a rspunsului imun. n cursul acestui proces, att celulele care capteaz HIV ct i limfocitele T CD4 crora le este prezentat sunt infectate de ctre HIV. esuturile limfoide reprezint sediul principal al infeciei HIV, cea mai mare parte a replicrii virale i iniierea principalelor verigi patogenetice avnd loc la acest nivel. Ciclul replicativ al HIV Cunoaterea ciclului replicativ al HIV este util n nelegerea aciunii medicaiei specifice, ntruct toate antiretroviralele vizeaz blocarea replicrii virale prin interferarea unor etape ale acesteia. 1. Ataarea HIV de celulele gazd prima etap a replicrii virale necesit existena pe suprafaa celular a receptorului major pentru HIV, reprezentat de molecula CD4, dar i de existena unui coreceptor (sau receptor minor). CD4 este o glicoprotein prezent pe suprafaa limfocitelor T helper (denumite i T CD4), pe precursorii celulelor T din mduv i timus, pe monocite, macrofage, eozinofile, celule dendritice, celule microgliale i, ntr-o msur mai redus, i pe alte celule. Coreceptorii utilizai n cea mai mare msur de HIV pentru ataarea de celula gazd sunt reprezentai de CCR5 i CXCR4, ambii fiind n mod natural receptori pentru unele chemokine. Dei intele principale ale HIV sunt limfocitele T-CD4 i celulele liniei monocitare care exprim CD4, virtual orice celul care exprim molecula CD4 i un coreceptor pentru HIV poate fi infectat: limfocite B, celule natural killer, megacariocite, celule stem, epiteliul timic, celule dendritice foliculare, celule endoteliale ale mduvei hematogene, celule endoteliale capilare, astrocite, microglia, oligodendrocite, celule gliale, celule Langerhans, fibroblati, celulele enterocromafine intestinale, miocard, celulele tubilor renali, membrana sinovial, hepatocite, celulele Kuppfer, fibroblati pulmonari, celule retiniene, celule epiteliale ale colului uterin, celule prostatice, testiculare sau tumorale. Ataarea HIV implic legarea glicoproteinei 120 (gp. 120) a HIV de molecula CD4 de pe suprafaa celulei int. Legarea determin o modificare conformaional a gp.120 care

faciliteaz legarea ei i de coreceptor. Glicoproteina 41 a HIV penetreaz membrana celular, dup care se modific conformaional (se "strnge") determinnd apropierea i apoi fuziunea virusului cu celula gazd. Anvelopa viral rmne la suprafaa celulei int, iar capsida viral, coninnd cele dou molecule de ARN i enzimele virale, ptrunde n celul. 2. Revers-transcripia este urmtoarea etap, esenial n replicarea viral, prin care, cu ajutorul revers-transcriptazei virale, materialul genetic viral, codificat n ARN viral, este copiat sub form de ADN dublu catenar, pentru a fi compatibil cu materialul genetic al celulei gazd. Erorile aprute n cursul revers-transcripiei nu sunt corectate, determinnd apariia unor mutante virale ce constituie cauza principal a dezvoltrii rapide a rezistenei la terapia specific a HIV. 3. Integrarea ADN proviral (rezultat al copierii informaiei genetice de pe ARN viral, sub aciunea revers-transcriptazei) n ADN cromozomial al celulei gazd are loc sub aciunea unei alte enzime virale, integraza. 4. Transcripia i translaia determin sinteza componentelor virale pe baza informaiei genetice codificat n ADN proviral inclus n ADN cromozomial al celulei gazd. Transcripia ADN proviral se realizeaz de ctre ARN polimeraza II a celulei gazd, ca urmare gradul replicrii virale depinde n mare msur de gradul de activare metabolic a celulei gazd. Astfel, provirusul poate rmne inactiv transcripional (latent) sau poate manifesta diverse nivele de expresie genic, pn la nivelul produciei active de virus, n funcie de prezena unor factori celulari sau virali. Dup transcripie, ARN mesager rezultat este transportat n citoplasm unde se vor sintetiza proteinele virale. Acestea sunt produse sub forma unui singur lan proteic, nefuncional, fiind necesar intervenia unei alte enzime virale, proteaza, care scindeaz lanul proteic dnd natere proteinelor virale funcionale. 5. Asamblarea i nmugurirea. Asamblarea componentelor virale are loc n apropierea membranei celulare, dup care particulele virale penetreaz membrana celular ("nmuguresc"), preiau o membran lipidic de la celula gazd, mpreun cu unele proteine membranare ale celulei gazd i se detaeaz de aceasta. Etapele patogenetice ale infeciei HIV Infecia HIV acut Infecia acut cu HIV este etapa n care, dup infectarea cu HIV i transportul acestuia la nivelul esuturilor limfoide de ctre celulele prezentatoare de antigen, replicarea viral realizat n primul rnd la nivelul esuturilor limfoide determin creterea brusc a viremiei plasmatice, urmat de diseminarea viral la nivelul altor organe limfoide, sistemului nervos sau altor esuturi. Evenimentele care au loc n aceast etap sunt determinante pentru evoluia ulterioar a infeciei HIV. n aceast etap patogenetic, replicarea viral este nalt, reflectat n concentraia viral crescut, att n plasm, ct i n esuturile limfoide. Apariia n circulaia sangvin a limfocitelor citotoxice T-CD8 specifice HIV, capabile s lizeze celulele infectate HIV, determin scderea replicrii HIV i diminuarea viremiei plasmatice dar i distrugerea unui numr mare de limfocite T CD4 infectate. Astfel, numrul limfocitelor CD4 scade brusc, uneori la valori de sub 200/mm3, existnd posibilitatea apariiei unor infecii oportuniste. n evoluia ulterioar a infeciei HIV, la cteva luni de la infectare, se realizeaz o stare de echilibru a replicrii HIV i implicit a viremiei plasmatice, care dureaz mai muli ani, n absena unei terapii antivirale. Valoarea viremiei caracteristice acestei stri de echilibru (denumit "set-point") este important n predicia evoluiei ulterioare a infeciei HIV. Meninerea relativ redus a viremiei HIV determin o reducere a infectrii limfocitelor T CD4, astfel nct numrul acestora revine treptat la valori apropiate de normal, care se menine printr-o producie crescut a acestora - timp de mai muli ani.

