Sunteți pe pagina 1din 188

5

Celulele sistemului nervos



Sistemul nervos (SN) este alctuit din dou tipuri principale de celule: neuronii i
nevrogliile (celulele gliale). Ambele joac roluri eseniale n cadrul sistemului nervos. ns
numai neuronii sunt capabili de a transmite mesajele dintr-o parte a SNC la alta sau n
afara sistemului i vice versa, de la organele de sim la SNC.

1. Neuronii
Neuronii sunt cea mai interesant i intens studiat celul a organismului. Una din
caracteristicile lor primordiale este permanena. Cu excepia neuronilor olfactivi, neuronii
nu se divid i nu prolifereaz dup explozia din timpul vieii embriologice. n schimb, n
multe cazuri, ei cresc enorm n dimensiuni. De asemenea, ei mor doar la vrste naintate i
n condiii neurodegenerative. Moartea celular programat (apoptoza) joac totui un rol
important n timpul dezvoltrii SN.
Exist mai multe tipuri de neuroni: celule piramidale, stelate, Purkinje, Martenotti,
mitrale, granulare. Toate celulele posed un centru metabolic (corpul celular cu nucleu,
perikarion) de la care pleac unul sau mai multe prelungiri.
De la neuron pleac dou tipuri de prelungiri: dendritele mici i ramificate i axonul
lung, neramificat (cu excepia prii terminale).
Clasificarea structural a neuronilor este bazat pe numrul de prelungiri (procese)
ce pleac de la corpul celular (fig 1-1).


Fig. 1-1 : Clasificarea
neuronilor n funcie de
numrul de prelungiri
neuroni pseudounipolari, ce
sunt senzitivi i au o prelungire
ce se mparte n 2 ramificaii;
neuroni bipolari ce sunt
ntlnii n retin i n cohlee;
neuroni multipolari, ce sunt
neuroni motori i prezint un
axon i mai multe dendrite.


Neuronii pseudounipolari au o singur prelungire scurt ce se ramific n form de
T pentru a forma o pereche de procese mai mari. Neuronii senzitivi sunt pseudounipolari
una din prelungirile ramificate primete stimuli senzitivi i produc impulsul nervos;
cealalt prelungire livreaz impulsul ctre sinapse.
Neuronii bipolari au 2 prelungiri, una la nivelul fiecrui capt; acest tip de neuron
este ntlnit n retin.
Neuronii multipolari au cteva dendrite i un singur axon ce pleac de la corpul
celular; de exemplu neuronii motori (fig 1-2).


6


Fig. 1-2 : Neuron multipolar

























Exist 2 tipuri de neuroni motori :
Neuronii motori somatici care sunt responsabili att pentru controlul reflex ct i cel
voluntar al muchilor scheletici.
Neuronii motori autonomi care inerveaz muchiul neted, muchiul cardiac si
glandele endocrine. Corpul celular ale neuronilor autonomi care inerveaz aceste organe
este localizat n afara SNC la nivelul unor ganglioni.
Neuronul senzitiv (aferent) conduce impulsurile de la receptori ctre SNC.
O alt clasificare util a neuronilor este n neuroni principali sau de proiecie i
interneuroni (de asociaie). Neuronii principali transmit mesaje n afara regiunii lor, n
timp ce interneuronii se interconecteaz strns cu cei din jur.
Neuronul multipolar este cel mai comun tip de neuron.
Neuronii sunt din punct de vedere fiziologic polarizai. Mesajele circul de la
dendrite spre corpul celular i de la acesta la axon.
La nivelul corpului cellular exist un nucleu mare, nucleoli bine dezvoltai, reticulul
endoplasmatic rugos bine dezvoltat, aparatul Golgi proeminent, mitocondrii abundente, n
timp ce lizozomii i peroxizomii sunt frecvent vizibili.

7
Neuronii prezint i un citoschelet bine dezvoltat. Microtubulii, neurotubulii,
neurofilamentele (filamentele intermediare) sunt toate prezente i joac roluri vitale n
viaa neuronilor.
La muli neuroni, n special cei multipolari, axonul (fibrele nervoase) pleac dintr-o
parte conic a corpului celular. n multe cazuri, el este mbrcat n teaca de mielin.
Mielina este format din celule gliale i joac un rol vital n determinarea conducerii
impulsului. Jonciunile dintre celulele gliale constituie nodulii lui Ranvier. n partea lui
terminal axonul se ramific ntr-un numr mai mic sau mai mare de arborizaii terminale.
Aceste terminaii ale telodendriilor stabilesc un contact sinaptic cu ali neuroni sau dac
axonul este o fibr motorie ce iese din SNC, contactul este cu fibra muscular.
Un impuls odat iniiat la nivelul segmentului iniial, este transmis fr a scdea n
intensitate ctre terminaiile telodendritice.
n partea terminal a axonului ntlnim butonul sinaptic sau butonul terminal (fig. 1-
3). La ME putem observa mitocondrii i vezicule sinaptice.
Dendritele, n majoritatea neuronilor multipolari, au un diametru mai mare dect al
axonului. Spre deosebire ns de axon, sunt extreme de ramificate. Ele dezvolt adesea
protuberane mici cunoscute n mod curent ca spini. Aceste sunt locurile de contact
sinaptic. Dendritele nu sunt pasive sau inerte. Ca i axonul, prezint o ultrastructur
complex format n principal din mirotubuli.

Fig. 1-3 : Butonul sinaptic












2. NevrogliilH
Celulele gliale prezint capacitatea de a se multiplica intens dup natere. Aceasta
nseamn c sunt capabile s invadeze regiunile distruse (lezate) i s nlture orice
material necrotic i duc astfel la formarea unei cicatrici gliale. Nevrogliile sunt singurele
elemente ale tesutului nervos care dau natere tumorilor din SNC.
Putem identifica 4 tipuri de celule giale: astroglia/astrocitul,
oligodendroglia/oligodendrocitul, microglia i celulele ependimare (fig 1-4).
Astrocitele prezint o serie de prelungiri ce pleac de la un corp celular central mare
ce conine nucleul (fig. 1.5) Exist dovezi c astrocitele sunt interconectate prin jonciuni
gap ce le ajut s fac schimb de molecule i de ioni. Exist cazuri frecvente cnd cteva
prelungiri astrogliale se termin la nivelul peretului endotelial al vaselor sanguine
cerebrale, n timp ce altele sunt strns legate de neuroni. Uneori piciorul astrocitelor
mrginete celulele ependimare ce delimiteaz ventriculul cerebral. S-a sugerat n

8
consecin c astrocitele sunt implicate n micarea materialului dintre lichidul
cerebrospinal, snge i neuron.
Fig. 1-4 : Diferitele tipuri de celule gliale tecile de mielin din jurul axonilor sunt
formate n SNC de ctre oligodendrocite; astrocitele prezint prelungiri care nconjoar
att neuronul ct i capilarul; microglia prezint capacitate fagocitic.

Fig. 1-5 : Celulele astrogliale diagram
schematic ce arat 2 astrocite (n negru).
Astrocitul de sus se ntinde de la celulele
ependimare ce mrginesc ventricului, pn la
corpul celular i dendritele unui neuron.
Astrocitul de jos se ntinde de la pia mater pn
la un neuron.


















9
Un alt element important al astrocitelor este dezvoltarea de filamente n citoplasm.
Aceste filamente sunt dezvoltate mai mult n astrocitele din substana alb dect cele din
substana cenusie.
Aceste dou tipuri de astrocite sunt denumite n consecin astrocite fibroase,
respectiv protoplasmatice (fig. 1-6). Aceste filamente ofer o anumit rezisten la
traciune i deoarece astrocitele sunt adesea legate ferm ntre ele sau de neuroni prin
jonciuni strnse, ele pot reprezenta un suport structural n esutul nervos.














Fig. 1-6 : Astrocite fibroase (A) i protoplasmatice (B).

Astrocitele invadeaz regiunile lezate ale sistemului SNC i sunt responsabile de
formarea cicatricelor gliale. Exist dovezi c astrocitele sunt capabile de sinteza i secreia
de neurotransmitori. n dezvoltarea creierului acetia acioneaz ca factori de cretere. n
zona subventricular a organismului adult, astrocitele pstreaz un potenial proliferativ, i
au rolul de celule stem neurale.
Una din cele mai importante funcii ale astrocitelor este totui formarea i
meninerea de sinapse n sistemul nervos central. Astrocitele secret att cholesterol, ct i
o lipoprotein numit apolipoproteina E (ApoE) n spaiul intercelular.
n concluzie, astrocitele prezint urmatoarele funcii:
Astrocitele atrag K
+
din lichidul extracelular. Deoarece K
+
difuzeaz n afara
neuronilor n timpul producerii de impulsuri nervoase, aceast funcie este important
pentru meninerea unui mediu ionic propice neuronilor.
Astrocitele atrag neurotransmitori eliberai din terminaiile axonale ale neuronilor.
De exemplu, neurotransmitorul glutamat este captat de astrocite i transformat n
glutamin (fig. 1-7); glutamina este apoi eliberat ctre neuronii ce o pot utiliza pentru a
forma din nou glutamat.
Piciorul astrocitar ce nconjoar capilarul preia glucoza din snge. Apoi glucoza este
metabolizat n acid lactic ce este eliberat i folosit ca surs de energie de ctre
neuroni.Dup care acidul lactic este metabolizat aerob n CO
2
i H
2
O pentru producerea de
ATP.
Astrocitele sunt necesare pentru formarea de sinapse n SNC (puine sinapse sunt
formate n lipsa astrocitelor).
Astrocitele induc formarea barierei hemato-encefalice.

10














Fig. 1-7 : Astrocitele prezint prelungiri care se termin att pe capilare ct i pe
neuroni.

Celulele oligodendrogliale (fig. 1-8) aceste celule au prelungiri mai puine ce
pleac de la corpul celular dect astrocitele, i corpul celular este mai mic n diametru (5
mm). Oligodendroglia difer de asemenea de astrocite prin faptul c au foarte puine
microfilamente, dar au un numr mare de microtubuli n citoplasm. Aceste celule se
ntlnesc att n substana alb ct i n cea cenuie.

Fig. 1-8 : Oligodendrocit
celula prezint 2 prelungiri,
care mbrac cte un axon
ntr-o teac de mielin.




















11
Astrocitele, oligodendrocitele i celulele ependimare sunt cunoscute i sub numele
de macroglii.
Celulele microgliale/microgliile constituie a treia clas major de nevroglii, ce se
gsesc n sistemul nervos. Ele nu i au originea n neuroectoderm, ci n mduva osoas.
Corpurile lor celulare sunt mai mici dect ale celorlalte nevroglii (aproximativ 3m n
diametru), ns sunt ntr-un numr foarte mare. Ele au probabil numeroase functii, de
exemplu meninerea mediului ionic din jurul neuronilor. ns cel mai important rol n
cadrul sistemului nervos central l constituie capacitatea lor de a prolifera, de a deveni
macrofage i de a invada orice regiune lezat pentru a fagocita esutul necrotic.

Organizarea sinapselor

n figura 1-9 se prezint structura unei sinapse tipice n SNC. Captul terminal al
unui axon se umfl pentru a forma un buton. Butonul conine numeroase vezicule mici (20
40 nm) ce conin neurotransmitorii. Membrana presinaptic este separat de cea
postsinaptic printr-un spaiu de 30 40 nm. n mod caracteristic, membrana post
sinaptic apare mai dens i mai subire la ME dect cea presinaptic. Transmisia
mesajului are loc ntotdeauna ntr-o singur direcie: de la membrana presinaptic la cea
post sinaptic.




















Fig. 1-9 : Sinapsa clasic






12
Exist mai multe tipuri de sinapse (fig. 1-10). Majoritatea sinapselor sunt axo-
dendritice sau axo-somatice dar n ultimul timp au fost descoperite i alte aranjamente. De
exemplu sinapsele axo-axonale care sunt destul de comune. Acest aranjament permite ca
un neuron s controleze activitatea sinaptic a altui neuron (fig. 1-11). Mai recent s-a
artat c dendritele constituie de asemenea sinapse. Sinapse dendro-dendritice exist n
bulbul olfactiv i retin.

Fig. 1-10 : (A) Diferite tipuri de sinapse; (B)
Seciune transversal printr-un axon (ax) i 2
dendrite (de); n jur exist celule gliale; (C)
Seciune transversal printr-un axon (ax) i 2
dendrite (de); cele 2 dendrite formeaz o
pereche reciproc, ele sunt arnjate ntr-o bucl
de feedback negativ astfel excitarea celei de jos
produce stimularea celei de sus; (D) Sinaps
reciproc realizat ntre 2 dendrite (de); n cazul
acesta este un feedback pozitiv; excitarea celei
de jos re-excit pe cea de sus.









Organizarea neuronilor in SNC

n SNC exist 2 tipuri de substan : substana cenuie i substana alb. Substana
alb este alctuit dintr-un numr enorm de fibre nervoase. Ele apar albe deoarece tecile
de mielin n care majoritatea fibrelor nervoase sunt mbrcate reflect lumina. Substana
cenuie este constituit din dendritele i corpii celulari ai neuronilor i celulele gliale. Ele
nu sunt mbrcate n mielin, de aceea apar cenuii.
Colorarea argintie a substanei cenuii prin tehnica Golgi-Cox arat o interconexune
stabil (fig. 1-12, 1-13). Aceast tehnic coloreaz doar 1% din neuronii prezeni. Cortexul
privit la ME arat mase de celule mpachetate dens i prelungiri celulare cu un spaiu
celular mic.
Cel mai evident element al neurocortexului cnd este privit la MO este totusi
structura sa stratificat fig 1-13. Au fost descoperite 6 straturi. Stratul al 4-lea este la
rndul lui mparit n mod convenional n alte 3 straturi a, b i c.







13


Fig. 1-11 : Alte tipuri de sinapse
(A) Sinapse axo-axonale; (B) Sinapse
dendro-dendritice; (C) Sinapse perikario-
perikarionale.















Fig. 1-12 : Structura substanei cenuii (A) Seciune
a cortexului cerebral colorat n argintiu (x300); se
poate observa un neuron piramidal n partea dreapt a
imaginii, i 3 dendrite ventricale la stnga ei; (B)
Imagine la ME a nucleului oculomotor (x52000); n
partea din dreapta a imaginii este o dendrit (DEN)de
la care pleac un spin (SP); butonii sinaptici umplui cu
vezicule nconjoar spinul i dendrite; m=mitocondrie,
cv=vezicul citoplasmatic
















14

Fig. 1-13 : Stratificarea cortexului
cerebral (A) Neuronii corticali
colorai prin tehnica Golgi-Cox
(x100); figura arat c axonii se
termin n ramificaii complexe n
straturile IVa i IVc; aceste
ramificaii au360-450m n diametru
; (B) aceast figur arat c
majoritatea axonilor (ax) celulelor
piramidale (py) din straturile II i III
ies din cortex pentru a intra n
substana alb subcortical i apoi s
reintre n cortex prin alt loc; axonii
celulelor piramidale din straturile V
i VI ies totui ctre nucleii
subcorticali.
15

Neuronul o celul secretorie

2.1. Neuronii i produii de secreie
Neuronul sintetizeaz diferii neurotransmitori i neuromodulatori. El este astfel
o celul specializat cu funcie secretorie. Membrana secretorie (membrana
presinaptic) poate fi la o distan de peste 1 m de locul unde are loc secreia.
Conexiunea dintre dou regiuni este realizat desigur de ctre axon. Axonul trebuie s
asigure pasajul produilor de secreie de la nucleu ctre butonul sinaptic, unde vor fi
eliberai. Mai mult, transportul nu se realizeaz ntr-o singur direcie.
Civa neuroni si-au dezvoltat funcia de secreie nu pentru a o elibera n fanta
finaptic, ci direct n sistemul vascular. Aceste celule sunt cunoscute ca celule
neurosecretorii (fig. 2 -1). A semenea celule sunt ntlnite n hipotalamus i glanda
pituitar. n momentul de fa, exist un interes major n difuzia neurotransmitorilor,
n special a particulelor mici n spaiul intercelular.

