Sunteți pe pagina 1din 20

HORMONII CORTICOSUPRARENALIENI

Glandele adrenale O pereche de glande vascularizate pozitionate bilateral, deasupra polului superior al rinichilor Constau din doua regiuni distincte embriologic, histologic si functional: Regiunea externa (cortexul) secreta hormonii steroizi Regiunea interna (meduloadrenala) ganglion simpatic modificat cu functie endocrina care sintetizeaza si secreta catecolamine si enkefaline

CORTEXUL ADRENAL Cuprinde trei zone:1. Zona glomerulara externa 2. Zona fasciculata mijloc 3. Zona reticulata interna Toate trei sunt exclusiv producatoare de steroizi. In circumstante normale, produsii sunt steroizi cu 21 de atomi de carbon, hidroxilati in pozitia 11. Corticoizii cuprind doua clase: 1. Mineralocorticoizii rol in reglarea nivelului Na+ si K+. 2. Glucocorticoizii care regleaza metabolismul carbohidratilor si sunt esentiali pentru adaptarea la stres. Mineralocorticoidul major ALDOSTERONUL este produs exclusiv de zona glomelurala care contine doua enzime mitocondriale unice 18 Hidroxilaza si 18Hidroxidehidrogenaza. Glucocorticoidul major uman este CORTIZOLUL produs in principal de zona fasciculata si in cantitati mici de zona reticulata. SINTEZA CORTICOSTEROIZILOR Precursorul corticosteroizilor din fiecare zona este colesterolul. Enzimele implicate in steroido-geneza sunt distribuite in mitocondrie si RE. Etapa limitanta in sinteza hormonilor steroizi este conversia colesterolului in pregnenolona, reglata de ACTH si angiotensina 2. Fig.1

Fig.1

COLESTEROLUL provine din plasma (lipoproteine plasmatice) sau prin sinteza de novo utilizind acetil-CoA, via mevalonat si squalen. Cea mai mare parte din colesterolul adrenal este esterificat si depozitat in picaturile lipidice citoplastamice. Prin stimularea adrenala de catre ACTH (sau AMPc) este activata o esteraza si colesterolul liber este transportat in mitocondrie unde enzima de clivare a catenei laterale citocrom 450 convertetste colesterolul la pregnenolona. Procesul decurge prin hidroxilarea succesiva la C22, apoi la C20 urmata de scindarea legaturii C20-C22, cu eliberarea unui fragment C6. Pregnenolona este directionata si convertita diferit in cele trei zone ale cortexului adrenal. Fig. 2 1. In zona glomerulara este convertita la aldosterona, prin trasnformari care implica formarea de deoxicorticosterona (DOC) si corticosterona 2. In zona fasciculata este directionata catre formarea de cortizol si implica 17hidroxilarea 3. In zona reticulata este utilizat pentru formarea androgen-dehidroepiandrosterona (DHEA) si a sulfatului sau care, de asemenea, necesita 17-hidroxilare

Reglarea secretiei de aldosteron Doua tipuri de reglari intervin in secretia de aldosteron in conditii fiziologice: 1.concentratia extracelulara de K+ 2. sistemul renina-angiotensina Discutii: 1. K+ din lichidul extracelular exercita un efect direct (+) asupra secretiei de aldosteron prin activarea enzimei 18 hidroxidehidrogenaza sensibila la K+ care catalizeaza etapa finala din sinteza de aldosteron si este unica in zona glomerulara. Scaderea kalemiei inhiba secretia de aldosteron. 2. Sistemul renina-angiotensina este format din componente sintetizate din molecule precursoare produse in ficat si rinichi. Fig.3

In figura 2 este renina si 3este peptidil dipeptidaza A (enzima de conversie).

Explicatii: Aparatul juxtaglomerular este o regiune specializata din arteriolele aferente renale care elibereaza RENINA ( proteaza acida) sub forma de precursor inactiv PRO- RENINA. Conversia PRO- RENINA- RENINA are loc sub actiunea kalicreinei. Renina actioneaza asupra angiotensinogenului (globulina) produs in ficat formind un decapeptid inactiv ANGIOTENSINA I care ajunge prin circulatie la diverse tesuturi unde sub actiunea enzimei de conversie prezenta in celulele endoteliale determina formarea ANGIOTENSINEI II (octapeptid) prin clivarea dipeptidului. ANGIOTENSINA II produce constrictia arteriolara Na dependenta si actioneaza direct asupra zonei glomerulare stimulind secretia de ALDOSTERON (efecte mediate de AMPc). Secretia de renina este influentata de : - presiunea arterial - volume sanguine - alti reglatori fiziologici ce actioneaza prin baroreceptori Activatori ai eliberarii reninei: Scaderea presiunii arteriale Depletia de NaCl Agenti adrenergici Prostaglandine

Inhibitori ai eliberarii reninei: Cresterea presiunii arteriale Incarcarea cu NaCl Inhibitori prostaglandinici Antagonisti adrenergici Vasopresina Angiotensina II

Efectul major al ALDOSTERONULUI este la nivelul tubului distal al nefronului unde determina retentia de Na+ si excretia de K+ si secundar cresterea volumului si presiunii singelui.

