LIPIDELE, LIPOPROTEINELE PLASMATICE I BOLILE CARDIOVASCULARE

Principalele lipide din plasm

Acizi grai Trigliceride Colesterol Fosfolipide

 c% plasmatice de lipide (colesterol) = asociate printr-o legtur de cauzalitate cu patogeneza aterosclerozei Ateroscleroza responsabil : 9 9 9 maladiile coronariene afeciunile cerebro-vasculare afeciunile vasculare periferice

C% lipide n plasm= 5-7 g/l (500-700 mg %)

Compoziia n lipide a plasmei

Compus
Lipide totale Colesterol total Colesterol liber Colesterol esterificat Fosfolipide Trigliceride Acizi grai liberi

g/l
5-7 1,5-2,4 0,45-0,72 1,05-1,68 1,2-3,8 0,5-1,5 0,03-0,09

mmoli/l

3,06-6,5 0,9-1,95 2,1-4,55 1,9-3,5 0,5-1,7 0,3-0,9

Acizii grai liberi

Plasma normal: 380-900 moli/l (30-50 mg/l) AG liberi Capacitatea max a albuminei de fixare AG = 10 mmol/l
(1 molecul de albumin seric poate fixa10 molecule AG)

Aceast capacitate = folosit n condiii normale doar ntr-o proporie de 10 %

Trigliceridele
Trigliceridele sau triacilglicerolii (TAG) - 1 molecul glicerol - 3 molecule AG cu caten lung (acidul stearic -18 atomi de carbon acidul palmitic -16 atomi de carbon) Mono-sau digliceridele - etape intermediare n procesul de sintez sau de degradare a trigliceridelor - se gsesc n plasm n cantiti mult mai reduse fa de acestea

Originea trigliceridelor n org

orig. exogen- prin abs. lipidelor alim orig. endogen: sintetizate de - ficat - es. adipos (n scopul constituirii rezervelor
energetice)

- atunci cnd = necesar (ex jeun - pe nemncate), trigliceridele pot fi mobilizate din rezerve TG - prin hidroliz elib AG = oxidai n mitocondrii cu elib de E

Rolul trigliceridelor
stocheaz energia n esutul adipos (TG din esutul adipos i din alte esuturi = cel mai important depozit de rezerv de E al orgd 1 g trigliceride-9,2 kcal elibereaz la nevoie acizii grai liberi ce urmeaz a fi catabolizai la nivelul musculaturii reprezint constitueni importani ai membranelor celulare (prin coninutul lor n acizi grai saturai i nesaturai)

Colesterolul
n condiii normale: colesterolul endogen = majoritar (600-1000 mg/zi), sintetizat de ficat i intestin; Un procent mai mic de colesterol = sintetizat n cortexul glandei suprarenale i gonade, ulterior utilizat pentru sinteza hormonilor omonimi colesterolul exogen (alimentaie) 300-600 mg/zi

Colesterolul se prez sub 2 forme: - liber - esterificat Colesterolul esterificat-sintetizat n ppal de ficat Colesterolul sintetizat n ficat= incorporat n lipoproteine (VLDL+LDL) trimis es. care l utilizeaz pt sinteza membranelor celulare la niv. suprarenalelor i glandelor sexuale = utilizat pt sinteza hormonilor steroizi

Transportul invers de la es. Spre ficat= realizt de HDL Colesterolul = excretat n bil ca atare sau dup transformarea sa n acizi biliari

Rolul colesterolului
9 Suport biochimic pentru - sinteza acizilor biliari - a hormonilor steroidieni - vitaminei D 9 Asigur stabilitatea i permeabilitatea membranelor celulare - mai rezistente (sunt majorate limitele temperaturilor la care membranele rmn funcionale)

Fosfolipidele
Fosfolipidele= Tg n care un acid gras a fost nlocuit cu o grupare fosfat i una din mai multe molecule care conin azot.

X - colin - fosfatidilcoline (lecitine) X - etanolamin - fosfatidiletanolamine (PE); X - serin - fosfatidilserine (PS); X inozitol - fosfatidilinozitoli (PI); X - hidrogen - acizi fosfatidici (PA);

Lipoproteinele complexe .macromoleculare de lipide (insolubile n mediul apos) legate de proteine specifice cu rol n: 1. transportul n plasm de: - TG - colesterol liber - esteri de colesterol - fosfolipide; 2. meninerea compoziiei lipidice a membranelor celulare; 3. reglarea proceselor metabolice celulare;

Lipoproteinele

Structura general a unei lipoproteine

Clasificarea lipoproteinelor
n funcie de densitatea lor crescnd la ultracentrifugare: - Chilomicroni; - Lipoproteine cu densitate foarte mic (VLDL very low density lipoproteins); - Lipoproteine cu densitate mic (LDL low density lipoproteins) - Lipoproteine cu densitate intermediar (IDL intermediate density lipoproteins) IDL nu se regsesc fiziologic dect n cantiti foarte mici n sngele circulant, dar pot s se acumuleze n anumite patologii ale metabolismului lipoproteinelor - Lipoproteine cu densitate mare (HDL high density lipoproteins)

Caracteristicile lipoproteinelor
Lipoproteine Densitate Diametru Mobilitate (g/ml) mediu (nm) electroforetic Origine Funcii Chilomicroni < 0,95 500 Nu migreaz Intestin Transportul trigliceridelor exogene