2.2.
S-a demonstrat c dac nucleoproteina SRP rmne ataat la secvena semnal,
translaia nu mai are loc. Totui, n mod normal, odat ce ribozomul se ancoreaz la
membran, SRP este nlturat pentru a fi reciclat. Acest lucru permite ca secvenele
semnal de AA, ce sunt n general hidrofobi, s se ataeze la un complex proteic mare al
membranei RE c unoscut drept translocon. Transloconul a re un por c entral hi drofobic
care este de obicei nchis, dar care este deschis de secvena semnal. Ribozomul este
poziionat deasupra porului de ctre lanul polipeptidic, n timp ce captul su N-
terminal ptrunde prin por n lumenul RE. Polipeptidul este astfel sintetizat i inserat n
lumenul RE n acelai timp. Nu este expus deloc n citosol i nu se mpacheteaz dect
Sinteza n corpul celular
Mesajul genetic pstrat n structura ADN-ului este transcris n ARNm i apoi
translatat n robozomi n secvenele specifice de aminoacizi (AA) ce alctuiesc
proteinele. Acest proces este foarte complex. El implic multe tipuri de enzime i acizii
ribonucleici ARNt, ARNr, i ARNm. n celulele secretorii, proteina trebuie s fie
mpachetat i transportat pn la locul unde este eliberat.
Corpul celular al celulelor nervoase implicate n biosinteza proteinelor prezint
un nucleu mare cu unul/mai muli nucleoli. Citoplasma este bogat n RE rugos i
prezint ntotdeauna un aparat Golgi (fig. 2-2).

2.2.1. Inseria co-translaional
Lanul polipeptidic elaborat de ctre ribozomi este inserat direct n lumenul RE.
ns nu toate proteinele pe care le fabric un neuron sunt destinate exportului. Cteva
dintre ele sunt pstrate pentru activiti gospodreti ale nucleului.
Primii 30 AA din lanul polipeptidic ce se formeaz din ribozom, alctuiesc o
secven semnal ce este recunoscut de ctre o particul de recunoatere a semnalului
(signal recognition particle SRP) (fig. 2-3). Aceast particul prezint dou funcii. n
primul rnd previne orice translaie ulterioar, asigurnd celula c proteina de export nu
este pur i simplu abandonat n citoplasm. n al doilea rand, secvena s emnal e ste
recunoscut de un receptor al particulei de recunoatere al semnalului sau docking
protein (DP) din membrana RE.
16
atunci cnd este n RE. ntregul proces este denumit inserie co-translaional. n final,
secvena semnal N-terminal este tiat de ctre enzime cnd ntlnete un semnal de
oprire (UAA) pe ARNm, apoi se disociaz i este reciclat (fig. 2-4).
Exist 2 modaliti posibile de terminare a acestui proces de co-translaie (fig. 2-
5). ntr-unul din cazuri, polipeptidul este secretat complet n l umenul RE. Acesta este
cazul proteinelor destinate exportului neurotransmitori. n al 2-lea caz, polipeptidul
nu ptrunde deloc n lumenul RE. Acesta este cazul proteinelor care intr n alctuirea
membranei plasmatice (neurilema).

2.2.2. Aparatul Golgi i modificrile post-translaionale
Primii pai n procesul post-translaional au loc n lumenul RE. Aici apar legturi
disulfurice ntre rezidurile de cistein i este iniiat glicozilarea.
Paii iniiali ai glicozilrii se numesc glicozilare central (core glycosylation)
pentru a o diferi de modificrile de final din aparatul Golgi (fig. 2-6). Aceste et ape
implic frecvent adugarea unei oligozaharide ctre captul aminic al asparaginazei.
Aceast oligozaharid prezint ntotdeauna 2 uniti de monozaharide acetilate N-
acetilglucozamin (NAG) i un numr de uniti de manoz i glucoz.
Etapa urmtoare a procesului post-translaional are loc n aparatul Golgi. Celulele
active n sinteza de proteine pentru export au de obicei un numr mare de complexe
Golgi. Acest proces are loc i n cazul multor neuroni. Figura 2-7 prezint structura
complex a aparatului Golgi. El prezint numeroase cisterne sau saci membranoi.
Aceti saci se formeaz la nivelul uneia din fee cis, pr in f uziunea v eziculelor c e
nmuguresc din RE i apoi se desprind de la nivelul celeilalte fee trans, pe ntru a
constitui veziculele secretorii. Astfel se poate spune c aparatul Golgi prezint o fa cis
(de formare) i o fa trans (de maturare).
Veziculele d e transport i cele secretorii prezint un element comun. Ele sunt
nconjurate de molecule de clatrin. Fiecare molecul prezint o structur cu 3 brae =
trischelion (160kDa)(fig. 2-8). Un anumit numr de trischelioni se adun n jurul unei
membrane l ipoproteice a unei vezicule i cu ajutorul ctorva proteine mici menin
vezicula nvelit. Clatrina se poate asambla si dezasambla foarte uor.
Odat ce veziculele de transport provenite din RE au fuzionat cu faa cis a
aparatului Golgi, pr oteinele pe care le conin sufer mai departe procesul co-
translaional (fig. 2-6). Sacii aparatului Golgi conin multe enzime ce continu procesul
de glicozilare = glicozilare terminal. Alte enzime adaug un semnal, probabil prin
fosforilare sau pr intr-o g licozilare special, ce servete proteinei pentru a ajunge la
destinaia corect. n final, aparatul Golgi are rolul important de a mpacheta proteinele
destinate pentru export.
Astfel, proteinele sunt sintetizate, mpachetate i pregtite pentru export (fig. 2-9).

2.3. Transportul de-a lungul axonului
Veziculele secretorii ce pleac de pe faa trans a aparatului Golgi trebuie s se
deplaseze n continuare.
Exist 2 sisteme de transport distincte: unul funcioneaz rapid pentru a transporta
produii de secreie de la corpul celular ctre captul sinaptic (anterograd), iar cellalt
sistem funcioneaz lent n direcie invers (retrograd).
17
Transportul rapid axoplasmic este responsabil de deplasarea mitocondriilor i a
veziculelor secretorii. Aceste vezicule conin neurotransmitori i modulatori,
glicoproteine i enzime necesare metabolismului. Sistemul lent este implicat n
transportul elementelor citoscheletului (tubulin, actin, neurofilamente). Sistemul
retrograd transport materiale uzate, factori neurotrofici (NGF).
Exist 3 tipuri majore de fibre citoscheletice microfilamentele (cu un diametru
de 8nm), filamentele intermediare (Ifs) (7-11nm) i microtubulii (25nm). Toate aceste 3
tipuri de fibre sunt ntalnite in neuroni, in special n axon.

2.3.1. Microfilamentele
Sunt alctuite n principal din actin. Actina este desigur ntlnit i n muschi,
unde este implicat n mecanismul de contracie. Fibrele de actin (F-actina) su nt
alctuite din subuniti globulare (G-actina). Dou subuniti de F-actin sunt rsucite
una n jurul celeilalte pentru a forma o frnghie (fig. 2-10).

2.3.2. Filamentele intermediare
Spre deosebire de microfilamente sau microtubuli, filamentele intermediare sunt
d.p.d.v biochimic extrem de heterogene. Exist 5 clase majore de f ilamente
intermediare, fiecare clas fiind ntlnit ntr-un anumit tip de celul. n sistemul nervos,
celulele gliale conin filamente gliale (o singur protein cu 51kDa), n timp ce neuronii
prezint NF-L ( 63kDa), NF -M (169kDa) i NF-H ( 200kDa) ( cu g reutate molecular
joas, medie i nalt).
Chiar dac filamentele intermediare sunt extrem de variate, ele prezint un
domeniu central de 310 AA ( fig. 2-11). Acest domeniu prezint 2 -helixuri rsucite
unul n jurul celuilalt. Ctre fiecare capt al domeniului exist 2 regiuni hipervariabile
capul i coada.

2.3.3. Microtubulii (MTs)
Microtubulii sunt alctuii din tubulin. Precum actina, tubulina prezint
subuniti globulare. ns subunitile tubulinice nu se aseamn ntre ele i sunt de
dou feluri: i tubulina; fiecare subunitate (monomer) prezint 3 domenii.
Subunitile i se asociaz pentru a forma dimerii i acestia se unesc cap la cap
pentru a forma protofilamentul. n final 13 protofilamente se aliniaz paralel i n cerc
pentru a forma un tub. (fig. 2-12). Tubul este polarizat: prezint un cap (+) i o coad (-
). Polimerizarea are loc prin adugarea de noi subuniti la captul (+). n axon,
microtubulii sunt aliniai astfel nct captul (-) este ndreptat ctre corpul celular. n
dendrite totui, sunt arnjai n ambele direcii.
Polimerizarea necesit un anumit numr de factori accesori i GTP. Doi din cei
mai importani factori sunt proteinele accesorii microtubulului (MAPs) i proteinele tau.
Acestea sunt implicate att n procesul de polimerizare, ct i n stabilizarea tubului.

2.3.4. Citoscheletul axonal
Sistemele in vitro au permis izolarea i analiza a dou clase de proteine motorii:
kinezinele si dineinele citoplasmatice.


18


Kinezina
Kinezinele (KIFs) sunt de asemenea prezente i n alte celule, unde sunt implicate
n transportul veziculelor i materialelor de la o celul la alta i n formarea fusului n
timpul diviziunii celulare. Ele prezint 2 domenii globulare mari ce au activitate ATP-
azic, conectate la un c omplex d e transport. ( fig. 2-13A). Ki nezinele s unt p roteine
motorii asociate microtubulilor: KIF1A, KIF1B, KIF2, etc.

Dineina citoplasmatic
Dineinele citoplasmatice sunt strns legate de dineinele din cili i flageli. Ca i
kinezinele, ele sunt implicate n formarea de fusului n timpul diviziunii celulare i de
asemenea prezint dou domenii globulare mari. Ele sunt totui molecule foarte mari i
mai puin variate. Cele dou domenii globulare conin fiecare 4 situsuri de legare a ATP
i furnizeaz energia pentru micarea de-a lungul microtubulilor.

Transportul
Dineinele citoplasmatice i kinezinele sunt implicate n transport n cadrul
celulelor eukariote, precum i n micarea din timpul diviziunii celulare mitotice i
meiotice. Ambele proteine motorii sunt ATP-aze dependente de microtubuli, activitatea
lor fiind localizat la nivelul celor 2 capete globulare (fig. 2 -13). C apetele lor se
ataeaz la un microtubul, iar coada lor se ataeaz la veziculele translocate.
Veziculele mbrcate n kinezin i dinein citoplasmatic se mic de-a lungul
microtubulului urmnd nite linii de ghidare. S-a demonstrat c veziculele nvelite n
kinezin se mic ctre captul (+) al microtubulului (anterograd), cele nvelite n
dinein citoplasmatic se mic ctre captul (-) (retrograd) (fig. 2-14).

Ataarea veziculelor
Captul complexului kinezin-dinein citoplasmatic este de o importan
deosebit. Deoarece cele 2 proteine motorii se mic n direcii opuse de-a l ungul
microtubulului, captul complexului trebuie s se ataeze de ncrctura (cargo)
potrivit. ntradevr, dineina citoplasmatic trebuie s fie transportat mai nti ntr-o
form inactiv de ctre kinezin ctre captul terminal al axonului i apoi s ii preia
ncrctura de material folosit (uzat), i NGF pentru transportul ctre corpul celular.
Au fost identificate 2 proteine ce fac legtura ntre elementele membranare i
lanurile uoare de kinezin. Acestea sunt denumite ntr-un mod hazliu conductorul de
duminic (Sunday driver)(Syd) i proteina precursorului amiloid (APP). Ambele
proteine au un rol important n ataarea cargoului mpachetat nauntrul veziculelor
membranoase la kinezin.
Dineina citoplasmatic este o molecul mult mai mare i se presupune c i
ataeaz ncrctura printr-un numr de legturi polipeptidice n lanurile ei uoare.


Dup zile sau chiar sptmni, veziculele sinaptice ajung n sfrit la destinaia
lor final butonul sinaptic. Acum ateapt scurtul lor moment de aciune. Acesta
depinde de potenialul de aciune. Cnd acesta are loc, depolarizarea membranei
2.4. Exocitoza i endocitoza la captul sinaptic
19
deschide canalele de Ca
2+
. Influxul de Ca
2+
declaneaz eliberarea coninutului veziculei
n fanta sinaptic.
Examinarea terminaiilor sinaptice la ME (microscopul electronic) arat c ele
conin numeroase vezicule sinaptice. Aceste vezicule variaz n dimensiuni i form, n
funcie de coninutul lor. Veziculele mici, sferice conin acetilcolin, glutamat, etc. Alte
vezicule mici a u o f orm elipsoidal i conin neurotransmitori inhibitori cum ar fi
glicina. Veziculele mai mari conin catecolamine, n timp ce veziculele i mai mari
conin peptide.
n f igura 2 -15 este prezentat o jonciune neuromuscular. Aceasta folosete
acetilcolina drept neurotransmitor.
Fig. 2-15C arat o imagine de ME a unei jonciuni neuromusculare de broasc. Se
observ foarte uor veziculele. Fiecare dintre ele conin 5000-10000 molecule de
acetilcolin; la nivelul terminaiei presinaptice pot exista mai mult de 1 milion de
vezucule. Axoplasma din spatele veziculelor conine acumulri dense de elemente
citoscheletice. Acest lucru este denumit reeaua presinaptic.
Veziculele se ciocnesc continuu de membrana presinaptic i i elibereaz
coninutul n fanta sinaptic. Aceste pachete de 5000-10000 molecule de acetilcolin
reprezint un cuantum. Ele cauzeaz o depolarizare mic n membrana subsinaptic.
Totui majoritatea veziculelor fuzioneaz cu membrana presinaptic i i elibereaz
coninutul doar atunci cnd terminalul presinaptic este depolarizat de un potenial de
aciune.
n figura 2-16 se prezint membrana presinaptic a unei jonciuni neuromusculere
pe sectiuni ngheate.

2.4.1. Adunarea veziculelor
Am vzut mai devreme c atunci cnd veziculele au fost mpachetate n
pericarion, ele au fost apoi nvelite de ctre clatrin. Se pare c anumite vezicule sunt
ataate de braele kinezinei prin intermediul clatrinei. Clatrina nu este desigur specific
neuronului, ea se ntlnete n majoritatea celulelor secretorii. O alt protein este totui
specific neuronului. Aceasta este synapsina 1. Aceast protein formeaz un nveli
proteic mai ales n cazul veziculelor mici (fig. 2-17).

2.4.2. Ca
2+
Calciul liber este n cantiti foarte mici n celule. Astfel, orice influx de Ca
2+
din exterior poate avea un efect dramatic. Unul din aceste efecte este activarea ctorva
kinaze. Dou dintre aceste kinaze dependente de Ca
2+
- protein kinaza A (PKA) i
protein kinaza 2 dependent de Ca
2+
- calmodulin, fosforileaz synapsina 1 (fig. 2-18).
Secvena reaciilor biochimice determin influxul de Ca
2+
n butonul presinaptic,
ceea ce duce la eliberarea veziculelor cu synapsin.

2.4.3. Andocarea veziculelor
Proteine de fuziune specifice sunt necesare pe ntru a uni membrana ve ziculelor
sinaptice cu membrana presinaptic.
Cteva tipuri de proteine prezint un rol destul de complicat, ns coordonat. Cele
mai evidente sunt proteinele SNARE.
20
La nceput acestea au fost clasificate n 2 grupe: vSNARE asociate cu veziculele
de secreie, i tSNARE asociate cu membranele int.
Pe lnga proteinele SNARE, i alte proteine joac roluri importante n cadrul
sinapsei. A ici p utem inc lude sinaptotagminele i sinaptofizinele din m embrana
veziculei; neurexina i canalele de Ca, de pe faa P a membranei presinaptice. n plus,
cteva proteine non-membranare joac roluri eseniale: n-sec1, rab3A, -SNAP. Acest
complex este prezentat n figura 2-18B.
Nu trebuie uitat c semnalul pentru asamblarea tuturor factorilor este sosirea
potenialului de aciune i n consecin deschiderea canalelor de Ca. Exist dovezi c
sinaptotagmina funcioneaz ca un senzor al Ca
2+
.
Sinaptofizina, dupa cum se observ n figura 2-18A, este o protein cu 4 pasaje
transmembranare (4TM) i poate forma un por ionic. Cnd se formeaz complexul de
fuziune (fig. 2-18B), porul sinaptofizinei se poate alinia cu canalele gemene (fizofilina)
n membrana presinaptic.
Proteinele vSNARE i tSNARE sunt foarte importante pentru fuziunea
veziculelor cu membrana presinaptic. Ele formeaz un complex de legtur. Proteinele
non-membranare sunt de asemenea eseniale, de exemplu Rab3A este un membru al
superfamiliei r as a G TP-azelor care joac un rol important n pregtirea fuziunii
veziculelor cu membrana presinaptic. Rab3A se ataeaz la complexul de legtur i
dac rmne stabil o anumit perioad de timp pentru a hidroliza GTP-ul, blocheaz
complexul n aceast poziie.
NSF i -SNAP sunt necesare pentru a finaliza procesul de fuziune. N-sec1 este
necesar n etapele iniiale ale reaciei. Disocierea ei de sintaxin permite
sinaptobrevinei (o protein vSNARE) s se lege de sintaxin i SNAP25 (tSNARE).

