activitatii (A) si prop. biofarmaceutice ciclul imidazolic 1. benzimidazol 1. anularea A
2. 1,2,4-triazol restul fenil-etil legat triazol ciclul pentaatomic 1,3-dioxolanic -izomerie geometrica de imidazol
2. stabil. metabolica sau A
biodisponib. p.o A cis >>> trans
Relatii structura chimicaactivitate antimicotica conazoli gener. a II-a
Element farmacofor nucleul fenil (clorfenezina)
Modulare structurala
Consecinte asupra activitatii (A) si prop. biofarmaceutice
substituirea in para cu -Br, -C6H5, imidazolil; heterocicli saturati (piperazina, morfolina, pirolidina); piperazina cu substituenti polari (acetil) sau voluminosi A, toxicit. solubil. biodisponibilitatea p.o. A (micoze sistemice)
(triazolone);
Interaciuni medicamentoase
Ketoconazolul = inhibitor CYP3A4: conc. plasmatic i riscul reaciilor
adverse pentru anticoagulante orale, benzodiazepine, statine, antihistaminice H1, antidiabetice sulfonilureice (Glibenclamid, Tolbutamid); Absorbia ketoconazolului este redus la administrarea concomitent a: antiacide antihistaminice H2 (Cimetidin, Ranitidin), inhibitori ai pompei protonice (Omeprazol)
Dezavantaje ale conazolilor de gener. a II-a activitate scazuta / Aspergillus (exceptie, Itraconazol) legare de proteine plasmatice 95-99% nu traverseaza BHE
absorbtia gastrica este crescuta la pH foarte acid (limiteaza utiliz. antiacidelor)
inhibitie enzimatica CYP interactiuni medicamentoase (antihistaminice H1, carbamazepina, fenitoina, ciclosporina etc.) interfera cu biosinteza testosteronului si a corticosteroizilor ginecomastie, oligospermie, reducerea libidoului, tulb. menstruale
Azoli de generatia a III-a (triazoli, conazoli gen. a III-a) Element farmacofor Grupare OH tertiara si 1-2 heterocicli aromatici Modulare structurala Consecinte asupra activitatii (A) si prop. biofarmaceutice esentiale
1,2,4-triazol
un nucleu
selectivitatea ptr. cel. Fungica si
toxicitatea, interactiunile;
bis 1,2,4-triazoli piridina fluoropirimidina
stabil metab. A (Aspergillus), stab. metab. A (Aspergillus), stab. metab.
Azoli de generatia a III-a (triazoli, conazoli gen. a III-a) Element Modulare structurala Consecinte asupra activitatii (A)
farmacofor Gruparea OH tertiara
si prop. biofarmaceutice
c. hidrofil; formularea unor
preparate orale si parenterale
Fenil (C2-propanol)
-X (orto si/sau para) -2,4-difluoro
A solub (P); toxicitatea
(<<2,4-dicloro) Metil mimeaza gr. metil din A si afinitatea pt. cel.
(C3-propanol)
struct.-tinta fungice centru steric
ale
cel. fungica
izom. activi anti-(R,S)
A.4. Alilamine si amine tertiare: NAFTIFINA, TERBINAFINA Relatii structura -activitate
Modulare structurala rest de alilamina tertiara
Consecinte asupra activitatii
Esential optimizarea prop farmacocinetice (absorbtie p.o.) extinderea spectrului de activitate antifungica
Izomerii E (trans) >>>> izomerii Z (cis) substituentul tert-butil-etilinic = Terbinafina >>> Naftifina