Transportul aldosteronului: nu are o proteina specifica de transport , dar formeaza asociatii foarte puternice cu albumina.Este rapid metabolizata la nivelul ficatului si dupa conjugare se elimina prin urina. In terapie produsii ce actioneaza ca inhibitori competitivi ai enzimei de conversie sau modulatori ai receptorului pentru enzima sunt utilizati in tratamentul hipertensiunii. Patofiziologia: Excesul de aldosteron- sindromul Conn (aldosteronism primar) ca urmare a unei hipersecretii de aldosteron si care se manifesta prin,hipokalemie, hipertensiune, hipernatremie, alcaloza.

SINTEZA DE GLUCOCORTICOIZI (CORTIZOL) Sinteza are loc onform fig.2 necesita sinteza a 3 hidroxilaze care actioneaza secvential la nivelul C 17, C21, C11, primele reactii sunt rapide ultima este mai lenta. Reglarea secretiei de cortizol: 1. Principalul reglator este ACTH Fig.4 ACTH controleaza sinteza de steroizi la nivelul detasarii catenei laterale si formarii pregnenolonei. Secretia de ACTH este la rindul ei sub controlul CRH. Cortizolul plasmatic produs al stimularii prin CRH si ACTH, inhiba rapid secretia de CRH si mai lent de ACTH probabil prin inhibitia transcrierii genei POMC, precursor al ACTH. 2. Nivelul plasmatic cortizol sufera o variatie diurna (ritm circadian), probabil ca rezultat al alternantei perioadelor alimentare-veghe-somn. Nivelul maxim al cortizolemiei este atins in intervalul orelor 6-8, (perioada trezirii din somn), iar nivelul minim este atins seara. 3. Un al III- lea mecanism de reglare este operational in starile de stres. Solicitarile nervoase, durerea, mediaza pe cai nervoase superioare, eliberarea de CRH si ACTH.

Fig.4 Actiunea fiziologica a cortizolului: Exercita asupra metabolismului intermediar multiple actiuni, anabolice si catabolice, dupa natura tesutului, a starii de nutritie sau foame si functie de concentratia altor hormoni.

La nivelul metabolismului intermediar: 1. Cresterea productiei de glucoza prin: (a) cresterea eliberarii aminoacizilor (substrate gluconeogene) din tesuturile periferice; (b) cresterea vitezei gluconeogenezei; (c) inhibarea utilizarii glucozei de catre tesuturi periferice (muschi scheletic, tesut adipos etc). Are efect Hiperglicemiant 2. Induce si activeaza lipaza hormon dependenta din tesutul adipos, promovind eliberarea acizilor grasi liberi (efect lipolitic la extremitati), dar poate cauza lipogeneza in alte teritorii (fata, trunchi) mai ales la concentratii mai mari ca cele fiziologice. 3. Promoveaza metabolismul proteinelor si ARN-ului , acesta fiind un efect anabolic la nivel fiziologic, dar poate fi catabolic in unele conditii si la concentratii mai mari ca cele fiziologice.

Efecte asupra unor mecanisme din organism: 1. Supreseaza raspunsul imun: cauzeaza o liza specifica a limfocitelor, functie de specie si tipul de celule. 2. Supreseaza raspunsul inflamator; (a) prin descresterea numarului leucocitelor circulante si migrarea leucocitelor tisulare; (b) prin inhibarea proliferarii fibroblastilor (c) inhiba fosfolipaza A2, scazind sinteza de prostaglandine si leucotriene, inhibind sau diminund astfel reactiile inflamatorii sau alergice. Alte efecte: 1. Rol in mentinerea unei presiuni sanguine normale si a ritmului cardiac 2. Rol in mentinerea unei balante normale a apei si electrolitilor 3. Necesar alaturi de hormonii medulosuprarenalieni la pregatirea organismului pentru a raspunde la stres. Transportul:Cortizolul circula in plasma legat de proteine sau liber. Proteina de legare este o globulina numita transcortina sau globulina de legare a cortizolului (CBG), ce este activa cind concentratia de cortizol din plasma este mare. Cind concentratia este mica se leaga de albumina.Cortizolul nelegat si activ reprezinta cam 8% din coortizolul plasmatic total. Patofiziologia: Deficitul de hormon; in insuficienta adrenala (boala Addison) se caracterizeaza prin hiperglicemie, sensibilitate extrema la insulina, intoleranta la stres, scadere in greutate, presiune sanguina scazuta, nivel plasmatic de Na+ scazut, nivel plasmatic de K+ ridicat. Excesul de hormon (sindrom Cushing) poate aparea ca urmare a utilizarii farmacologice de steroizi, dar si datorita unui adenom al hipofizei ce secreta ACTH. Pacientii cu exces de hormon au hiperglicemie sau intoleranta la glucoza, efecte severe asupra metabolismului