Anticorpii reactivi la HIV apar n circulaie dup 6-12 sptmni de la infectare i la 3-6 sptmni de la detectarea viremiei plasmatice. Dei aceti anticorpi au activitate neutralizant mpotriva HIV, acesta este capabil s evite neutralizarea mediat de anticorpi prin enorma capacitate de-a produce mutante virale, care au modificate structurile int ale anticorpilor. Infecia HIV cronic Aceast etap patogenetic, care dureaz n medie 10 ani, avnd corespondent clinic perioada asimptomatic, se caracterizeaz prin stabilirea unui echilibru relativ ntre HIV i organismul gazd, reflectat prin meninerea viremiei HIV la valori relativ reduse i a unui numr de limfocite T CD4 apropiat de normal. Rolul esuturilor limfoide esuturile limfoide au rolul primordial n ncercarea organismului de-a izola i limita infecia HIV prin sechestrarea i distrugerea virusului la acest nivel. Se produc astfel profunde modificri funcionale i anatomice: are loc o profund activare celular reflectat prin hiperplazia centrului folicular sau germinal al ganglionilor limfatici, manifestat pe plan clinic prin limfadenopatie generalizat. celulele dendritice foliculare sechestreaz o mare cantitate de virusuri extracelulare prin acoperirea lor cu anticorpi, sinteza unei cantiti mari de molecule de adeziune intercelular i prin formarea unei reele de prelungiri celulare care acoper i sechestreaz limfocitele n centrul germinal al ganglionilor. Virusurile sechestrate sunt utilizate ca surs a activrii celulare reflectat prin secreia crescut de citokine proinflamatorii cum sunt IL-1, TNF i IL-6. cantitatea de limfocite (B, T CD4 i T CD8) din ganglionii limfatici crete prin proliferare i prin recrutarea din circulaie. Chiar sechestrat, HIV este capabil s infecteze limfocitele T-CD4 recrutate, astfel c mecanismul fiziologic al recrutrii limfocitare la nivel ganglionar are n final consecine negative. Deficiena imun n infecia HIV Este principala caracteristic patogenetic a infeciei HIV. Se instaleaz treptat, fiind datorat n cea mai mare msur afectrii limfocitelor T CD4, inta celular principal a virusului HIV, avnd rolul de-a coordona toate sectoarele sistemului imun. Limfocitele T CD4 sunt afectate att prin scderea numrului ct i prin alterarea funcionalitii lor. Numrul limfocitelor CD4 scade ca urmare a: distrugerii celulelor infectate, att direct de ctre HIV, ct i prin intervenia sistemului imun, n principal al limfocitelor T-CD8 (citotoxice); sechestrrii n esutul limfatic; scderii produciei (n fazele finale). Alterarea funciilor limfocitelor CD4 este dovedit de scderea capacitii lor de: rspuns prin replicare la antigene, alloantigene i mitogeni; recunoatere specific a antigenelor HIV; producie adecvat a citokinelor imunoreglatoare. Disfunciile limfocitelor T-CD4 determin, n principal prin secreia inadecvat a citokinelor imunoreglatoare, afectarea funciilor celulelor natural-killer, a limfocitelor TCD8 (citotoxice), precum i alterarea rspunsului imun umoral, caracterizat prin hiperactivare (producia crescut de anticorpi policlonali, plasmocitoz medular, apariia de

