Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
aII-t
SPE
EPIDEMIOLOGIE
CIATA
@","ron*on*,,n*
rffi,3flliitffir*rbcho
Noe, sctor 5' Bw'otri
f,$xnsM
ffi"*.
-@ffi$r*.&d
2@2-2003
Capitolul XI
Date generale Infecfiile cauzate de virusurile gripei ocupd un loc dominant in patologia infecfioasi, urrnare a unor valori de morbiditate deosebit de crescute, a complicatiilor, a
excesului
economice
treptat, sd se foloseasc[ termenul de gripd, cu originea \ in ,,grippe" (in francezd: a ataca, a cuprinde) 9i influenza i zae" in latind (a curge, a pitrunde). in Antichitate, gripa a fost semnalatd in scrierile lui- Hipocrat (4lZ i.H.)
XVIII-lea, severitatea unor manifesttrri epidemice a determinat denumirea de ,,pdtite peste', pentru ca, {
de
mortalitate
gi a
implicaliilor
socio-
pentru ca
in Europa sa fie mehpd.frehlncepdnd cu secolul al Il-lea. in Rom6nia, din anul 1930 gripa are
pandemiile pe care le-a determinat, a fost descrisd aldturi de variol6, pestd gi holeri. ' In istoria atdt de bogatd a gripei, sunt descrise, epidemiologic Ei clinic, peste 3l de pandemii. intre cele pentru care procesul effiemiolffii a fost analizat la
;piAemGT*
(cdnd este semnalatd qi afectarea populafiei din Moldova, cu deosebire din oragul Iaqi), 1850, lggg-90,
1918-19, 1957-59 9i 1968 (24,47,48). in 1847, Wiiliam Farr din Londra a introdus no{iunea de ,,exces al mortalitaliP pentru evaluarea severititii HfriE;itiii ,t J
niveluri apropiate acelora din epoca modern6, amintim pandemiife din anii: 1403, 1530, 1580, l7g2, lg33-34
a impus chettuieli e pes6lS0miliarde lei,-ilinG care 12 miliar4r lqn!ru_:a9eFol tireven.fit$ peste 56 mifarde-le] tratamentul
gripu,
1999-2000, gripa a determinat, in SUA, 80 milioane de imbolndviri, cu aproximativ 25.000 decese gi cheltuieli evaluate la peste 10 miliarde de dolari. in Rom6nia,
;-
*,*ti-"pUegl
o tog
c@
il12tj22,
ilor abelul I). este una dintre cele mai studiate boli transmisibile, gripa este gi astdzi greu de controlat gi continud s5 aibd multe aspecte insuficient clarificate care atrag dupi sine controverse qi necesit[ continuarea eforturilor de cerceJare gi operafionale. in Europ4 descrieri complete epidemiologice gi clinice au realizat Hirsch, in 1173, Domenico Bouoni Seneca, in 1387, gi pasquer, in 1403. De-a lungul vremurilor, pentru gripi s-au atribuit
acute,
@1e36(ffF;lgiipei n.v. Taf,orir al., in 1950 (iE;?T). oiagno3tiE[I,preven{ia giterapi6 gripei cIil6SETrn salt istoric c6nd se
Degi gripa a fost sernnalatd din Antichitate qi studiati multidisciplinar, de-a lungul secolelor, agenlii etiologici au fost izolali mult mai t6rziu. Astfel, virusul gripei A a fost izolat de W. Smith et al.in t%i_6fr
lr t/
Q,9"
reutelte
embrionate, in I
de
!@scopediea a^- a-- --,-in tn<n an ?59, in care se p..p*d p.i* Ta-Tri*-1966 sa fi@
chimi6i@J8,24).
ul
cutiFrlill cGhiiqil
p"ntru
sinteza
in
secolul al
Tabelul
Evaluarea incapacitdlii.temporare de muncd prin gripd gi afecfiuni acute comune ale aparatului respirator, comparativ cu alte 6 cauze, in Rom6nia, in anul 1999 (dupa ccssDM-MSF) Gripa gi alte afecfiuni acute ale aparatului respiratoi Accidente Boli ale aparatului digestiv Boli cardiovasculare Boli genito-urinare
!a
*
t52
5i ale
Boli
diareice
acute
Malaria
Rujeola
rrspirator
Fig.l.