VLDL

0,96-1,006

43

pre-

Ficat

Transportul trigliceridelor endogene

IDL

1,007-1,019

27

Band lat-

Catabolism VLDL

Precursor de LDL

LDL

1,02-1,063

22

Catabolismul VLDL Transport colesterol

HDL

1,064-1,21

Ficat, intestin

Transport revers de colesterol

Compoziia lipoproteinelor

Compoziia dat pentru HDL corespunde pentru cea a HDL3; HDL2 conine mai puine proteine i mai multe lipide. Sunt indicate doar apoproteinele principale

Apolipoproteinele
situate la suprafaa particulelor de lipoproteine - exist multe tipuri de lipoproteine cu roluri diferite, structurale, funcionale sau metabolice; - condiioneaz solubilizarea lipoproteinelor i transportul lor sanguin - asigur stabilitatea structural a lipoproteinelor -asigur recunoaterea receptorilor celulelor-int sau activarea unor enzime care particip la metabolismul lor determinnd calea metabolic a particulelor din care deriv

Apolipoproteinele A constitueni ai HDL A-I A-II A-IV

A-I
sintetizat la nivelul ficatului i intestinului dominant n HDL (70 %), fiind esenial pentru meninerea structurii HDL stimuleaz lecitin-colesterol-acetiltransferaza (LCAT), enzima care esterific colesterolul liber din plasm n esteri de colesterol, transferai din HDL spre alte lipoproteine; Transportul - proteina de transfer a esterilor de colesterol( cholesteryl ester transfer protein = CETP )-sintetizat n ficat c% plasmatic de A-I este cuprins ntre 100-200 mg/100 ml Lipsa apolipoproteinei A-I se asociaz cu o intensificare exagerat a procesului aterosclerotic, n special la nivel coronarian

A-II
se sintetizeaz la nivelul ficatului i intestinului se gsete ca dimer n HDL (22 %) i are rol n meninerea structurii HDL inhib activitatea lipazei hepatice (LH) Concentraia plasmatic de A-II: 30-50 mg/100 ml

A-IV
se sintetizeaz la nivelul intestinului permite efluxul de colesterol activeaz lecitin-colesterol aciltransferaza (LCAT) avnd rol n metabolismul colesterolului Concentraia plasmatic de A-IV: 15 mg/100 ml

Apolipoproteina B-100
sintetizat la nivelul ficatului i intestinului intr n compoziia lipoproteinelor LDL (90 %) i VLDL (35 %) Rol: - n transportul TG de la ficat spre VLDL - rol de ligand - prin intermediul su lipoproteinele se fixeaz de anumii receptori existeni la nivelul ficatului, numii receptori pentru LDL i de anumite proteine n legtur cu receptorii pentru LDL (LDL receptor-related protein - LRP) Apolipoproteina B-100 se acumuleaz la nivelul leziunilor arterosclerotice cu o vitez mai mare n comparaie cu colesterolul Nivelul plasmatic crescut al apo B-100 constituie un factor de risc pentru arteroscleroz mai important dect creterea colesterolului sau a triacilglicerolilor Concentraia plasmatic de apo B-100 : 60-140 mg/100 ml

Apolipoproteina B-48
sintetizat exclusiv n mucoasa intestinal se gsete n chilomicroni, lipoproteinele care transport lipidele din intestin spre ficat are doar rol constitutiv Concentraia plasmatic: 3-5 mg/100 ml

Apolipoproteinele C
sintetizate la nivelul ficatului Rol: - inhib fixarea VLDL i a chilomicronilor remaneni la nivelul ficatului; - moduleaz activitatea unor enzime

Apolipoproteina C-I
intr n constituia chilomicronilor, VLDL i HDL este un activator al LCAT Concentraia plasmatic : 3-5 mg/100 ml

Apolipoproteina C-II
intr n constituia VLDL, HDL i a chilomicronilor stimuleaz lipoproteinlipaza care hidrolizeaz TG din VLDL i chilomicroni Concentraia plasmatic : 4-6 mg/100 ml

Apolipoproteina C-III
intr n constituia chilomicronilor VLDL HDL

inhib lipoproteinlipaza i clearance-ul chilomicronilor i particulelor reziduale de VLDL Concentraia plasmatic este cuprins ntre 12-14 mg/100 ml

Apolipoproteina D
sintetizat de gonade, rinichi, ficat, placent i intestin intr n constituia HDL Rol: intervine n metabolismul esterilor de colesterol i n transportul acestora ntre diverse proteine Concentraia plasmatic este cuprins ntre 3-5 mg/100 ml

Apolipoproteina E
sintetizat de - ficat, intestin - suprarenale - macrofage se gsete n chilomicroni, VLDL, IDL i HDL Rol: ligand pentru receptorii LDL i IDL C%. plasmatic:6-7 mg/100 ml

Chilomicronii
-se formeaz n enterocite din lipidele alimentare, exogene -trigliceride - 90% +colesterol+fosfolipide); - Intestin vasele limfatice (canal toracic) plasm Apolipoproteinele chilomicronilor: -chilomicronii nscnzi, particule primare: apo A apo B -chilomicronii secundari sau propriu-zii: -apo A, apo B + -apo C + apo E (de la HDL)