2.4.4. Eliberarea neurotransmitorilor
Dac n loc de jonciunea neuromuscular am analiza o sinaps tipic, am observa
c veziculele sunt ordonate de ctre o reea presinaptic. Aceast reea este format de
proiecii dense care apar din membrana presinaptic i se ndreapta ctre interiorul
sinapsei (fig. 2-19). Aceste proiecii sunt legate mpreun de filamente fine i formeaz
o retea ordonat pe faa P a membranei presinaptice. Desenul pare s fie hexagonal.
ase spaii triunghiulare nconjoar fiecare proiecie i acestea sunt probabil ariile
membranare specializate pentru ataarea veziculelor sinaptice.
Deoarece eliberarea neurotransmitorului din veziculele mici este foarte rapid
(aproximativ 200s dup influxul de Ca) se poate spune c veziculele sunt deja n
contact cu membrana (lng canalele de Ca), cnd soete potenialul de aciune; astfel
nu a r f i timp suficient pentru ca vezicule s se mute din locurile de ataare la
citoschelet.
Se poate spune n concluzie c exist dou populaii de vezicule mici: un grup ce
se poate elibera pentru c este deja n contact cu faa P a membranei presinaptice i un
grup de rezerv ataat prin sinapsin la citoschelet.
Eliberarea coninutului veziculei se realizeaz prin exocitoz.



21
2.4.5. Disocierea complexului de fuziune i recuperarea i reconstrucia
membranei veziculare
Se tie c NSF i -SNAP sunt ne cesare pe ntru a f orma c omplexul S NARE.
Acest complex se formeaz ntre 2 membrane diferite (veziculare i presinaptice).
Acesta este denumit complexul trans. Dar odat ce membranele au fuzionat, complexul
SNARE este prezent ntr-o singur membran, n poziia cis. n aceast poziie, NSF i
-SNAP n loc s asambleze complexul, l dezasambleaz. Proteinele complexului sunt
eliberate i sunt gata pentru a forma un alt complex ca rspuns la un nou influx de Ca
2+
.
De ndat ce vezicula este ndeprtat de membrana presinaptic, se poate recicla
(fig. 2-20B) sau poate fuziona cu un endozom din cadrul terminaiei presinaptice (fig. 2-
20A). Aici componentele membranei sunt reasamblate i noi vezicule apar prin
nmugurire. Mai exist o ipotez kiss a nd g o n care vezicula nu i pierde
niciodat integritatea i este umplut cu neurotransmitori i apoi refolosit (fig. 2-
20C).

2.4.6. Realimentarea veziculelor
Dac vezicula conine neurotransmitori mici, ea este umplut chiar din aceast
regiune terminal. n alte cazuri, cnd neurotransmitorul nu este sintetizat aici, ci n
corpul celular, vezicula este transportat de-a l ungul a xonului prin i ntermediul
sistemului retrograd. Aceste vezicule de obicei fuzioneaz pentru a forma un corp
multivezicular.
Acest mecanism este exemplificat n figura 2-21.

2.4.7. Finalizarea eliberrii neurotransmitorilor
Eliberarea lor se ncheie prin nlturarea ionilor de Ca. Exist mai multe
mecanisme de nla turare a a cestora: se chestrarea n mitocondrii, n c isternele RE i
probabil cel mai important prin calmodulina.
De ndat ce Ca
2+

este ndeprtat, semnalul de eliberare a transmitorilor dispare.
Potenialul sinaptic revine la starea lui iniial.

Fig. 2-1 : Neuronul celul secretorie
(A) Ne uron ti pic; transmitorul este
eliberat n fanta sinaptic; (B) Celul
tipic neurosecretorie; neurosecreie este
eliminat ntr-un vas sanguin.










22


Fig. 2-2 : Corpul celular
al unui neuron cortical
(ME).



















Fig. 2-3 : Ancorarea ribozomului
la reticulul endoplasmatic (RE)
(A) Ribozomul se ataeaz la
captul 3 al ARNm i atunci
cnd ntalnete secvena de start
AUG ncepe translaia; secvena
iniial de AA se numete
secven semnal; (B) Secvena
semnal este recunoscut de o
protein de recunoatere a
semnalului (SRP) ce se ataeaz
la ea i la ribozom; (C) SRP este
recunoscut de ctre o protein
(docking p rotein)(DP) din
membrana RE; translocaia
continu la nivelul ribozomului i
lanul polipeptidic trece n
lumenul RE.




23
Fig. 2 -4 : Inseria co-translaional a
polipeptidului n R E (A) Lanul
polipeptidic e ste sintetizat l a ni velul
ribozomului i inserat n lumenul RE i
apoi secvena semnal este nlturat. (B)
Cand se ajunge la secvena stop (UAA)
tranlsaia nceteaz i cele 2 pri ale
ribozomului se separ pentru a fi
reciclate.
















Fig. 2 -5 : Dou rezultate ale
procesului de co-translaie; ( A) -
polipeptidul e ste n n tregime n
lumenul R E; ( B) segmente
hidrofobice a le po lipeptidului
asigur prinderea sa n membrana
RE.














24

Fig. 2-6 : Glicozilarea n RE
i aparatul Golgi N-
glicozilarea; pasul iniial este
transferul u nui oligozaharid
catre rezidul de asparaginaza ;




















Fig. 2-7 : Structura aparatului Golgi
Corpul celular al neuronilor conine
numeroase aparate Golgi. Fluxul este de
la RE prin veziculele de transport catre
faa cis a aparatului Golgi; veziculele
feei cis formeaz o sacul i se mut
ctre faa trans; n final veziculele
nmuguresc i se elimin de pe aceast
fa.











25

Fig. 2 -8 : Trischelionul (A)
trischelion de clatrin; (B)
trischelioanele de clatrin se
asambleaz spontan pentru a forma
hexagoane i pentagoane; (C)
Imagine la ME; ( D) 3 6 tr ischelioni
organizai ntr-o reea de 12
pentagoane i 8 hexagoane formeaz
o ptur ce nconjoar veziculele.




















Fig. 2 -9 : Diagrama cii de
export a proteinelor.













26


Fig. 2-10 : Structura microfilamentelor.






































Fig. 2-11 : Structura filamentelor intermediare i a neurofilamentelor (A) IF 2 -
helixuri rsucite unul n jurul celuilalt; fiecare segment se termin ntr-o regiune
variabil; (B) capetele i cozile variabile tind s se uneasc, formnd un fascicul; (C)
neurofilamente observate la ME (sgeile indic neurofilamentele).

27




























Fig. 2-12 : Structura molecular a tubulinei (A) structura molecular a microtubulilor;
tubul prezint 13 rnduri longitudinale de uniti i ; aceste rnduri sunt denumite
protofilamente; (B) n prezena GTP, heterodimeri i sunt adugai la captul (+) i
sunt nlturai la cel (-); ncorporarea unui radioizotop ne permite vizualizarea unei pete
negre ce se mic de-a lungul microtubulului.

Fig. 2 -13 : Structura kinezinei i dineinei
citoplasmatice (A) k inezina; ( B) d ineina
citoplasmatic este o m olecul mult mai mare
dect kinezina cu o structur mult mai complex;
DHC=dynein heavy chain; DIC=dynein intermediate
chain; DLC=dynein light chain.





28


Fig. 2-14 : Transportul axoplasmic (schematic) (A) (i) veziculele nvelite n kinezin
i dinein se mic de-a lungul microtubulilor n direcie anterograd i retrograd; (ii)
kinezin ce port o dinein inactivat; (B) Diagram schematic ce arat vezicule
secretorii coninnd neurotransmitori sau componente membranare ce se mic n
direcie anterograd; alte materiale, probabil membrane folosite se mic ctre corpul
celular n principal sub form ce corpi multiveziculari; acetia i vars coninutul n
lizozomii corpului celular pentru digestia ulterioar; (C) legturi ncruciate realizate de
dinein / kinezin.








29


Fig. 2 -15 : Jonciunea neuromuscular
(A) Fibre nervoase motorii inerveaz un
grup m ic de fibre m usculare (unitate
motorie); (B) o poriune din unitatea
motorie; (C) jonciune neuromuscular
observat la ME fibra muscular este n
dreapta jos, se observ membrana bazal,
sarcolema fibrelor musculare.

















Fig. 2 -16 : Membrana presinaptic a
unei broate (A) I magine l a M E
arat o membran la 3ms dup ce
nervul a fost s timulat; ( B) Membrana
presinaptic la 5ms dup stimulare;
pete largi adiacente rndurilor paralele
de vezicule sunt vizibile; ele reprezint
locurile u nde veziculele si naptice a u
fuzionat cu membrana i au eliminat
coninutul; (C) Membrana la 50ms.









26


Fig. 2 -17 : Ataarea veziculelor la
citoscheletul de fodrin.

















Fig. 2-18 : Veziculele ajung
la nivelul membranei
presinaptice (A) O
vezicul sinaptic este
ataat prin intermediul
sinapsinei la citoschelet; (B)
Ilustrare a c omplexului de
andocare (docking complex)

















30
31


Fig. 2 -19 : Organizarea unei reele
presinaptice n cadrul unei sinapse
centrale. Fiecare spaiu triunghiular
constituie un loc de ataare a
veziculei(VAS) un de ve ziculele
sinaptice pot veni i i pot eliberea
coninutul n fanta sinaptic.
dp=proiecii dense; mt=mitocondrii;
sv=vezicule sinaptice.






Fig. 2 -20 : (A) Veziculele sinaptice
fuzioneaz cu membrana presinaptic
i i elibereaz coninutul n fanta
sinaptic; constituenii membranei
veziculare difuzeaz n membrana
presinaptic i sunt recunoscui de
ctre clatrin sau sinapsina 1; n
ambele cazuri, veziculele se formeaz
prin i nvaginare; moleclele d e
dinamin comprim vezicula i o
nltura din membrana presinaptic;
vezicule mbrcate n sinapsin se
ataeaz la citoschelet, i ar c ele
mbrcate n clatrin pierd clatrina i
fuzioneaz cu un endozom;
veziculele nmuguresc d in e ndozom
i sunt umplute cu neurotransmitori.
(B) Ciclul (A) dar fr pasajul prin
endozomi; (C) Ipoteza kiss and go










32



Fig. 2 -21 : Umplerea veziculelor
sinaptice cu transmitori specifici o
pompa de protini nltur H
+
din
vezicul; gradientul creat este folosit
pentru a transport neurotransmitorul
(NT) n vezicul.

33
Neurotransmitori i neuromodulatori

n capitolul precedent am descris cum produii de secreie i alte molecule
au fost sintetizate n corpul celular al neuronului i transportate apoi pentru a fi
eliberate sau ncorporate n captul sinaptic. n acest capitol vom cuta natura
acestor molecule de secreie ce sunt eliberate n fanta sinaptic.
Aceste molecule pot fi mprite n 2 categorii: neurotransmitori i
neuromodulatori. Diferena dintre ele se face pe baza activitii sinaptice.
Neurotransmitorii au un efect direct asupra membranei postsinaptice, pe cnd
neuromodulatorii moduleaz sau regleaz aciunea transmitorilor.

Categorie Substana
Amine Acetilcolina
Histamina
Serotonina
Catecolamine Dopamina
(Epinefrinaun hormon)
Norepinefrina
Amino acizi Acid aspartic
GABA (acid gama-aminobutiric)
Acid glutamic
Glicina
Polipeptide Glucagon
Insulina
Somatostatina
Substana P
ACTH (hormon adrenocorticotrop)
Angiotensina II
Opioizi endogeni (enkefaline and endorfine)
LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone)
TRH (thyrotrophin-releasing hormone)
Vasopresina (hormon antidiuretic)
CCK (colecistokinina)
Lipide Endocanabinoizi
Gase Oxidul nitric
Monoxidul de carbon

Criterii pentru neurotransmitori
9 Molecula trebuie sintetizat n cadrul neuronului de unde este
eliberat; enzimele i substanele necesare sintezei trebuie gsite n neuron.
9 Molecula trebuie stocat n neuron de unde este eliberat.
9 Stimularea presinaptic trebuie sa duc la eliberarea moleculei.
9 Agenii care blocheaz rspunsul postsinaptic la stimularea
presinaptic ar trebuie de asemenea s blocheze rspunsul la transmitori
aplicai exogen.

4
9 Rspunsul postsinaptic la transmitor trebuie s se termine rapid
atunci cand este aplicat exogen.
9 Molecula suspect trebuie s se comporte identic cu transmitorul
endogen n ceea ce privete potenialul farmacologic, inhibiia i inactivarea sa.

Acetilcolina
Acetilcolina este sintetizat la captul sinaptic din colin i acetat, ultimul
fiind un derivat din acetil coenzima A. Colina pe de alt parte este obinut
parial prin reabsorbie din fanta sinaptic i parial din snge. Sinteza (dup
cum este artat n fig. 3-1) este catalizat de colin acetiltransferaza (CAT).











Fig. 3-1 Sinteza acetilcolinei

Acetilcolina (Ach) este folosit drept un neurotransmitor excitator de
ctre civa neuroni din SNC i de ctre neuronii motori somatici de la
jonciunea neuromuscular. La terminaiile nervoase autonome, Ach poate fi fie
excitatorie fie inhibitorie, n funcie de organul implicat.
Rspunsul variat al celulelor postsinaptice la aceeai substan poate fi
explicat parial prin faptul c diferite celule postsinaptice prezint deferite
subtipuri de receptori Ach. Aceste subtipuri de receptori pot fi stimulate specific
de ctre anumite toxine, i sunt numite dup aceste toxine.
Efectul stimulator al Ach asupra celulelor muchiului scheletic este
produs prin legarea Ach la receptorii nicotinici Ach, numii aa deoarece ei pot
fi activai de ctre nicotin. Efectele Ach asupra altor celule au loc cnd Ach se
leag de receptorii muscarinici Ach; aceste efecte pot fi produse de asemenea de
muscarin.
9 Receptorii nicotinici (nAchRs) acetia sunt ntalnii in regiuni
specifice ale creierului, n ganglionii autonomi i n fibrele musulare scheletice.
Eliberarea Ach din neuronii motori somatici i legarea de receptorii nicotinici
stimuleaz contracia muscular.
9 Receptorii muscarinici (mAchRs) acetia sunt ntalnii n
membrana plasmatic a celulelor musculare netede, celulelor musculare cardiace
i n celulele anumitor glande. Astfel, activarea receptorilor muscarinici prin
eliberarea Ach din axoni este necesar pentru reglarea sistemului cardiovascular,
digestiv, etc.

35

Tabelul 3-1 Receptorii acetilcolinici

Canale reglate din punct de vedere chimic
Legarea unui neurotransmitor la receptorul lui proteic poate duce la
deschiderea unui canal ionic prin 2 mecanisme diferite. Aceste 2 mecanisme pot
fi ilustrate prin aciunea Ach asupra receptorilor muscarinici i nicotinici ai Ach.

Canale dependente de ligand
Acesta este cel mai direct mecanism prin care se pot deschide porile unui
canal printr-un mecanism reglat chimic. n acest caz, canalul ionic strabate chiar
receptorul. Canalul ionic este deschis prin legarea receptorului la ligandul
neurotransmitorului.

Fig. 3-2 Receptorul
nicotinic Ach
funcioneaz ca un canal
ionic. nAchR conine un
canal ce este nchis (a)
pn cnd receptorul se
leag de Ach. (b) Na
+
i
K
+
difuzeaz simultan n
direcii opuse prin
canalul ionic deschis.






