Cile de administrare artificiale ale medicamentelor. Distribuirea medicamentelor in organism.

Curs: Farmacologie generala Scoala Postliceala Sf. Iosif Dr. Liliana Parlea

Ci artificiale de administrare a medicamentelor (administrarea parenteral)

1.Avantaje: - biodisponibilitate superioar; - sunt utilizabile n cazuri de urgene; - se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale, bolnavi n com etc.); 2.Dezavantaje: - administrarea necesit personal calificat; - formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale; - preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii - pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc.

Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe:

A. Ci intravasculare: - Calea intravenoas - Calea intraarterial B. Ci extravasculare

1. Calea subcutanat 2. Calea intramuscular 3. Cile intraseroase : intraarticular, intrapleural intrapericardic 4. Calea intrarahidian

A. 1. Calea intravenoas
Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap farmacocinetic absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Administrarea trebuie fcut LENT Film 1.

Ce putem/nu putem administra intravenos?

DA
soluiile injectabile soluiile perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A

NU
emulsii A/U suspensii soluii uleioase substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele plasmatice

Se pot produce embolii

Alte accidente posibile pot fi reaciile anafilactice sau anafilactoide, reaciile hemolitice, frisonul i reaciile febrile datorate prezenei pirogenilor n soluiile injectate. De asemenea cantiti excesive de lichid pot crete presiunea arterial i pot provoca insuficien cardiac.

Socul anafilactic

Film soc anaf.

Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:

s fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate izotone atunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml

A.2. Calea intraarteriala

Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcionale - diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o cale de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate n acest mod este eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar. Administrarea intraarterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial , ischemia acut a esuturilor irigate de artera respectiv etc.

 Film3

Caile extravasculare
a. Calea subcutanat
Ce administram? - soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5-8 Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este dependent de vascularizaia zonei respective. Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i anume 1-2 ml. Injectarea soluiilor iritante, inclusiv hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline sunt dureroase i pot provoca necroz local sau abcese sterile. Moleculele de substan cu mas molecular relativ mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice Film 4

b. Calea intramuscular
Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul este mai puternic vascularizat. Aceast cale de administrare se aplic mai ales pentru: - substantele care se absorb greu dac sunt administrate subcutanat; - substane greu solubile, uleioase, apoase, coloidale, suspensii, emulsii; - substane iritante pentru calea subcutanat.

O particularitate a administrrii pe cale intramuscular o constituie posibilitatea realizrii de preparate depozit sau preparate retard. Acestea se obin prin injectarea n muchi a unor soluii uleioase sau suspensii microcristaline n ap, care formeaz depozite locale din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, de unde este preluat n snge. Un exemplu este benzatinpenicilina (moldaminul) care, injectat intramuscular sub form de suspensie, elibereaz ncet, prin hidroliz, benzilpenicilina solubil. Concentraiile sanguine de antibiotic astfel obinute sunt relativ joase, dar active timp ndelungat.

Avantajele/dezavantajele administrarii intramusculare

Avantaje - absorbtia este mai usoara si mai rapida decat pe calea subcutat deoarece tesutul muscular este mai vascularizat iar solutiile respective se gasesc sub o presiune mai mare de cat cele injectate subcutanat; Dezavantaje Complicaiile infecioase sunt mai frecvente pentru injeciile intramusculare, cele mai grave fiind infeciile cu anaerobi, favorizate de substanele vasoconstrictoare. injectarea intramuscular prezint riscul injectrii accidentale intravenoase.

- efectul iritant este mai mic.

c. Caile intraseroase
c.1. Calea intraperitoneal Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal, administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc. c.2. Calea intraarticular Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local. Film

d. Calea intrarahidian
Substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian, lichid care este situat ntre arahnoida i piamater. Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele L2. - L5. Administrarea medicamentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale. Soluia injectabil se amestec cu lichidul cefalorahidian, pentru a evita concentraii i volume prea mari.

 - calea intraventricular este un procedeu de excepie, folosit uneori pentru administrarea de citotoxice n cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale, n cazul encefalitelor virotice acute. - injectarea intracardiac se folosete numai n cazuri extrem de grave, ca de exemplu pentru administrarea adrenalinei n cazuri de colaps cardiac.

Distribuia medicamentelor
ADME Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc

Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente hidrice:

spaiul intravascular; spaiul interstiial; spaiul intracelular. Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane biologice semipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de membrane semipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens, ntre compartimente existnd un echilibru dinamic.

Modaliti de difuziune prin membranele biologice

Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine Difuziunea prin bariera hematocefalic Difuziunea prin membrana celular Difuziunea prin capilarele ficatului Difuziunea prin capilarele glomerulare

Distributia medicamentelor absorbite in sange este influentata de doua tipuri de factori respectiv de: propietatile fizico-chimice ale medicamentului i de factori fiziologici. Regulile generale dup care se desfoar distribuia medicamentelor n organism sunt urmtoarele: moleculele liposolubile trec rapid in tesuturi datorita suprafetei mari a endoteliului capilar i datorit capacitii acestora de a traversa membranele celulelor endoteliale prin difuziune; mare parte a moleculelor hidrosolubile, cu molecule relativ mari, strapung spatiile apoase ale peretelui capilar (reprezentand 2% din suprafata totala a acestuia), datorita spatiilor dintre celulele endoteliale, a porilor aposi de dimensiuni relativ mari, precum si a presiunii hidrostatice a sangelui; macromoleculele patrund foarte lent si limitat in tesuturi, cel mai probabil prin mecanismul p i n o c i t o z ei; Ficatul, rinichii i creierul reprezint situaii de excepie.