Catabolismul chilomicronilor cuprinde:

trigliceridele acizi grasi liberi sursa de energie -beta oxidare re-esterificati sub forma de trigliceridedepozitati la nivelul tesutului adipos legati de albumina si transportati spre alte tesuturi

Lipoprotein lipaza!!!! LPL = activat de apo CII, component a chilomicronilor, primit n prealabil de la HDL, adevrate rezervoare de apo C

- pe msur ce hidroliza TG avanseaz, colesterolul liber + fosfolipidele + apoC sunt transferate la HDL - chilomicronii resturi de chilomicroni (doar apo E+B-48) = chilomicronii remaneni (sraci n TG, bogai n EC)-epurai de ficat

Capturarea resturilor de chilomicroni de ctre ficat = facilitat de apolipoproteina E; Resturile de chilomicroni sunt hidrolizate i utilizate n mod specific; Lipoprotein lipaza (celulele endoteliului capilar din esutul adipos, muchiul scheletic, muchiul cardiac, glandele mamare, plmni, splin, rinichi) = activat de apo C-II, component a chilomicronilor, primit n prealabil de la HDL, veritabile "rezervoare de apo C Afinitatea LPL pt TG chilomicronilor difer de la un esut la altul, cea din inim are o afinitate mai mare pt TG dect cea din es. adipos (KM de 10 ori mai mic) Acest lucru explic de ce n condiii de inaniie (TG), enzima miocardic rmne saturat fa de substratul ei, iar activit. E din adipocite , ceea ce va det. redistribuia TG din es. adipos spre inim, unde vor fi hidrolizai AG=utilizai n miocard ca surs de E

Metabolismul chilomicronilor

Chilomicronii transport trigliceridele alimentare la esuturi, fiind hidrolizai sub aciunea lipoprotein lipazei (LPL). Particulele reziduale sau remanente sunt epurate de ctre ficat. Ele se leag la receptorii particulelor remanente (ce recunosc apo E) la nivelul celulelor hepatice, fiind internalizate i catabolizate. Apolipoproteinele A i apo B-48 sunt sintetizate n celulele intestinale; apo C i apo E sunt cedate sub form de esteri de colesterol (CE). Apoproteina C-II activeaz lipoprotein lipaza. Pe msur ce hidroliza trigliceridelor are loc n interiorul chilomicronilor, apo A, apo C, colesterolul i fosfolipidele sunt eliberate la suprafa i transferate la HDL care esterific colesterolul. Esterii de colesterol sunt transferai n retur la particulele remanente prin schimbul de trigliceride facilitat de ctre proteina de transport a esterilor de colesterol (CETP). AGNE: acizi grai neesterificai; CM: chilomicroni; CETP: proteina care transfer esterii de colesterol ( CETP = cholesteryl ester transfer protein); CHOL: colesterol.

VLDL
rol n transportul TG sintetizate la nivelul ficatului spre es. Extrahepatice VLDL se formeaz:

ficat (80%) din trigliceridele sintetizate la acest nivel VLDL de nuovo prin re-esterificarea acizilor grasi liberi intestin din trigliceridele exogene

 n snge, VLDL primesc apolipoproteinele C de la HDL, ntre care apolipoproteina C-II, cofactor al LPL. S-a constatat c diminuarea cantitii de apolipoprotein C-II = asociat cu scderea activitii LPL i acumularea de chilomicroni i VLDL La nivelul esuturilor extrahepatice, TAG din componena VLDL sunt hidrolizai de LPL n acizi grai i glicerol Endoteliile vasculare ale muchiului scheletic, inimii, esutului Adipos, creierului conin un receptor care recunoate VLDL prin intermediul apolipoproteinei E Acest receptor poate juca un rol imp n catabolizarea VLDL de ctre esuturile periferice

n plasm, VLDL cedeaz de la suprafaa lor, colesterolul liber, TG i fosfolipidele particulelor de HDL Totodat are loc o deplasare a apolipoproteinelor C i E din VLDL napoi spre HDL Ca rezultat al acestui schimb i al aciunii LPL, VLDL (IDL) coninnd aproape numai apo B-100 i E O parte din IDL este captat de ficat via receptori LDL Aceti receptori numii i receptori B, E sunt capabili de a se leg la apo B i apo E n stare fiziologic exist foarte puin IDL n circulaie datorit

Metabolizarea IDL se poate realiza pe dou ci:

1. fixarea IDL de receptorii hepatici specifici 2. ptrunderea IDL n spaiile Disse hepatice, unde suport un nou atac lipolitic al lipazei hepatice i pierd apolipoproteina E n felul acesta IDL devin LDL

Metabolismul VLDL (pre--lipoproteine)

VLDL sintetizate n ficat, transport trigliceridele endogene din ficat spre alte esuturi. n snge, VLDL primesc apo C de la HDL (intre care apo-CII). La niv. es. extrahepatice, TAG din VLDL = hidrolizai sub aciunea lipoproteinlipazei n acizi grai+glicerol. n plasm, VLDL cedeaz de la suprafaa lor, TG, colesterolul, fosfolipidele la HDL. apo C i apo E sunt eliberate i transferate de la VLDL la HDL. n acest fel, VLDL sunt convertite n IDL coninnd doar apo B-100 i apo E. Esterii de colesterol sunt transferai de la HDL la IDL cu ajutorul CETP. Cteva IDL sunt epurate de ficat,via receptori LDL. Metabolizarea IDL are loc pe 2 ci: 1. fixarea IDL la receptorii hepatici specifici i 2 : IDL ptrund in hepatocite, unde suport un atac lipolitic i pierd apolipoproteina E. Astfel din IDL devin LDL.