2000 1800
a
8
a) (d
1600
o\ 1400 1200
1000
.o
2W
U
87
88
B9
92
93
94
96
98
99
Fig'2' Evoluliacazurilordegripd,raportatetnRomdnia,tnperioadal960-tggg(dupdccssDM-MS)
f
L
de_a
ta h-efafi e--aoGd i ndu:s e*E"ii- ufr a-AiniiE bolile transmisibile cu un ridicat potenlial de reemer-
El!e.
I1fl
atq:rLryIce,
A
c e
as
1957-1958, cercetIrile, cu larg interes teoretic gi practic, epidemiologice, virologice gi itinice au o d"r_ "rnoscri majore voltare deosebiti, situdnd gripa intre problemele de sdndtate popula{ionala (9,42,44, i5,51,53, 5g, 49).
inlucdnd importante pierderi economice (1, ::rj:: .y. 50,57) (Fig. 3, 4). In Romdnia, mai ales dupi pandemia din
EPIDEMIOLOGIE SPECIALA
153
4000
c)
d^
3000 2000
1000
ER
a
55
1-4
Fig3. Repartilia cazurilor
5-14
grupu-l de vArstI (ani)
15-64
65
de gripd, dupd grupa de vdrstd a bolnavilor, lnregistrate in'sezonul epidemic 1993-1994 tn Municipiul IaSi
-G
Gripa
--I-!i162q*A1te
afecliuni acute
a1e
aparatului respirator
1',4345678910U12
13t4
Fig.4. tncidenla sdpldmdnald a cazurilor de gripd, tiroze Si alle afec{iuni acute ale aparatului respirator, inregistrate tn sezonul epidemic I 99j-1 994 tn Municipiul IaSi
A$entul etiologic
cdrora apEffi viiliullfrT probabil, un a@n,1ar ca ti tip B. Vir5ullg1grezintd, 'epidemiologice manrfestdri gi clinice este asociat virusurilor ce pot produce variate afecliuni acute ale
in care sfintlnciuffienurile
(H), neuraminidaza (1.{), proteina M, ribonucleoprotein4 i3 sr J pllifrerag;E Dollmeraze. H asigufdlenEtraEa '---+-F g&d6 9i decl
vTi[@
aparatului respirator (29). Rezistenla virusurilor gripei este relativ sci<utd,. astfel, prin aerisire gi igielggg:Srnun,1, fbrd utilizarea
imbortant
d"ron@,
decontaminEfr
TiloI-cirir4*ici.-rotusl.-iieburealeapGaiafi
oicdturitE
si
-:-- air.ffil,
p-oat6
unde temperaturd
-acfiunea antibioticelor, motiv pentru care acestea se_yor :+ folosi numai cdnd sunt semne certe ale suiraadlugdrii
asupra ,,modificdrilor" pe care le inregistreazd virusul A au fost menlionate dupd 1933, pS,ndyr\_pl7 valialia antigenic[ er4 doar .binui!a". in tgflfief et
gripei
pa S-Z
dou6 tu
t54
Tabelul
Perioada de
II
Tulpina de
prevalenfl
1934-1946
1947-19s7
llemaglutinina
HO*
H1
Subtipul Neuraminidaza
referin{i
AEFJ8|34 (HONI)
NI
N1
,{
H2
H3
N2
N2
N1
HI
Ho
(recirculant)
* 1980 s-a propus ca subtipul de hemaglutinini
sa
(inruditl antigenic cu
A/FM/1/47')
ttt.
ilii6diid
periodic imbolndviri
4j!:t in
7.qqQg
in
in
ig
itrJg-f9-lg up.o*i-.utiu
ceilalli*ani cu fi6nifeiftri epidernicf, g.tpa tip R a proantigenice, de avea loc anual sai
le57-1e58, ei 3iQ99-,g_leg&1959 in
ui vor fi
umani, cu
nivel mondial pandemia din 1ffi9-1SD0-a fost con.-di s d gratd,, d 6iIstai6-arE", c ea nIlgTB:T9Tg tp fovo&t
i
Eggl,rglgf qllulpjnilanulizoldrii,srructqaaff igeji-Gil (de exemplu, tulpinile recSman-datE de OMS pentru a fi incluse in vaccinul utilizat in sezonul epidemic
2000 /200 1 : A,&4oscodl
0
/99
/Il3N2;
(6r.
