Sunteți pe pagina 1din 28

SUPOZITOARE

Conform FR X, supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide, care conin doze unitare din una sau mai multe substane active, destinate administrrii pe cale rectal, vaginal sau uretral. FR X include sub denumirea de supozitoare att formele farmaceutice solide pentru aplicare rectal (supozitoare) ct i pe cele cu aplicare vaginal (ovule) sau uretral (bujiuri). Tendina de a le trata mpreun a aprut n literatur datorit modului de preparare asemntor i faptului c la obinerea lor sunt folosii aceeai excipieni, dar exist diferenieri nete din punctul de vedere al utilizrii i modului de aciune (sistemic/local) atrgnd modificri n formulare, mod de dozare, forma si greutatea acestor preparate. In Ph. Eur. si in suplimentul FR X din 2004, supozitoarele apar in diferite monografii: ,,Preparate rectale - supozitoare = preparate unidoz solide, cu forma, volumul si consistenta adaptate administrrii rectale, in vederea obinerii unui efect local sau sistemic. ,,Preparate vaginale - supozitoare vaginale, ovule = preparate unidoza solide, de forme diferite, in general ovoide, cu volumul si consistenta adaptate administrrii vaginale in general pt aciune locala. Conin una sau mai multe s.a. dispersate sau dizolvate intr-o baza adecvata. ,,Creioane sau ,,Styli - supozitoare uretrale, bujiuri = prep solide destinate aplicrii locale, de form cilindric, sterile. Dup unii autori sunt considerate supozitoare toate preparatele de form, consisten i dimensiuni potrivite, destinate a fi introduse n cavitile organismului, excluznd pe cea bucal, pentru a exercita o aciune terapeutic (n aceast categorie intr i preparatele pentru nas rinoconuri, urechi - otoconuri i comprimatele administrate intravaginal). Denumirea, folosit mai ales pentru supozitoarele rectale, provine de la cuvntul supponere a pune n loc, a nlocui amintind de utilizarea supozitoarele n locul clismelor pentru aciunea purgativ. FORMULAREA SUPOZITOARELOR Supozitoarele sunt alctuite dintr-un vehicul sau excipient n care este ncorporat substana activ (una sau mai multe) alturi de care se afl uneori substane auxiliare. Coninutul n substane active variaz n limite largi 0,1- 40%, in functie de: - natura subst active si doza uzuala;

- efectul dorit; - locul de administrare. Cea mai mare parte este constituit din excipient care d forma supozitorului i asigur eliberarea substanelor active. Excipienii se mpart n urmtoarele clase: grai de obicei gliceride ale acizilor grai superiori; hidrosolubili geluri de macromolecule si geluri de P.E.G.; excipieni autoemulsionabili sau hidrodispersabili - formeaz dup administrare emulsii U/A si favorizeaz rspandirea s.a. pe o suprafaa mai mare, mrind astfel biodisponibilitatea. Caracteristicile excipienilor: s se dizolve sau s se topeasc dup inserie n cavitatea respectiv pentru eliberarea rapid i integral a substanelor active ncorporate; excipienii grai s aib p.t. sub 36-370C (noaptea temperatura corpului este de 360C); n timpul solidificrii s aib o contracie de volum corespunztoare, care s permit scoaterea din forme, neimpunndu-se lubrifierea acestora; n caz contrar formele vor trebui gresate cu un lichid nemiscibil cu excipientul; vscozitatea masei topite trebuie s fie corespunztoare pentru a se asigura n timpul preparrii o curgere uniform n tipare, omogenitatea masei i etalarea pe mucoasa rectal; s fie stabili din punct de vedere fizic, chimic i microbiologic, att n timpul pstrrii ca materii prime, precum i dup preparare; s nu prezinte incompatibiliti cu substanele active sau alte substane asociate; sa prezinte inocuitate i buna toleran pe mucoasa rectal; s se preteze la ct mai multe metode de preparare: modelare manual, presare, topire i turnare n forme; s confere preparatelor o rezisten mecanic satisfctoare. EXCIPIENI GRAI Sunt: - trigliceride naturale - derivai ai acestora modificai prin sintez parial - produse de sintez.

Cedeaz subst active incorporate in urma topirii la temp corpului => trebuie sa aib pct. top. apropiat de 37C. Trebuie sa aib stabilitate corespunztoare (sa nu rncezeasc). Untul de cacao (oleum cacao, butirum cacao) - este excipientul cel mai utilizat; - se obine prin presarea la cald Theobroma cacao; - mult timp untul de cacao a fost singurul excipient utilizat pentru supozitoare; - din punct de vedere chimic untul de cacao conine trigliceride ale acidului palmitic, stearic i oleic palmitooleostearina 39% i oleodistearina 27%. - se prezint sub form de bloc sau calup rectangular, de consisten dur, cu sprtur ceroas, alb-glbui, cu miros plcut i gust dulceag. - trebuie s corespund prevederilor din F.R.X: p.t. indice de refracie, indice de aciditate, indice de iod, indice de saponificare. Avantaje: duritate satisfctoare la temperatura camerei, care permite manipularea uoar, zona de ramolisment ( interval intre pct topire si pct solidificare) destul de scurt, care permite prelucrarea uoar, p.t. apropiat de temperatura corpului care asigur fluidificarea i eliberarea substanelor active (~ 350C), inert din punct de vedere fiziologic, uor tolerat de organism, ncorporeaz multe substane active cu care e compatibil, se preteaz la cele 3 metode de preparare, dar evitnd supranclzirea la topire i turnare. Dezavantaje: gliceridele pot exista n mai multe forme cristaline: , , `, . Forma este forma stabil care se topete la 32-350C. Formele ` i se obin atunci cnd untul de cacao este nclzit peste 370C cnd apare fenomenul de supratopire. Pentru evitarea acestor forme metastabile, nu trebuie s depim temperatura de 37 0C la nclzirea amestecului. Formele metastabile au puncte de solidificare mai sczute. Aceste forme, dup un repaus de 2-3 zile trec n forma stabila; are contracie mic de volum la rcire, supozitoarele se lipsesc de matri, fiind necesar gresarea formelor; a seminelor decorticate i torefiate (prjite) de

datorit cantitii mari de acid oleic, cu duble legturi, conservarea este dificil, la aer i la lumin devine alb, rncezete lent, autooxidarea fiind mai rapid cnd este mrunit, de aceea se pstreaz n bloc;

nu se pot ncorpora soluii apoase, neavnd capacitate de emulsionare, necesitnd ageni de emulsionare (lanolina, colesterol); isi poate micora punctul de solidificare prin asociere cu diverse substane solubile: cloralhidrat, fenol, camfor. n astfel de cazuri se adaug untului de cacao diverse proporii de cear, cetaceu, alcool cetilic, care mresc p.t.;

sintez.