autoanticorpi, risc crescut de dezvoltare a limfoamelor) i hiporeactivitate a limfocitelor B, a cror rspuns prin producia de anticorpi la stimularea antigenic este redus (explicnd eecurile dezvoltrii imunitii dup administrarea unor vaccinuri). Monocitele i macrofagele infectate cu HIV se constituie ntr-un rezervor pentru HIV, fiind i sursa continu a unor cantiti crescute de proteine virale, citokine proinflamatorii i chemokine, toate contribuind la hiperactivarea sistemului imun. Principalele funcii ale macrofagelor, respectiv de fagocitare a germenilor patogeni i de prezentare a antigenelor acestora limfocitelor T, sunt profund alterate n infecia HIV. Metodele de evaziune imun ale HIV n ciuda unui rspuns imun intens, att umoral ct mai ales celular, HIV reuete s stabileasc o infecie cronic ce continu timp de mai muli ani, datorit multiplelor mecanisme adaptative de evaziune imun pe care le deine: Infectarea preferenial a limfocitelor T-CD4 este principalul mecanism, determinnd afectarea ntregului sistem imun al gazdei. Necorectarea erorilor de revers-transcriere a informaiei genetice determin producerea unei mari varieti de mutante virale care, prin modificarea conformaiei anvelopei virale, mascheaz locaiile de legare a anticorpilor neutralizani. Reducerea expresiei moleculelor HLA de clas I de pe suprafaa celulelor infectate cu HIV, sub aciunea proteinei virale Nef, determinnd scderea capacitii limfocitelor TCD8 de-a recunoate i distruge celulele infectate. Infectarea unor celule situate n locaii necontrolate eficient de sistemul imun (n primul rnd sistemul nervos central). Infecia HIV avansat (SIDA) Este etapa final a infeciei, caracterizat prin imunodepresie sever (numrul limfocitelor CD4 fiind sub 200/mm3) i creterea masiv a viremiei plasmatice, secundar imposibilitii controlrii replicrii HIV i a sechestrrii acestuia, n urma dezorganizrii structurii esuturilor limfoide. Pe plan clinic, n aceast etap apar afeciunile oportuniste care determin n final decesul bolnavului.

TABLOUL CLINIC
Istoria natural a infeciei HIV Reprezint etapele evolutive ale infeciei HIV, n absena tratamentului specific, ale cror durate i manifestri clinice variaz relativ larg de la un pacient la altul. Sindromul retroviral acut se manifest clinic la 50-70% din persoanele infectate HIV cu 3-6 sptmni anterior. Tabloul clinic este nespecific fiind asemntor cu un sindrom mononucleozic-like, cuprinznd: febr, angin, adenopatie, artralgii, mialgii, cefalee, greuri, vrsturi, rash. Mai rar, se manifest i prin afectarea sistemului nervos central (la nivelul cruia HIV ptrunde nc din stadiul iniial al bolii), putnd determina: meningit aseptic, encefalit, mielit sau poliradiculonevrit. n general, simptomatologia se remite spontan n 14 sptmni, odat cu apariia rspunsului imun la HIV i scderea viremiei plasmatice. Stadiul asimptomatic (de laten clinic) urmeaz sindromului retroviral acut, avnd o durat median de 10 ani, cu variaii individuale cuprinse n general ntre 5-15 ani. n aceast perioad, simptomatologia se rezum de obicei la adenopatia generalizat persistent. Nivelul viremiei este sczut i relativ constant, iar nivelul limfocitelor T CD4 se menine la valori relativ apropiate de normal, dar scade lent cu aprox. 50 celule /mm3 /an. Stadiul simptomatic timpuriu este caracterizat de un numr de limfocite CD4 cuprins ntre 500-200 /mm3. n aceast perioad pot apare simptome nespecifice (denumite i constituionale) care atrag atenia asupra unei infecii HIV: febr persistent, cu durata de peste o lun, fr cauze aparente; diaree cu durata de peste o lun; scdere nejustificat n