LDL
- transport colesterolul (n special sub form esterificat) de la nivel hepatic i l transort spre esuturile utilizatoare de colesterol - LDL circul spre ficat i esuturile periferice (n 24 de ore, aproape jumtate din cantitatea de LDL circulant = ndeprtat din plasm cu ajut ficat + esuturi extrahepatice n particular de gl suprarenale + es.adipos) LDL nu sunt sintetizate direct, ci se formeaz din VLDL, via IDL LDL pot trece prin jonciunile intercelulare, ajung ntre celulele endoteliale capilare i se fixeaz pe receptorii LDL din membranele celulare, care recunosc apo B-100

Receptorii LDL recunosc apo B-100 din LDL i astfel se formeaz complexe LDL- receptori LDL Aceast recunoatere = urmat de endocitarea complecilor sub form de vezicule cu lizozomii In interior, particulele LDL = degradate de proteazele i lipazele lizozomale cu eliberarea colesterolului liber - poate avea loc o sintez de colesterol, dar enzima limitant hidroximetilglutaril CoA reductaza (HMG-Co A) este inhibat de colesterol, n aa fel nct la adulii sntoi nu exist probabil o sintez de colesterol n celulele periferice

 Colesterolul liber rezultat poate fi implicat n: - Biosinteza membranelor

- Inhibiia enzimei HMG-CoA, punctul de plecare n sinteza colesterolului - Activarea acil-CoA colesterol transferazei esterificarea colesterolului intracelular cu acetil-CoA Modularea sintezei receptorilor LDL i deci a captrii LDL (excesul de colesterol inhib transcriptia genelor receptorilor LDL, reducnd astfel numrul lor i captura LDL i deci aprovizionarea celulelor n colesterol) - atunci cnd este n exces colesterolul se va depozita sub form esterificat

 Afinitatea receptorilor membranari pentru LDL este foarte mare, se evalueaz c ei funcioneaz maximal la o concentraie a colesterolului-LDL de 25 mg/dl n organismul uman, valoarea normal a colesterolului LDL = 120 mg/dl, mult superioar celei care asigur funcionarea optim a receptorilor LDL Acest lucru ar putea fi una din explicaiile incidenei crescute a aterosclerozei la om

Unele LDL nu sunt captate de receptorii pentru apo B / E, deoarece ele au suferit modificri prin peroxidare sau acetilare Se apreciaz c oxidarea LDL de ctre celule din pereii arterelor joac un rol determinant n patogeneza aterosclerozei i n dezvoltarea sechelelor clinice

LDL oxidate = catabolizate pe calea receptorilor "scavenger" ai macrofagelor, rezultate din monocitele circulante Aceti receptori nu sunt inhibai de coninutul intracelular de colesterol i astfel macrofagele pot absorbi un exces de LDL, ncrcndu-se cu lipide Cnd macrofagele sunt suprancrcate n esteri de colesterol, ele se transform n celule spumoase, constitueni ai plcilor de aterom

 Captarea LDL de ctre macrofage la nivelul peretelui arterial constituie una din cauzele de instalare a leziunilor aterosclerotice La nou nscut, c% plasmatice de LDL sunt mult mai n comparaie cu adultul i captarea celular a colesterolului este probabil n ntregime sub controlul receptorilor C% de LDL cresc n timpul copilriei i ating valori normale specifice adultului, dup pubertate

Avnd n vedere rolul LDL ca furnizor de colesterol pentru esuturile extrahepatice C% colesterolului-LDL C% apolipoproteinei B au valoare predictiv mult mai bun dect colesterolemia total ca factori de risc n ateroscleroz acestor parametri se coreleaz cu riscul de a face ateroscleroz

Metabolismul LDL (-lipoproteine)

LDL rezult din VLDL via IDL. LDL sunt captate de ficat i de alte esuturi prin recunoaterea apo B-100 de ctre receptorul LDL. Particulele de LDL sunt hidrolizate de enzimele lizozomale, care antreneaz eliberarea colesterolului liber ce inhib HMG-CoA reductaza, enzim limitant a sintezei de colesterol, inhib sinteza receptorului LDL i stimuleaz esterificarea colesterolului prin creterea activitii acil

HDL
HDL se sintetizeaz n ficat (80 %) i intestin (20 %), sau se formeaz din chilomicroni i VLDL n timpul lipolizei se realizeaz schimburi permanente de lipide i apolipoproteine ntre diferite clase de lipoproteine Exist patru subclase de HDL : HDL1 HDL2 HDL3 lipoproteine cu densitate foarte mare (VHDL) HDL2 i HDL3 = cele mai importante i rezult n urma principalelor transformri metabolice