pre de cost ridicat astzi este nlocuit de produse de semisintez sau

nlocuitorii untului de cacao Se folosesc uleiuri vegetale hidrogenate sau gliceride de semisinteza/sinteza. Uleiurile hidrogenate - se obin din uleiurile naturale, dirijnd gradul de hidrogenare pentru a rezulta produse de consisten ceroas, cu p.t. 33-370C. - prezint n mare avantajele untului de cacao, avnd o sensibilitate mai mic la oxidare, fiind eliminate dublele legturi ale acidului oleic. - nu au capacitate de emulsionare a apei. - provin din uleiul de arahide hidrogenat i uleiul de smburi de palmier fracionat si hidrogenat. Gliceridele de semisintez - reprezint un alt grup de excipieni utilizai la prepararea supozitoarelor. sunt amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai, cu 12-18 atomi de carbon (chiar 10-18 atomi de carbon), alturi de proporii variabile de mono i digliceride ale acizilor grai, cunoscute sub denumirea de Adeps solidus. Se obin prin dou procedee: gliceroliza unui ulei hidrogenat, tratat la cald cu un catalizator alcalin metilat de sodiu, plus 2-3% glicerin. O parte din gliceride sunt alcoolizate de ctre glicerin, dnd mono i digliceride:

CH2 -O-COR CH-O-COR CH2-O-COR

CH2-OH + CH-OH CH2-OH

CH2-OH CH-OH CH2-O-COR

CH2-OH + CH-O-COR CH2-O-COR

hidroliza uleiului vegetal, apoi hidrogenarea acizilor grai rezultai i reesterificarea dirijat cu glicerin la cald. Prin modificri controlate ale procesului tehnologic, realizm amestecuri de mono-, di-, i trigliceride ale acizilor grai saturai. - aceste produse sunt cunoscute sub diverse nume depuse; - denumiri comerciale: masa Estarinum Estaram (tipurile A,B,C,D,E), baze de supozitoare Witepsol (seriile H,W,E,S), Suppocire, Suppoweis; - fabricile realizeaz tipuri diferite, grupate n serii, difereniate prin anumite proprieti care le fac recomandabile pentru realizarea anumitor formulri de supozitoare. Avantaje: - au procent foarte mic de acizi grai nesaturai => nu sunt sensibile la oxidare, - au mai puini acizi grai cu greutate molecular mic, - sunt lipsii de aldehide, cetone i peroxizi, - sunt conservabile pe o perioad de mai muli ani, chiar la temperatur ridicat, - cele care au p.t. sczut se folosesc pentru supozitoare cu aciune local, iar cele cu p.t. ridicat se utilizeaz pentru ncorporarea substanelor care micoreaz p.t. al excipientului sau supozitoarele produse pentru rile calde. - se pot realiza gliceride cu indice de hidroxil mare (prop mare de monogliceride i digliceride) - cu capacitate mare de emulsionare a soluiilor apoase, sau cu indice de hidroxil mic pentru substanele sensibile la hidroliz, ex. aspirin. - anumite sorturi se folosesc pentru ncorporarea unor cantiti mari de pulberi. - amestecurile de mono-, di- i trigliceride plus o fraciune de suport microcristalin dau amestecuri cu proprieti tixotrope, folosite pentru rile calde. - se pot asocia n diverse proporii i se pot ncorpora n ele diverse substane liposolubile, emulsionate.

Excipieni de sintez 1. Lassupol amestec de esteri ai acidului flatic cu alcooli grai superiori, alturi de o mica proporie de alcooli grai liberi, cu p.t. 34-370C; este folosit ca nlocuitor al untului de cacao, fiind indiferent din punct de vedere farmacodinamic. 2. Masa de supozitoare G este un produs de condensare al alcoolilor grai cu 10-18 atomi de carbon, obinut prin reacie Guerbet. Pentru a emulsiona soluii apoase se asociaz cu emulgatori neionici, cear, obinndu-se o mas de supozitoare cu p.t. convenabil, pentru a se topi n cavitatea n care se introduce. 3. Buthyrum Tego nume depus, reprezint un amestec de esteri ai mono- i dipropilenglicolului cu acizii grai saturai ca 10-18 atomi de carbon, predominani fiind acidul palmitic i stearic, alturi de mici cantiti de mono- i digliceride ale acelorai acizi grai. 4. Suppostal nume depus reprezint o serie de produse cu o compoziie complex, coninnd grsimi vegetale hidrogenate, hidrocarburi, acizi grai nesaturai, oxicolesterol, alcool miristic. 5. Uleiuri hidrogenate polioxietilenate reprezint o clas de compui formai din uleiuri hidrogenate cu o oarecare proporie de mono- i diesteri de polioxietilenglicoli. Se obin prin tratarea uleiurilor vegetale hidrogenate cu o anumit cantitate de PEG 200-400 (sorturi fluide), la cald, n prezen de catalizatori alcalini; o parte din trigliceride este alcoolizat de PEG formnd o cantitate mic de glicerin, acizi grai i PEG => se formeaz mono- i diesteri. Aceste uleiuri hidrogenate i polioxietilenate sunt produse solide, ceroase, insolubile n ap, dar uor dispersabile, folosite ca atare sau intr n compoziia unor produse mai complexe = Neosuppostal sau Suppostal plus o serie de uleiuri hidrogenate sau polioxietilenate. Favorizeaz ncorporarea substanelor hidrosolubile i liposolubile.

EXCIPIENTI HIDROSOLUBILI

1. Geluri de macromolecule care la temperatura camerei au consisten solid: - masa gelatinoas, - glicerogelul de agar-agar, - glicerogelul de stearat de sodiu. 2. PEG-uri, folosite de obicei n amestec. Din aceti excipieni, cedarea substanelor active se face dup dizolvarea excipientului n fluidul apos din cavitatea n care se introduce. ncorporeaz un numr mare de substane active, cnd se urmreste o aciune local sau uneori pentru o adsorbie lent. Masa gelatinoas - este folosit pentru prepararea supozitoarelor vaginale, - compoziia din F.R. X: 2g gelatina, 4g apa, 10g glicerina. Gelatina este folosit datorit proprietii ei de a forma n anumite concentraii un gel solid la temperatura camerei, o reea tridimensional, n ochiurile creia este dispersat glicerina. Masa gelatinoas conine o cantitate mare de glicerin care este higroscopic aa se explic aciunea laxativ a supozitoarelor rectale preparate numai de mas gelatinoas, folosite pentru copii. Glicerina provoac un aflux de ap n lumenul intestinal i favorizeaz purgaia. La supozitoarele vaginale glicerina din masa gelatinoas favorizeaz creterea secreiei vaginale, permind dizolvarea masei i eliberarea substanelor active care acioneaz local. - glicerina din compoziie poate fi nlocuit parial sau total cu propilenglicol, P.E.G., butilenglicol sau soluie sorbitol pentru a evita hipertonia provocat de glicerin sau pentru a mri solubilitatea unor substane active. - masa gelatinoas ridic probleme de conservare, astfel: - n mediu umed absoarbe ap si se nmoaie, - n mediu uscat cedeaz din ap i se usuc. - poate fi invadat de microorganisme, bacterii i mucegaiuri => se adaug conservani (nipaesteri).