greutate de peste 10 %. De asemenea, n funcie de nivelul limfocitelor CD4, pot apare infecii oportuniste minore: candidoze, leucoplazia proas a limbii, herpes zoster, moluscum contagiosum, etc. Stadiul simptomatic tardiv (SIDA) este caracterizat printr-un nivel al limfocitelor CD4 n general de sub 200/mm3. Se caracterizeaz prin apariia infeciilor oportuniste majore i a neoplaziilor care duc n final la deces. Afeciunile asociate infeciei HIV Se clasific n dou categorii: afeciunile datorate implicrii directe a HIV i afeciunile oportuniste, datorate imunodepresiei, care cuprind infeciile oportuniste i neoplaziile. Dintre afeciunile datorate implicrii nemijlocite a HIV, unele apar n cursul infeciei retrovirale acute (meningita, encefalita, poliradiculonevrita), altele fiind caracteristice stadiului final al bolii, incidena i severitatea lor fiind influenate de gradul imunodepresiei (encefalopatia HIV, mielita HIV, supresia medular, cardiomiopatia HIV, nefropatia HIV, artropatia HIV). Afeciunile oportuniste, reprezentate de infeciile oportuniste i neoplazii, caracterizeaz stadiul final (SIDA) al infeciei HIV, n majoritatea cazurilor determinnd decesul unei persoane seropozitive HIV. n categoria infeciilor oportuniste asociate infeciei HIV au fost incluse att infecii oportuniste propriu-zise, care sunt condiionate de existena unei imunodepresii accentuate, neafectnd persoanele imunocompetente (cuprinznd infeciile cu Pneumocystis jirovecii, micobacteriile atipice, virusul JC, Cryptococcus neoformans, Cryptosporidium parvum, etc), ct i infecii care apar i la imunocompeteni (tuberculoza, toxoplasmoza, infeciile cu virusurile herpetice, infecii bacteriene diverse), dar care la seropozitivii HIV se manifest diferit, de obicei mult mai grav, persistent, recidivant. Recidivarea infeciilor asociate infeciei HIV este o problem frecvent, de aceea, n unele cazuri (retinita CMV, meningita criptococozic, etc), dup aplicarea tratamentului specific afeciunii, se instituie profilaxia secundar, de obicei pentru tot restul vieii, pentru prevenirea recidivelor. Riscul declanrii unor anumite afeciuni oportuniste n condiii de imunodepresie sever a condus la indicarea profilaxiei primare n aceste cazuri, realizat prin administrarea unor ageni antimicrobieni specifici, att timp ct se menine riscul reprezentat de imunodepresie.
Infeciile oportuniste Infecii cu protozoare

Toxoplasmoza este n marea majoritate a cazurilor expresia reactivrii unei infecii latente, cnd numrul CD4 scade sub 200/mm3. Encefalita toxoplasmozic este cea mai frecvent cauz de infecie focal a sistemului nervos central la un bolnav cu infecie HIV, manifestndu-se prin abcese cerebrale de obicei multiple, care determin o mare varietate de semne neurologice, n cadrul unui tablou clinic relativ nespecific, instalat insidios. Alte manifestri mai importante ale toxoplasmozei: pneumonie interstiial, pleurezie, retinocoroidit necrotizant, miocardit. Alte infecii cu protozoare includ criptosporidioza (determinat de Cryptosporidium parvum), isosporidioza (produs de Isospora belli), ciclosporidioza i microsporidioza determin n general diaree trenant.
Infecii fungice

Infecia cu Pneumocystis jirovecii (carinii) este frecvent la pacienii seropozitivi HIV cu imunodepresie sever (CD4<200/mm3), manifestndu-se de obicei prin pneumonie interstiial ce evolueaz frecvent cu insuficien respiratorie sever, mai rar determinnd i manifestri extrapulmonare.

Candidoza este cea mai frecvent infecie fungic a pacientului seropozitiv HIV, ale crei manifestri depind de gradul imunodepresiei. n stadiile iniiale ale infeciei HIV determin afectri locale mucoase (stomatite, faringite, vaginite), iar n stadiile avansate (CD4 < 100/mm3) esofagit, afectare respiratorie (traheite, bronite, pneumonii), septicemie. Criptococoza (determinat de Cryptococcus neoformans) este cauza major a meningitei la bolnavii cu SIDA, uneori determinnd i pneumonii, pleurezii, adenopatii hilare sau mediastinale sau alte afecri organice. Alte infecii fungice oportuniste: histoplasmoza (produs de Histoplasma capsulatum), coccidioidomicoza (determinat de Coccidioides immitis).
Infecii virale

Infecia cu citomegalovirus (CMV) reprezint de obicei reactivarea unei infecii latente, n condiiile unei imunodepresii severe (CD4<50/mm3). Manifestrile clinice includ: retinit (care determin cecitate), esofagit, colit, pancreatit, pneumonie interstiial, encefalit, mielit i mai rar hepatit. Infecia cu virusurile Herpes simplex pot determina leziuni recurente muco-cutanate (oro-labiale, genitale sau perianale), proctit, esofagit, panariiu recurent, retinit necrozant, encefalit, etc. Infecia cu virusul Epstein-Barr (VEB) se poate manifesta sub forma mononucleozei infecioase, leucoplaziei proase a limbii, sau, n condiiile unei imunodepresii severe (CD4<200/mm3) poate determina limfoame sistemice non-Hodgkin sau limfom primar al sistemului nervos central. Alte infecii virale importante pentru pacientul infectat HIV sunt cele cu virusul herpetic uman 8 (HHV-8), asociat cu sarcomul Kaposi i cu limfoame ale organelor cavitare, virusurile hepatitice B i C i virusul JC, agentul cauzal al leucoencefalopatiei multifocale progresive.
Infecii bacteriene