Primele HDL secretate n circulaia sanguin de hepatocite, numite HDL nscnde, conin - fosfolipide - un procent sczut de colesterol - apo E apo A NU conin esteri de colesterol!!!!! Particulele acestor lipoproteine prezint o form discoidal

n circulaie, capteaz apo A i apo E de la alte lipoproteine i din esuturile extrahepatice, ceea ce conduce la o form sferic Treptat, aceste particule se mbogesc n colesterol + fosfolipide Pe msura captrii colesterolului celular, are loc esterificarea colesterolului sub aciunea enzimei lecitin : colesterol acil -transferaza (LCAT) prezent n HDL nscnde LCAT catalizeaz reacia dintre colesterol i fosfatidilcolin, conducnd la colesteride

LCAT = asociat cu HDL n plasma sanguin i = activat de apolipoproteina A-1 LCAT = inhibat de apolipoproteina A-2 care intr n structura acestor lipoproteine Esterii de colesterol formai datorit LCAT, fiind mai hidrofobi, prsesc suprafaa HDL i trec n mijlocul particulelor Ca rezultat, forma lor discoidal devine sferic, aprnd astfel HDL3 Ele reprezint HDL de talie mic i de densitate mare, fiind capabile de a primi colesterol si de a-l esterifica cu ajutorul LCAT

HDL3 se transform n HDL de talie mare - HDL2 cu densitate mai mic dar mai bogate n triacilgliceroli, avnd rolul de a transporta steridele spre ficat sau spre alte lipoproteine (VLDL i LDL) HDL2 = adevratele lipoproteine antiaterogene, ntruct ele epureaz excesul de colesterol Lipaza hepatic hidrolizeaz TG + fosfolipidele din HDL2, permind conversia reversibil a acestora n HDL3, care intr n circulaie

Cu complexul LCAT - HDL = asociat proteina CETP (CETP = cholesteryl ester transfer protein), care favorizeaz transferul esterilor de colesterol din HDL la VLDL sau LDL care mai departe le conduc la ficat CETP reprezint o glicoprotein hidrofob care se sintetizeaz n special n ficat i esutul adipos

Hipercolesterolemia i hipertriacilglicerolemia stimuleaz funcia CETP Hipotiroidismul diminueaz aciunea acestei proteine La subiecii cu afeciuni cardio-vasculare i la cei cu diabet insulino-dependent se observ o cretere a transferului EC realizat de CETP

Metabolismul HDL (-lipoproteinele)

HDL nscnde recupereaz colesterolul liber din celulele hepatice, chilomicroni i VLDL, fiind astfel transformate n HDL3. Colesterolul este esterificat prin LCAT iar esterii de colesterol (CE) sunt transferai ctre particulele reziduale cu ajutorul CETP prin schimb de trigliceride. Particulele reziduale sunt epurate de ficat; la nivel hepatic, colesterolul este excretat n bil, sub form netransformat sau dup transformare n acizi biliari. Cea mai mare parte a HDL este reciclat, dar o parte sunt captate de ficat i catabolizate. AGNE: acizi grai nesaturai; CM: chilomicroni; LH: lipaza hepatic

Caracteristicile principale ale metabolismului lipoproteinelor

Trigliceridele din alimentaie = vehiculate de chilomicroni pn la esuturi, care le utilizeaz ca surs de energie sau le stocheaz; Trigliceridele endogene, sintetizate de ficat, sunt transportate de VLDL i sunt de asemenea utilizate de esuturi ca surs energetic sau ca depozite; Colesterolul este sintetizat de ficat i transportat la esuturi de LDL, care provine din VLDL; colesterolul din alimentaie este vehiculat pn la ficat de chilomicronii remaneni; HDL recupereaz colesterolul din celulele periferice i din alte lipoproteine i l esterific datorit LCAT. Esterii de colesterol sunt transferai particulelor reziduale, care sunt captate de ficat asigurnd astfel excreia colesterolului

 La natere, c% plasmatic n colesterol = foarte sczut (colesterol total sub 2,6 mmol/l, colesterol LDL sub 1,0 mmol/l); Normal la adult: 5,18 mmol/l sau max. 200 mg% O c% de colesterol n snge reprezint un factor major de risc cardiovascular Principalii factori de risc pentru cardiopatia ischemic: - nivelul crescut al colesterolului total (CT) din ser - nivelul crescut al colesterolului coninut n LDL

Explorarea biologic a metabolismului lipidic

N.Wald i M.Law (1994): rile unde se ating supranivele de CT circulant au cele mai nalte rate de decese prin cardiopatie ischemic; Studiul din Framingham: persoanele cu colesterol total (CT) = 300 mg/dl (7,8 mmol/l) = afectate de cardiopatia ischemic de 3-5 ori mai frecvent, comparativ cu persoanele prezentnd valori de 150 mg/dl (5,2 mmol/l); 90 % din pacienii cu valori ale colesterolului peste 300 mg/dl (7,8 mmol/l) prezint anse de a dezvolta cardiopatia ischemic n urmtorii 16-30 de ani; exist o relaie bine stabilit ntre colesterol (n particular colesterol-LDL) i creterea riscului cardiovascular; Relaie invers HDL-colesterol-risc cardiovascular;

Hipertrigliceridemia = fact de risc cardiovascular (probabil mai mult la femei dect la brbai); (hipertrigliceridemia ce implic LDL mici i dense, bogate n trigliceride (LDL3), adesea regsite n contextul diabetului de tip 2, prezint o mare importan deoarece aceste particule sunt mult mai aterogene dect celelalte clase de LDL)

