PNEUMONITE INTERSTITIALE DIFUZE

Prof.Dr.Daniela Bartos

Generaliti

Interstiiul pulmonar spaiul care separ celulele endoteliale si epiteliul alveolar pulmonar include de asemenea, prin extensie esutul septului interlobular spaiile perivasculare si perilimfatice esutul peribronic si peribroniolar.

Definiie

grup de afeciuni care au in comun leziuni complexe, de obicei evolutive, care cuprind peretele alveolar, esutul perialveolar (septurile) si alte structuri adiacente grupeaz un ansamblu de boli care intereseaz interstiiul indiferent de modul de evoluie si de gravitatea leziunilor de la alveolita pana la fibroz ireversibila n practica, PID se definesc prin existenta pe Rx pulmonar sau CT a unei opaciti difuze nodulare si/sau lineare cu natura, topografie si profunzime variabila.

Etiologie
au fost identificai peste 150 de ageni etiologici. cu toate acestea in 2/3 din cazuri cauza primara a bolii rmne necunoscuta.

Clasificare

PID de cauza necunoscuta Fibroza pulmonara idiopatica (Pneumonie interstiiala cronica, sindrom Hamman Rich) Sarcoidoza Colagenoze (sclerodermie, PAR, dermatomiozita, sdr. Sjgren, boala mixta a tesutului conjuctiv)] Histiocitoza X Bronsiolita obliteranta cu organizare pneumonica idiopatica sau secundara

Clasificare

PID de cauze cunoscute TBC SIDA si alte infectii pulmonare oportuniste Afectiuni neoplazice (limfangita neoplazica, localizarea pulmonara a hemopatiilor) Pneumoconioze (azbest, siliciu, talc, argila, fier, aluminiu, beriliu) Pneumonii de hipersensibilitate (plaman de fiermier, boala crescatorilor de pasari, de ciuperci) Pneumopatii toxice chimice (vapori de mercur, oxizi de azot, paraquat - ingestie) Plamanul cardiac (hemodinamic) Radiatii ionizante Pneumopatii iatrogene: medicamente (bleomicina, nitrofurantoin, fenitoin,

Patogeneza

In toate varietile de PID exista o injurie tisulara initiala produsa de agenti etiologici ajunsi la plaman pe cale inhalatorie sau sanguina este vorba de o lezare alveolara difuza este o suferinta acuta a epiteliului alveolar si a endotelilui capilar se produce permeabilizarea brusca a endoteliului capilar, edem interstitial si endoalveolar insotit de hemoragie alveolara se distruge epiteliul alveolar, mai ales la nivelul penumocitelor II formarea de membrane hialine pe peretii alveolari,

Patogeneza (2)

Procesul fibrogenetic apare rapid prin migrarea si proliferarea celulelor mezenchimale, sinteza dezordonata si excesiva de colagen. Macrofagele alveolare par a detine un rol preponderent in modularea proceselor fibrogene, fiind capabile sa produca o serie de citochine active asupra celulelor mezenchimale (mitogeneza, chemotazie, sinteza colagenului) Unele varietati de PID au evolutie progresiva, procesul fibros sfarsind prin a dezorganiza arhitectura pulmonara si

FIBROZA PULMONARA IDIOPATICA

Este prototipul de PID de cauza necunoscuta A mai fost numita sdr Hamman-Rich (astazi termenul se foloseste doar pentru formele acute cu evolutie rapida spre fibroza) afecteaza exclusiv plamanul se caracterizeaza prin leziuni inflamatorii de alveolita care preced sau includ fibroza difuza alveolara si interstitiala, fibroza cu caracter progresiv, mutilant, care conduce la insuficienta respiratorie (IR) de regula letala afectiune rara 3-5/100.000 locuitori La peste 70% din pacienti fumatul poate fi

Factori de risc pentru F.P.I

Fumatul Medicamente:antidepresive Factori de mediu:pulberi metalice si de lemn Refluxul gastro-esofagian Agentiinfectiosi: virusul Ebstein Barr,
citomegalovirus, virus hepatitic C