Capilarele ficatului sunt foarte permeabile. n ficat, sngele vine n contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile i permite chiar moleculelor mari s prseasc cu uurin vasele. Capilarele glomerulare din rinichi sunt foarte permeabile. Membrana lor este prevzut cu pori largi, care permit filtrarea i trecerea n urin a moleculelor cu greutate molar pana la 50.000. Creierul se comport diferit, n sensul c medicamentele nu se pot distribui din snge n SNC, dect dup strpungerea barierei hematoencefalice, format din celule endoteliale puin permeabile ale pereilor capilari, la care se adaug astrocitele, care se interpun ca nite manoane protectoare. n plus, mai intervine i teaca mielinic ce ntrzie ptrunderea medicamentelor n substana alb. Moleculele liposolubile transced sistemul de membrane celulare ce formeaza bariera mentionata, (cazul anesezicelor generale), n schimb, medicamentele polare (de exemplu curarizante polare), nefiind liposolubile, nu ajung in creier, deci nu au actiuni curarizante la nivelul SNC. Bariera placentara este traversata conform regulior generale ale trecerii prin membrane, cu urmtoarele meniuni: - placenta la termen este subiat i conine pori mari i sisteme transportoare care faciliteaz trecerea medicamentelor de la mam la ft; - echilibrul ntre esutul fetal i sngele matern se realizeaz relativ lent, datorit particularitilor circulaiei fetale (cele dou jumti ale inimii lucreaz concomitent).

Tipuri de distribuie a substanelor medicamentoase n esuturi

n organismul uman exist urmtoarele tipuri de distribuie: a. Distribuie uniform Cnd substanele medicamentoase se distribuie uniform n organism, organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model farmacocinetic monocompartimentat). Dintre substanele care se distribuie n acest mod amintim: alcoolul, narcoticele generale etc. b. Distribuie neuniform Unele substane medicamentoase se distribuie n procent mai mare n anumite organe, ca de exemplu: - iodul n tiroid; - Ca2+ i ionul fosfat n oase etc.;

Irigarea (perfuzia) esuturilor cu snge i masa tisular influeneaz de asemenea distribuia medicamentelor. Ficatul, rinichii, inima i creierul, intens vascularizate, primesc cea mai mare cantitate de medicament n primele minute de la injectarea intravenoas. n muchi, diferite viscere, esutul adipos, echilibrarea concentraiei medicamentului necesit un timp mai ndelungat, de la minute la ore. Medicamentul, care iniial, datorit circulaiei intense, a fost transportat preferenial ntr-un esut bogat vascularizat, se poate redistribui ulterior, pe msura recirculrii sngelui, ctre esuturi mai srac vascularizate, pna la realizarea unui echilibru stabil ntre snge i esuturi.

Factori care influeneaz distribuia

Factori dependeni de substana medicamentoas - structura chimic care determin proprietile chimice ale substanei medicamentoase; - liposolubilitatea; - gradul de disociere (pKa); - greutatea molecular; - starea de agregare a substanei; - doza administrat; - viteza absorbiei; - viteza metabolizrii; - viteza eliminrii etc. Factori dependeni de esuturi vascularizaia, care determin diferene de concentraie ntre diferite organe sau esuturi; coninutul n lipide al esuturilor respective; pH-ul compartimentelor hidrice; afinitate pentru proteinele tisulare; difuziunea specific a diferitelor membrane care separ compartimentele hidrice.

Factori dependeni de legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice

Legarea de proteinele plasmatice mpiedic pe de o parte difuzia medicamentelor n esuturi i pe de alt parte filtrarea lor glomerular. Deci, n form legat, medicamentele sunt inactive i nici nu se pot elimina renal. Practic ns, legarea de proteinele plasmatice nu constituie un factor limitativ pentru difuzia tisular i eliminare, pentru c procesul de legare de proteinele plasmatice este reversibil i foarte dinamic, moleculele legate fiind n echilibru cu cele libere. Pe msura consumrii moleculelor libere, se formeaz altele, prin desfacerea medicamentului de pe proteine, realizndu-se practic un nivel constant de molecule de medicament libere.

n concluzie, factorii principali care influeneaz distribuia tisular sunt: - existenta moleculelor libere, nelegate de proteinele plasmatice; - liposolubilitatea substanei active sau permeabilitatea celular mrit ce permite traversarea membranelor; - valoarea perfuziei cu sange a tesuturior.

 Fixarea medicamentelor n esuturi La nivelul esuturilor, substanele medicamentoase se pot fixa n dou moduri, i anume: reversibil (majoritatea substanelor); Ireversibil.

La nivelul esuturilor pot exista, dependent de tipul substanelor endogene tisulare de care se leag substana medicamentoas, trei modaliti de legare, i anume: a. Legarea de proteinele tisulare Legarea la acest nivel se realizeaz n funcie de afinitatea substanelor medicamentoase fa de structurile endogene amintite. Dac legarea substanei este reversibil, forma legat poate funciona ca un depozit care elibereaz treptat substana medicamentoas. b. Fixarea substanelor medicamentoase pe receptori n urma legrii substanelor medicamentoase pe receptori rezult structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s blocheze apariia efectului farmacodinamic. c. Stocarea medicamentelor n esuturi Exist medicamente care se acumuleaz n anumite esuturi, ca de exemplu: medicamentele lipofile n esutul adipos; calciu n oase etc.

Bibliografie
Farmacologie Valentin Stroescu, ed. All, 2002 Farmacologie generala suport de curs; Ioan Rad, 2008, Scoala Postliceala Dimitrie Cantemir Tg. Mures Atlas de farmacologie Heinz Lullmann si colab., Ed. Farmamedia 2011

Va multumesc