Acesta este i cazul Ach care se leag la receptorul nicotinic. Receptorul
prezint 5 subuniti polipeptidice care nchid canalul ionic. Dou dintre aceste
subuniti conin situsuri de legare ale Ach i canalul ionic se deschide cnd
ambele situsuri se leag la Ach. Deschiderea acestui canal permite difuziunea
simultan a Na
+
i a K
+
n celula postsinaptic i respectiv n afara ei. Efectele
influxului de Na
+
predomin datorit gradientului electrichimic mai mare. Acest

6
lucru produce depolarizarea unui potenial postsinaptic excitator (excitatory
postsynaptic potential)(EPSP).
n tabelul 3-2 este prezentat o comparaie a EPSPs i a potenialelor de
aciune. Potenialele de aciune au loc n axoni, unde sunt localizate canalele
dependente de voltaj, n timp ce EPSP au loc n dendrite i n corpul celular.
Epre deosebire de potenialele de aciune, EPSP nu au un prag de aciune; Ach
eliberat de o singur vezicul sinaptic produce o descrcare mic a membranei
postinaptice. Cnd mai multe vezicule sunt stimulate pentru a elibera Ach,
depolarizarea este mai mare. Cum EPSP pot fi treptate i nu au perioad
refractar, ele sunt capabile de sumaie.

Tabelul 3-2
Caracteristici Potentialul de aciune EPSP
Stimulul pentru
deschiderea canalului ionic
depolarizarea Ach
Efectul iniial al stimulului Deschiderea canalelor de
Na
+

Canalele comune ptr. Na
+
i K
+
se deschid
Cauza repolarizrii Deschiderea canalelor de
K
+

Pierderea ncrcturilor
positive intracelulare
Feedback pozitiv ntre
depolarizare i deschiderea
canalelor de Na
+

Da Nu
Depolarizare maxim +40mV Aproape de 0
Perioad refractar Da Nu

Slbiciunea muscular n cadrul unei boli miastenia gravis se
datoreaz faptului c receptorii Ach sunt blocai i distrui de ctre
anticorpi secretai de ctre sistemul imun al persoanelor afectate.
Efectele anumitor toxice asupra transmisiei neuromusculare este
schiat n tabelul 3-3.

Toxicul Origine Efect
Toxina botulinic Produs de Clostridium
botulinum (bacteria)
Inhib eliberarea Ach
Curara Rein dintr-un arbore Sud
American
Previne interaciunea Ach
cu receptorul postsinaptic
-Bungarotoxin Alg (Gonyaulax)

Blocheaz canalele de Na
+

dependente de voltaj
Saxitoxin

Blocheaz canalele de Na
+

dependente de voltaj

Canale dependente de proteina G
Receptorii muscarinici Ach sunt formai dintr-o singur subunitate ce se
poate lega la o molecul de Ach. Spre deosebire de receptorii nicotinici, aceti
receptori nu conin canale ionice. Legarea Ach la receptorul muscarinic duce la
activarea unui complex de proteine din membrana celular proteine G
numite aa deoarece activitatea lor este influenat de GDP sau GTP.

7
Exist 3 subuniti ale proteinei G , , i . Drept rspuns la legarea
Ach la receptorul su, subunitatea se disociaz de celelalte 2 subuniti. n
continuare, fie subunitatea , fie complexul - difizeaz apoi prin membran
pn cnd se leag de un canal ionic, ducnd astfel la deschiderea canalului (fig.
3-3). La puin timp dup aceasta, subunitatea (sau complexul -) disociaz de
la canal i se ntoarce la poziia sa iniial. Acest lucru duce la nchiderea
canalului.
Fig. 3-3 Receptorii muscarinici Ach necesit medierea prin proteine G.

Legarea Ach la receptorii muscarinici afecteaz indirect permeabilitatea
canalelor de K
+
. Acest lucru poate produce hiperpolarizarea n anumite organe
(cnd canalele de K
+
sunt deschise) i depolarizarea n alte organe (cnd
canalele de K
+
sunt nchise).

Acetilcolinesteraza (AchE)
Legtura dintre Ach i receptorul su proteic exist doar pentru un timp
foarte scurt. Complexul Ach-receptor disociaz dar se poate forma din nou atta
timp ct Ach se gsete n vecintate. Pentru a opri activitatea celulelor
postsisinaptice, Ach liber trebuie inactivat foarte repede. Inactivarea Ach se
realizeaz de ctre o enzim acetilcolinesteraza (AchE), ce se gsete n
membrana postsinaptic (fig. 3-4).
Exist mai multe ci de semnalizare a prezenei sinapselor colinergice n
creier. Acestea variaz de la tehnicile imunohistochimice ale lui Koelle i
Friedenwald pentru a determina prezena enzimei acetilcolinesteraza la
nregistrarea electric din celulele suspecte dup eliberarea acetilcolinei.
Majoritatea corpilor celulari sunt localizai n nucleul bazal al lui Meynert,
nucleul lui Broca, nucleul preoptic. Axonii pleac de la aceste regiuni bazale
pentru a inerva neocortexul i n special hipocampusul.


8

Fig. 3-4 Aciunea acetilcolinesterazei

Acetilcolina n sistemul nervos periferic (SNP)
Neuronii motori somatici formeaz sinapse cu celulele musculare
scheletice (fibrele musculare). La aceste sinapse sau jonciuni neuromusculare,
membrana postsinaptic a fibrei musculare este cunoscut drept plac motorie.
Depolarizarea deschide canalele dependente de voltaj care sunt n apropierea
plcii motorii. Aceste canale produc poteniale de aciune n fibra muscular.
Dac una din aceste etape ale transmisiei neuromusculare este blocat,
poate apare slbiciunea muscular, chiar i paralizie i moarte.
Neuronii motori autonomi inerveaz muchiul cardiac, muchiul neted din
peretele vaselor i diferite organe i glande. Majoritatea axonilor parasimpatici
care inerveaz organe efectoare folosesc Ach drept neurotransmitor. n cteva
cazuri, aceti axoni au un efect inhibitor asupra organelor pe care le inerveaz
prin legarea Ach la receptorii muscarinici ai Ach.


Acetilcolina n sistemul nervos central (SNC)
Exist muli neuroni colinergici (ce folosesc Ach ca neurotransmitor) n
SNC, unde axonul face sinaps fie cu dendritele fie cu corpul celular al altui
neuron. Dendritele i corpul celular servesc astfel drept o arie receptiv a
neuronului, i n aceste regiuni sunt localizate proteinele receptoare ale
neurotransmitorului i canalele reglate chimic. Primele canale dependente de
voltaj sunt localizate ntr-un segment mai proeminent al axonului. Segmentul
iniial al axonului, ce este nemielinizat, prezint o concentraie mare de canale
dependente de voltaj. Potenialele de aciune se produc mai nti aici.
Depolarizaia EPSP n dendrite i corpul celular se rspndete la
segmentul iniial al axonului pentru a stimula potenialele de aciune. Dac

9
depolarizarea este la nivelul sau deasupra pragului de aciune n momentul cnd
ajunge la segmentul iniial al axonului, EPSP va stimula producerea de
poteniale de aciune, ce se pot regenera apoi de-a lungul axonului. Dac totui
EPSP este sub pragul de aciune la nivelul segmentului iniial, nu se vor produce
poteniale de aciune n celula postsinaptic (fig. 3-5). Potenialele de aciune ce
se produc n segmentul iniial al axonului sunt conduse fr o scdere n
amplitudine ctre captul terminal al axonului.















Fig. 3-5 Natura potentialelor excitatorii postsinaptice (EPSP)

Boala Alzheimer, cea mai frecvent cauz de demen, apare de
obicei n jurul vrstei de 40-50 ani, i produce o deteriorare
progresiv mental. Leziunile nervoase ce apar sunt datorate unor
depozite dense extracelulare ale unor proteine insolubile amiloid.
Boala Alzheimer este asociat cu o pierdere a neuronilor colinergici
ce se termin n hipocampus i cortex cerebral. Tratamentul bolii
Alzheimer include n mod curent folosirea de inhibitori ai
colinesterazelor (AchE) i folosirea vitaminelor B i ali
antioxidani.

Monoaminele

Moleculele reglatorii epinefrina, norepinefrina, dopamina i serotonina
fac parte din familia momoaminelor. Serotonina este derivat din aminoacidul
triptofan. Epinefrina, norepinefrina i dopamina sunt derivai din aminoacidul
tirozin i formeaz o subfamilie a monoaminelor numit catecolamine.
Epinefrina (numit de asemenea adrenalin) este un hormon secretat de glanda
adrenal, nu este un neurotransmitor, n timp ce norepinefrina funcioneaz
att ca un hormon ct i ca un neurotransmitor.
Ca i Ach, neurotransmitorii monoaminici sunt eliberai prin exocitoz
din veziculele presinaptice, difuzeaz prin fata sinaptic i interacioneaz cu

40
receptori proteici specifici din membrana postsinaptic. Efectul stimulator al
acestor monoamine trebuie rapid inhibat pentru a menine un control neural
adecvat. Inhibiia aciunii monoaminelor se datoreaz
(1) rencrcrii monoaminelor n terminaiile nervoase presinaptice,
(2) degradarea enzimatic a momoaminelor n neuronul presinaptic de
ctre MAO (monoaminoxidaza), i
(3) degradarea enzimatic a catecolaminelor n neuronul postsinaptic de
ctre COMT (catecol-O-metiltransferaza).
Procesul este ilustrat in fig 3-6.

Inhibitorii MAO sunt medicamente ce blocheaza MAO, enzima din
terminaiile presinaptice ce scindeaz catecolaminele i serotonina
dup ce au fost nlturate din fanta sinaptic. Aceste medicamente
promoveaz astfel transmisia n sinapsele ce folosesc monoaminele
drept neurotrasnsmitori. Astfel de medicamente s-au dovedit utile
n tratamentul depresiei, sugernd faptul c o deficien n
transmisia monoaminelor contribuie la aceste dereglri. Un
inhibitor MAO este de asemenea folosit n tratamentul bolii
Parkinson, deoarece sporete capacitatea dopaminei de a funciona
ca un neurotransmitor.





















Fig. 6 Producerea, eliberarea i reacumularea catecolaminelor.
Fig. 3-6 Producerea, eliberarea i reacumularea catecolaminelor.



41
Transmitorii monoaminici nu cauzeaz direct deschiderea canalelor
ionice n membrana postsinaptic. n schimb, aceti neurotransmitori
acioneaz printr-un regulator intermediar cunoscut sub numele de mesager
secund. n cazul ctorva sinpase ce folosesc catecolaminele pentru transmisia
sinaptic, acest mesager secund este adenozin monofosfat ciclic (AMPc).

Legarea norepinefrinei la receptorii si n membrana postsinaptic
stimuleaz disocierea subunitii a proteinei G (fig. 3-7). Subunitatea
difuzeaz n membran pn cnd se leag de o enzim numit adenilat ciclaza.
Aceast enzim transform ATP n AMPc i fosfat. AMPc activeaz alt enzim
protein kinaza ce fosforileaz alte proteine. Prin acest mecansim, canalele
ionice se descid n membrana postsinaptic.





Fig. 3-7 Acinea norepinefrinei necesit proteine G legarea
norepinefrinei la receptor (1) duce la disocierea proteinei G (2). Legarea
subunitii a proteinei G la enzima adenilat ciclaza (3) activeaz aceast
enzim, ducnd la producerea de AMPc (4). AMPc activeaz protein kinaza (5),
ce poate deschide canalul ionic (6) i produce alte efecte.

SEROTONINA (=5-HYDROXITRIPTAMINA, 5-HT)

Fig. 3-8 arat faptul c serotonina este sintetizat din triptofan trecnd
printr-un intermediar 5-hidroxitriptofan. Sinteza necesit 2 enzime triptofan
hidroxilaza i decarboxilaza amino acizilor aromatici.

42



Fig. 3-8 Sinteza
serotoninei din
triptofan.















Serotonina poate fi localizat n creier prin reacia esutului cu vaporii de
formaldehid. Serotonina este convertit n 6-hidroxi-3,4 dihidrocarbolina care
la UV (=390nm) arat o fluorescen puternic galben-verde. Reacia este
prezentat n figura 3-9.


Fig. 3-9 Reacia
serotoninei cu vaporii
deformaldehid.



Serotonina este folosit ca neurotransmitor de neuroni ai cror corp
celular este localizat ntr-o anumit regiune a formaiunii reticulate. Funciile
fiziologice atribuite serotoninei includ reglarea strii de spirit,
comportamentului, apetitului i circulaiei cerebrale. Odat cu apariia LSD (un
halucinogen puternic) ce mimeaz structura i astfel probabil i funcia
serotoninei, oamenii de tiin au suspectat c serotonina este implicat n
controlul strii de spirit i emoiilor. Aceast suspiciune este confirmat de
aciunea medicamentelor antidepresive Prozac, Paxil, Zoloft i Luvox ce
acioneaz ca inhibitori specifici ai reacumulrii serotoninei (serotonin
specificreuptake inhibitors) (SSRIs). Prin blocarea reacumulrii serotoninei n
terminaiile sinaptice aceste medicamente au fost dovedite eficiente n
tratamentul depresiei.

4
Funciile diverse ale serotoninei sunt legate de faptul c exist un numr
mare de receptori serotoninergici: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
and 5-HT7. Aceste clase au fost divizate n continuare n subclase dup cum
arat i n tabelul 3-4.

Receptorii 5-HT1 sunt de obicei localizai n membrana presinaptic. Ei
sunt cuplai cu o protein G ducnd la scderea activitii adenilat ciclazei.
Activarea sistemului de ctre 5-HT duce la inhibiia presinaptic. n schimb,
receptorii 5-HT2 sunt localizai postsinaptic i chiar dac ei sunt ntr-un mod
similar cuplai cu o protein G, activarea prin 5-HT duce la depolarizarea i
astfel excitabilitatea celulei subsinptice.

DOPAMINA (DA)

Neuronii care folosesc dopamina drept neurotransitor sunt numii
neuroni dopaminergici. Neuronii care au receptori dopaminergici pe membrana
lor postsinaptic au fost identificai n esutul nervos postmortem. Mai recent,
localizarea acestor receptori a fost observat n creierul viu folosind tehnica
tomografic de emisie a unor particule pozitive.
Corpurile celulare ale neuronilor dopaminergici sunt foarte frecvente n
sistemul nervos. Axonii lor se proiecteaz n diferite arii ale creierului i pot fi
mprite n 2 sisteme: sistemul dopaminergic nigrostriatal implicat n controlul
motor, i sistemul dopaminergic mezolimbic implicat n controlul emoiilor.

Sistemul dopaminergic nigrostriatal
Corpurile celulare ale sistemuuil dopaminergic nigrostriatal sunt
localizate ntr-o parte a creierului numit substana neagr deoarece conine
pigment melanic. Neuronii din substana neagr trimit fibre unui grup de nuclei
numii corpul striat. Aceste regiuni fac parte din nucleii bazali mase ntinse de
corpi celulari neuronali implicai n iniierea micrilor scheletice. Exist dovezi
c boala Parkinson poate fi cauzat i de degenerarea neuronilor dopaminergici
din substana neagra. Boala Parkinson este a 2-a boal neuro-degenerativ dup
Alzheimer i este asociat cu simptome ca tremorul muscular, rigiditate,
dificultate n iniierea micrilor i vorbirii. Pacienii sunt frecvent tratai cu L-
Dopa i inhibitori MAO n ncercarea de a spori transmisia dopaminergic.

4

Sistemul dopaminergic mezolimbic
Sistemul dopaminergic mezolimbic implic neuroni ce trimit axonii unor
structuri ale sistemului limbic (fig. 3-10). Dopamina eliberat de ctre aceti
neuroni poate fi implicat n comportament.
Studii recente au demosntrat c alcoolul, amfetaminele, cocaina,
marihuana i morfina promoveaz activitatea neuronilor dopaminergici ce se
termin ntr-o regiune particular nucleus accumbens.
Toate medicamentele folosite pentru a trata schizofrenia (neuroleptice)
acioneaz ca antagoniti ai subtipului D2 al receptorilor dopaminergici. Acest
lucru sugereaz c supraactivitatea sistemului mezolimbic contribuie la
schizofrenie.