AA.JewCaledonia/
numrffioartea eur1957-1958, aproximativ 15 milioane, iar in 1968-1969, 5-6 milioane, urmare a faptului cE subtipul A/I-I3N2 a aclionat pe o populalie pa4ial imunizatd, ,,noul" virus av6nd aceeagi N. prognoza pentru o viitoare pandemie, care ar evolua pe o popula{ie neimunizati fald de un ,,nou,, virus tip A, ar produce, numai in Fran{a, 20.000-50.000 decese (24,61).
purie"),
peste 20 milioane decese (Dopter, Stuart-HiEis, Francis efil. aulconsi-a;rat-o mai gravd decdt pesta si holera din
secolelffi
in
Variayia antigenicd tip ,shift" este majord, fiind urmatd de aparigia unui-iiiuflou,', c[-36hi-mbari
structurale profunde, atdt peiiruE, EEt gi pentruflsa au aptsDrrs[rfifiliile viruiuriloffi ipei azir r N I r q, A/I{2N2 (1957), A/H3N2 (1968), care s-au manifestat agresiv is pgpl,lufia umand lipsitd de e-]ezrl_Ja ant"
ce GDftIdiSdffiare retroprospective au pirmis inlelegerea cauzelor qi mecanismelor producerii reasortirii genetice gi apari{iei ,,noilor', virusuri tip A. Astfel,
miolo!
(rqb$), viniiului-p A 5i este urrlati-*ele manistffianGrniiJnTiFD. Cercetdrili epide-B,. reasortarea antigenici rnaio1e__pffirda
este caracteristica
le1irgsul_lip
i!
c
A
4i
care confirmd
ri
,n
trr
epidemiologice
qi
epizootologice (16,
22, 64,
65).
dupd ge
produs pandemia
pailiiffiit
astfel
19.18- 1919,
filogenetice ale secvenlelor nucleotidice gi ale segmentelor de ARN care codificd H, N gi proteina M, apa4inand unor tulpini izolate de la gazde variate, oameni, mamifere gi pdsdri provenind din diferite arii
geografice, au dovedit existenla unor gene comune care explicd originea aviard, a virusului gripei A. Se consideri astfel cd subtipurile pandemice pot s[ apar6 ca
rffi
lipsi
dupEl9soffi
cand
urmare
EPIDEMIOLOGIE SPECIALA
155
(p6s6rile
gripei umane) gi cele umane lntr-o gazdd intermediard porcul, care posedl pe celulele epiteliale, de Ia nivelul ,,por{ii de intrare", receptori atet pentru virusurile gripei aviare, cdt gi pentru cele umane, iar tulpinile de virus al
\'t
f
temporal, gripa
--Fellsjn5Dort-in-comunI{,frirjci
lj1@at
fiind un
ti
fi
t.
intervine in mdsurl redusi, in condilii gii6{tre-rcand virusul gripei pdfi6EJE;smis prin aer,i6-iecte qi m6ini recent contaminate.
gi si
devenind un d
1997,"
Receptivitatea este_glgletE pentru persoanele care nu posedi titruri protective de anticorpi corespun?itori ilor circulante. Intr-o 9u struqtura antigen
drstnicii,
epizootie cu mortalitate ridicatd printre sdini. si imbolnivirea a 18 oameni, dintre care6au decedat(62,68). Implicaliilp epidemiologice ale varialiei antigenice a virusului gripei A constau in izbucnirea unor epidemii sau a pandemiihq-cunalori ridicate ale morbiditilii 9i
m
eravidelA]m-.unsuDEsati-f mincazulsubiGtilorreilelt jii" v1ecllgti sau carq au.trecut prin !gal6 in_sezonul epide-m[Eggedet, riceptivitatea este scezuta sau aGei-t6. lniun'iiatea naqralaT ailifiEiala este stilct sp"",TEE
'6e
tip, su o-semnificatie
deffilui *
imun ita_ljgPulalional.
(,,vacci
SursaJlg agent patogen este reprezeritat6 de: omul c[Errne cliniEgjlpise (ugoare, medii, grfie)$ -aIffce. (suliEliilc{-asffitomatice, inaparenle etc.),
bolnav.