- ambalarea supozitoarelor se face individual, n foi de staniol sau hrtie pergaminat, - se pstreaz ferit de umiditate i locuri prea uscate. - supozitoarele se prepar prin topire i turnare n forme - substanele active sunt ncorporate sub form de soluie, suspensie sau emulsie (dac sunt soluii uleioase). Emulsionarea are loc datorit proprietilor emulgatoare ale gelatinei. - trebuie s se in seama de capacitatea formelor si de factorul de dislocuire - formele se ung cu ulei de parafin - in masa gelatinoas pot fi ncorporate un numr destul de mare de substane active. Prezint totui i unele incompatibiliti cu substane care modific structura de gel fie coagulnd gelatina (taninuri, srurile solubile de metale grele, acizii sau bazele tari). - datorit conservrii dificile nu se prepar supozitoare cu mas gelatinoas n industrie, ci numai n farmacie. Gelul de agar-agar 3% - mai puin folosit. Masa de glicerin cu stearin glicerogelul de stearat de sodiu - are in locul gelatinei spun de sodiu, ce rezult la preparare n urma reaciei dintre acidul stearic i carbonatul de sodiu anhidru, n mediu glicerinat. - poate rezulta i direct prin dizolvarea spunului de sodiu la cald n glicerin (la 120 0C) n proporie 10-30%; apoi se toarn n forme nclzite n prealabil la 80 0C,unse cu ulei de parafina, si se las s se solidifice. - in reeaua stearatului de sodiu este reinut glicerina. - aciunea se datoreaz glicerinei care este higroscopic i spunului de sodiu care are aciune iritant i intensific aciunea glicerinei. - Spunelele sunt preparate n farmacie dup F.R.X, dar i n industrie, att pentru copii ct i pentru aduli, diferind prin greutate: 1,5g sau 2,5 g. - conservarea ridic probleme: adsorb umiditate, de aceea dup preparare fiecare se nvelete n staniol i se introduce n parafin topit. - supozitoarele trebuie s fie translucide, incolore, dac sunt opalescente sau moi nseamn c saponificarea nu este complet. - nu se prea utilizeaz ca baze de supozitor.

10

Polietilenglicolii = Macrogoli, Carbowax-uri, polioxietileni, polietilenoxizi, poliglicoli - sunt folosii ca excipieni pentru supozitoare sub nume depuse ca: Postonal, Suppofarm, Cremolan, Supobazin. (cel mai folosit este Postonalul) - sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, variind gradul de polimerizare. n funcie de acesta variaz i greutatea molecular: pot fi fluizi, semisolizi sau solizi. Cei cu greutatea molecular pn la 1000 sunt produse fluide peste 1000 sau 1500 sunt solide. - folosirea lor este datorat hidrosolubilitii, P.E.G.-urile fiind miscibile cu lichidele apoase din cavitatea respectiv i prin dizolvare elibereaz substanele active. - formularea optim a bazelor cu P.E.G.-uri se realizeaz folosind combinaii de sorturi cu greuti moleculare diferite, mbinndu-se avantajele celor cu greutate molecular mic cu avantajele celor cu greutate molecular mare, scznd higroscopicitatea i indicele de hidroxil. - ex: P.E.G. 1000 este asociat cu P.E.G. 4000 n diverse proporii plus o cantitate mic de ap care micoreaz duritatea amestecului. n timp prin evaporarea apei masa se fisureaz. Prin asociere de P.E.G. solid i fluid se obine o consisten corespunztoare, conservare mai bun i nu se mai fisureaz. Postonal P.E.G. cu greutate molecular medie 4500, care conine o mic proporie de ulei de ricin care micoreaz friabilitatea. - este un excipient solid la temperatura camerei, solubil n ap dar miscibil cu faza gras uleiuri, lanolin i acizi grai. - se dizolv lent n lichidul din cavitatea respectiv, asigurnd o resorbie bun a substanelor active. - se conserv bine i este inactiv din punct de vedere farmacodinamic. Avantajele P.E.G-urilor: - sunt lipsite de toxicitate; - pot fi folosite att pentru supozitoare rectale ct i vaginale; - pot ncorpora ap n anumite proporii, fr a-i modifica consistena; - pot ncorpora grsimi sau hidrocarburi n anumite limite, formnd pseudoemulsii. - nu au tendina de a se scurge din cavitatea n care au fost introduse, de aceea sunt folosite pentru supozitoarele vaginale i uretrale (spre deosebire de butir cacao, care se scurge cu uurin). - datorit capacitii osmotice, administrate rectal produc o cretere n volum a lichidului rectal, crendu-se la nivelul mucoasei un flux osmotic n sens invers circulaiei medicamentelor deci din organism ctre exterior. Aceasta poate fi un avantaj, mrindu-se cantitatea de lichid n

11

care supozitoarele se dizolv, dar poate fi i un dezavantaj producnd o senzaie de jen, putndu-se elimina supozitorul nainte de dizolvarea complet; - sunt sterilizabili; - nu sunt invadai de microorganisme, avnd proprieti antimicrobiene intrinseci; - ncorporeaz un numr mare de substane active, pe unele dizolvndu-le; - sunt solide la temperatura camerei i nu ridic probleme la manipulare. Dezavantaje: senzaie de jen, datorit capacitii osmotice mari. Se recomand cufundarea lor n ap nainte de administrare, sau acoperirea cu un strat din materiale grase: alcool cetilic sau stearilic, sau se pot aduga anestezice; se administreaz cu pruden pe mucoasa inflamat; conservarea limitat: absorb apa in mediu umed datorit higroscopicitii; n atmosfer uscat se pot ntri, dac au ap n compoziie; se prelucreaz doar prin topire si turnare; dac rcirea este brusc se pot produce fisuri n masa supozitoarelor; sunt incompatibili cu unele substane active sau adjuvani datorit impuritilor din compoziia lor resturi de oxid de etilen sau peroxizi, de aceea trebuie s aib o puritate avansat. Aceste incompatibiliti se manifest prin recristalizri ale unor s.a. (fenobarbital sodic, camfor, acid salicilic). Acidul salicilic prescris n cantitate mare nmoaie amestecul; dau compleci mai puin activi cu unele s.a.; sunt incompatibili cu unele antibiotice, unii conservani (sruri cuaternare de amoniu). EXCIPIENI AUTOEMULSIONABILI Sunt o categorie aparte, numii i hidrodispersabili. n unele monografii sunt inclui n categoria mare a excipienilor hidrosolubili. Aceti excipieni au capacitate emulgatoare i se disperseaz n ap, ducnd la obinerea emulsiilor U/A. La contactul dintre excipient i lichidul din organism favorizeaz mprtierea sau etalarea excipientului pe mucoas i cedarea rapid a substanelor dispersate. Cedarea e cea mai rapid cnd substana este hidrosolubil i se afl n faza extern a emulsiilor U/A. Nu sunt un simplu suport ci au rol dinamic n cedarea medicamentelor prin acest fenomen de emulsionare.