Fig. 3-10 Ci dopaminergice n creier Axonii dopaminergici prsesc
substana neagr i fac sinaps n corpus striat. Acesta este sistemul nigrostriatal
folosit n controlul motor. Sistemul mezolimbic este implicat n controlul
emoiilor.


NOREPINEFRINA

Norepinefrina, ca i Ach este folosit ca neurotransmitor att n SNC ct
i cel periferic. Sinteza plec de la fenilalanin trecnd prin mai multe stadii.

5

Fenilalanin Tirozin DOPA Dopamin Norepinefrin (NA)

Epinefrin (A)

Inactivarea norepinefrinei de ctre MAO i COMT trece de asemenea prin
mai multe stadii.

Fig. 3-11 (A) MAO
dezamineaz NA n DOPEG;
(B) COMT metileaz NA la
normetanefrin (NM)















Neuronii simpatici ai SNP folosesc norepinefrina ca neurotransmitor la
sinapsele lor cu muchii netezi, muchiul cardiac i anumite glande. Anumii
neuroni din SNC folosesc de asemenea norepinefrina drept neurotransmitor;
aceti neuroni par a fi implicai n comportamentul general al persoanei. Acest
lucru ar explica pofta indus de amfetamine, ce stimuleaz cile prin care
norepinefrina este folosit ca neurotransmitor. Astfel de medicamente de
asemenea stimuleaz i cile SNP ce folosesc norepinefrina.

Amino acizii

Un numr de amino acizi din SNC satisfac majoritatea criteriilor pentru
un neurotransmitori. Exist 2 AA excitatori acidul glutamic i acidul
aspartic i 2 AA inhibitori acidul aminobutiric (GABA) i glicina.

Neurotransmitorii excitatori
Acidul glutamic i acidul aspartic funcioneaz ca neurotransmitori
excitatori n SNC. Acidul glutamic (sau glutamatul) este neurotransmitorul
excitator major din creier, producnd poteniale postsinaptice excitatorii

6
(excitatory postsynaptic potentials) (EPSPs). Fiecare din receptorii glutamat
cuprind un canal ionic similar cu cel ntlnit la receptorul nicotinic Ach.
Printre aceti receptori glutamat productori de EPSP pot fi distinse 3
subtipuri. Acestea sunt numite dup moleculele de care se leag:

9 Receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat)
9 Receptorii AMPA
9 Receptorii kainat

Fig. 3-12 Rolul
receptorilor glutamatului
neurotransmitorul
glutamat (Glu) se poate
lega la 3 receptori
diferii. Activarea
receptrorilor NMDA
duce la concentraie de
Ca
+
n citoplasm;












Receptorii NMDA ai glutamatului sunt implicai n depozitarea memoriei.
Aceti receptori sunt foarte complexi, deoarece canalul ionic nu se va deschide
doar la legarea glutamatului la receptor. n schimb trebuie ndeplinite alte 2
condiii n acelai timp:
(1) receptorul NMDA trebuie s se lege de asemenea la glicin i
(2) membrana trebuie s fie parial depolarizat n acest timp de ctre un
alt neurotransmitor ce se leag la un receptor diferit. Odat deschis, canalele
receptorului NMDA permit intrarea Ca
+
i a Na
+
(i ieirea K
+
) n dendritele
neuronului postsinaptic.
Anumii factori ce acioneaz n creierul ischemic ar putea atenua funcia
receptorilor NMDA, reducnd astfel ponderea neurotoxicitii mediat prin
receptorii NMDA. Inhibarea activitii receptorilor NMDA ar putea fi indus de:
9 Creterea concentraiei extracelulare a ionilor de hidrogen datorit
acumulrii acidului lactic, Zn
2+
, i radicalilor liberi;

47
9 Defosforilarea receptorului NMDA ca urmare a scderii nivelului
ATP;
9 Activarea calineurinei de ctre Ca
2+

9 Inhibarea direct a receptorului NMDA de ctre complexul Ca-
calmodulin.

Neurotransmitorii inhibitori
Amino acidul glicin este inhibitor; n schimbul depolarizrii membranei
postsinaptice i producerii de EPSP, glicina hiperpolarizeaz membrana
postsinaptic i produce un potenial inhibitor postsinaptic (IPSP). Legarea
glicinei la receptorul su proteic duce la deschiderea canalelor de Cl
-
din
membrana postsinaptic. Ca rezultat, Cl
-
difuzeaz n neuronul postsinaptic i
produce hiperpolarizare. Acest lucru inhib neuronul prin producerea de
poteniale membranare i mai negative dect n repaus.

Fig. 3-13 Structura glicinei







Efectele inhibitorii ale glicinei sunt foarte importante n mduva spinrii,
unde ajut la controlul micrilor scheletice. Flexia unei mini de exemplu
implic stimularea muchilor flexori de ctre neuronii motori din mduva
spinrii. Neuronii motori care inerveaz muchii extensori antagoniti sunt
inhibai de ctre IPSP produse de ctre glicina eliberat de ctre ali neuroni.
Importana aciunii inhibitorii a glicinei este demonstrat de efectele mortale ale
stricninei, o otrav ce produce paralizie spastic prin blocarea specific a
receptorilor glicinei.
Neurotransmitorul inhibiotor GABA (acid gama amino butiric) este un
derivat al altui amino acid acidul glutamic. GABA este cel mai rspndit
neurotransmitor din creier (1/3 din neuroni folosesc GABA). Ca i glicina,
GABA este un neurotransmitor inhibitor el hiperpolarizeaz membrana
postsinaptic prin deschiderea canalelor de Cl
-
.











48
De asemenea, efectele GABA sunt implicate n controlul motor. De
exemplu, celulele Purkinje mediaz funciile motorii ale cerebelului prin
producerea de IPSP n neuronii postsinaptici. O deficien n neuronii eliberatori
de GABA este responsabil de micri necontrolate ale pacienilor coreea
Huntington.


Benzodiazepinele sunt medicamente ce acioneaz pentru a spori
capacitatea GABA de a activa receptorii si n creier i mduva
spinrii. Deoarece GABA inhib activitatea neuronilor motori
spinali ce inerveaz muchii scheletici, infuzia intravenoas de
benzodiazepine inhib spasmele musculare din crizele epileptice.
Valium de exemplu se d pentru a trata anxietatea i senzaia de
somn.

Exist 2 tipuri majore de receptori GABA: GABA
A
i GABA
B
(tabelul 3-
5).






Polipeptidele

Multe polipeptide de dimensiuni variate sunt ntlnite n sinapsele din
creier. Acestea sunt numite frecvent neuropeptide i se cred c funcioneaz ca
neuropeptide. n mod interesant, cteva din aceste polipeptide ce funcioneaz ca
hormoni secretai de ctre intestinul subire i alte glande endocrine sunt de
asemenea produse de ctre creier i pot funciona ca i neurotransmitori.
De exemplu, colecistochinina (CCK) ce este secretat ca un hormon de
ctre interstinul subire, este de asemenea eliberat i de neuroni i folosit ca un
neurotransmitor n creier. Dovezi recente sugereaz faptul c CCK, ce
acioneaz ca un neurotransmitor, poate promova senzaia de saietate n creier
dup o mas. Un alt polipeptid ntlnit n multe organe este substana P.

Plasticitatea sinaptic
Chiar dac cteva din polipeptidele eliberate de neuroni pot funciona ca
neurotransmitori n adevratul sens (prin stimularea deschiderii canalelor
ionice i producerea modificrilor n potenialul membranar), unele dintre ele
prezint efecte puin nelese.
Neuromodulatorii au fost propui ca un nume pentru compuii cu astfel de
efecte alternative. O descoperire recent deosebit este faptul c anumii neuroni
att n SNC ct i n cel periferic produc att un neurotransmitor clasic ct i
un neurotransmitor polipeptidic. Acetia sunt localizai n vezicule sinaptice
diferite ce pot fi difereniate folosind microscopul electronic. Neuronul poate

49
astfel elibera neurotransmitorul clasic sau neurotransmitorul polipeptidic n
condiii diferite.

Opioizii endogeni
Capacitatea opioizilor de a uura durerea (promoveaz analgezia) este
cunoscut de secole. Morfina, de exemplu, a fost folosit intens n acest scop.
Descoperirea n 1973 a receptorului opioizilor n creier sugereaz c efectele
acestor medicamente se pot datora unei stimulri a cilor neuronale specifice.
Efectele analgezice ale morfinei sunt blocate ntr-o manier specific
printr-un medicament numit naloxon. Tot n 1973, s-a demonstrat c naloxona
blocheaz efectul analgezic al stimulrii electice a creierului.
Aceti compui au fost identificai ca o familie de polipeptide produse de
creier i glanda pituitar. Un membru al aceste familii este numit -endorfina.
Altul prezint un grup de 5 peptide numit enkefaline.
Sistemul endogen opioid este inactiv n condiii normale, dar cnd este
activat de anumii factori el poate bloca transmisia durerii. De exemplu, o
explozie de -endorfine poate fi ntlnit la femei n timpul naterii.
Opioizii exogeni cum ar fi opiumul i morfina pot produce euforie.

Neuropeptidul Y
Neuropeptidul Y este cel mai abundent neuropeptid din creier. S-a
demonstrat c prezint o varietate de efecte fiziologice, incluznd aici un rol de
rspuns la stress, n reglarea circulaiei, i n controlul sistemului cardiovascular.
Neuropeptidul Y inhib eliberarea neurotransmitorilor glutamat ntr-o
parte a creierului numit hipocampus. Acest lucru este important deoarece
eliberarea excesiv a glutamatului n aceast zon poate cauza convulsii.
Neuropeptidul Y este de asemenea un stimulator puternic al apetitului.
Cnd este injectat n creierul obolanilor, el poate face ca obolanii s mnnce
pn devin obezi.

Enkefalinele
Pn n prezent au fost identificate 2 enkefaline metenkefalina i
leuenkefalina.
Enkefalinele sunt rspndite larg n creier. Cele mai mari concentraii se
ntlnesc n cornul dorsal al mduvei spinrii, sistemul limbic ganglionii
bazali n special globul palid. Este bine de tiut c n cazul bolii Huntington
concentraia de metenkefaline din globul palid scade la 1/3 din normal.
Aciunea interneuronal a neuronilor enkefalinergici este prezentat n
figura 3-14.

50















Fig. 3-14 Controlul enkefalinergic al fibrelor dureroase din substana
gelatinoas un neuron primar senzorial folosind substana P face sinaps cu un
neuron al cii spinotalamice.

Canabinoizii

Canabisul (numit i marihuan sau hai) este probabil cel mai cunoscut
i mai controversat dintre droguri. El este un extract al unei plante Cannabis
sativa. Acest extract conine un numr mare de compui activi dintre care cel
mai important este
9
-tetrahydrocannabinol (
9
THC). Ingestia sau inhalarea
canabisului induce o serie de efecte adverse la om. Printre acestea amintim
euforia, sedarea, pierderea memoriei, analgezia, stimularea apetitului i alterarea
percepiei.
Nu ar fi posibil ca receptorii canabinoizi s existe n creier dac nu ar avea
liganzi endogeni de care s se lege. Doi canabinoizi endogeni au fost
identificai: arahidoniletanolamida (anandamida) i 2-arahidonilglicerol (2-
AG).
Anandamida este probabil canabinoidul endogen eliberat n creier. Se
sugereaz c este eliberat n fanta sinaptic de ctre celula postsinaptic i
difuzeaz de-a lungul fantei pentru a se lega de receptorii CB
1
din membrana
presinaptic, inhibnd astfel eliberarea neurotransmitorilor (fig. 3-15).








51

Fig. 3-15- Posibila organizare a unei
semnalizri canabinoide ntr-o sinaps
membrana postsinaptic este
depolarizat i fluxul de Ca
2+
stimuleaz
producerea de canabinoid endogen (EC).
Acesta difuzeaz n afar i activeaz
receptorul CB
1
. Un sistem de proteine G
nchide canalul de Ca
2+
din membrana
presinaptic, inhibnd astfel eliberarea de
neurotransmitor.




Oxidul nitric

Oxidul nitric (NO) a fost primul gaz identificat drept neurotransmitor.
Produs de ctre sintetaza oxidului nitric (NOS) din amino acidul L-arginina,
aciunile NO sunt foarte diferite de cele ale oxidului nitros (N
2
O
2
) (gaz ilariant).
Oxidul nitric prezint diferite roluri n corpul uman. n vasele de snge, el
acioneaz ca un reglator local al esutului ce duce la relaxarea muchiului neted,
ducnd astfel la dilatarea sa. La macrofage i alte celule, NO ajut la distrugerea
bacteriilor. n plus, NO este un neurotransmitor al ctorva neuroni n SNC i
cel periferic. Difuzeaz n afara axonului presinaptic n celulele vecine prin
simpla trecere prin poriunea lipidic a membranei celulare. Odat ajuns n
celula int, NO exercit rolul su prin stimularea producerii de GMPc, ce
acioneaz ca mesager secund.
n SNP, NO este eliberat de civa neuroni ce inerveaz tractul
gastrointestinal, aparatul respirator i vasele de snge cerebrale. Acetia sunt
neuroni autonomi ce produc relaxarea organelor int.
Exist 3 izoforme diferite de NOS neuronal NOS (nNOS) ntlnit n
neuroni, inducible NOS (iNOS) prezent n celulele gliale, i endothelial NOS
(eNOS) n celulele endoteliale. Toate aceste forme necesit co-facori FAD,
FMN, NADPH.


52


















Fig. 3-16 Sintetaza oxidului nitric neuronal toate subunitile au situsuri
de legare pentru NADPH, FAD i FMN n apropierea captului carboxil i
situsuri de legare pentru BH
4
ctre captul amino terminal. Domeniile reductazei
i oxigenazei sunt legate de un situs de legare a calmodulinei (CaM). Ocuparea
acestui situs faciliteaz transferul electronic de la aceti cofactori n timpul
producerii NO. NOS catalizeaz convesia argininei la citrulin i NO. nNOS
este asociat cu proteina de densitate postsinaptic (PDP-95) n membrana
neuronal. Drept rspuns la creterea Ca
2+
intracelular, nNOS interacioneaz cu
CaM. Complexul Ca
2+
-CaM n combinaie cu BH
4
se leag la nNOS i induce
translocarea sa din membrana plasmatic n citoplasm. Defosforilarea nNOS de
ctre calcineurin iniiaz producerea de NO. NO activeaz guanilat ciclaza
(GC) i activeaz ci variate de semnalizare reglate de GMPc.

De asemenea NO poate fi declanator n epileptogenez, poate traduce
semnalul luminos n influx nervos n celulele fotoreceptoare din retin, poate
avea efect toxin n SNC prin faptul c induce formarea de radicali liberi, dar are
i efect protector n SNC deoarece neutralizeaz ionii superoxid.




Amino acizii

Un numr de amino acizi din SNC satisfac majoritatea criteriilor specifice
pentru un neurotransmitor. Exist 2 AA excitatori acidul glutamic i acidul
aspartic i 2 AA inhibitori acidul aminobutiric (GABA) i glicina.

Neurotransmitorii excitatori

Acidul glutamic i acidul aspartic funcioneaz ca neurotransmitori
excitatori n SNC. Acidul glutamic (sau glutamatul) este neurotransmitorul
excitator major din creier, producnd poteniale postsinaptice excitatorii
(excitatory postsynaptic potentials) (EPSPs). Fiecare din receptorii glutamat
cuprind un canal ionic similar cu cel ntlnit la receptorul nicotinic Ach.
Printre aceti receptori glutamat productori de EPSP pot fi distinse 3
subtipuri. Acestea sunt numite dup moleculele de care se leag:
9 Receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat)
9 Receptorii AMPA
9 Receptorii kainat

Fig. 4-1 Rolul
receptorilor glutamatului.
Neurotransmitorul
glutamat (Glu) se poate
lega la 3 receptori
diferii. Activarea
receptorilor NMDA duce
la concentraie de Ca
+

n citoplasm;











Receptorii NMDA ai glutamatului sunt implicai n depozitarea memoriei.
Aceti receptori sunt foarte compleci, deoarece canalul ionic nu se va deschide
doar la legarea glutamatului la receptor. n schimb trebuie ndeplinite alte 2
condiii n acelai timp:

53

(1) receptorul NMDA trebuie s se lege de asemenea la glicin i
(2) membrana trebuie s fie parial depolarizat n acest timp de ctre un
alt neurotransmitor ce se leag la un receptor diferit. Odat deschis, canalele
receptorului NMDA permit intrarea Ca
+
i a Na
+
(i ieirea K
+
) n dendritele
neuronului postsinaptic.
Anumii factori ce acioneaz n creierul ischemic ar putea atenua funcia
receptorilor NMDA, reducnd astfel ponderea neurotoxicitii mediat prin
receptorii NMDA. Inhibarea activitii receptorilor NMDA ar putea fi indus de:
9 Creterea concentraiei extracelulare a ionilor de hidrogen datorit
acumulrii acidului lactic, Zn
2+
, i radicalilor liberi;
9 Defosforilarea receptorului NMDA ca urmare a scderii nivelului
ATP;
9 Activarea calicineurinei de ctre Ca
2+
;
9 Inhibarea direct a receptorului NMDA de ctre complexul Ca-
calmodulin.