Factorii care influeneaz variaia lipoproteinelor plasmatice

F: femei ; B: brbai Factori Sex Vrst Raport alimentar acid gras polinesaturat / acid gras saturat Exerciii Obezitate Colesterol HDL F>B moderat (F) Colesterol LDL F=B Trigliceride F<B

sau fr efect semnificativ

sau fr efect semnificativ

Fr efect semnificativ

Alcool

Fr efect semnificativ

Estrogeni endogeni

Analize de laborator
Aspectul serului fiziologic, jeun, serul este limpede. Dup ingestia de alimente, el devine adesea opalescent, datorit proprietilor de dispersie a luminii de ctre chilomicroni i VLDL Pornind de la o c% TTG = 4 mmol/l, turbiditatea serului crete din ce n ce mai mult. n hipertrigliceridemiile severe, serul ia un aspect lptos (lipemic). Dac serul este lsat n repaus, chilomicronii plutesc la suprafa, lsnd partea inferioar clar, iar VLDL rmn n suspensie. LDL nu disperseaz lumina i, chiar la concentraii mari ale acestora, serul rmne clar. Trigliceridele Colesterolul total Colesterolul HDL colesterolul LDL poate fi calculat pornind de la formula lui Friedewald: Colesterol LDL= Colesterol total (Colesterol HDL + Trigliceride/2,2) n care concentraiile sunt exprimate n mmol/l; nu se aplic atunci cnd concentraia n trigliceride depete 4,5 mmol/l Separarea lipoproteinelor prin ultracentrifugare nu este o tehnic uoar, de rutin, fiind rezervat cercetrii Separarea lipoproteinelor prin electroforez, a fost larg utilizat, ns ea nu ne d dect informaii calitative i de aceea o putem considera demodat Dozarea activitii lipoprotein lipazei i determinarea apo C-II sunt indicate n diagnosticul hiperchilomicronemiei

Patologia metabolismului lipidic

Dislipidemia situaie anormal a fraciunilor lipidice din plasm tulburri ale metabolismului lipidic responsabile de inducerea i ntreinerea fenomenului aterosclerotic: - anomalii clasice (creterea colesterolului total, a LDL-colesterolului i scderea HDL-colesterolului) - dezechilibru lipidic (modificrile apolipoprot, numrului de particulele LDL mici i dense, a lipoproteinelor bogate n TG i a fragmentelor acestora) Hiperlipidemia = o stare n care c% de lipide din ser depesc val normale Hiperlipidemiile sunt clasificate n: forme primare, ce cuprind afeciunile cu determinism genetic stabilit formele secundare sau hiperlipidemiile dobndite (cauzate de boal sau de factorii de mediu)

Clasificarea hiperlipemiilor dup Fredrickson

Tip I Creterea fraciunii lipoproteinei implicate Chilomicronii Fenotipul bilanului lipidic Trigliceride Afeciunea familial Hiperchilomicronemie familial

IIa

LDL

Colesterol

Hipercolesterolemie familial Deficit familial de apo Hiperlipemie combinat familial

IIb

LDL, VLDL

Trigliceride Colesterol

Hiperlipemie combinat familial

III

LDL sau beta-VLDL

Trigliceride Colesterol

Disbetalipoproteinemie familial

IV

VLDL

Trigliceride

Hipertrigliceridemie familial Hiperlipemie combinat familial

VLDL i chilomicroni

Trigliceride Colesterol

Hipertrigliceridemie sever familial

Hiperlipidemiile secundare
Cauze diferite: endocrine: diabet zaharat, hipotiroidism, sindrom Cushing, boala Addison, acromegalia, hormoni estrogeni, progesteron; renale: sindrom nefrotic, insuficien renal cronic; hepatice: colestaz, insuficien hepatocelular; nutriionale: diet bogat n grsimi saturate, obezitate, sedentarism, consumul n exces de alcool; medicamente: beta-blocante, diuretice tiazidice, steroizi, ageni inductori ai sistemului enzimatic microzomal;

Principalele tulburri asociate celor mai frecvente hiperlipidemii secundare

Cauze secundare Obezitate Alcoolism Diabet zaharat Hipotiroidie Sindrom nefrotic Insuficien renal cronic Colestaz Anomalii lipidice Colesterol-HDL Colesterol-LDL N N N / m N N N/ N Trigliceride N N

N - normal ; m - moderat ; - cretere ; - scdere

Hiperlipemia din diabetul zaharat

Diabetul de tip 1:
n stadiul iniial (atunci cnd este perturbat echilibrul glicemic) se poate adesea ntlni o hipertrigliceridemie: c% VLDL c% chilomicronilor legat de diminuarea activitii lipoprotein lipazei (stimulat de insulin)

n stadiul final: fluxului de AG ne-esterificai plecnd de la esutul adipos, ei reprezentnd n acelai timp i substratul pentru sinteza hepatic de TG Cele dou fenomene sunt reversibile sub tratament insulinic; LDL HDL

Prezena unei hiperlipoproteinemii la diabeticul insulinodependent echilibrat poate sugera asocierea unei dislipidemii primare

Diabetul zaharat de tip 2 (noninsulinodependent)

- cauz de dislipidemie secundar; Hipertrigliceridemia = dominant - datorat n principal creterii sintezei hepatice