12

Tween 61 polisorbat 61, polioxietilensorbitan monostearat este un produs solid cu p.t. 35-390C care nu este toxic i iritant. Este neutru i stabil, plastic cu tendin de a se deforma. Se poate asocia cu tween 60, laurat de gliceril, uleiuri hidrogenate, lanolin, alcool stearilic cnd se obine un excipient care ncorporeaz soluii apoase i uleioase.

Mirj 52 stearat de polioxietilen 40, substan solid, ceroas, cu H.L.B. mai mare ca tween 61 (HLB~16). Se asociaz cu o proporie mic de dioctilsulfosuccinat de sodiu, care i mrete capacitatea de dispersare a s.a. sau cu cear i ap. Pluronici asociere de polimeri de oxid de etilen i oxid de propilen. Sunt tensioactivi neionici. Solubilitatea n ap scade cu creterea proporiei de oxid de propilen. Avantajele excip autoemulsionabili: - nu dau incompatibilitati - nu sunt toxici - nu favorizeaz dezvoltarea microorganismelor - nu provoac sensibilizri - produc creterea absorbiei s.a. prin solubilizare. Calitatea excipientului pentru supozitoare poate fi mbuntit cu ajutorul substanelor auxiliare: ageni de mrire a vscozitii: aerosil, stearat de aluminiu, bentonit; substane care mresc punctul de topire: cear, colesterol, alcool cetilic, acid stearic; substane care scad punctul de topire cnd este cazul: uleiuri vegetale; emulgatori; substane care favorizeaz resorbia substanelor active: vasodilatoare sau hialuronidaza; ageni de conservare: bacteriostatice pentru geluri; ageni antioxidani pentru excipienii grai; diluanti, coloranti, solubilizanti; plasticizanti.

13

PREPARAREA SUPOZITOARELOR

Prepararea supozitoarelor se poate face prin trei metode: 1. modelare manual, 2. presare, 3. topire i turnare n forme. 1, 2 sunt metode de preparare la rece 3 metod de preparare la cald. Modelarea manual se aplica in cazul excipienilor grai (butir cacao i grsimi de semisintez). Cantitatea de excipient variaz n funcie de forma farmaceutic, natura i cantitatea substanelor active pe supozitor: pentru supozitoarele rectale: 1-2 g pentru copii; 2-3 g pentru aduli; pentru supozitoarele vaginale: 2-4 g (grsimi semisintetice sau unt de cacao) 5-12 g (masa gelatinoas); Etapele preparrii: 1. amestecarea substanelor active cu excipientul, care trebuie s fie mrunit n prealabil. De regul mrunirea se realizeaz prin rzuire. Amestecarea substanelor active cu excipientul se realizeaz ntr-un major prin triturare uoar pentru obinerea unui amestec omogen. Se tritureaz apoi energic (se malaxeaz) pn la obinerea unei mase plastice uor de modelat. Cnd masa e sfrmicioasa se adaug plasticizant: lanolina sau ulei de ricin. 2. obinerea magdaleonului din masa plastic realizat anterior prin rularea sub forma unui cilindru de anumite dimensiuni, cu o grosime uniform pe toat lungimea sa. Magdaleonul are o anumit lungime i un anumit diametru n funcie de mrimea i numrul supozitoarelor care trebuie obinute. 3. divizarea magdaleonului;

14

4. modelarea supozitoarelor, fiecrui fragment dndu-i-se forma dorit; 5. conspergarea supozitoarelor cu lactoza sau amidon (contraindicat talcul). Substanele active sunt ncorporate, majoritatea, sub form suspendat sau dac sunt soluii apoase vor fi ncorporate ca faz intern a unei emulsii de tip A/U folosind ca emulgator, n cazul untului de cacao, lanolina. Dezavantaje: lipsa de igien, neuniformitatea supozitoarelor in ceea ce privete forma si mrimea, precum si omogenitatea masei, durata mare de lucru. Avantaje: nu necesit aparatur special, n procesul de obinere nu intervine cldura care poate descompune anumite substane active, se aplic la obinerea unui numr mic de supozitoare, n farmacie. Presarea n forme - sunt folosii aceeai excipieni: unt de cacao i grsimi semisintetice. Fa de modelarea manual diferena const n aducerea masei dup obinere, ntr-o pres pentru divizarea i formarea supozitoarelor. Presa este un cilindru metalic, cu suprafaa intern lefuit, n care acioneaz un piston etan, prevzut cu una sau mai multe tane, negative, sau matrie care dau forma supozitoarelor. Dup ataarea tanei pistonul este acionat, preseaz masa care trece n matri, apoi se deschide capacul i prin mpingere foreaz supozitorul s ias. Trebuie s se ia un surplus pentru acoperirea pierderilor. Se obin supozitoare conice. Dezavantaje - se poate include aer n amestec i n timp apar procese de oxidare; - nu se poate include dect o cantitate mic de lichid, deoarece la presare lichidul este scos din amestec; - datorit presiunii masa se nmoaie i este necesar ca masa i presa s fie rcite n prealabil; - nu se pot obine ovule. Avantaje - se obin supozitoare de aceeai forma si mrime, - randament mai mare, 15

- se poate obine numai magdaleonul, care apoi poate fi prelucrat ca i la modelarea manual. Topirea i turnarea n forme este folosit n industrie i farmacie. Se aplic la toi excipienii i const n turnarea amestecului de substane active i excipient, fluidificat la cald, n forme corespunztoare i rcirea supozitoarelor. Formele trebuie unse in prealabil. Trebuie cunoscut capacitatea formelor i valoarea factorului de dislocuire = cantitatea de excipient dislocuit de 1 g de substan activ, dispersat mecanic n excipient: f= Pexcipient Psub.activa

Cantitatea de excipient care se utilizeaz se calculeaz conform formulei: M=F(fxs) unde: M = cantitatea de excipient pentru numrul de supozitoare de preparat; F = capacitatea matrielor, exprimat n grame (capacitatea unei matrie, n grame, nmulit cu numrul de supozitoare de preparat) f = factorul de dislocuire al substanei medicamentoase. Se ia din tabele n funcie de natura excipientului folosit s = cantitatea, n grame, de substan activ prescris pentru obinerea numrului de supozitoare indicat Cnd sunt prescrise mai multe substane active, formula devine : M = F (f1s1 + f2s2 + .. + fnsn) Pentru compensarea pierderile se va lua un exces (+10-20%), n funcie de numrul de supozitoare care trebuie preparat. Etapele preparrii: 1. formarea amestecului topit din excipient i substane active; 2. turnarea n forme; 3. rcirea formelor; 4. scoaterea supozitoarelor din forme i ambalarea. Substanele active vor fi ncorporate sub form de soluie, suspensie sau emulsie deci prin dizolvare, suspendare sau emulsionare. Prepararea depinde i de proprietile substanelor active.