Neurotransmitorii inhibitori
Amino acidul glicin (fig 4-2) este inhibitor; n schimbul depolarizrii
membranei postsinaptice i producerii de EPSP, glicina hiperpolarizeaz
membrana postsinaptic i produce un potenial inhibitor postsinaptic (IPSP).
Legarea glicinei la receptorul su proteic duce la deschiderea canalelor de Cl
-

din membrana postsinaptic. Ca rezultat, Cl
-
difuzeaz n neuronul postsinaptic
i produce hiperpolarizare. Acest lucru inhib neuronul prin producerea de
poteniale membranare i mai negative dect n repaus.

Fig. 4-2 Structura glicinei







Efectele inhibitorii ale glicinei sunt foarte importante n mduva spinrii,
unde ajut la controlul micrilor scheletice. Flexia unei mini de exemplu
implic stimularea muchilor flexori de ctre neuronii motori din mduva
spinrii. Neuronii motori care inerveaz muchii extensori antagoniti sunt
inhibai de ctre IPSP produse de ctre glicina eliberat de ctre ali neuroni.
Importana aciunii inhibitorii a glicinei este demonstrat de efectele mortale ale
stricninei, o otrav ce produce paralizie spastic prin blocarea specific a
receptorilor glicinei.
Neurotransmitorul inhibitor GABA (acid gama amino butiric) este un
derivat al altui amino acid acidul glutamic. GABA este cel mai rspndit


54

neurotransmitor din creier (1/3 din neuroni folosesc GABA). Ca i glicina,
GABA este un neurotransmitor inhibitor el hiperpolarizeaz membrana
postsinaptic prin deschiderea canalelor de Cl
-
(fig 4-3).

Fig. 4-3 Deschiderea canalelor de Cl
-









De asemenea, efectele GABA sunt implicate n controlul motor. De
exemplu, celulele Purkinje mediaz funciile motorii ale cerebelului prin
producerea de IPSP n neuronii postsinaptici. O deficien n neuronii eliberatori
de GABA este responsabil de micri necontrolate ale pacienilor coreea
Huntington.


Benzodiazepinele sunt medicamente ce acioneaz pentru a spori
capacitatea GABA de a activa receptorii si n creier i mduva
spinrii. Deoarece GABA inhib activitatea neuronilor motori
spinali ce inerveaz muchii scheletici, infuzia intravenoas de
benzodiazepine inhib spasmele musculare din crizele epileptice.
Valium de exemplu se d pentru a trata anxietatea i senzaia de
somn.

Exist 2 tipuri majore de receptori GABA: GABA
A
i GABA
B
(tabelul 4-
1).







Polipeptidele

Multe polipeptide de dimensiuni variate sunt ntlnite n sinapsele din
creier. Acestea sunt numite frecvent neuropeptide i se cred c funcioneaz ca
neuropeptide. n mod interesant, cteva din aceste polipeptide ce funcioneaz ca



55

hormoni secretai de ctre intestinul subire i alte glande endocrine sunt de
asemenea produse de ctre creier i pot funciona ca i neurotransmitori.
De exemplu, colecistochinina (CCK) ce este secretat ca un hormon de
ctre intestinul subire, este de asemenea eliberat i de neuroni i folosit ca un
neurotransmitor n creier. Dovezi recente sugereaz faptul c CCK, ce
acioneaz ca un neurotransmitor, poate promova senzaia de saietate n creier
dup o mas. Un alt polipeptid ntlnit n multe organe este substana P.

Substana P (P de la engl. pain = durere) este un neuropeptid a crei
principal funcie este aceea de a transmite durerea n sistemul nervos central.
Din punct de vedere chimic este un polipeptid cu lan scurt (11 aminoacizi): Arg
Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met. Funcional, este un
neurotransmitor i un neuromodulator.
Ca neurotransmitor acioneaz la nivelul sinapsei dintre axonii
neuronilor I ai cilor sensibilitilor viscerosenzitive i somatosenzitive, cu
neuronii II (deutoneuronii) acelorai ci, n laminele 2, 3 i 4 Rexed. Aceste
sinapse sunt inhibate de endorfine i enkefaline (aa-numitele "opioide
endogene"), precum i de opioidele exogene, rezultnd diminuarea senzaiei
dureroase.
Ca neuromodulator este prezent n multe zone ale sistemului nervos
central, aici aciunea sa fiind legat de depresie, stres, anxietate, grea, vom,
durere.
Este produs i de celulele "sistemului endocrin difuz" (APUD), mai ales
n tractul gastro-intestinal, aici avnd se pare rol de vasodilatator, prin
intermediul NO, cu aciune la nivelul endoteliilor.
Receptorul su este neurokinina 1 (o protein membranar din grupul
receptorilor cu proteine G ataate).
Un exemplu de antagonist al substanei P este aprepitantul, iar capsaicina
i reduce concentraia n SNC.

Plasticitatea sinaptic
Chiar dac cteva din polipeptidele eliberate de neuroni pot funciona ca
neurotransmitori n adevratul sens (prin stimularea deschiderii canalelor
ionice i producerea modificrilor n potenialul membranar), unele dintre ele
prezint efecte puin nelese.
Neuromodulatorii au fost propui ca un nume pentru compuii cu astfel de
efecte alternative. O descoperire recent deosebit este faptul c anumii neuroni
att n SNC ct i n cel periferic produc att un neurotransmitor clasic ct i
un neurotransmitor polipeptidic. Acetia sunt localizai n vezicule sinaptice
diferite ce pot fi difereniate folosind microscopul electronic. Neuronul poate
astfel elibera neurotransmitorul clasic sau neurotransmitorul polipeptidic n
condiii diferite.


Opioizii endogeni
Capacitatea opioizilor de a uura durerea (promoveaz analgezia) este
cunoscut de secole. Morfina, de exemplu, a fost folosit intens n acest scop.
Descoperirea n 1973 a receptorului opioizilor n creier sugereaz c efectele
acestor medicamente se pot datora unei stimulri a cilor neuronale specifice.
Efectele analgezice ale morfinei sunt blocate ntr-o manier specific
printr-un medicament numit naloxon. Tot n 1973, s-a demonstrat c naloxona
blocheaz efectul analgezic al stimulrii electrice a creierului.
Aceti compui au fost identificai ca o familie de polipeptide produse de
creier i glanda pituitar. Un membru al aceste familii este numit -endorfina.
Altul prezint un grup de 5 peptide numit enkefaline.
Sistemul endogen opioid este inactiv n condiii normale, dar cnd este
activat de anumii factori el poate bloca transmisia durerii. De exemplu, o
explozie de -endorfine poate fi ntlnit la femei n timpul naterii.
Opioizii exogeni cum ar fi opiumul i morfina pot produce euforie.

Neuropeptidul Y
Neuropeptidul Y este cel mai abundent neuropeptid din creier. S-a
demonstrat c el prezint o varietate de efecte fiziologice, care includ rspunsul
la stress, reglarea circulaiei, i controlul sistemului cardiovascular.
Neuropeptidul Y inhib eliberarea neurotransmitorilor glutamat ntr-o
parte a creierului numit hipocampus. Acest lucru este important deoarece
eliberarea excesiv a glutamatului n aceast zon poate cauza convulsii.
Neuropeptidul Y este de asemenea un stimulator puternic al apetitului.
Cnd este injectat n creierul obolanilor, el poate face ca obolanii s mnnce
pn devin obezi.

Enkefalinele
Pn n prezent au fost identificate 2 enkefaline metenkefalina i
leuenkefalina.
Enkefalinele sunt rspndite larg n creier. Cele mai mari concentraii se
ntlnesc n cornul dorsal al mduvei spinrii, sistemul limbic ganglionii
bazali n special globul palid. Este bine de tiut c n cazul bolii Huntington
concentraia de metenkefaline din globul palid scade la 1/3 din normal.
Aciunea interneuronal a neuronilor enkefalinergici este prezentat n
figura 4-4.









57
















Fig. 4-4 Controlul enkefalinergic al fibrelor dureroase din substana
gelatinoas un neuron primar senzorial folosind substana P face sinaps cu un
neuron al cii spinotalamice.

Canabinoizii

Canabisul (numit i marihuan sau hai) este probabil cel mai cunoscut
i mai controversat dintre droguri. El este un extract al unei plante Cannabis
sativa. Acest extract conine un numr mare de compui activi dintre care cel
mai important este
9
-tetrahydrocannabinol (
9
THC). Ingestia sau inhalarea
canabisului induce o serie de efecte adverse la om. Printre acestea amintim
euforia, sedarea, pierderea memoriei, analgezia, stimularea apetitului i alterarea
percepiei.
Nu ar fi posibil ca receptorii canabinoizi s existe n creier dac nu ar avea
liganzi endogeni de care s se lege. Doi canabinoizi endogeni au fost
identificai: arahidoniletanolamida (anandamida) i 2-arahidonilglicerol (2-
AG).
Anandamida este probabil canabinoidul endogen eliberat n creier. Se
sugereaz c este eliberat n fanta sinaptic de ctre celula postsinaptic i
difuzeaz de-a lungul fantei pentru a se lega de receptorii CB
1
din membrana
presinaptic, inhibnd astfel eliberarea neurotransmitorilor (fig. 4-5).




























Fig. 4-5- Posibila organizare a unei semnalizri canabinoide ntr-o sinaps.
Membrana postsinaptic este depolarizat i fluxul de Ca
2+
stimuleaz
producerea de canabinoid endogen (EC). Acesta difuzeaz n afar i activeaz
receptorul CB
1
. Un sistem de proteine G nchide canalul de Ca
2+
din membrana
presinaptic, inhibnd astfel eliberarea de neurotransmitor.

Oxidul nitric

Oxidul nitric (NO) a fost primul gaz identificat drept neurotransmitor.
Produs de ctre sintetaza oxidului nitric (NOS) din amino acidul L-arginina,
aciunile NO sunt foarte diferite de cele ale oxidului nitros (N
2
O
2
) (gaz ilariant).
Oxidul nitric prezint diferite roluri n corpul uman. n vasele de snge, el
acioneaz ca un reglator local al esutului care determin relaxarea muchiului
neted i induce astfel dilatarea sa. La macrofage i alte celule, NO ajut la
distrugerea bacteriilor. n plus, NO este un neurotransmitor al unor neuroni din
SNC i din SNP. Difuzeaz n afara axonului presinaptic n celulele vecine prin
simpla trecere prin poriunea lipidic a membranei celulare. Odat ajuns n
celula int, NO exercit rolul su prin stimularea producerii de GMPc, ce
acioneaz ca mesager secund.



59

n SNP, NO este eliberat de anumii neuroni care inerveaz tractul
gastrointestinal, aparatul respirator i vasele de snge cerebrale. Acetia sunt
neuroni autonomi ce produc relaxarea organelor int.
Efectul NO asupra vaselor de snge ofer o explicaie pentru mecanismul
de aciune al nitroglicerinei, care este utilizat de 100 de ani n tratamentul
anginei pectorale. Nitroglicerina este transformat n NO, care relaxeaz vasele
de snge ale inimii, determinnd astfel creterea aportului de snge la nivelul
muchiului cardiac.

Exist 3 izoforme diferite de NOS neuronal NOS (nNOS) ntlnit n
neuroni, inducible NOS (inductibil) (iNOS) prezent n celulele gliale, i
endothelial NOS (eNOS) n celulele endoteliale. Toate aceste forme necesit co-
facori FAD, FMN, NADPH.



















Fig. 4-6 Implicarea sintetazei oxidului nitric neuronal n semnalizare

Toate subunitile NOS prezint situsuri de legare pentru NADPH, FAD
i FMN n apropierea captului carboxil i situsuri de legare pentru BH
4
ctre
captul amino terminal. Domeniile reductazei i oxigenazei sunt legate de un
situs de legare a calmodulinei (CaM). Ocuparea acestui situs faciliteaz


60

transferul electronic de la aceti cofactori n timpul producerii NO. NOS
catalizeaz convesia argininei la citrulin i NO. nNOS este asociat cu proteina
de densitate postsinaptic (PDP-95) n membrana neuronal. Drept rspuns la
creterea Ca
2+
intracelular, nNOS interacioneaz cu CaM. Complexul Ca
2+
-
CaM n combinaie cu BH
4
se leag la nNOS i induce translocarea sa din
membrana plasmatic n citoplasm. Defosforilarea nNOS de ctre calcineurin
iniiaz producerea de NO. NO activeaz guanilat ciclaza (GC) i activeaz ci
variate de semnalizare reglate de GMPc.

De asemenea NO poate fi declanator n epileptogenez, poate traduce
semnalul luminos n influx nervos n celulele fotoreceptoare din retin, poate
avea efect toxic n SNC prin faptul c induce formarea de radicali liberi, dar are
i efect protector n SNC deoarece neutralizeaz ionii superoxid.

Monoxidul de carbon (CO) este i el utilizat ca molecul semnal
intracelular, care poate aciona pe aceeai cale ca i NO, stimulnd guanilat
ciclaza.


Aciuni specifice

n timp ce unii mediatori sunt utilizai n tot sistemul nervos
central(glutamat, GABA) alii acioneaz n zone specifice ale creierului, sau
doar n sistemul nervos periferic. De exmeplu, serotonina este utilizat n
trunchiul cerebral n nucleul rafeului. Dopamina este utilizat n doua contexte:
sistemul responsabil de recompens i cel responsabil de controlul micrii.
Multe droguri conin substante care seaman cu astfel de
neurotransmitori specifici (de exemplu LSD). Alte droguri blocheaz
ndeprtarea neurtransmitorilor din fanta sinaptic, ca de exemplu cocaina care
blocheaz neutralizarea dopaminei. i unele medicamente folosite n psihiatrie
funcioneaz pe acelai principiu. De exemplu, Prozac inhib neutralizarea
serotoninei, crescndu-i astfel puterea de aciune.













61

62
Transducia senzorial

Senzaia i percepia mediului nconjurtor i rspunsul organismului sunt
realizate prin intermediul sistemelor senzoriale. Aceste sisteme au n comun 3
elemente:
9 Stimulul;
9 Transducia stimulului n impuls nervos ce produce o experien
subiectiv;
9 Rspunsul.
Stimulul prezint mai multe proprieti, printre care: durat, localizare,
intensitate, modul de aciune, toate acestea fiind corelate cantitativ cu senzaia
trit. Modalitile de stimulare sunt urmtoarele: lumin, sunet, atingere, gust i
miros i fiecare dintre acestea prezint mai multe caliti.

Activarea mecanoreceptorilor
Mecanoreceptorii transform un stimul fizic n impuls electric astfel nct
organismul este capabil s localizeze stimulul i s perceap intensitatea i
durata sa. La oameni, acest lucru este ndeplinit prin intermediul
mecanoreceptorilor: corpusculii Meissner, Ruffini, Pacini.
Mecanoreceptorii vertebratelor sunt relativ inaccesibili pentru studiu, dar s-au
facut progrese prin studiul lui Caenorhabditis elegans. La C. elegans cuticula
extern este cuplat la neuronii senzitivi printr-un nveli. Acest nveli este
ataat printr-un sistem de prindere la domeniul extracelular al unui canal ionic.
Cnd este atins cuticula, nveliul este denaturant i astfel se deschid canalele
membranare cuplate la microtubulii intracelulari (fig. 5-1).

Fig. 5-1 Model molecular al aciunii mecanoreceptorilor.