Genetica nu exista o asociere clara intre profilul HLA si boala

FPI - Morfopatologie

Macroscopic: aspect de plaman mic, densificat sau dur pleura moderat ingrosata, suprafata neregulata pe sectiune sunt semne de fibroza extinsa cu transformare fibrochistica in fagure de miere Microscopic: leziunile includ practic toate structurile pulmonare: alveolita focala, pierdere de pneumocite tip I, proliferarea pneumocitelor de tip II, migrarea epitelilui bonhiolar in alveole, pierderea de septuri alveolare si capilare sanguine, acumularea de fibre de

FPI - Morfopatologie
Leziuni histologice 1. pneumonita interstitiala descuamativa

inflamatie mica a interstitiului alveolar nr mare de macrofage in spatiul alveolar pastrarea relativa a arhitecturii alveolare si

1.

1.

pneumonita interstitiala uzuala ale FPI pot fi Modificarile morfologice perete alveolar ingrosat cu celule inflamatorii apreciate prin studiul citologic al tesut conjunctiv forma evolutiva a pneumopatiei descuamative lichidului de lavaj bronhoalveolar pneumonita interstitiala acuta

celulele epiteliale si endoteliale sunt modificate se constituie membrane hialine interalveolare interstitiul septal este largit prin edem si proliferare fibroblastica leziuni uniforme si difuze initial, ulterior aparand proliferarea pneumocitelor si dezvoltarea fibrozei

Patogeneza

Este larg acceptata ipoteza patogenezei imune in FPI Atg necunoscut stimuleaza producerea de Ig de catre LyB locale Complexele imune activeaza macrofagele alveolare, acestea produc radicali liberi de oxigen, produsi chemotaxici pentru neutrofile (LeucotrieneB4), citokine proinflamatorii (IL1 si TNF) Macrofagele induc si stimuleaza fibroza prin eliberarea de mediatori cu actiune asupra fibroblastilor Neutrofilele intervin si ele in FPI eliberand oxidanti si proteinaze Limfocitele sunt elementele celulare predominante, sunt de tip I, in principal CD8 Limfocitele T activate produc citokine care

Fiziopatologie

perturbri ale funciei respiratorii: restrictia ventilatorie scaderea distensibilitatii plamanului prin obliterarea unor spatii alveolare si prin disparitia surfactantului alveolar rigiditatea pulmonara ingrosarea membranei alveolo-capilare si restrangerea spatiului alveolar altereaza proprietatile elastice ale plamanului care tinde sa devina rigid reducerea difuziunii gazelor prin membrana alveolo-capilara prin reducerea suprafetei de schimb gazos iar in cazuri avansate prin amputarea patului capilar pulmonar hipoxemia de efort - anomalie precoce. Cu timpul hipoxemia devine permanenta si se poate insoti de hipercapnie hiperventilatia de repaus caracteristica FPI este explicata prin stimularea cailor nervoase proprioceptive de catre remanierile structurii pulmonare

Tablou clinic

Anamneza - examen esential in aprecierea diagnosticului. Ea aduce informatii asupra:

modului de debut (acut sau lent progresiv) simptomelor generale (febra, slabiciune, semne functionale in sfera ORL) antecedentelor pacientului (boala cardiaca tratata sau nu, neoplazie sau hemopatie, seropozitivitate pt HIV) expunerilor profesionale la particule minerale, prafuri organice tipului de medicatie pe care o are bolnavul sau eventual radioterapie

Simptomatologia clinica

inconstanta, diagnosticul

nespecifica,

orienteaza

putin

dispneea de efort, ulterior de repaus - reflecta severitatea bolii, apreciata prin clasificarea Sadoul: stadiul I: dispnee de efort importanta sau superioara urcarii a 2 etaje stadiul II: dispnee la mers rapid cu urcare in panta usoara sau dupa urcarea unui etaj stadiul III: dispnee la mers normal pe teren plat stadiul IV: dispnee la mers incet stadiul V: dispnee la efort minim