16

Dizolvarea la cald se practic pentru substanele hidrofile n excipieni hidrofili i pentru cele lipofile n excipieni grai. n cazul untului de cacao exist posibilitatea de nmuiere, datorit unor substane active care micoreaz p.t.. n astfel de situaii se impune asocierea cu cear, cetaceu, alcool cetilic. Grsimile de semisintez nu au acest inconvenient existnd numeroase sorturi al cror punct de topire nu este micorat. Substanele dizolvate la cald pot recristaliza la rece. Suspendarea substanelor active se ntlnete pentru majoritatea substanelor active n excipieni grai sau hidrofili fiind necesar pulverizarea substanelor active, recomandndu-se dimensiuni ntre 50-100 m, sau chiar micronizarea. Se acord atenie omogenitii amestecului la turnarea n forme pentru a evita tendina de sedimentare. La turnare amestecul trebuie s fie mai puin fluid, agitnd continuu n timpul turnrii pentru o dozare corect. Pentru a nu se obine supozitoare sfrmicioase se recomand adugarea lanolinei sau uleiului de ricin ca plastifiani. Cnd cantitatea de substan activ este prea mic, pentru o dozare corect se dilueaz cu o pulbere inert nainte de ncorporare. Emulsionarea substanelor active sub form de emulsii A/U cnd substana activ este emulsionat ca faz intern n excipieni grai sau emulsii U/A cnd substana activ este emulsionat ca faz intern n excipieni hidrofili. Emulsiile A/U se ntlnesc cnd excipientul este liposolubil sau autoemulsionabil i se obin n special prin modelare manual. Asigur o mai bun dispersare a substanelor active dar n schimb resorbia este mai mic. Cea mai bun resorbie o au substanele active dizolvate in faza externa a unei emulsiiU/A. Prepararea industrial a supozitoarelor se realizeaz prin topire i turnare n forme, foarte rar prin metoda de presare folosind prese de capacitate mare, cu piston, sau cu un sistem hidraulic de presare. Presele industriale au un randament de 250-1000 supozitoare pe or, fiind prevzute cu matrie care permit obinerea a 3-6-15 supozitoare odat. Sunt de asemenea prevzute cu dispozitive de rcire cu ap, pentru a evita nmuierea n timpul lucrului sub aciunea forei de presare. La metoda de topire i turnare n forme topirea excipientului i amestecarea cu substanele active se face n recipiente prevzute cu manta, nclzite cu vapori de ap, la

17

temperatur controlat pentru evitarea supranclzirii. Substanele active urmeaz a fi ncorporate prin dizolvare, suspendare sau emulsionare. Cele care se dizolv sau suspend vor fi n prealabil pulverizate iar amestecarea se face cu agitatoare cu vitez reglabil, pentru a asigura omogenizarea perfect n amestecul topic, cu vscozitate convenabil pentru a menine o suspensie omogen a substanelor active ncorporate. Trebuie s se asigure curgerea uniform n matrie. Turnarea se face in forme cu multe matrie, cu rame la extremitati sau cu un cadru ce permite turnarea masei dintr-o data. Excesul de la suprafaa se rzuiete si se retopete. Formele sunt din metal (bronz, aluminiu) sau din material plastic. Cele din mat plastic pot folosi si ca ambalaj. Partea superioara se acoper cu o banda de celofan. Acesta este un procedeu economic ce asigura si o conservare mai buna. Ambalarea (condiionarea primara) - procedeul discontinuu: - se face cu dispozitive speciale, in folii de staniol, aluminiu lcuit in interior sau materiale plastice; - supozitoarele se introduc intre doua folii in prealabil trecute peste tipare de forma supozitoarelor, care se sudeaz. Procedeul in flux continuu: amestecul fluid este divizat direct in alveolele preformate, constituite din plastomeri termoformabili ca: polietilena, clorura de polivinil, acetat de celuloza. Linia de fabricare automata conine si dispozitivul de termoformare a blisterelor. Alte metode de preparare a supozitoarelor Atunci cnd se urmrete protejarea substanelor labile, evitarea interaciunilor dintre substane, o cedare lenta sau una rapida, se pot utiliza metode ca: - prepararea prin inclavare => supozitoare cu manta sau cu nucleu - prepararea prin turnare un straturi concentrice - se aplica in cazul asocierii de subst care interacioneaz intre ele - procedeul de liofilizare sau criodesicare - procedeul de comprimare => pt s.a. termolabile.

18

CONTROLUL CALITATII SUPOZITOARELOR

Formularea, prepararea, condiionarea si depozitarea trebuie sa asigure calitatea supozitoarelor, stabilitatea fizica, chimica, si absenta contaminrii microbiene. Calitatea trebuie sa se menin pe toata durata de valabilitate. 1. Control organoleptic Aspectul: supozitoarele trebuie sa aib un aspect omogen; nu trebuie sa prezinte fisuri, bule de aer, aglomerri de particule, puncte sau pete mai nchise la culoare. Trebuie sa-si pstreze forma si consistenta la temperatura camerei. Forma: variaz in funcie de locul de aplicare, astfel (FR X): - supozitoarele rectale - cilindro-conice sau forma de torpila - supozitoarele vaginale trebuie sa aib forma sferica sau ovoidala - supozitoarele uretrale - cilindri ascuii la un capt sau forma conica Masa (FR X prevede): - supozitoare rectale: 2-3 g pt aduli; 1-2 g pt copii - supozitoare vaginale - 2-4 g cu unt de cacao - 5-12 g cu masa gelatinoasa - supozitoare uretrale: 2-3 g, 5-10 cm lungime, 2-7 mm diametru Culoarea: caracteristica componentelor Mirosul: supozitoarele trebuie sa aib mirosul substanelor coninute. Nu trebuie sa se perceap un miros rnced, care denota autooxidarea bazelor grase de tip griceridic.

19

2. Control fizic Uniformitatea masei Se cntresc 20 de supozitoare si se calculeaz masa medie. Se cntresc apoi aceleai supozitoare individual. Fata de masa medie calculata, masa individuala poate sa prezinte abateri procentuale prevzute in FRX.