63
Mecanismul include un canal ionic ce permite un influx de Na
+
i K
+
n
celul, producnd depolarizarea membranei celulare i apariia potenialului de
receptor.
Odat cu apariia potenialului de aciune, acesta se propag de-a lungul
fibrei nervoase ctre centrul sistemului nervos. Multe din aceste fibre sunt
mielinizate, mrind astfel rata de transmisie a impulsului nervos ctre SNC.
Corpul celular al neuronului se afl n ganglionul din rdcina posterioar a
nervului spinal. Astfel, rdcina posterioar a ganglionului prezint 2 ramificaii
axonale, una care se proiecteaz la periferie, i alta care se proiecteaz la nivelul
SNC (fig. 5-2).












Fig. 5-2 Morfologia unui ganglion al rdcinii posterioare.

Potenialul de receptor (potenial generator) reprezint modificarea
potenialului de membran al receptorului determinat de interaciunea dintre
stimulul specific i organul receptor;
Caracteristici:
se rspndete electrotonic n zonele nvecinate,
rspunsul poate fi gradat,
poate rmne localizat sau, cnd amplitudinea sa depete pragul poate iniia
un potenial de aciune,
cu ct potenialul de receptor este mai mare dect nivelul prag, cu att este mai
mare frecvena de descrcare a potenialelor de aciune.

Adaptarea
Aplicnd asupra unui receptor un stimul stabil de intensitate constant,
frecevena potenialelor de aciune n fibra nervoas senzitiv scade cu timpul.
A. receptori cu adaptare lent (tonici) (fig. 5-3 A),
B. receptori cu adaptare rapid (fazici) (fig. 5-3 B).

64

Fig. 5-3 Adaptarea.






















Cmpul receptor reprezint aria senzorial din care primete informaii un
neuron senzitiv. Cu ct este mai mic cmpul receptor, cu att mai precis e
localizarea stimulilor (fig. 5-4).
Fig. 5-4 Cmpul
receptor.











Sensibilitatea tactil
Receptorii cutanai pentru sensibilitatea tactil (fig. 5-5) sunt:
terminaii nervoase libere

65
structuri complexe n care terminaia nervoas e nconjurat de structuri
nonneurale:
receptori anexai firului de pr,
corpusculi Meissner,
discuri Merkel,
corpusculi Pacini,
corpusculi Ruffini
Fig. 5-5 - Receptorii
cutanai pentru
sensibilitatea tactil.













Corpusculii Meissner
Localizai n pielea glabr, la nivelul papilelelor dermice
Foarte numeroi pe palme, plante i buze, rari pe trunchi.
Cmp receptor redus
Form ovoidal, 90-120m
Sunt alctuii din:
capsul subire conjunctivo-elastic
lamele conjunctive i celule conjunctive
ramificaii spiralate ale filamentelor nervoase terminale
Stimuleaz o fibr mielinizat groas (tip A beta).
Corpusculii Meissner se adapteaz rapid. Un stimul aplicat lent
determin un potenial de receptor i o frecven de descrcare mai mic dect
un stimul de aceeai intensitate dar aplicat brusc. Frecvena de descrcare n
fibra nervoas codific rapiditatea aplicrii stimulului.
Corpusculii Meissner sunt sensibili la: micarea obiectelor pe suprafaa
pielii, vibraii de frecven joas.

Celulele Merkel
mpreun cu terminaiile nervoase asociate formeaz un mecanoreceptor

66
prezint markeri epiteliali dar i anumite caracteristici de celul nervoas
(proteina S 100, enolaza neuron-specific, proteina neurofilamentului,
cromogranin, sinaptolizin)
prezint vezicule neurosecretorii ce conin neuropeptide, prezente n toat
citoplasma, mai dense n regiunea din apropierea fibrelor nervoase
sunt capabile s produc majoritatea neuromediatorilor identificai n piele
exprim receptori pentru numeroi neuromediatori.
Deformarea mecanic a celulelor Merkel activeaz canale de Ca de tip I
Ca

(calcium sustained current) genernd un influx de Ca n celul ce determin
eliberarea de neurotransmitori din celule ce acioneaz asupra terminaiilor
nervoase.
Discurile Merkel transmit un impuls iniial puternic, dar care se adapteaz
parial i apoi un impuls mai slab, continuu, ce se adapteaz lent, fiind
responsabile de furnizarea unor impulsuri stabile ce permit perceperea atingerii
continue. Discurile Merkel sunt receptori cu cmp receptor ngust i au un rol
important n localizarea senzaiilor tactile.

Corpusculii Pacini
foarte numeroi n hipodermul palmelor i plantelor
voluminoi - lungime aprox 1 mm; cmp receptor larg
form eliptic

Sunt alctuii din:
capsul format din 20-60 lamele concentrice cu aspect asemntor foielor de
ceap;
fibr nervoas cu diametru de aproximativ 2m care se termin printr-o
umfltur n contact cu celulele lamelare centrale; captul fibrei e nemielinizat,
dar cu puin nainte de a prsi corpusculul fibra devine mielinizat; primul nod
Ranvier e situat de asemenea n interiorul corpusculului.

Stimul mecanic deformeaz lamela extern a capsulei => deformarea
transmis la terminaia nervoas. Deformarea terminaiei nervoase receptoare
=> deschiderea unor canale ionice i creterea conductanei pentru Na
+
(i ali
ioni K +,Cl - sunt implicai) => modificare brusc a potenialului membranar,
determinnd apariia unui potenial de receptor (fig. 5-6).









67
Fig. 5-6 - Apariia unui potenial de receptor.

Dac circuitul local de curent creat cuprinde i primul nod Ranvier al
fibrei atunci se produce un potenial de aciune. Cu ct compresiunea mecanic e
mai puternic, cu att amplitudinea potenialului de receptor crete, descrcrile
putnd deveni repetitive. Nodul convertete rspunsul gradat al receptorului n
poteniale de aciune a cror frecven e proporional cu intensitatea stimulului
(fig. 5-7).
Fig. 5-7 Relaia intensitatea stimulului amplitudinea rspunsului.

Transmisia durerii ctre sistemul nervos central
Percepia durerii are loc atunci cnd nociceptorii sunt stimulai i transmit
semnale ctre neuronii senzitivi din mduva spinrii. Aceti neuroni elibereaz
glutamatul, un excitant major al neurotransmiterii de la un neuron la altul.
Semnalul este transmis ctre talamus, acolo unde are loc percepia durerii. De
aici, semnalul nervos traverseaz cortexul somato-senzitiv ajungnd n final la
creierul mare, moment n care fiecare individ devine contient de durere. Sunt
dou ci de trasmitere a durerii ctre SNC: calea neospinotalamic (durere
rapid) i calea paleospinotalamic (durere lent)
* Durerea rapid pe calea fibrele A (delta) se termin n lamina I
(lamina marginalis) din coarnele dorsale a mduvei. A doua trasmitere are loc
prin intermediul tractului neospinotalamic, se amplific la nivelul fibrelor
nervoase care traverseaz linia median prin comisura anterioar i se ndreapt
ascendent ctre partea anterolateral. De aici o a treia transmisie are loc prin
neuroni ctre cortexul somatosenzitiv. Durerea rapid poate fi localizat uor
dac fibrele A sunt stimulate mpreun cu receptorii tactili.

68
* Durerea lent este transmis pe calea fibrele C ctre lamina II i III
(substana gelatinoas), de aici neuronii transmind-o ctre lamina V, situat n
cornul dorsal al mduvei spinrii. De aici se intersecteaz cu fibrele durerii
rapide, traverseaz n partea opus via comisura anterioar, apoi traverseaz
ascendent pn n calea anterolateral. Aceti neuroni se termin n creier:
aproximativ o zecime de fibre oprindu-se n talamus, iar restul n mduv i
mezencefal.
Cile aferente:
fibre senzitive nociceptive, somatice (fibre slab mielinizate), i vegetative
(fibre nemielinizate C), incluse n nervii cranieni.
cile ascendente ale sensibilitii dureroase formeaz fasciculul
spinotalamic lateral.
Centrii de integrare i percepere a durerii:
9 centrii talamici ( percepere incontient, nelocalizat nsoit de
alerta generala)
9 sistemul limbic care coordoneaz componenta afectiv.
9 centrii corticali aflai in lobii parietali.
Cile descendente de suprimare a durerii: substana cenuie, nucleii
rafeului median, substana reticulat a mezencefalului. Din punct de vedere
biochimic n farmacologia durerii snt implicate foarte multe substane:
serotonina, histamina, bradikinina (ntilnite la nivelul nociceptorilor mediatori
algogeni), endorfine, dinorfine, enkefaline, endomorfine, (neuromediatori
peptidergici).

Sensibilitatea termic
Permite aprecierea diferenelor relative de temperatur
Intensitatea senzaiei termice este proporional cu viteza de schimb termic
ntre obiect i organism.
Conductibilitatea termic a unui obiect este implicat n senzaia produs.
Senzaia termic prezint diferite gradaii: nghe, frig, rcoros, indiferent,
cldu, cald, fierbinte.
Sunt implicate mai multe tipuri de receptori: receptori pentru cald i pentru
rece (rspund la stimuli termici inofensivi) i receptori pentru durere (stimulai
numai de nivelurile extreme de temperatur).
Numrul termoreceptorilor variaz de la o regiune a pielii la alta:
buze 15-20 puncte de rece pe cm
2
,
degete 3-5 puncte de rece pe cm
2
,
trunchi 1 punct de rece pe cm
2
.
Exist de 3-10 ori mai muli receptori pentru rece dect pentru cald.
Termoreceptorii rspund mult mai intens la modificrile de temperatur dect
la temperaturile staionare.



69
Receptorii pentru cald
Detecteaz variaii termice superioare temperaturii cutanate.
Sunt terminaii nervoase libere, cea mai mare parte amielinice i n mic
msur fibre mielinizate subiri.
Transmit impulsurile n principal prin fibre nervoase tip C cu viteze de
transmitere de 0,4-2 m/s.
ncep s descarce impulsuri la temperaturi cutanate de peste 30
o
C.

Receptorii pentru rece
Detecteaz variaii termice inferioare temperaturii cutanate
Sunt aproape n exclusivitate fibre subiri mielinizate
Ca receptor pentru rece a fost identificat o terminaie nervos subire
mielinizat de tip A delta, care se ramific de cteva ori, vrfurile ramificaiilor
protruzionnd n suprafaa bazal a celulelor epidermale bazale.
Transmit impulsurile prin fibre nervoase A delta cu viteze de aproximativ 20
m/s, dar senzaia de rece poate fi transmis i prin fibre de tip C.
Descarc impulsuri la temperaturi ntre 15-35 oC. Receptorii pentru rece
ncep s descarce paradoxal la valori ale temperaturii cutanate de 43-47 oC.

Baza molecular a termorecepiei
Termoreceptorii prezint canale ionice din familia TRP (Transient
Receptor Potential), ce rspund la diferite praguri de temperatur.
Canal implicat n senzaia de rece - CMR-1 (TRPM8)
este activat la o temperatur de aproximativ 28
o
C, determinnd un influx
de Ca
2+
. Acest influx crete n magnitudine pe msur ce temperatura
scade spre 8
o
C.
mentolul stimuleaz de asemenea acest receptor.
Canale importante pentru perceperea senzaiei de durere-cald
TRPV1
canal cationic neselectiv activat de temperaturi din categoria
fierbinte.
activat de asemenea de capsaicin (aplicat pe piele determin o
senzaie de arsur).
TRPV2
un omolog al acestuia care rspunde la temperaturi mai ridicate.

Transducia vizual
Studiul biochimic al proceselor moleculare intracelulare de la nivelul
fotoreceptorilor comporta 2 nivele:
9 etapa nuclear de sintez proteic intracelular;
9 etapa membranoas de schimburi cu structurile nvecinate.
La nivelul celulelor vizuale i a celulelor epiteliului pigmentar,
transformarea energiei luminoase n energie chimic este determinat de

70
fotopigmeni. Pentru a asigura vederea continu, acetia sunt n mod permanent
degradai i resintetizai (fig. 5-8). Sunt cunoscute 4 tipuri de pigmeni vizuali:
rodopsina, porfirodopsina, iodopsina, si cianiodopsina.
















Fig. 5-8 Fotodisocierea rodopsinei.

Transducia este procesul biologic prin care semnalul detectat de un
receptor este transmis unor proteine intracelulare i este apoi tradus pentru a
declana rspunsul celular. n transducia vizual, fotonul (semnalul) este
absorbit de ctre rodopsin (proteina receptoare).
Membrana celulelor fotoreceptoare prezint ca majoritatea celulelor din
organism o polarizare electric, fiind ncrcat cu sarcini electrice pozitive la
exterior i negative la interior. Diferena de potenial ntre exteriorul i interiorul
retinei poart numele de potenial membranar de repaus i are valoarea de 30-
40mV. Avnd n vedere c toate celulele excitabile din organism, inclusiv
neuronii, prezint poteniale de membran care variaz ntre 50-90mV, rezult
c celulele fotoreceptoare retiniene se afl ntr-o stare permanent de
depolarizare. Aceasta se datoreaz unei permeabiliti crescute n repaus a
segmentului extern al bastonaelor pentru ionii de Na
+
, permeabilitate explicat
prin existena unui numr mare de canale de Na
+
deschise permanent n starea de
repaus. Astfel la ntuneric (repaus) exist un intens flux transmembranar de Na
+

ctre interiorul celulei; excesul de ioni de Na
+
ptruni n interiorul bastonaului
este eliminat n mediul extracelular datorit activitii unei pompe de Na
+
.
ATP-aza Na-K dependent din membrana segmentului intern stabilete i
menine gradientele de Na
+
i K
+
. Ieirea K
+
din celul va determina un potenial
de 20mV, negativ n interior. Stimularea luminoas a celulei cu bastona
determin nchiderea rapid a canalelor pentru Na
+
, care face ca potenialul
electric al celulei cu bastona s devin mai electronegativ, determinnd

71
hiperpolarizarea membranei. Ca rezultat se elibereaz neurotransmitorul n
fanta sinaptic dintre celula cu bastona i celula bipolar, declannd impulsul
nervos. Astfel, paradoxal, la ntuneric celulele cu bastona sunt depolarizate i
elibereaz neurotransmitorul, iar la lumin are loc o hiperpolarizare a
membranei acestuia i inhibarea neurotransmitorului la nivelul sinapsei.
A fost destul de dificil de explicat mecanismul cuplrii fotochimice i
electrice prin care se ajunge de la modificrile conformaionale suferite de
rodopsin sub aciunea luminii, la nchiderea canalelor de Na
+
i astfel la
hiperpolarizarea relativ. Aceasta se realizeaz prin meninerea canalelor de Na
+

deschise n repaus datorit unei concentraii intracelulare mari de GMPc. Prin
activarea fosfodiesterazei specifice (PDE), GMPc este transformat n 5-GMP;
scderea concentraiei intracelulare a GMPc are drept consecin nchiderea
canalelor de Na
+
de la nivelul segmentului extern. Astfel, n repaus (la
ntuneric), concentraia intracelular a GMPc este neobinuit de mare,
meninnd deschise majoritatea canalelor de Na
+
.
Prin aceast cascad de reacii, canalele de Na+ din membrana plasmatic,
meninute deschise iniial prin legarea GMPc, se vor nchide rapid ca urmare a
scderii nivelului intracelular al acestuia. Amplificarea aestei cascade este
potenat de ctre rodopsina activat, care la rndul ei activeaz cteva sute de
molecule de transducin i de PDE, hidroliznd mii de molecule de GMPc pe
secund. Complexul transducin activ-GTP se fixeaz pe o PDE specific
pentru GMPc. Aceast PDE are la rndul ei 3 subuniti proteice, lanurile , ,
i , inegale ca mrime.
Canalele de Na+ sunt de asemenea permeabile i pentru ionii de Ca2+,
astfel nct la nchiderea lor influxul de Ca2+ este inhibat, determinnd scderea
acestuia la nivel intracitoplasmatic. Scderea Ca2+ stimuleaz guanilatciclaza s
produc GMPc, aducnd rapid celulele n starea n care se aflau nainte de
excitaia luminoas.
PDE rmne activ atta timp ct subunitile gama rmn disociate de
subunitile alfa i beta. Dar nsi transducina alfa este o GTP-az ce
hidrolizeaz lent GTP-ul care o activeaz. Hidroliza GTP la GDP elibereaz
subunitatea gama, care se poate lega ulterior inactivnd PDE.
Pe de alt parte se cunoate existena unor mecanisme compensatoare de
blocare a sistemului de hidroliz al GMPc, cel mai important fiind legat de
aciunea combinat a dou protein-enzime specifice, rodopsinkinaza i arestina.