Simptomatologia clinica
tusea,

frecventa, adesea provocata de o inspiratie profunda, seaca subfebra dureri toracice vagi, ocazionale hipocratism digital 80% din cazuri raluri crepitante fine, superficiale in regiunile mediobazale ale ambilor plamani manifestari sistemice extratoracice in colagenoza, sarcoidoza, histiocitoza X

Explorari paraclinice - Rx toracic

aspect de sticla mata cresterea densitatii reticulatie fina la nivelul vaselor pulmonare reticulatie neregulata aceiasi predominanta bazala micronoduli opacitati cu diametrul mai mic de 7 mm zone de transformare fibrochistica a leziunilor, in aspect de fagure de miere cavitati care corespun unor distructii complete a structurilor pulmonare termenul de chist este rezervat cavitatilor cu pereti fini infiltrate condensari alveolare cu densitate crescuta, hetereogene, cu margini imprecise

Explorri paraclinice

Acestor imagini radiologice li se pot adauga o serie de semne care orienteaza frecvent diagnosticul:

atingeri osoase (histiocitoza X, leziuni neoplazie) atingeri esofagiene in sclerodermie semne de HTP ca o consecinta a unei vasculite, distructie de parenchim pulmonar semne pleurale semne de retractie bronsiectazii de tractiune, distorsiuni

CT metoda mai sensibila de recunoastere a leziunilor de FPI. Evalueaza cu precizie caracterul si sediul leziunilor pulmonare cu o sensibilitate de 88% Scintigrafia cu Galiu 67 daca boala este activa apare o hiperfixare difuza limitata la parenchimul pulmonar. Intensitatea hiperfixarii este corelata cu gradul alveolitei.

Explorarea funcionala respiratorie

nu este element de orientare diagnostica dar reflecta severitatea bolii Examen spirografic tulburare ventilatorie restrictiva caracterizata prin scaderea CPT (capacitatii pulmonare totale), a capacitatii vitale (CV) si VEMS-ului cu indice Tiffneau normal (VEMS/CV) complianta pulmonara statica scazuta tulburare ventilatorie obstructiva rara in unele forme secundare (histiocitoze, sarcoidoze) Gazele sanguine hipoxemie discreta in repaus, se acutizeaza la efort si se asociaza cu hipocapnie difuziunea CO este scazuta (DLCO) reflectand alterarea volumelor pulmonare si a schimbului

Test cardio-pulmonar de efort

poate aprecia mai bine severitatea bolii. La efort se constata: scaderea consumului maxim de oxigen hiperventilatie inadaptata la efort existenta unui spatiu mort alveolar cu un raport VD/VT crescut in repaus si care nu scade la efort scaderea progresiva a PaO2 la efort, cu desaturarea oxigenarii

Date de laborator

nu ajuta la orientarea diagnosticului

Sindrom inflamator: VSH , fibrinogen , PCR orienteaz Autoanticorpi a catre o Complexe imune circulante colageno Afectare renala colagenoze Enzima de conversie a angiotensinei - sarcoidoza, pneumoconioza Markeri tumorali

za

Alte investigaii

Lavajul bronho-alveolar

Este util pentru evaluarea inflamatiei alveolare La subiectul nefumator populatia celulara recoltata este formata sin macrofage alveolare (85-90%), limfocite (10-15%) si neutrofile (1-2%) La fumatori creste numarul de macrofage alveolare (95-100%) si scade numarul de limfocite (5%) Cresterea numarului de limfocite apare si in procesul inflamatiei acute iar neutrofilia indica pronostic nefavorabil

Biopsia pulmonara

Metoda controversata pt diagnosticul de FPI deoarece boala are o distributie neuniforma si biopsia poate fi negativa. Pattern-ul este o pneumonie interstitiala descuamativa sau o

Diagnostic

Criterii majore:

Excluderea altor cauze de afectare pulmonara Functie pulmonara normala cu evidentierea restrictiei si modificarea schimburilor gazoase Aspect reticular la nivelul ambelor baze pulmonare la Rx toracic Biopsie transbronsica si lavaj bronho-alveolar sugestiv pt diagnostic Varsta peste 50 de ani Debut insidios cu dispnee progresiva Durata boli mai mica sau egala cu 3 luni Raluri crepitante bazal bilateral

Criterii minore:

Forme particulare de FPI

1.