Infeciile bacteriene reprezint o cauz major de deces n SIDA. Manifestrile cele mai frecvente ale infeciilor bacteriene sunt reprezentate de gastroenterite, infecii de tract respirator i sepsis. n general, pacientul infectat HIV are o susceptibilitate crescut fa de toate infeciile bacteriene, n special fa de cele ncapsulate, prezentnd, de asemenea, un risc crescut pentru evoluia spre sepsis a unei infecii bacteriene. n general, bacteriile care determin cele mai grave infecii la pacientul infectat HIV sunt: pneumococul, stafilococul auriu, Salmonella spp, Campylobacter spp i Pseudomonas spp. Tuberculoza la pacienii cu infecie HIV este datorat att primoinfeciei ct i reactivrii unei infecii latente, riscul acestei afeciuni fiind de 25-30 de ori mai mare la infectaii HIV dect la populaia general. Manifestrile clinice sunt n general similare cu ale pacienilor seronegativi HIV, dar incidena localizrilor extrapulmonare ale tuberculozei este mult crescut, n paralel cu gradul imunodepresiei. Infeciile cu micobacterii atipice afecteaz pacientul cu infecie HIV n stadiul final, numrul limfocitelor CD4 fiind n general de sub 100/mm3. Pacienii cu un numr de limfocite CD4 de peste 50/mm3 prezint de obicei o infecie localizat, n diverse organe (plmn, ganglioni limfatici, tractul digestiv, etc), dar n prezena unei imunodepresii severe (CD4<50/mm3), infecia devine generalizat.
Afeciunile tumorale

La pacientul infectat HIV riscul dezvoltrii, att a neoplaziilor, ct i a afeciunilor premaligne, este mult crescut, proporional cu gradul imunodepresiei.

Sarcomul Kaposi este un neoplasm multicentric alctuit din noduli vasculari multipli ce pot afecta tegumentul, mucoasele i viscerele virusul herpetic uman 8, transmis pe cale sexual, fiind considerat cofactor al declanrii neoplasmului. Limfoamele sistemice non-Hodgkin au o inciden de 120 de ori mai mare la pacienii cu infecie SIDA dect n populaia general, survenind pe fondul unei imunodepresii severe (CD4<200/mm3). Virusul Ebstein-Barr este implicat n oncogenez fiind prezent la aproximativ 40 % din cazuri. Simptomatologia este foarte variat, orice organ putnd fi afectat, 80 % din cazuri avnd localizare extraganglionar. Limfomul primar al sistemului nervos central debuteaz n condiiile unie imunodepresii severe (la majoritatea pacienilor numrul limfocitelor CD4 este de sub 50/mm3), fiind dovedit implicarea virusului Epstein-Barr n declanarea afeciunii. Afectarea cerebral este predominant, sub forma unei formaiuni focale de obicei unice, determinnd un tablou neurologic dependent de localizare. Au fost descrise o multitudine de alte boli neoplazice la pacienii cu infecie HIV, dar nici una nu are o inciden mai mare dect n populaia general, n schimb evoluia fiind mai sever la seropozitivii HIV.
Manifestrile orale n infecia HIV

Afeciunile cavitii bucale survin pe tot parcursul evoluiei infeciei HIV, de la infecia HIV acut pn n stadiul de SIDA, cnd devin n mod deosebit frecvente i adesea grave.
Candidozele orale

Frecvena candidozelor mucoasei bucale, limbii, palatului dur i moale i a faringelui crete n paralel cu gradul alterrii imunitii celulare. Cel mai adesea implicat este Candida albicans, dei se izoleaz frecvent i C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei. Exist mai multe forme clinice ale candidozelor orale. a. Candidoza pseudomembranoas (Foto 1) este cea mai frecvent, caracteristica ei fiind prezena unor depozite albe abundente la nivelul mucoasei bucale, amigdalelor i palatului moale, depozite uor de ndeprtat cu o spatul. b. Candidoza atrofic (Foto 2) se caracterizeaz prin prezena unor zone plate, eritematoase ale mucoasei bucale i/sau linguale. c. n candidoza hipertrofic (Foto 3) sunt prezente la nivelul mucoasei bucale, limbii sau palatului plci albe, greu detaabile, aspectul fiind asemntor cu cel din leucoplazia proas a limbii, deosebindu-se de aceasta prin aspectul neted al plcilor, lipsind prelungirile asemntoare firelor de pr, caracteristice acesteia. d. Cheilita angular (Foto 4), infecia candidozic a comisurii bucale, determin durere, eritem, fisuri i dificultate n deschiderea gurii. Diagnosticul candidozelor orale este de obicei clinic, culturile microbiologice i testul terapeutic fiind ns utile.
Leucoplazia proas a limbii

Se prezint ca leziuni albe, elevate, nedetaabile cu spatula, ale mucoasei bucale, cel mai frecvent fiind situate pe marginile laterale ale limbii (Foto 5). Afeciunea este datorat replicrii virusului Epstein-Barr n epiteliul celulelor cheratinizante de la suprafaa mucoasei linguale i bucale. De obicei afeciunea este asimptomatic dar, dac este extins, creaz disconfort n cursul alimentaiei. Diagnosticul se stabilete prin aspectul clinic, absena rspunsului la terapia antifungic i izolarea virusului Epstein-Barr din materialul biopsiat.
Gingivita i periodontita