proteic cum ar fi (istovire musculara), rezistenta scazuta la infectii si la raspunsuri inflamatorii. HORMONII GONADALI: Importanta biomedicala: Functiile proprii gonadelor sun deosebit de importante pentru reproducere si deci pentru supravietuirea speciei. Cunoasterea si intelegerea proceselor endocrine fiziologice si biochimice ale reproducerii stau la baza notiunilor asupra contraceptiei. Hormonii gonadali mai sunt necesari pentru mentinerea unui metabolism normal al pielii, oaselor si muschilor ei avind un rol anabolic. Hormonii gonadali stimuleaza sinteza proteica, actiune extrem de importanta la pubertate.

Hormonii steroizi sexuali; Masculini: Testiculul produce: Spermatozoizi Hormoni :

1. celulele Leydig produc : steroizi sexuali (a)androgeni- testosteron T, dihidrotestosteron DHT; (b) estrogeni- 17 estradiol E2,(c) mici cantitati de progesteron 2.celulele Sertoli produc hormoni de natura polipeptidica Feminini Ovarul matur : Elibereaza un ovul la fiecare 28-30 de zile Produce hormoni specifici (estrogeni, progesteron, mici cantitati de androgeni).

SINTEZA HORMONILOR SEXUALI Hormonii sexuali ;testosteron (T), estradiol (E2), Progesteron (P) au ca precursor comun colesterolul. Etapa limitanta in sinteza hormonilor steroizi sexuali este conversia colesterolului in pregnenolona fig. 5

Fig.5

Sinteza de testosteron poate avea loc pe doua cai; 1. Calea progesteronei (calea 4) in celulele Leydig 2. Calea dihidroepiandrosteronei (calea 5) in organism la nivelul zonei reticulate a corticosuprarenalei. Enzimele implicate in reactia de sinteza sunt localizate in membrana RE. Reactiile parcurse in sinteza testosteronului sunt figurate in fig. 6

Fig.6

Testosteronul sintetizat in testicul este partial redus la acest nivel la un metabolit mai activ DHT , reactia este catalizata de enzima NADPH dependenta, 5 reductaza. Fig.7

Fig.7

Tot in testicul mici cantitati de testosteron (5%) se transforma in estradiol (E2) sub actiunea unui sistem enzimatic numit aromataza. Si alte tesuturi mai sunt implicate in transformarea in estradiol a testosteronului. In singe din 400 g de testosteron intre 50-100 g sunt sintetizate in testicul, restul in alte tesuturi.. Testosteronul poate fi considerat un prohormon deoarece este convertit intr-un metabolit mult mai activ DHT, iar aceasta conversie are loc in special in afara testiculelor. Testosteronul este principlul hormon masculin cu rol in controlul dezvoltarii si functionarii gonadelor masculine, dar si cu rol in dezvoltarea caracterelor secundare sexuale (pilozitate, musculatura, etc.)

Sinteza estrogenilor (fig.8)


Implica aceleasi etape descrise la sinteza de testosteron. Estrogenii se formeaza prin aromatizarea testosteronului si androstendionei sub actiunea aromatazei. Sinteza estrogenilor are loc la nivel de gonade, dar si in afara lor. Androgenii din suprarenala reprezinta substratul principal pentru sinteza de estrogeni in afara ovarelor. Femeile la menopauza au ca principala sursa de estrogeni sinteza lor din androstendiona.