(30-40 % dintre diabetici prezint valori ale trigliceridelor plasmatice mai mari de 200 mg/dl, iar 10 % valori de peste 400 mg/dl) VLDL-colesterol LDL colesterol N/ HDL- colesterol

Modificrile profilului lipidic descrise mai sus apar frecvent i la persoanele cu intoleran la glucoz, cu insulinorezisten sau sindrom metabolic, la care diabetul nu este prezent

Hiperlipemia din hipotiroidism

colesterolului total i n special a fraciunii LDL Cauze: - reducerea numrului de receptori pentru LDL i IDL i, implicit, o ncetinire n procesul de captare i catabolizare a acestor lipoproteine - perturbarea transformrii colesterolului n acizi biliari Nivelul trigliceridelor poate crete Cauza: - Diminuarea mobilizrii acizilor grai din esutul adipos i sintezei de TG din ficat - Deficit exprimat al mecanismului de hidroliz a trigliceridelor plasmatice (activitatea lipoproteinlipazei i mai ales a lipazei hepatice mult reduse)

Hiperlipemia din bolile renale

Insuficiena renal cronic- cauz de hiperlipidemie n cadrul bolilor renale hipertrigliceridemie moderat cu sau fr hipercolesterolemie (alterarea lipolizei i al clearance-ului lipidic

Exist argumente experimentale i epidemiologice solide care dem faptul c dislipidemia constituie un factor important de progresie a insuficienei renale Dislipidemia din sindromul nefrotic este mai pronunat i este caracterizat de trigliceridelor colesterolului (hiperproducie hepatic de VLDL) i fosfolipidelor) important a LDL-colesterolului i a apoproteinei B, asociat cu o cretere a VLDL, realiznd cel mai adesea fenotipul dislipidemiei IIb

Hiperlipemia alcoolicilor
hipertrigliceridemie (ca urmare a inhibrii oxidrii acizilor grai la nivel hepatic, cu stimularea produciei hepatice de VLDL) creterea colesterolului total (cu sau fr creterea fraciunii LDL), dar i creterea HDL (mecanism incomplet cunoscut) n unele cazuri, dup un puseu acut de alcoolism, plasma poate deveni lactescent, iar aceast hipertrigliceridemie sever este nsoit de creteri ale fosfolipidelor i ale colesterolului liber O bun parte din bolnavii cu pancreatit acut sunt consumatori cronici de alcool i grsimi. Manifestrile pancreatice sunt asociate cu hipertrigliceridemie. Oprirea consumului de alcool i de grsimi conduce la o scdere spectaculoas a trigliceridelor i la normalizarea spectrului lipoproteinelor serice. n cazul n care trigliceridele nu revin la normal, se poate bnui c o hiperlipoproteinemie cu caracter primar a preexistat episodului de pancreatit declanat de consumul de alcool

Hipercolesterolemia familial colesterolemie crescut, prezent din copilrie independent de factorii de mediu Transmiterea sa este autozomal dominant Diferite mutaii pot afecta sinteza de LDL, transportul, .a. toate ns exprimnd un fenotip similar; Deficitul familial n apo B-100, n care o mutaie a genei apo B diminu afinitatea LDL pentru receptorul su, determin de asemenea, un fenotip asemntor; n toate cazurile, se ntlnete: un deficit al captrii i al catabolismului LDL concentraia plasmatic crete;

Hiperlipidemiile primare

Heterozigoii: Diagnosticul se sprijin pe evidenierea la pacient, a unei hipercolesterolemii (> 7,5 mmol/l la adult [colesterol LDL > 4,5 mmol/l]) copii sunt asimptomatici (rar apar xantoame tendinoase n primii 10 ani de via); n decada a doua sau a treia de via, la 10- 15 % din copii apar xantoame situate la nivelul tendonului lui Ahile sau tendonului extensor al minii. Adulii manifest boal coronarian precoce, episoade de angin pectoral dup vrsta de 30 de ani i infarct miocardic acut ntr-un procent de 50 % pn la vrsta de 60 de ani. Homozigoii (1/1.000.000) - colesterolemia = excesiv, putnd atinge valori crescute de 20 mmol/l Xantoamele apar de la natere sau din mic copilrie, se asociaz cu depozite lipidice la nivel retinian i la nivel valvular aortic Aceti pacieni prezint o patologie coronarian nc din copilrie, iar n absena tratamentului, ating rar vrsta adult.

Hipercolesterolemia comun sau poligenic

n aceast afeciune, hipercolesterolemia nu este att de crescut ca cea din hipercolesterolemia familial, ns este foarte mult influenat de factorii de mediu (de exemplu, de alimentaie)

Aceast patologie este n egal msur asociat riscului cardiovascular, iar principiile monitorizrii sale sunt similare celor din hipercolesterolemia familial

Disbetalipoproteinemiile familiale
Pe plan biochimic: - prezena n exces a IDL i a chilomicronilor remaneni - sunt adesea prezeni i chilomicronii colesterolemia total trigliceridemia Pe plan clinic: - prezena depozitelor lipidice la nivelul pliurilor palmare - xantomatoz tuberoas., ce survine la nivelul protuberanei osoase Pacienii cu aceast dislipidemie prezint o cretere a riscului cardiovascular i a celui pentru afeciunile cerebrale i periferice