Formele de manifestare ale procesului epidemioIogic pot fi deseori dificil de definit. Se recunoagte insd nwnifestargg_:pelaclj7rd posibil a fi semnalatS in populalia generalI in fiecare gg mai ales in perioadele interepidemice. in sezonul cald, in colectivit4ti recent
afectate de gripd sau vaccln6t{Ti popula{iile favoris4lle sociGe6fr offiicJ/a nifest area ende nu exilf-_9uacteristic6 fripei, dar poate semn-alatd in unitIli de
.*
orttarc;@
pot fi
t
fi
ry!!
cu
asisteniE-medico-sociald a copiilor gi v6rstnicilor, in unitdfi militare, inchisori etc" Epidemia este manifes- -e tarea cea mai comun6 a gripei,'ifrdEffiide tip A, prezentd, practi;;iir fiecare6;Tentru ca la intervii6?e 3-5 ,f
diseminaffi
in
doze sc6zute, .sau este
f,"
A
A"iot?Wau
este tranzitorie,
absent6.
'intrarea
modi
domestice,leEt
in
circula[ie
ta
reasortarea antlgenlca a tipului de viius al griflei umane. t de natura lor, pot dis-emina viruquri gripei prin plSllltle sep1i99 4qgofaringiene aerosol izate in timpfiExpirului o6lqnuit sau il-Eelfrffiat fin timp-ul
festar
14, l5).
tip_A, fiind semnalati la intervaleje__{gp_rq9_p!_ delEii 30-40 de ani, intrucdt esie condilionati de
Modurile gi ctrile de transmitere prezintd particularitili dependente r-ndeoseSi-de faptul ci virusurile gripei prezin G
156
IB4NSM
z
4m0
3500 3000 2500 2000
z
z
z z
z (,
z
z
o
ZZ
4
z 44 IY
co
rl00
1000
z
d
<3
s00 0
t6e ll<r
Y<
2e ,9"a
ciE
?? ++
z7 fE
^G
<Y
zz
z
g
Jrr',r[-ur',ur
63&65667669nn12737475767778798081
A$u85868788899091
y2939495%979t39D
Anul
Semne clinice de recunoaqtere Din oricina polimorfismului epidemiologic Ai clinic qi aexiitenlei unui nu@t
zarea Si salubrizarea cu
llt.rrinu
5?).
m;nlGsteri
@tara
iacto.ilor6[liGilin in producerea
de
manifestare
diferitelor forme
a procesului
epidemiologic,
ca
9i
iniubatie de t0-48 orer cu invazie evidenleti printr-un a$;G;e;a;*.1 i, u doUuju*atut. u-ziiei, cu ftbr[ca.e-!6aie ajunge 9i la 39"G10':C, eventual cu evolulie a;tazica. P ;r i o;d ; 49 firr; ar; o incdrcdturd variabil[ dTfipto*., i;r.-;; se pot semnala: frisoanelg
C; eGrnent.-ori.ntative, vom
avea=In vedere: o
si se desf6goare programe virolo$dd"gi-seroipidemiologici, de supraveghere Prin laboratoarele la6ivel;4onaTJi-universal. logic6; gi-centrele na{ionale, cu supervizarea. celor internalionale de la Londra gi Atlanta-Georgia, se asigurd
cunoa$terea tengi!1el9l-pl999ser(
de reasortare
pro-
persistentS'
i
u*.tlt i tfin mialfile, dureriie in globii ocqlari, congestta conofi ioil**aut i al cai or res ff ilo-rii' -faringian[ ; r""ft o t, "utu1 disfagia inapetelta, d-urSgle congestia
ad
inam
a, artro-
tici
viruillui
griPei
A 9i B,
se
duCfra anuqla de vaqcin aile stimuleazi favorizdnd cre$terea santing santineta, 6erii supravegherii
-tio tip
encienlJi piogrfr-elor de
gripei.
'prevenfie
9i
combatere
*.n.il-iur"u
depozit
Extremqle trupurilor de v6lst6' gravidele pot inreimunsupresaGJi tarate, orsaniffi-ele gist u, maGG in cazul gripef tip A, evolut[ssvere, cu
Preven{ia speciall presupune proteglia gruPurilor cu risc prin administrarea de imunoglobuline ;i--dntivirffiloi-intre acestea din urm6, amantadina $ rimantadina, in dozi de 200 mB zrlnD,-!!4p-dsl-9zLle, pbl- aveaGfecte protectiveln-70-o/o-80% din cazuri' la
care trebuie luatd
!'