S-au descris la pacientul infectat HIV forme severe de gingivit (eritem gingival liniar Foto 6) i periodontit (periodontita necrotico-ulcerativ) (Foto 7,8), manifestate prin durere local, adesea sever, halen fetid, hemoragii gingivale i cderea dinilor. Obiectiv se observ un eritem intens, liniar, la marginea gingiei, necroz i ulceraii interdentare, eroziuni gingivale i exfolieri ale smalului. Etiologia acestor afeciuni este neclar; culturile din biopsia gingival au evideniat o flor mixt, aerob i anaerob. Gingivita ulcerativ, o form mai sever, poate fi cauzat de bacili gram negativi, n special Klebsiella pneumoniae i Enterobacter cloacae.
Ulceraiile orale

Ulceraiile mucoasei bucale pot avea multiple cauze la pacientul infectat HIV. Ambele tipuri de virusuri herpes simplex pot determina ulceraii orale, unice sau multiple, frecvent dureroase, de obicei de dimensiuni mici, netede, aezate pe o baz eritematoas, la nivelul buzelor, mucoasei bucale, palatului dur sau gingiilor. CMV determin rar ulceraii unice, de dimensiuni mari, n contextul unei infecii CMV diseminate. Stomatita aftoas (Foto 9) nu apare mai frecvent la pacientul seropozitiv HIV, dar se evoluia este mai sever i mai prelungit dect la seronegativi. Se manifest prin leziuni unice sau multiple, dureroase, uneori necrotice, localizate la nivelul mucoasei bucale, labiale i pe marginile laterale ale limbii. Etiologia se poate stabili prin biopsie mucoas i culturi virale. Ulceraiile orale medicamentoase pot apare dup administrarea zalcitabinei, zidovudinei sau dapsonei.
Alte afeciuni orale

Sarcomul Kaposi (Foto 10) se manifest la nivelul mucoasei bucale prin leziuni roiiviolacee care pot deveni nodulare, avnd orice localizare dar uzual intereseaz mucoasa palatal. Limfomul non-Hodgkin (Foto 11) poate produce ulceraii sau tumefieri ale mucoasei bucale. Verucile orale, cauzate de infecia cu papilomavirusuri, nu sunt precursori maligni. Colorarea brun a mucoasei orale poate apare dup administrarea de ketoconazol sau zidovudin.

DIAGNOSTICUL INFECIEI HIV


Diagnosticul definitiv al infeciei HIV se realizeaz prin teste serologice (metoda uzual) sau virusologice (n anumite situaii). Suspectarea infeciei HIV la un pacient se bazeaz pe existena fie a unui comportament cu risc crescut pentru infectarea HIV, fie a unui tablou clinic sugestiv. Testarea HIV trebuie consimit de ctre pacient i precedat de consiliere. Testele serologice Identific anticorpii HIV din sngele sau alte fluide ale pacientului, fiind negative n perioada dintre infectare i apariia anticorpilor HIV ("fereastra imunologic"). Testul standard const dintr-un test screening reprezentat de cel puin dou teste ELISA (enzyme immunosorbent assay) pozitive, urmat de un test de confirmare reprezentat de testul Western-Blot. Testele alternative includ: imunofluorescena indirect, testele rapide, realizate din snge capilar, testele salivare sau urinare (teste ELISA adaptate pentru utilizarea urinii sau salivei), etc. Testele alternative pozitive necesit confirmare printr-un test standard. Testele virusologice

Evideniaz prezena unor componente virale n plasm. Niciunul din testele virusologice nu are o valoare diagnostic mai mare dect testele serologice standard, dar sunt utile n situaiile n care testarea serologic ofer rezultate eronate: agamaglobulinemie, infecia retroviral acut, perioada ferestrei imunologice sau testarea nou-nscuilor provenii din mame seropozitive HIV. Testele virusologice utilizate sunt: cultivarea i identificarea HIV este utilizat numai n laboratoarele de cercetare, evidenierea antigenului p24 i evidenierea ADN sau ARN viral prin reacia de polimerizare n lan (PCR), care reprezint metoda curent de diagnostic virusologic.

STADIALIZAREA INFECIEI HIV


Infecia HIV se stadializeaz n prezent, dup modificrile elaborate n anul 2008 (http://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/rr5710a1.htm), n 3 stadii, utiliznd criteriile imunologic i clinic (tabelul 1). Criteriul Imunologic Tabel 1. Criteriile de stadializare ale infeciei HIV Stadiul 1 Stadiul 2 Stadiul 3 (SIDA)
numrul limfocitelor T-CD4 500/L sau* procentul limfocitelor T din totalul limfocitelor 29 numrul limfocitelor T-CD4 ntre 200-499/L sau* procentul limfocitelor T din totalul limfocitelor ntre 14-28 numrul limfocitelor T-CD4 < 200/L sau* procentul limfocitelor T din totalul limfocitelor < 14

sau cu afeciuni definitorii pentru Clinic SIDA (n prezent sau n antecedente) * dac ambele criterii imunologice sunt determinate i nu corespund cu acelai stadiu imunologic, se va selecta stadiul cel mai avansat.