1.

Sindromul Hamman - Rich Forma cu evolutie rapida, care fara tratament duce la deces in cateva luni Lezinile morfopatologice au caracter acut: necroza epitelilui alveolar si bronsiolar cu formarea de membrane hialine care tapeteaza lumenul alveolar, prezenta edemului ai a fibrinei pe peretii alveolari si cu eozinofile frecvente in interstitiu, leziunile acute coexista cu cele cronice Pneumonia interstiala descuamativa Histopatologic este vorba de umplerea alveolelor cu celule mononucleare mari, derivate din macrofage. Leziunile sunt monomorfe Este considerata forma de debut a FPI

Evolutie si pronostic

Aproximativ 50% din bolnavi mor in primii 45 ani prin agravarea IR La 5-10% din pacienti poate aparea in timp carcinom bronsic

Tratament

Este de lunga durata adesea cu rezultate limitate Strategia terapeutica se bazeaza pe utilizarea medicamentelor care pot elimina sau diminua componenta inflamatorie existenta in FPI Se utilizeaza corticoterapie, agenti imunosupresori si agenti antifibrotici, singuri sau in asociere

Corticoterapia

Reprezinta tratamentul de baza Doza de atac recomandata este de 60-80mg/zi pe o durata de 6-8 saptamani, dupa care doza se scade treptat pana la o doza de intretinere de 20mg/zi Utilizarea puls terapiei nu aduce avantaje fata de administrarea zilnica Se considera raspuns favorabil la terapie atunci cand: se amelioreaza simptomatologia si creste toleranta la efort se reduc anomaliile la Rx imbunatatirea sau normalizarea saturatiei in O2

Agentii imunosupresori

Utilizati daca corticoterapia nu a avut efect sau daca au aparut efecte adverse serioase Se utilizeaza: Ciclofosfamida doza zilnica 1-2mg/kg corp Efectele sunt mai lente astfel incat se apreciaza doar dupa 6 luni de tratament Pulsterapia e la fel de eficace ca administrarea zilnica Ciclosporin A putin utilizata in FPI Metotrexat a fost utilizat cu succes Clorambucil doza zilnica 2-6 mg poate fi folosit ca o alternativa la ciclofosfamida. Are toxicitate medulara si gastro-intestinala putand induce neoplazii Azathioprin in doza 2-3mg/kg corp poate fi

Agenti antifibrotici

Utilizati relativ putin, cu eficacitate scazuta Se utilizeaza: Colchicina Inhiba formarea de colagen si producerea de catre macrofage al factorului de crestere al fibroblastelor Doza 0,6 mg/zi Se poate incerca la bolnavii refractari la corticoterapie, singura sau asociata cu imunosupresoare D-penicilamina Inhibitor al acumularii de colagen, nu are valoare terapeutica deosebita, dar are mare toxicitate

Alti agenti antifibrotici

Interferon Interferon Relaxin (creste procolagenaza) Pirfenidone Halfuginone Inhiba sinteza de colagen

Suramin (inhiba citochina profibrotica) PGE2 (inhiba producerea de colagen)

Tratamentul adjuvant

Oxigenoterapie Antitusive: codeina, opioide utilizate pt a diminua dispneea. In doze mici se utilizeaza morfina 2,5-5mg

Transplantul pulmonar

Este optiunea terapeutica cea mai buna pentru bonavii care nu raspund la tratament Transplantul unui singur superior celui cord-pulmon plaman eeste