.{ u{u
l'L*t',t1,L
ial[' iar trptL"gt ..9 ,,"pidi-ioloe!" a.rin. o necesiiatiJn -afara acestor situa{ii "oitalirirea deosebite,;iipa-u6fdfia ei clinic[, ugoard sau medie,
se poate
gi'simptomiiFal"Jililiiistratd in
supraveghere medicald.
vina-rylgS-139e,
cu o terapie
igielgllietetici am6ulat6riilIlub
reaclii adverse neurologice 9i a inducerii rezisten{ei tulpinilor de virus (31, 66). Inhibitorii de neuraminidaz6, de tipul zanamivir 9i oseltamivir, se pot administra in acelagi'scop. Amantadjna qi rimantadina sunt mai ieftine decdt inhibitorii de neuraminiduzd, cue sunt insi mai bine tolerali. Eficienfa variabilS, dificil de cuantifrcat, costurile ridicate, prezefiIa reacliilor adverse 9i
inducerea rezisten{ei virusurilol-gripei
utilizarea
unor
nu
permit
Preven{ia
qi colade permanenld 9i de larga cuprindere na{ion-al6 i a m d s ur i lgg1ne r al e' asoc vor se borativ-intemalionald, multe dintre acestea utile 9i in preven(ia altor boli transmisibile, cu cele special: ,i specifice (7,21,28)'
la ni
care au ca5acter
'-illEc
ridicat care au fost vaccinate dupd debutul unei epidemii de gripi tip A, pentr, 1 fl protejate 2-3 siptam6ni dufa- administrarea vaccinului; persoanele nevaccinate care au un contact frecvent cu cele cu rise major; personalul nevaccinat din spitale 9i institulii
tig{gLeralI p o ate fi.r ealizatd pt i1 :d}c11 i p"nt u sanilGla nivel populalional, cu referire la
P reve
n
grip6; organismului
particulari
favorizante rroduse d._ItS aglomeralie, liflfr-ven-iilaliei,
'ffi#;;;i;;;tu;
alaiailogery Protec{i9
ze
a
I
fice
p.nt.u uiitt.nta medico-sociald; persoanele care nu pot fi vaccinate sau cdnd s-a semnalat intrarea in circulalie a prin unei tulpini de virus tip A ce nu poate fi.controlatd imundeficienli' cu vaccinui existent; persoanele
[h-e
a,
nebulo
z ii ate-,
oricare Chimioprevenfia va fr luat6 in considera]ie in ar fi specialigti,.cum cdtre de stabilit6 risc cu utta tit*1i. militare' manifestarea epidemicd a gripei tip A in unitEli
EPIDEMIOLOGIE SPECIALA
t57
pentru
in
Institutul Pasteur-M6rieux, Paris, este prototipul care in prezent are o larg6 utilizare, inclusiv in Romdni4 iar
rur",
d.qi@,
t;ii{
aduce
respectarea recomanddrilor din prospect asigurd folosirea eficient[ gi fErd riscuri a vaccinului. Produse vaccinale similare cu VAXIGRIP sunt preparate la Institutul ,,I. Cantacuzino" 9i Institutul de virusologie
,,$t. Nicolau" din Bucureqti (27, 54,56). VacrUUlgll erip6. fiind unul de ,,necesitate epidemiologicS", n-u este
ffiritWcdfoniul-[eIestil
re
{
{ I
fr
sezon epidemG
(H lN
I
de- exemflille-niin-2000/2002:
-ft-e-cqre
fi6me.
Caledonia/20199
vaccinoprevenlia grupurilor cu risc atinge propor{ii de 45o/o-65o/o,in Rom6nia, in sezonul epidemic 199912000, a fost de 5,430 . in ceea ce priveqte dozele de vaccin intrucdt, daci in SUA acestea depdSesc 250, in Franfa 130, in Polonia, Slovenia, Croalia - 30, in Romdnia au fost de numai 8 doze la 1.000 de locuitori.