i fr afeciuni definitorii pentru SIDA (n prezent sau n antecedente)

Tabel 2. Afeciunile definitorii pentru SIDA


Infecii bacteriene, multiple sau recurente* Candidoz bronic, traheal sau pulmonar Candidoz esofagian Neoplasm cervical, invaziv Coccidioidomicoz, diseminat sau extrapulmonar Criptococoz, extrapulmonar Criptosporidioz intestinal cronic (cu durata de cel puin o lun) Boala citomegaloviral (cu alte localizri dect hepatic, splenic sau limfatic), cu debut la vrsta de peste o lun Retinita cu CMV (urmat de cecitate) Encefalopatia HIV Infecia cu virusul Herpes simplex determinnd: ulcere cronice (cu durat de peste o lun) sau bronit, pneumonie sau esofagit (cu debut la vrsta de peste o lun) Histoplasmoz diseminat sau extrapulmonar Isosporidioz intestinal cronic (cu durat de peste o lun) Sarcom Kaposi Pneumonia limfoid interstiial sau complexul hiperplazic limfoid pulmonar* Limfomul Burkitt Limfomul imunoblastic Limfomul primar cerebral Infecia diseminat sau extrapulmonar cu Mycobacterium avium complex sau Mycobacterium kansasii Tuberculoz n orice localizare, pulmonar, diseminat sau extrapulmonar Infecii cu Mycobacterium, alte specii sau specii neidentificate, diseminat sau extrapulmonar

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii Pneumonia recidivant Leucoencefalopatia multifocal progresiv Septicemie recidivant cu Salmonella Toxoplasmoz cerebral, cu debut la vrsta de peste o lun Sindrom caectic (wasting syndrome) atribuit HIV * Numai la copii cu vrsta de sub 13 ani. Este acceptat i un diagnostic presumptiv. Numai la aduli sau adolesceni cu vrsta mai mare sau egal cu 13 ani.

Este necesar ca pacientul ncadrat n unul din cele trei stadii s aib n prealabil un diagnostic ferm al infeciei HIV, stabilit pe baza criteriilor diagnostice expuse n subcapitolul precedent. Pe parcursul monitorizrii infeciei HIV, pacientul ncadrat la un moment dat ntrun stadiu nu poate fi rencadrat ulterior ntr-un stadiu mai puin grav.

TRATAMENTUL INFECIEI HIV


Terapia specific HIV sau terapia antiretroviral (ARV) actual (numit i HAART=highly active anti-retroviral therapy) const n administrarea continu a unei scheme terapeutice care cuprinde cel puin trei preparate antiretrovirale. Motivele utilizrii unei asocieri terapeutice sunt reprezentate de prevenirea apariiei rezistenei (foarte rapid instalat altfel din cauza predispoziiei naturale a HIV pentru mutaii frecvente) i creterea supresiei virale (scderea replicrii virale) prin acionarea concomitent asupra mai multor inte din structura virusului. Medicaia antiretroviral n prezent se afl n utilizare clinic cinci clase de antiretrovirale, ncadrate n funcie de modul de aciune. Antiretroviralele actuale acioneaz asupra unor structuri virale, blocnd astfel unele etape ale replicrii virale. Ca urmare, terapia reduce replicarea viral, dar nu acioneaz asupra virusului latent, integrat n celule, nefiind astfel posibil eradicarea virusului. 1. Inhibitorii coreceptorilor HIV, reprezentai deocamdat de un singur antiretroviral, denumit maraviroc (Selzentry), care, prin fixare pe coreceptorul CCR5, blocheaz posibilitatea utilizrii acestui coreceptor de ctre tulpinile HIV cu tropism pentru CCR5. 2. Inhibitorii de fuziune (IF), au capacitatea de-a bloca aceast etap esenial a replicrii virale prin fixarea de regiunea HR1 a glicoproteinei 41 (gp 41)a HIV, blocnd modificarea conformaional a acesteia, necesar fuzionrii virusului cu celula gazd. Exist n uz un singur inhibitor de fuziune, numit Enfuvirtide (Fuzeon). 3. Inhibitorii de revers-transcriptaz, acioneaz prin blocarea funciei revers-transcriptazei virale i, implicit, a revers-transcrierii materialului genetic viral. n funcie de structura lor, inhibitorii de revers-transcriptaz se clasific n trei grupe: nucleozidici, ne-nucleozidici i nucleotidici. Inhibitorii nucleozidici de revers-transcriptaz (INRT) acioneaz intrnd n competiie cu bazele nucleotidice pentru a forma ADN-ul proviral, sunt integrai n acesta i determin blocarea sintezei ADN-ului proviral. Necesit fosforilare intracelular pentru a se forma compusul nucleotidic activ, ca urmare efectul lor depinde de gradul de activare metabolic a celulei gazd. Din acest clas fac parte: zidovudina (Retrovir), lamivudina (Epivir), didanozina (Videx), abacavirul (Ziagen), stavudina (Zerit), zalcitabina (Hivid), Emtricitabina (Coviracil). Inhibitorii nucleotidici de reverstranscriptaz (INtRT) acioneaz similar cu INRT dar nu necesit fosforilare intracelular. n utilizare curent este tenofovirul (Viread).