Fig.8

Sinteza de progesteron
Are loc la nivelul corpului galben. (fig.9)

Fig.9 Principalii hormoni sexuali feminini sunt estrogenii ,( cel mai important fiind estradiolul )si progesteronul. Rolul estradiolului este de a controla activitatea ciclului menstrul . Este un promotor al proliferarii mucoasei uterine si contribuie la dezvoltarea caracterelor secundare sexuale feminine. Rolul major al progesteronului este de a pregati uterul pentru o posibila sarcina. Dupa fecundare placenta secreta progesteron in scopul mentinerii sarcinii. Dezvoltarea glandelor mamare este de asemenea controlata de secretia de progesteron. In singe cantitatea de progesteron variaza cu perioadele ciclului menstrual. Transportul hormonilor sexuali Fiind structuri liposolubile sunt transportati in plasma de proteine specifice sau de albumine.Proteinele specifice implicate sunt: proteina de transport a hormonilor sexuali SHBG (sex hormone binding globulin) care fixeaza si transporta testosteronul si estradiolul si proteina de transport a corticoizilor CBG sau transcortina care transporta progesteron (cu aceeasi afinitate cu care transporta si cortizolul). Afinitatea SHBG pentru steroizi este diferita (are afinitate dubla pentru androgeni fata de estrogeni). Hormoniisexuali sunt legati in

proportie de 97-99% de SHBG si albumina si doar o mica fractie ramine libera si are activitate biologica. Astfel principala functie a proteinei transportoare este de a modula cantitatea de hormon liber, activ. Reglarea nivelului plasmatic al hormonilor sexuali liberi este dependenta si de numarul particulelor proteice (SHBG) transportoare. Reglarea secretiei: Reglarea se realizeaza prin intermediul hipotalamusului (GnRH), dar sia hipofizei (FSH si LH). Vezi cursul trecut. Patofiziologie: Hipogonadismele masculine: caaracterizate prin insuficienta secretiei de androgeni, a spermatogenezei sau ambele. Hipogonadismele de cauza gonadala se numesc primare cele de cauza hipofizara se numesc secundare, iar cele de cauza hipotalamica se numesc tertiare. Hipogonadismele feminine: Se caracterizeaza prin amenoree (lipsa fluxului menstrual). In afara de hipogonadismele feminine mai pot aparea alte sindroame date de anomalii ale hormonilor sexuali sau gonadotropi. Cele mai frecvente sunt hirsutismul (datorat unui nivel crescut de androgeni si manifestat mai ales prin pilozitate esxcesiva) si boala polichistica ovariana.

Mecanismul general de inactivare a hormonilor Hormonii steroizi sunt inactivati lanivel hepatic prin reactii de oxido-reducere si conjugare (cu acid glucuronic sau sulfuric). Eliminarile se fac prin urina si partial prin bila.Fig. 10 prezinta o schema generala de inactivare a hormonilor steroizi. Fig.10

SINTEZA HORMONILOR IMPLICATI IN METABOLISMUL CALCIULUI CALCITRIOLUL Hormon derivat din colesterol, dar fara a avea ca intermediar pregnenolona. SINTEZA; Fig. 11 descrie sinteza de calcitriol pornind de la colesterol. 1. La nivelul pielii sub actiunea razelor UV provitamina D3 trece in vitamina D3 2. La nivel hepatic :vitamina D3 din piele si intestin este transportata la ficat de o proteina DBP (vit.D-binding protein). In ficat are loc o hidroxilare in pozitia 25 (hidroxilarea are loc in RE si necesita Mg2 SI NADPH ).Se formeaza 25-OH -D3 3. La nivel renal: are loc o noua hidroxilare in pozitia 1 sub actiunea 1- hidroxilazei de la nivelul tubilor contorti proximali rezultind 1,25 (OH)2-D3 sau calcitriolul- cel mai puternic metabolit al vitaminei D3. Enzima 1- hidroxilazei controleaza cantitatea de hormon sintetizata. Reglarea sintezei: Se realizeaza la nivelul enzimei 1- hidroxilazei. Principalii reglatori ai activitatii enzimei sunt:hipocalcemia; PTH; hipofosfatemie; calcitriol. Cel de-al doilea mecanism se realizeaza la nivelul 24-hidroxilazei care conduce la compusul 24,25 (OH)2 D3 aparent inactiv. Actiune fiziologica: Tesutul tinta pentru calcitriol este intestinul unde promoveaza absorbtia Ca2 si PO43-,dar mai are si alte roluri: Intervine in promovarea diferentierii celulare Are efect osteoformator prin cresterea sintezei de hiroxi-apatita

Accelereaza cresterea osoasa Impreuna cu PTH (parathormonul) accelereaza reinnoirea calciului osos

Patofiziologie: Deficitul de vit D in copilarie determina rahitismul, iar la adult osteomalacia.

Fig. 11 Calcitriolul face parte din clasa hormonilor de la nivel renal asa cum apar in fig 12

Fig. 12 In concluzie putem spune ca principalii hormoni cu structura sterolica sunt cei din fig 13 la care se adauga aldosteronul. Fig.13

Efectele principalilor hormoni cu structura lipofila discutati sunt redate sugestiv in fig.14