Comportamentul la topire sau la dizolvare - se introduce un supozitor intr-un vas conic cu 50 ml apa nclzita la 37C si se menine in baia de apa, rotind vasul din 5 in 5 min; - supozitoarele cu baze grase trebuie sa se topeasc in max 30 min, iar cele cu baze hidrofile trebuie sa se dizolve in 60 min. - se admite sa ramana la fundul paharului particule solide de s.a. sau subst auxiliare.

Pentru o mai buna caracterizare, in practica se determina: - punctul de topire - timpul de topire completa - timpul de deformare sau nmuiere la 37C => pt supoz cu baze grase: - se determina in condiii bine definite, timpul scurs pana cnd un supozitor introdus in apa devine suficient de moale pentru a nu mai opune rezistenta unei sarcini bine definite.

Rezistenta mecanica la presiune si rupere Acest parametru urmrete comportarea supozitoarelor sub stres mecanic: meninerea formei in timpul ambalrii, transportului si al administrrii. Rezistenta mecanica a supozitoarelor la presiune si rupere depinde de: - metoda de preparare: cele preparate prin topire si turnare prezint o rezistenta mecanica mai buna;

20

- natura excipienilor: supozitoarele cu gliceride sintetice si mai ales cu PEG-uri au o rezistenta mecanica mai mare; - cantitatea de substane active solide: rezistenta mecanica a supozitoarelor creste cu cantitatea de substane solide suspendate. Determinarea este oficializata in suplimentul 2001 al FR X. Metoda se utilizeaz pentru a determina, in condiii bine definite rezistenta supozitoarelor si ovulelor la rupere, msurata prin masa necesara pentru a provoca ruperea lor prin strivire. Metoda se aplica ovulelor si supozitoarelor cu excipieni grai. Aparatul utilizat pentru aceasta determinare este format din: - o camera termostatata, nchisa la partea anterioara printr-o fereastra de sticla, in care se gsete un dispozitiv unde se plaseaz supozitorul; - doua brae poziionate fata in fata, braul superior mobil se poate deplasa spre cel inferior de-a lungul unui ax vertical. Suprafaa de strivire este plana. Braul superior (blocul de presare) este legat la un sistem de suspensie care permite adugarea unor discuri cu masa de 200g. Masa iniiala a dispozitivului este de 600g. Strivirea se realizeaz prin adugarea succesiva a discurilor de 200g la masa iniiala de 600 g. Se determina greutatea care a produs ruperea supoz.

3. Control chimic Acesta cuprinde: Identificarea substanelor active; Dozarea substanelor active si eventual a unor excipieni sau subst auxiliare; Stabilirea naturii bazei de supozitor; Dizolvarea = controlul vitezei de cedare a s.a. din supozitor Identificrile si dozrile substanelor active se realizeaz conform monografiilor din FR X. Pentru acestea se realizeaz mai intai o separare de excipient prin extracie.

21

Coninutul in substana activa poate sa prezinte, fata de valoarea declarata, abateri procentuale prevzute in FR X. Metodele de cedare in vivo si in vitro ofer informaii privind condiiile de cedare a substanelor medicamentoase din excipienii pentru supozitoare. Metodele de cedare in vitro se clasifica in: - procedee fara membrana - procedee cu membrana. 4. Control microbiologic Controlul microbiologic urmrete determinarea numrului total de microorganisme

aerobe sau lipsa unor microorganisme patogene sau condiionat patogene, eventual prezente in produsele farmaceutice, de la materii prime pana la formele finite (FR X). Se controleaz: - limita de germeni capabili de multiplicare: o 103-104 bacterii aerobe/g o 102 drojdii si ciuperci/g - cerine pt anumii germeni: o absenta speciilor Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Salmonela si Escherichia coli. Posibilele contaminri in timpul preparrii si conservrii se pot evita prin folosirea conservanilor (nipaesteri) si ambalajelor corespunztoare din folii de aluminiu, materiale plastice sigure. Contaminarea cu microorganisme poate sa declaneze si instabilitati chimice. Unele microorganisme sunt capabile sa modifice, din punct de vedere chimic substana activa dispersata sau sa produc scindri enzimatice ale maselor de tip hidrogeluri, producnd modificri de vscozitate ale acestui tip de excipient. SUPOZITOARE RECTALE Supozitoarele rectale sunt forme farmaceutice solide, cilindrice, conice sau form de torpil cu lungime, diametru i greutate variabil: 1-2g pentru copii, 2-3g pentru aduli, limita maxim fiind de 4g. 22

Au fost folosite mult timp numai pentru aciunea local; n prezent sunt folosite i pentru aciunea general, calea rectal fiind o cale la fel de important ca i cea oral sau parenteral. Pentru aciunea local sunt folosite n principal pentru reducerea durerii i strii de iritare provocat de hemoroizi sau pentru combaterea infeciilor locale. Conin substane: astringente, antiseptice locale, antibiotice, vasoconstrictoare, antiinflamatoare, ageni de calmare i protecie.

In aceast categorie sunt incluse i cele cu aciune laxativ. Pentru aciunea sistemica se pot administra: antireumatice, analgezice-antipiretice, spasmolitice, sedative, tranchilizante, antiemetice, antiastmatice.

Avantaje administrarea rectal pentru o aciune sistemic este indicat cnd pacientul nu poate lua medicamente pe cale oral: datorit strii de vom sau a unor tulburri gastro-intestinale, dup intervenii chirurgicale la nivelul tubului digestiv, pacientul nu poate nghii (este n com), substanele active au aciune iritant asupra mucoasei gastrice, substanele active administrate oral sunt inactivate fie de sucurile gastrointestinale (enzime, pH gastric) sau la trecerea prin ficat (efectul primului pasaj hepatic), cnd pacienii au tulburri de deglutiie: copii i btrni, bolnavii cu sensibilitate deosebit pentru gustul neplcut al unor medicamente, pentru medicamentele care sub form de comprimate ar tenta la sinucideri (barbiturice). Dezavantaje tendina de repulsie pentru acest mod de administrare, dependent de tradiie, astfel America respinge acest mod de administrare n timp ce Europa admite administrarea rectal,

23

absorbia este uneori lent i incomplet, ducnd la variaii n efectul terapeutic, pacientul trebuie s stea culcat la administrare, la administrarea repetat pot apare efecte secundare nedorite iritaii ale rectului, din punct de vedere tehnologic apar probleme la realizarea pe cale industrial, conservarea este mai dificil, n special la variaii de temperatur. Dei aceast cale de administrare nu este de elecie, sunt situaii cnd poate prezenta avantaje pentru pacient.