Inhibitorii ne-nucleozidici de reverstranscriptaz (INNRT) acioneaz direct asupra revers-transcriptazei, blocndu-i funcionarea. Nu au aciune asupra HIV-2. Sunt utilizate urmtoarele INNRT: efavirenz (Stocrin, Sustiva), delavirdina (Rescriptor) i nevirapina (Viramune). 4. Inhibitorii de integraz i exercit aciunea prin interferarea aciunii integrazei HIV, prevenind astfel inseria ADN proviral n ADN cromozomial al celulei gazd. Din aceast clas, deocamdat face parte numai raltegravirul (Isentress). 5. Inhibitorii de proteaz (IP) blocheaz aciunea proteazei virale, astfel nct nu se mai formeaz proteinele virale funcionale, determinnd formarea unor virioni cu structur anormal, neinfecioi. Sunt utilizai urmtorii IP: indinavir (Crixivan), saquinavir (Invirase), amprenavir (Agenerase), fos-amprenavir (Telzir, Lexiva), ritonavir (Norvir), nelfinavir (Viracept), lopinavir+ritonavir (Kaletra), Atazanavir (Reyataz), Darunavir (Prezista), Tipranavir (Aptivus). Obiectivele i consecinele terapiei antiretrovirale eficiente Cu posibilitile terapeutice actuale, se consider eficient un tratament antiretroviral care determin supresie viral maximal i durabil. Supresia viral (inhibarea replicrii virale) este considerat optim dac nivelul plasmatic al ARN-HIV este nedetectabil cu metodele uzuale, practic nsemnnd un nivel de sub 20-50 de copii/ml. Consecinele unei terapii eficiente: creterea i/sau pstrarea nivelului imunitii celulare (apreciat prin numrul LT-CD4), conducnd la reducerea mobiditii i mortalitii asociate infeciei HIV i implicit creterea calitii i duratei vieii bolnavilor. reducerea contagiozitii pacienilor; Monitorizarea pacientului n terapie antiretroviral Periodicitate: la 2-3 luni. Se evalueaz: eficiena terapiei, prin determinarea sarcinii virale i a numrului LT-CD4 i absena unei infecii oportuniste n acest interval; efectele secundare ale terapiei ARV. Reducerea eficienei unei scheme terapeutice se datoreaz dezvoltrii rezistenei HIV la antiretroviralele utilizate i necesit instituirea unei noi scheme, dup efectuarea unui test de rezisten a HIV, necesar din cauza apariiei frecvente a rezistenei ncruciate la antiretroviralele din aceeai clas.

PROFILAXIA INFECIEI HIV LA PERSONALUL MEDICAL


CDC a elaborat un set de reguli, cuprinse n cadrul "Precauiilor Universale" (http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/bp_universal_precautions.html), pentru reducerea transmiterii infeciie HIV n cursul exercitrii profesiei medicale. Acestea se bazeaz pe considerarea oricrui pacient ca potenial infectat HIV, fiind necesare: utilizarea de bariere protectoare: mnui, halat, masc i ochelari de protecie; utilizarea, curarea sau ndeprtarea n condiii de siguran a instrumentarului; aplicarea protocolului de profilaxie postexpunere n cazul expunerii accidentale la fluide biologice cu potenial infectant (n primul rnd sngele). Profilaxia postexpunere urmrete reducerea riscului de infectare HIV prin utilizarea profilactic a antiretroviralelor, avndu-se n vedere n cazul expunerii transcutane (prin

intermediul instrumentelor) sau a contactului direct al mucoaselor sau tegumentului cu lichide biologice potenial infectante HIV. Exist un protocol de evaluare a riscului expunerii, implicnd tipul i gravitatea expunerii i statusul HIV al persoanei surs (pacientul). n funcie de riscul estimat se indic sau nu administrarea profilactic, timp de 28 de zile, a unei combinaii de cel puin dou antiretrovirale.

Foto 1. Candidoz oral pseudomembranoas

Foto 2. Candidoz oral atrofic

Foto 3. Candidoz oral hipertrofic

Foto 4. Cheilit angular

Foto 5. Leucoplazia proas a limbii

Foto 6. Eritemul gingival liniar

Foto 7. Periodontit

Foto 8. Periodontit necrotico-ulcerativ

Foto 9. Stomatit aftoas

Foto 10. Sarcom Kaposi

Foto 11. Limfom non-Hodgkin