METABOLISMO DE XENOBIOTICOS

H. FREDY ZEGARRA ARAGON

INTRODUCCION DEFINICION : Sustancia extraa a nuestro organismo PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS FASE I y FASE II DEL METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS FASE I : - Participacin del Citocromo P 450 - Va de Transporte de electrones en el retculo endoplsmico ( microsomal ) con la participacin del citocromo P-450 - Sistema de transporte de electrones del NADPH al citocromo

P-450 en la mitocondria
FASE II:- Conjugacin Molculas conjugantes: Ac. Glucurnico, glucosa, ribosa, etc.

Glicina, glutation, ornitina, etc.

Sulfato activo, SAM, acetil CoA. Fuentes de molculas conjugantes.

Medicamentos Insecticidas

Anutrientes

Aditivos alimenticios

Cosmticos Detergentes

Ingestin

Inhalacin

Absorcin

Sustancias extraas, dainas

..

..?
Metabolismo de Xenobiticos Desintoxicacin Biotransformacin

DOSIS LD50 APROXIMADA PARA ALGUNOS AGENTES QUIMICOS Animal

Qumico Etanol Cloruro de sodio Sulfato ferroso Fenobarbital Morfina DDT Nicotina Estricnina Picroxina Tetrodotoxina Ricina Toxina botulnica

examinado Rata Rata Ratn Rata Ratn Rata Rata Rata Ratn Ratn Ratn Rata

Va de Administracin Oral Oral Oral Oral Subcutnea Oral Oral Oral Intravenosa Intraperitoneal Intraperitoneal Intravenosa

LD 50 ( mg/Kg) 13,700 3,750 1,520 620 500 200 50 5 4 0.01 0.001 0.00001

PRINCIPALES FUENTES DE XENOBIOTICOS

DROGAS FARMACEUTICAS Aspirina Tranquilizantes : Corpromazina , Imipramina Antibiticos Acetominofen

QUMICOS INDUSTRIALES

Benzeno Tetracloruro de carbono Tricloroetileno Detergentes Colorantes : Beta naftilamina Agentes blanqueadores
Lpiz de labios Colorantes para el cabello : p-fenil enediamina Hidratantes de la piel

COSMETICOS

ADITIVOS ALIMENTICIOS

Colorantes : Mantequilla amarilla (p-dimetilamina azobenzeno) Azocolorantes (Sudan I. Tratrazina) Edulcorantes : Ciclamatos, Sacarina Antioxidantes: 2,6 Di-ter-butil-4-metilfenol, propil gallato , etc

PESTICIDAS

Insecticidas: DDT, Aldrin, Dieldrin, Paratin Hervicidas Pigmentos : Antocianinas Terpenos Fenoles Acido cafeico Cafena , etc, etc.

ANUTRIENTES PRESENTES EN LOS ALIMENTOS

METABOLITOS Y TOXINAS BACTERIANAS

Metabolitos y toxinas bacterianas : Putrescina, cadaverina

ANUTRIENTES ENCONTRADOS EN EL REPOLLO 2-propenil glucosinolato (sinegrina), 3-butenil glucosinolato, benzil glucosinolato, 3indolilmetilglucosinolato, y otros glucosinolatos, indol-3-carbinol, indol-3-acetonitrilo y otros indoles, alilisotiocianato, 3-metilpropil isotiocianato, benzil isotiocianato, otros isotiocianatos, 1-ciano-3,4epitiopentano, alil cianida, otras cianidas, Terpenos: mentol, neomentol, carvona, Fenoles: 2-metoxifenol, cido cafeilqunico, cido 5-feruloilqunico, etc, etc.

FASE I
X1 X2 X3 X4
Oxidacin

FASE II
Conjugacin

Reduccin

Conjugacin

Hidrlisis
Metabolitos Excretados en Fase I Metabolitos excretados luego de pasar por Fase I y II ( ms comn ) Metabolitos excretados solamente despus de pasar la Fase II