BIODISPONIBILITATEA SUBSTANTELOR MEDICAMENTOASE ADMINISTRATE SUB FORMA DE SUPOZITOARE RECTALE Biodisponibilitatea substanelor active administrate pe cale rectala depinde de diveri factori, care pot fi divizai in trei grupe: - factori anatomo-fiziologici, - factori ce privesc proprietile fizico-chimice ale s.a. - factori ce privesc caracteristicile bazei. Pentru a nelege cum are loc absorbia medicamentelor, deci biodisponibilitatea este necesar s cunoatem cteva date despre anatomia i fiziologia rectului. Supozitoarele rectale sunt introduse prin anus i ajung n partea cea de mai jos a intestinului gros, n rect. Din punct de vedere anatomic rectul este partea terminal a colonului formnd ultimii 1015 cm din tractul gastro-intestinal. Rectul este format din: canal rectal i ampula rectal. Rectul este un organ cavitar, cu pereii netezi, fr viloziti, peretele rectal fiind format dintr-un epiteliu unistratificat, alctuit din celule cilindrice i celule n form de cup, care secret mucus. Volumul total de mucus este estimat la aproximativ 3 ml i este rspndit pe toat suprafaa peretelui rectal; stratul de mucus pe suprafaa mucoasei rectale are o grosime de 100 m. Mucusul rectal are capacitate de tamponare mic i pH~7,5. In condiii normale rectul este gol i umplerea lui provoac efectul de defecaie aflat in mod normal sub control. Absorbia substanelor medicamentoase din rect pentru realizarea efectului general este influenat de irigarea acestui organ, n special de drenarea venoas.

24

La nivelul rectului ajung trei vene separate: vena hemoroidal inferioar, vena hemoroidal medie (mijlocie), vena hemoroidal superioar. Venele hemoroidale inferioar i median se scurg n venele iliace, apoi n vena cav inferioar, trecnd apoi n circuitul sistemic. Vena hemoroidal superioar se vars n vena port i ajunge n ficat. La nivelul ficatului medicamentele sunt parial metabolizate inactivate, deci biodisponibilitatea medicamentelor nu este de 100% ci mai mic. Se poate evita efectul primului pasaj hepatic prin introducerea supozitoarelor n partea cea mai de jos a rectului, pe ultimii 5-6cm, dar acest lucru nu poate fi garantat, deoarece medicamentul nu rmne n zona sfincterului anal, fiind propulsat n intestin, pe baza activitii sfincterului. Aprox 80% din substanele active trec n circuitul sistemic i 20% ajung la nivelul ficatului. Comparativ cu resorbia pe cale oral, biodisponibilitatea este mai mare pe care rectal, deoarece substanele active administrate oral trec prin ficat. Dup administrare pe cale rectal, dependent de caracteristicile excipientului, supozitoarele: fie se dizolv n fluidul rectal, dac excipientul este hidrosolubil, fie se topesc la 370C, dac excipientul este liposolubil. Deoarece volumul de mucus este mic, dizolvarea este dificil, necesitnd un exces de ap. Datorit efectului osmotic al excipientului, apa este atras din vasele sanguine sau lichidul interstiial dnd o senzaie de jen. Sunt preferai excipienii care elibereaz substanele active dup topire excipienii grai. Indiferent de tipul de excipient, substana activ dizolvat n supozitor, dup desfacerea supoz, va difuza spre mucoasa rectal prin stratul mucos, urmnd s fie absorbit. Substana activ suspendat, va trebui s fie eliberat din excipient, fie datorit gravitaiei, fie motilitii intestinale, urmnd faza de dizolvare n fluidul rectal; moleculele dizolvate vor difuza prin stratul mucos, apoi prin mucoasa rectal i vor fi apoi absorbite n circuitul sanguin. Absorbia este un proces de difuziune pasiv ca la toate nivelele tubului digestiv.

25

Factorii fiziologici care influeneaz absorbia rectal localizarea supozitorului dup administrare - daca s.a. e eliberata in partea superioara a ampulei rectale, va fi vehiculata de snge ctre ficat, unde sufer efectul primului pasaj. Forma de torpila favorizeaz stagnarea in prima poriune rectala, evitndu-se trecerea in vena porta. cantitatea mica de lichid disponibil la nivelul rectului 3 ml mucus ridic probleme pentru substanele care au o foarte mic solubilitate (ex: fenitoina). n condiii nefiziologice se poate mri cantitatea de lichid din rect, fie prin atracie osmotic a excipientului, fie n caz de diaree. proprietile mucusului rectal: pH~neutru, lipsa capacitaii de neutralizare a mucusului rectal. coninutul rectal rectul este de obicei gol, materiile fecale fiind expulzate sau transportate napoi n colon, dependent de controlul voluntar al sfincterului rectal. motilitatea (peristaltismul) peretelui intestinal, presiunea organelor abdominale asupra rectului: organele abdominale preseaz pe rect, cnd organismul este n poziie vertical, stimulnd rspndirea masei dizolvate sau topite a supozitorului i adsorbia. particularitile individuale: - gradul de anastomozare a venelor hemoroidale. - circulaia limfatic de la acest nivel (dei este mai lent i mai mic) joac un rol n absorbia pe cale limfatic. - starea membranei rectale (intacta/lezata): intact acioneaz ca o barier la trecerea liber a substanelor. - obstrucia intestinala datorita creterii unor tumori. Influenta formulrii asupra biodisponibilitatii substanelor active administrate rectal Un rol important in absorbia si biodisponibilitatea substanelor active din supozitoare l joaca: > proprietile fizico-chimice ale s.a. > natura si caracteristicile bazei de supoz > eventuala prezenta a unor subst auxiliare.

26

Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase Un rol important n cedarea substanelor active l are solubilitatea substanelor active n excipieni. - dac substana are afinitate mare pentru excipient, ea se va afla n proporie mare sau total dizolvat n excipient => cedarea n fluidul rectal va fi lent. - o oarecare liposolubilitate este necesara pentru penetrarea prin membrana rectal. - pentru a grbi viteza de eliberare (cedare) care este pasul hotrtor n absorbia substanelor, se recomand ca pentru substanele hidrosolubile s se aleag un excipient liposolubil, iar pentru cele solubile n grsimi un excipient hidrosolubil. - dac substanele active au solubilitate mic n ap sau grsimi se recomand utilizarea substanelor active aduse la grad de diviziune ct mai mic micronizarea lor, grbind astfel viteza de dizolvare n cantitatea mic de fluid rectal, deoarece pentru acestea viteza de dizolvare este hotrtoare pt viteza de absorbie. - cea mai lent vitez de cedare apare la supozitoarele n care substanele active sunt ncorporate sub form de soluie n faza intern a unei emulsii A/U. - pentru o cedare rapid se prefer dispersarea substanelor solubile n ap sub form de suspensie n excipient gras. Mrimea particulelor de substan solid dispersat are importan din punct de vedere tehnologic, pentru realizarea de supozitoare omogene i din punct de vedere al biodisponibilitii. - pentru evitarea sedimentrii particulelor solide n excipientul fluid particulele trebuie s fie sub 150 m. - cel mai uor suportate sunt particulele sub 50 m, care nu produc iritaii i au viteza de dizolvare mai mare se recomand deci micronizarea. - particulele cu dimensiuni mai mari au dat nivele sanguine mai nalte dect cele cu dimensiuni mai mici => optim ntre 50-100 m. - particulele mai mici de 5 m nu asigur transportul prin vehiculul topit iar cele mai mari de 100 m risc s sedimenteze. Densitatea particulelor dispersate n excipient influeneaz capacitatea de etalare a excipientului topit pe o suprafa mai mare. Influenta e semnificativa cnd densitatea depete o anumit valoare pentru pulberi grele, dense. Concentraia substanelor active n excipient influeneaz viteza de absorbie, depinznd de doza necesar pentru efectul terapeutic, fiind egal sau o dat i jumtate fa de cea oral.