 Prezena chilomicronilor jeun este regsit n dou hiperlipidemii rare, cu transmitere autozomal recesiv n unul din cazuri se observ un deficit de lipoprotein lipaz, iar n cellalt un deficit de apo C-II, necesar pentru activarea acestei enzime n ambele cazuri rezult o cretere marcat i persistent a concentraiei chilomicronilor i a trigliceridelor Hiperchilomicronemia = ntlnit i la pacienii care prezint o predispoziie genetic pentru hipertrigliceridemie, mai ales atunci cnd aceasta este exacerbat prin obezitate, diabet zaharat, hiperuricemie sau alcoolism Complicaia principal a hiperchilomicronemiei = apariia recurent a pancreatitelor

Hiperchilomicronemia familial

Hipertrigliceridemia familial
Aceast afeciune, care are o prevalen de 1/600,= asociat cu un exces de VLDL plasmatic, bazele moleculare nefiind nc bine cunoscute Are loc o cretere a sintezei hepatice de VLDL Transmiterea acestei maladii este autozomal dominant Concentraiile n trigliceride nu depesc n general 5 mmol/l dar, n cazurile severe, n care sunt implicai i ali factori (de exemplu obezitatea i alcoolismul), acestea sunt mult crescute Nu exist o legtur cert ntre hipertrigliceridemia familial i creterea riscului cardiovascular, chiar dac concentraia n HDL este adesea diminuat n cazurile severe apare riscul de pancreatit

Hipertrigliceridemia familial sever

Trigliceridemie crescut, att pe seama chilomicronilor (ce transport lipidele exogene), ct i pe seama VLDL (care transport lipidele endogene) De obicei, = evident clinic la vrsta de adult, prezentndu-se cu xantoame eruptive, hepatosplenomegalie i dureri abdominale Subiecii pot prezenta pancreatit acut sever Riscul este aterosclerotice crescut episoade pentru recurente boli de

vasculare

Hiperlipidemia combinat familial

este consecina unei supraproducii hepatice de apo B, care conduce la creterea secreiei de VLDL i la transformarea VLDL n LDL Colesterolul i/sau trigliceridele plasmatice pot fi crescute. Printre prinii afectai, 1/3 prezint o cretere a LDL, 1/3 o cretere a VLDL, iar 1/3 ambele tipuri de lipoproteine n exces Pot fi prezente i semne cutanate de hiperlipidemie, n toate cazurile existnd o cretere a riscului cardiovascular Prevalena acestei afeciuni este de 1/200, iar transmiterea se realizeaz probabil autozomal dominant Nu se observ semne clinice evidente, diagnosticul fiind prezumtiv, stabilit pe baza creterii colesterolului i a trigliceridelor, n absena xantoamelor tendinoase sau a unei etiologii secundare de hiperlipidemie

Hiperalfalipoproteinemia familial
Hipercolesterolemie este datorat doar creterii fraciunii HDL, care se regsete i la ali membrii ai familiei Riscul cardiovascular este diminuat, nefiind necesar tratamentul

Hipolipoproteinemiile familiale
Abetalipoproteinemia Hipobetalipoproteinemia Maladia Tangier

Abetalipoproteinemia
de sintez de apo B din chilomicroni i VLDL - hipolipidemii total: trigliceridele colesterolul fosfolipidele - sunt absente n plasm VLDL i LDL Deficitul enzimatic la nivel intestinal are ca rezultat imposibilitatea formrii chilomicronilor, a absorbiei intestinale a trigliceridelor i a altor lipide exogene. Tabloul clinic prezint, pe lng manifestrile digestive, i tulburri neurologice, oftalmologice, hematologice, determinate n cele din urm de deficiena organismului n lipide
- deficit

Hipobetalipoproteinemia
deficit parial de apo B chilomicronii, VLDL i LDL sunt prezeni n concentraii slabe

Maladia Tangier
Caracteristica: diminuarea nivelului de HDL Nivelul anormal de sczut al HDL-colesterolului reprezint cea mai frecvent anomalie lipidic i ar putea fi originea a aproape jumtate din cazurile de coronaropatii ischemice Un prim studiu (Young and Fielding, 1999) a stabilit c maladia Tangier, form rar dar grav, ce corespunde unei absene aproape complete a apoA1, este consecina mutaiilor la nivelul genei ABC1. Un al doilea studiu (Marcil et al., 1999), condus asupra a 5 familii, a artat c mutaiile genei ABC1 ar sta i la originea formelor familiale de hipocolesterolemie HDL, mai frecvent ntlnite Gena ABC1 codific n mod specific proteina CERP (Cholesterol-Efflux Regulatory Protein, Proteina Reglatoare a Efluxului de Colesterol), care joac un rol cheie n efluxul colesterolului: CERP este esenial pentru transportul invers al colesterolului, ce const n colectarea acestuia din celulele periferice i aducerea lui n ficat i n organele cu rol n metabolizarea sterolilor

 Aceste descoperiri sunt promitoare n ceea ce privete punerea la punct a unor tratamente viznd amplificarea expresiei genei ABC1 sau a activitii CERP, cu scopul de a obine o cretere a nivelului colesterolului HDL cu rol ateroprotector Clinic, aceast afeciune estecaracterizat prin: - prezena amigdalelor hipertrofice, de culoare orange - prin acumularea esterilor de colesterol n alte esuturi reticulo-endoteliale Este vorba de un catabolism accelerat al apo A-I.