ft
in
se,on-Eggpidelgic
9i mai
evidente,
iZ+1, t" poate realiza Pentrq.,orice persoan pesie 6 ani, dar aceasta se idreseazd prioriBr glupgttlgr v6rstnici peste 65 a+i, copii (mai ales "il-F;'"t*t: prematuri, distrofici, cu malformalii etc'), fer4gile * sravide. dup6 primul trimestru de sarcind (sau oricare Ituaiui"ntiu vaccinulcu virus omo,r6t); copiii qi adultii dismetlbolice, -hemoglobulinopatii, cu imgnoinsuficienlil repal6,
dn
1962-1964)
Combaterea
Imediat ce este semnalat debutul unui proces epidemiologic cauzat de grip6, indiferenf'Te*Tbrma sa-de man'ifestare, medmle familie, cu sprijinul epidemiologului 9i eventual 9i al altor specialigti, va inilia urmdtoarele mdsuri de combatere: executare anc.hete! epidemiologice; depistarea cdt mai precoge a bolnavilor,
i
i
I
supresie .congenitald sau t6rapeutic6; "opgl qi adolescenlii (6 luni-l8 ani) tratali cronic cu aspirin6 qi care risci sb dezvolte siniromui Reyc-ailpeEripi]oe
asemenea, vaccinoprevenlia este recomandatd persoa-
izola@iale
nelor din
unitAUI6-
dil
personalul unitdiilor familiilor in care se gdsesc peisoane cqgsg persoanele din serviciile care c6ldtoreqq in zo4e cu=fF5, oric4le peniil societate 'ele esenliale 9j,, -a-ltd- eategprie i ndi ;ad-d;-EFrdcmioloEiQl1. 12, 3 5 ). Av6ndu-se in
vedere cataCteiisticlle,,anului sau sezonului epidemic't'
cazurffijffi
sdpt6mdrff-sau lunar]
particularitil,tileiusoecti. masurik._-vol
sau
in 1P@l;
iliffi,vor
bol-navii
fi
a perioT&i-de
incubatie;
in
raport
cu
me structura
pentru grip6, se vor elabora programe de vaccinocu specifid nfrEndT. prevenlii ^ TEfrIAfiA;Ae preparfe a unor vaccinuri au atins o mare varietate, dupS anul 1933, inclusiv in Rom6nia,
acestea
demografiEd-ilrctatd (colectivitSfi variate, cartier, sat cretterea etc.) se vor lua *At@, rezistenr!eL _ggnerqle, ventilarea. incaperllor, evllarea aglomeraliiioiE; o atenlie particulard se va acorda
evitarea
atenuat, vaccinarea cu vaccin cu virus omordt poate fiTliliEaISJiin condiliile in care gripa evolueaz6 deja cu manifestdri epidemice. Concomitent cu aceste m6suri, se va realiza
se@-ffifigenicdTle
cu antigene de suprafald 9i, in cele din urm6, pebazd de recombin?lrji genetici (4, 11, 33,
asistenli medico-socialS se
va institui carantina;
36). S-a practicat aFinistrarea diferitd a vaccinurilor de la instilalii sau pulverizalii intranazale pdnd la injectarea subcutanatd sau intramusculard (2, 27)' Spre a se evita o seami de reaclii adverse, cu riscuri, practica epidemio-
evaluarea morbiditetii,
ieroepTdem
logicd a impus, pentru o utilizare populalionali, vicinul tivaient preparat cu virus omordt. fr?c-tio{rat si
prezentand
fonffiar
Effi"
Bibliografie
ffine,
o imuno-
15 *i..og.anid-Fe-
im-dard, stilitiie de oMS, corespunzdnd pentru A/H3N2, A/lIlNl qi B (69, 70). VAXIGRIP, produs de
privind evolulia gripei in judeJul laqi, in iama 1. Azoicii D., lvan A., Mitroi l. et al.: Observalii epidemiologice 1993-1994; Rey. Bacteriol. virusol. Parazitol. Epidemiol.,Bucuregti, 1994,3-4,185-191' cold adapted trivalent intranasal 2. Belshe R.B., Mendelman P.M., Treanor J. et al.: The efficacy of live athenuated, 1405'1412. 338, Med.,1998, J. Engl. New influenza virus vaccine in children; i;; ;;;;;iplt and piactices of infectious diseases; G'L. Mandell, J'E' Bennett, *'.?9!n' 3. Betts R.F.: Influenz, "i; Milano, Tokyo, 1995' 1546-1567 ' Churchill-Livingrion., Ne* yo.t, Edinburgh, Londia, Madrid, Melbourne,