27

Cu ct concentraia este mai mare cu att resorbia este mai crescut. O cantitatea prea mare influeneaz omogenitatea preparatului prin tendina de aglomerare. De asemenea concentraia crescut poate mri vscozitatea masei de supozitor care poate ngreuna turnarea n forme i ntrzia etalarea excipientului pe mucoasa rectal. Proprietile fizico-chimice ale bazelor de supozitoare care influeneaz absorbia rectal La formularea i prepararea supozitoarelor se folosesc urmtoarele tipuri de baze: baze grase (lipofile); baze hidrosolubile; baze autoemulsionabile.

Bazele grase Sunt reprezentate de untul de cacao, un excipient natural, i de gliceridele de semisintez, obinute prin hidrogenarea unor uleiuri vegetale (de palmier, cocos, arahide, etc.) i cunoscute sub diverse denumiri comerciale. Bazele hidrosolubile Din aceast categorie fac parte polietilenglicolii (polimeri ai oxidului de etilen). Exist diverse tipuri de PEG-uri, care difer prin lungimea lanului, masa molecular i starea fizic, cei mai folosii fiind PEG 300, 400, 600, 1500, 1540, 3350, 4000, 6000 i 8000. Bazele autoemulsionabile Sunt amestecuri de materiale lipidice i hidrosolubile sau hidromiscibile, capabile s formeze emulsii de tip U / A la contactul cu fluidul rectal i s se disperseze n acesta. Din acest grup fac parte Tween 61, Myrj 52 i Pluronicii. O prim condiie pe care trebuie s o ndeplineasc bazele de supozitoare, indiferent de natura lor, este s rmn solide la temperatura camerei i s se nmoaie, s se topeasc sau s se dizolve dup administrare, astfel nct substana medicamentoas coninut s fie complet disponibil dup inseria supozitorului. Anumite baze sunt mai eficiente, n ceea ce privete eliberarea substanelor medicamentoase, dect altele, datorit caracteristicilor lor particulare. Capacitatea de nmuiere i topire sau de dizolvare a excipienilor:

28

Bazele lipofile cedeaz substanele medicamentoase prin topire. Topirea excipienilor liposolubili trebuie s se fac la temperaturi cuprinse ntre 32,6-37,6 oC, temperatura optim fiind situat la 36,7oC, apropiat de cea rectal. Topirea propriu-zis este precedat de o perioad de nmuiere (ramolire), ceea ce permite etalarea masei n ampula rectal, favoriznd eliberarea substanei active. S-a demonstrat c dac punctul de topire al excipientului lipofil este mai ridicat, efectul farmacologic este tardiv. Este important de cunoscut i punctul de topire al supozitoarelor, deoarece unele substane medicamentoase pot modifica punctul de topire al excipientului. Bazele grase care se topesc la temperaturi mai joase au avantajul c elibereaz substana medicamentoas ncorporat n poriunea inferioar a rectului, evitndu-se astfel preluarea acesteia n vena port i, astfel, efectul primului pasaj hepatic. Bazele hidrosolubile cedeaz substana medicamentoas ca urmare a dizolvrii n fluidul rectal. Dizolvarea lent, ntr-un timp mai mare (conf. FR X n maxim 1 or), se datoreaz volumului redus al mucusului prezent, astfel avnd loc i o eliberare mai lent a substanei active. PEG-urile, bazele hidrosolubile uzuale, fiind higroscopice, absorb apa din esuturile aflate n vecintatea rectului i conduc la o cretere a presiunii osmotice n lumenul rectal. Se produce o iritaie local i iniierea unui rspuns colonic, cu deplasarea rapid a bolului fecal i evacuarea supozitorului, mpiedicnd astfel eliberarea i absorbia complet a substanei medicamentoase. Pentru a se evita aceste neajunsuri, supozitoarele cu PEG trebuie s conin cel puin 20% ap, sau se imerseaz n ap nainte de inserie. Capacitatea de etalare i capacitatea de cedare a substanei medicamentoase din bazele de supozitoare: n cazul supozitoarelor formulate cu excipieni lipofili, lichidul uleios rezultat dup topirea acestora este nemiscibil cu fluidul rectal. De aceea, substanele liposolubile tind s rmn n excipient i s nu migreze n fluidele fiziologice apoase. Lucrurile se petrec invers cu substanele hidrosolubile ncorporate n baze lipofile, cnd, datorit lipsei de afinitate a substanelor medicamentoase pentru excipient, rezult o cedare mai bun.

29

Bazele hidrosolubile, dup dizolvare, se amestec cu secreiile mucoasei, prin urmare cedarea substanelor medicamentoase din asemenea baze nu ridic probleme, indiferent de modul lor de ncorporare (prin dizolvare sau prin suspendare). Substane auxiliare prezente in formulare care influeneaz absorbia rectala agenii de ngroare mresc vscozitatea: dioxidul de siliciu coloidal, monostearatul de aluminiu n concentraie 1-2% n masa de excipient creeaz un sistem asemntor unui gel i micoreaz viteza de cedare a substanelor active. alte substane adugate micoreaz vscozitatea, de ex lecitina favorizeaz etalarea, ca urmare a micorrii viscozitii. substanele tensioactive: - utilizate ca emulgatori pt a uura incorporarea soluiilor apoase in baze grase. Dac substanele tensioactive favorizeaz formarea emulsiilor A/U ele micoreaz biodisponibilitatea pentru c micoreaz viteza de cedare din excipient. - utilizate ca ageni de umectare pot influena cedarea. Astfel, favoriznd capacitatea de ntindere a masei topite pe mucoasa rectal, favorizeaz resorbia. - folosite in concentraii mari pot solubiliza micelar s.a. => cedarea e dificila si absorbia e frnat.

30