Supravietuirea la un an de la transplant e 45%

Alte tratamente
Anticoagulantele. Unele studii au aratat ca stimuland cascada fibrinolitica este inhibata dezvolatarea fibrozei. Utilizarea warfarinei la pacientii cu FPI o perioada indelungata a crescut supravietuirea. Inhibitorii de tirozin-kinaza: - Nintedanib blocarea acestui receptor ar duce la scaderea numarului de de factori de crestere fibrogenici. Studiile au aratat ca la o doza de 150 mg de 2 ori/zi incetineste declinul functiei respiratorii. - Imatinib blocheaza formarea fibrozei. Este un produs promitator in

Alte tratamente
Imunomodularea inhibarea citokinelor fibrogenetice si a factorului de crestere reprezinta linii terapeutice promitatoare in FPI. S-au incercat: antagonist alfa al factorului de necroza tumorala, antagonist al receptorului de interleukina-1 (IL-1ra), anticorpi anti CD11 pe modele animale, la care efectele au fost favorabile. Aceste efecte trebuie confirmate de studiile la subiecti umani. Inhibitori de fosfo-diesteraza se utilizeaza in formele avansate de boala la care a aparut hipertensiunea pulmonara. Sildenafil 20 mg de 3 ori/zi s-a dovedit util in unele cazuri de FPI cu hipertensiune pulmonara. Antagonisti de receptori de endotelina (Bosentan) utilizati la pacienti cu FPI si hipertensiune pulmonara au imbunatatit starea bolnavilor ceea ce ar permite utilizarea in trialuri mai largi.

Forme particulare de fibroza pulmonara

Fibroza pulmonara si sarcoidoza apare dupa o evolutie a leziunilor initiale (adenopatie bilaterala simetrica, nodulatie miliara, reticulonodulatie difuza) de 2 ani 20% din cazurile de sarcoidoza evolueaza spre fibroza Rx umbre liniare grosolane si neregulate dispuse de la hil spre periferie, se asociaza bule, bronsiectazii si emfizem difuz Biopsie: fibroza si granuloame sarcoidotice (mai rare in formele avansate) Apar infectii repetate, frecvent cu

Fibroza pulmonara in colagenoze

LES

Fibroza pulmonara este rara ca si complicatie FIP lupica se poate dezvolta separat de pneumonita lupica si se asociaza cu pleurezia in 40% din cazuri Scade capacitatea de difuziune a CO

Fibroza pulmonara in colagenoze

PAR

2-5% dintre bolnavi pot avea determinari pulmonare Histologie infiltratie interstitiala cu limfocite si plasmocite si deseori noduli limfoizi cu centrii germinativi, granuloame reumatoide, cu sau fara necroza centrala Rx nodulatie difuza, miliforma, fara ingrosari pleurale Clinic asimptomatic Probe functionale: DLCO , 30-40% anomalii de tip restrictiv Biopsie pulmonara: element clinic de diagnostic Unele medicamente folosite in tratamentul PAR pot

Fibroza pulmonara in colagenoze

Sclerodermia

frecvent afectare pulmonara si este severa Histologic: fibroza interstitiala difuza, componenta alveolitica slaba sau absenta. Sunt afectate si vasele (vasculita) antrenand HTA pulmonara Rx reticulatie fina, reticulatie grosolana, plaman distrus fibros cu predominanta in baze. Scleroza esofagului pledeaza pentru sclerodermie. Clinic dispnee progresiva

Sdr. Sjgren Se asociaza cu alte colagenoze in 50% din cazuri,

Histiocitoza X

granulomatoza caracterizata prin agregate celulare (eozinofile, limfocite, plasmocite) si celule histiocitare cu caracter particular. Boala afecteaza mai ales tinerii fumatori Clinic: dispnee, pneumotorax spontan, determinari extratoracice osoase, diabet insipid Rx reticulomicronodulatie difuza ascociata cu arii microchistice Lavajul bronhoalveolar Hipercelularitate cu predominanta macrofagica Limfocite CD8 Crestere peste 5% a celulelor care fixeaza Ac monoclonal OKT6 (patognomonica) Corticoterapia da rezultate inconstante