EJEMPOS DEL METABOLISMO MAS COMUN SE ALGUNOS XENOBIOTICOS

Xenobitico

Fase I
Oxidacin

Fase II
Conjugacin con Glicina

Excrecin

Tolueno

Ac. Benzoico

Ac. Hiprico

Oxidacin

Benceno

Conjugacin con Ac. glucurnico

Fenol

Fenilglucurnico

TIPOS DE REACCIONES DE OXIDACION

HIDROXILACION

Aliftica Alicclica Aromtica

R CH3

O2 O2

R CH2OH - OH - OH

* *

O2
O2

EPOXIDACION
R CH2 = CH2 CH3

O2

R CH CH CH3 O

DEALQUILACION N-Dealquilacin S-Dealquilacin O-Dealquilacin

R CH2 CH2 NH CH3

O2
R CH2 CH2 NH2 + HCHO

O2
R CH2 CH2 S CH3 R CH2 CH2 SH +

O2
R CH2 CH2 O CH3 R CH2 CH2OH +

*
*

* HCHO * *

HCHO

O2
DEAMINACION
R CH2 CH2 NH2 R CH2 CH2OH + NH3

O2 DESULFURACION
R2 C = S R2 C = O

O2
R2 P = S R2 P = O

* *
CHCl3

DECLORINACION

CCl4

CCl3+

Cl-

N-OXIDACION

N-R

O2

N-R O

SULFOXIDACION

-SR

O2

- SR

*
NADPH + H + O2 + S
Cit. P450

NADP+ + H2O + S-OH

ENZIMAS METABOLIZANTES DE XENOBIOTICOS

Tipo de Reaccin
Oxidacin

Enzima
Citocromo P 450 Alcohol Deshidrogenasa Monooxigenasa flavino depensiente Cetona Reductasa Epxido hidrolasa Esterasa UDP-Glucoronil transferasa Sulfotransferasa N-Acetil transferasa Metil transferasa Glutation transferasa

Sustrato representativo
Tolueno Alcohol etlico Dimetilanilina Metirapona Benzopireno 7, 8 epxido Procaina Acetaminofen b Naptol Sulfanilamida Tiouracilo Acetaminofen

Reduccin Hidratacin Hidrlisis Conjugacin

PARTICIPACION DEL CITOCROMO P-450 EN LA FASE I DEL METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS

Citocromo P450 Reductasa NADPH

2 e-

FAD

2 e-

?
2 eFe

Citocromo b5

FMN

Fe

Citocromo P450 FIGURA N Componentes del Sistema Citocromo P450 del Retculo Endoplsmico ( microsomal )

Primer

e-

P 450 - S S

Citocromo P 450 Reductasa

P 450
Segundo e-

NADPH

( FAD

FMN )

NADH

Citocromo b5 Reductasa

( FAD )

Cit. b5 P 450 - S O2

O2 S -OH

Va de transporte de electrones en el retculo endoplsmico con la participacin del Citocromo P 450

S : Sustrato

Adrenodoxina Reductasa

Adrenodoxina

FAD
Fe

Citocromo P 450 Componentes del sistema de transporte de electrones del NADPH al citocromo P-450 en la mitocondria

NADPH

FAD
Adrenodoxina Reductasa

Fe++
ADRENO DOXINA

Fe+++ P 450 Fe++

SOH + H2O

NADP+

FADH2

Fe+++

S + O2

Transferencia de electrones del NADPH al citocromo P 450 en la mitocondria

ALGUNAS FAMILIAS Y SUBFAMILIAS DE CITOCROMOS P 450

Citocromos
Fam. P-450 1 ( familia inducible por compuestos aromticos policclicos ) Fam. P-450 2 Subfamilias: P-450 2A P-450 2B ( Inducible por fenobarbital ) P-450 2C P-450 2D P-450 2E1 ( Inducible por etanol ) MEOS P-450 2F Fam. P-450 3 ( Inducible por esteroides ) Fam. P-450 4 Fam. P-450 6

Fam. P-450 26
Fam. P-450 21 ( esteroide 21 hidrolasa ) Fam. P-450 19 ( esteroide aromatasa ) Fam. P-450 17 ( esteroide 17 a hidroxilasa )

Fam. P-450 11 ( esteroide 11 b hidroxilasa )

HIDROCARBURO AROMATICO POLICICLICO Cit. P-450 1

Benzo Pireno
(Carcingeno dbil)

Benzo Pireno 7, 8 dihidroliol 10 Epxido

(Carcingeno y mutagnico potente )

FASE II : REACCIONES DE CONJUGACION

MOLECULAS USADAS PARA LA CONJUGACION
FUENTE MOLECULACONJUGANTE PRODUCTOS

Acido glucurnico CARBOHIDRATOS Glucosa Ribosa Xilosa Glicina AMINOACIDOS Glutation Ornitina Glutamina
Sulfato Activo

Glucurnido Glucsido Ribsido Xilsido ---Acido Mercaptrico ------Derivado Sulfatado Derivado Metilado Derivado acetilado

DERIVADOS DE AMINOACIDOS OTROS

Metilo ( Metionina Activa ) Acetil CoA