72
Sistemul gustativ
Papilele gustative sunt stucturi complexe situate pe limb i distribuite de-
a lungul mucoasei orofaringiene. Este acceptat faptul c diferitele modaliti de
recepie gustative sunt distribuite inegal pe limb. Gustul acru este descris de
obicei ca fiind pe marginile limbii, n timp ce gustul amar este posterior. Gustul
dulce i srat sunt situate n partea anterioar.
Exist dovezi c detectarea gustului acru este mediat prin blocarea
membranei apicale a canalului de K
+
dependent de voltaj de ctre ionii de H
+

(Fig. 5-9). Ionii de Na
+
intr pasiv n celul prin aceste canale ce pot fi blocate
de ctre amilorid (diuretic care economisete K
+
). O ATP-az Na
+
/K
+

dependent de pe membrana bazolateral a celulelor pompeaz Na
+
n afara
celulei. Detectarea gustului dulce poate implica activarea adenilat-ciclazei, i
generarea de AMPc intracelular, care nchide canalele de K
+
dependente de
voltaj. n ambele cazuri, rezultatul este influxul de ioni de Ca2+ n celul.



















Fig. 5-9 Mecanismul de detectare al gustului.

Olfacia
Celulele senzoriale din mucoasa olfactiv transmit diferitele caracteristici
ale mirosului. Axonii lor trec prin lama cribriform ctre bulbul olfactiv (fig. 5-
10). De aici informaia ajunge la cortexul olfactiv pe calea tractului olfactiv i
apoi este transmis la hipotalamus, amigdal, apoi talamus i n final la cortex
(lobul frontal).
Simul gustativ poate fi pierdut n tulburri circulatorii, malformaii, corpi
strini, tumori, hematoame sau abcese. Senzitivitatea celulelor senzoriale este

73
stimulat de estrogeni i scade la oamenii n vrst. De asemenea ea este sczut
n cadrul anomaliilor genetice, dup administrarea de anumite medicamente sau
toxine.
Fig. 5-10 Tulburri olfactive.

Axonii celulelor senzoriale pot fi distrui prin fractura lamei ciuruite a
etmoidului.

Celula postsinaptic

n capitolul precedent am prezentat civa dintre neurotransmitorii i
neuromodulatorii pe care captul presinaptic i elibereaz n fanta sinaptic. n
acest capitol vom observa ce efect au aceste substane asupra celulei
postsinaptice.

Sinaptozomii
Sinaptozomii pot fi obinui n SNC prin omogenizare n soluie de
sucroz tamponat i centrifugare ulterioar n gradient de densitate. Una din
fraciunile centrifugate conine terminaii nervoase rupte sau sinaptozomi.
Examinarea microscopic arat c ei conin nu numai poriuni din membrana
presinaptic ci i o poriune a membranei postsinaptice. Acest lucru aduce
dovezi clare c exist un material adeziv ntre cele dou membrane.
Sinaptozomii s-au dovedit a fi de o importan considerabil n cercetrile
de neurobiologie. Chiar dac ei sunt butoni terminali rupi, membrana lor
delimiteaz un sac ce conine mitocondrii, vezicule, neurotransmitori, enzime
i alte elemente. Cnd sunt incubai ntr-un mediu fiziologic adecvat, ei
respir i o pomp activ Na
+
-K
+
dependent asigur un potenial de repaus (-
30,-60mV). Cnd sunt depolarizai din punct de vedere electric sau cnd sunt
tratai cu ageni depolarizani, sinaptozomii pot elibera neurotransmitori n
mediul de incubare. Natura acestor neurotransmitori variaz n funcie de
regiunea de unde au fost obinui sinaptozomii. Astfel, sinaptozomii cerebro-
corticali eliberaz GABA, glicin, glutamat, aspartat; sinaptozomii derivai din
corpul striat sunt bogai n dopamin; cei derivai din mduv sunt bogai n
glicin.
n figura 6-1 se observ nu numai faptul c o parte a membranei
postsinaptice ader la captul presinaptic, dar i faptul c ea poart densitatea
postsinaptic.













Fig. 6-1 - Sinaptozomul


74

Densitatea postsinaptic

Dac sinaptozomii sunt supui aciunii unor detergeni puternici cum ar fi
Triton X, membranele pre- i postsinaptice sunt eliberate de restul complexului.
Acestea, numite membrana plasmatic sinaptic (SPM), pot fi ulterior izolate de
celelalte elemente ale sinaptozomului prin centrifugare n gradient de densitate.
Densitatea postsinaptic (PSD) (fig. 6-2) este o structur submembranar
specific unde receptorii neurotransmitorilor sunt conectai la citoschelet i la
molecule de semnalizare.
Densitatea postsinaptic reprezint un complex multiproteic asociat
receptorilor de la nivelul membranelor sinaptice din sistemul nervos central.
Identificarea i caracterizarea proteinelor prezente n PSD, a interaciunilor
dintre ele, i cu alte proteine din celul, i a funiilor acestora prezint un interes
major al neurobiologiei deoarece aceste informaii pot oferi o nelegere
fundamental a mecanismelor moleculare care st la baza proceselor complexe
din creier (fig 6-3).










F

ig. 6-2 Densitatea postsinaptic
roteinele i polipeptidele specifice SPM i PSD pot fi analizate prin
electro
culare mai
mari d
sitile
postsi
P
forez n gel de poliacrilamid. n ambele cazuri gelul arat un numr
mare de benzi indicnd faptul c exist o varietate mare de proteine.
Un grup mare de molecule din fanta sinaptic au masele mole
e 65kDa i ele sunt glicoproteine. Exist dovezi c aceste molecule sunt
caderine. Aceste molecule sunt importante pentru mecanismul prin care neuronii
i gsesc poziia favorabil n cadrul SNC. Probabil c ele sunt implicate n
imobilizarea membranelor pre- i postsinaptice i stabilirea complexului.
O alt familie important de molecule, ntlnit n special n den
naptice ale sinapselor excitatorii glutaminergice, aparine familiei de
molecule PSD-95 (fig. 6-4) . Aceast familie de proteine conine domenii
multiple PDZ ce le permite s se ataeze la alte proteine i polipeptide pentru a
forma complexe supramoleculare.




75


posts aptic Focalizare la nivelul densitii
postsi
e consider c receptorul-canal NMDA joac un rol central n
plastic

Fig. 6-4 - PSD-95. PSD-95 aparine superfamiliei
Celelalte proteine ale densitii postsinaptice par a fi mai mici, avnd
masel











Fig. 6-3 Densitatea in
naptice diagram simplificat a proteinelor componente.

S
itatea sinaptic, deoarece influxul de Ca indus prin deschiderea sa
declaneaz cascade semnalizatoare prin activarea enzimelor prezente la nivelul
PSD, precum CaMKII. Structural, receptorul este format dintr-un ansamblu de
patru subuniti o unitate principal NR1 i trei uniti modulatorii NR2.
Cteva din subunitile de tip NR2 interacioneaz cu primul i al doilea
domeniu PDZ ale proteinei PSD-95.


de proteine MAGUK (membrane associated
guanylate kinase). NR-2 C-term leag primul
domeniu PDZ (rou) al PSD-95. Cu mov este
prezentat un domeniu inactiv al guanilat kinazei.








e moleculare cuprinse ntre 40kDa i 55kDa. Exist de asemenea dovezi c
sunt prezente proteine fibroase, cum ar fi actina, tubulina, fodrina i
neurofilamentele sunt constitueni ai acestei reele.




76

Interaciunea receptorilor glutamat cu proteinelor
densi
eine ntlnit n cadrul densittii postsinaptice
(PSD)
densit ilor postsinaptice.
cu proteine coninnd domenii PDZ incluznd
9
de schelet (scaffold) (membrii familiei

Sinap
inapse excitatorii este jonciunea neuromuscular
coline d Ach este eliberat din captul presinaptic i
ajunge
tilor postsinaptice

istribuia mare de prot D
interacioneaz pentru a forma semnalul de transducie glutaminergic.
Astfel de interaciuni guverneaz activitatea dependent i independent a intirii
receptorilor ce este important pentru plasticitatea sinaptic.

Fig. 6-5 - Interaciunea receptorilor glutamat cu proteinelor


9 Receptorii AMDA (-amino-3hidroxi-5metil-4-izoxazonol)
interacioneaz
membrii familiei PSD-95 - PICK-1, ABP i GRIP1, ce sunt
importani pentru intirea membranelor i legarea receptorilor de
enzimele intracelulare.
Receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat) sunt ngrmdii n PSD
prin legare de proteine
PSD-95, -actinina), care la rndul lor leag molecule efectoare
(CRIPT, SPAR, citron), proteine citoscheletice (F-actina, MT, NF-
L) i enzime reglatorii (nNOS, Src, CaMKII).
sa excitatorie

Exemplul tipic al unei s
gic la vertebrate. Cn r
la receptorul nAchR (nicotinic Ach receptor), un flux de Na
+
i K
+

traverseaz membrana postsinaptic (fig. 6-6).





77












Fig. 6-6 Fluxul ionilor de Na
+
i K
+
prin membrana postsinaptic a
unei sinapse colinergice. Na
+
i K
+
circul conform gradientelor lor
electrochimice.

n cadrul jonciunii neuromusculare, se iniiaz circuite locale de la
potenialele plcii motorii (EPPend plate potentials) la alte pri ale sarcolemei,
unde dac ntlnesc canale dependente de Na
+
vor iniia un potenial de aciune.
n mod similar, pentru sinapsele centrale circuitele locale ce pornesc de la
potenialul excitator postsinaptic (EPSP-excitatory postsynaptic potential) vor
deschide orice canal de Na
+
din membrana neuronal. n general, canalele de
Na
+
nu sunt ntlnite n membrana dendritic ci doar n axolem. Canalele de
Na
+
dependente de voltaj sunt distribuite dens n segmentul iniial al axonului.
Aici este locul unde circuitele locale ce pornesc de la EPSP i fac simit
prezena (fig. 6-7).


Fig. 6-7 Circuitele locale ce
pornesc de la un EPSP. Activarea
unei sinapse excitatorii (E) duce la
depolarizarea membranei
postsinaptice. Circuitele locale pleac
din aceast regiune (sgeat) i
afecteaz segmentul iniial al
axonului. Dac aceste circuite sunt
suficient de puternice va fi iniiat un
potenial de aciune de-a lungul
axonului.







78

Exist ntotdeauna mecanisme n fanta sinaptic ce inactiveaz
neurotransmitorul. n cazul sinapselor colinergice, acest mecanism este
reprezentat de enzima acetilcolinesteraza (AchE) ce rupe Ach n 2 pri
acetatul i colina. Colina este pompat napoi n captul presinaptic i folosit din
nou pentru sinteza de Ach. Acest fenomen este aproape general.
Neurotransmitorilor excitatori nu le este permis s stea n apropierea fantei
sinaptice. Ei sunt fie inactivai de ctre o enzim specific sau sunt pompai
napoi n captul presinaptic.

Sinapsa inhibitorie

Cel mai cunoscut neurotransmitor inhibitor este acidul -amino-butiric
(GABA) i glicina. Aceti neurotransmitori sunt sechestrai n vezicule mici n
captul presinaptic.
Cnd un potenial de aciune ajunge la captul inhibitor,
neurotransmitorul este golit n fanta sinaptic. Atunci cnd ajunge la
membrana sinaptic, are loc mai degrab o hiperpolarizare dect o depolarizare.
Acest lucru este cunoscut ca un potenial postsinaptic inhibitor (IPSP) (fig. 6-8).
Receptorul glicinei (GlyR) este un complex transmembranar oligomeric
dintre care o protein transmembranar de 48kDa este considerat a forma un
canal pentru ionii de Cl
-
. O protein submembranar de 98kDa ancoreaz
receptorul su la o reea citosheletic a densitii postsinaptice. Receptorii
glicinei pot fi evideniai la nivelul situsurilor postsinaptice centrale prin
imunofluorescen.

Fig. 6-8 Distribuia circuitelor
locale de la un IPSP. Sinapsa
inhibitorie (I) hiperpolarizeaz
membrana dendritic. Circuitele
locale merg n sens invers fa de
cele din figura 6-6 i segmental
iniial este n consecin
hiperpolarizat.












79

Alte aspecte ale IPSP sunt analoage cu EPSP. Exist fenomenul de
sumaie temporal i spaial.
Spre deosebire de potenialele de aciune, potenialele sinaptice sunt
gradate i pot fi nsumate. Astfel, are loc sumaia spaial deoarece numeroase
fibre nervoase presinaptice converg pe un singur neuron postsinaptic. n sumaia
spaial, EPSP produse la diferite sinapse se nsumeaz n dendritele
postsinaptice i corpul celular.
n sumaia temporal, activitatea succesiv a captului axonului
presinaptic duce la descrcri succesive de neurotransmitori, ducnd la
nsumarea EPSP n neuronul postsinaptic. nsumarea EPSP ajut s determinm
dac depolarizarea ce ajunge la captul axonului va fi suficient de mare pentru
a genera noi poteniale de aciune n neuronul postsinaptic.

Creierul uman conine cel puin 10
11
celule i pn la 10
14
sinapse. Putem
presupune c jumtate din acestea sunt inhibitorii i jumtate excitatorii. Este de
asemenea posibil ca anumii membrii ai ambelor tipuri de sinapse vor fi activi n
acelai timp. Circuitele locale se vor rspndi de la IPSP i EPSP prin celul
ctre segmentul iniial al axonului. Aici ele se vor nsuma ntr-o manier
algebric (fig. 6-9).



Fig. 6-9 Sumarea algebric a
circuitelor locale la captul iniial
al axonului generate de sinapse
excitatorii i inhibitorii. E
sinaps excitatorie; I sinaps
inhibitorie; IS segmentul iniial.

















80

Sinapsele excitatorii vs. Sinapsele inhibitorii

Fig. 6-10 - Sinapsele excitatorii (E) vs. Sinapsele inhibitorii (I). a) E
influxul de Na
+
depolarizeaz membrana, crescnd posibilitatea descrcrii
potenialului de aciune; b) I Influxul de Cl- tinde s in membrana polarizat,
scznd posibilitatea descrcrii unui potenial de aciune.

Controlul canalelor ionice prin mesageri secunzi

Muli neurotransmitori nu deschid direct porile canalelor ionice, dar
lucreaz prin intermediul unor mesageri secunzi. Rezultatul aciunii acestor
mesageri secunzi poate fi afectarea conductivitii canalelor ionice n alt parte a
membranei postsinaptice, sau n alte pri ale neurilemei celulei postsinaptice.
2+
Canalul de Ca poate fi modulat de ctre un mesager secund iniiat de
noradrenalin. Secvena evenimentelor este prezentat n figura 6-11. Sinteza
crescut de AMPc ce urmeaz activrii receptorului -adrenergic duce la
activarea protein kinazei dependente de AMPc, protein kinaza A (PKA), ce
fosforileaz canalul de Ca
2+
. Fosforilarea afecteaz conductivitatea canalului. n
acest caz, fluxul de Ca
2+
prin acest canal este sczut. Chiar dac aceste canale
sunt puine la numr, efectul lor este totui important. De exemplu, Ca
2+
joac
un rol crucial n exocitoza neurotransmitorului i a altor materiale din captul
presinaptic.






81





















Fig. 6-11 Sistem de control prin mesageri secunzi activat de
noradrenalin.

Un alt sistem care implic un mesageri secund interesant este cel conectat
la receptorul colinergic muscarinic (mAchR). Acest receptor este cuplat cu un
sistem de semnalizare prin proteine G. n multe cazuri, acest sistem acioneaz
asupra adenilat ciclazei pentru a genera AMPc; n altele, prin intermediul
fosfolipazei C pentru a produce IP
3
(inozitol trifosfat) i DAG (diacilglicerol)
(fig. 6-12). Acest mecanism din urm este de o importan deosebit deoarece
afecteaz un set particular de canale de K
+
din membrana neuronal. Deoarece
ele sunt afectate de activarea receptorului muscarinic, ele sunt numite canale M.

n mod normal canalele M permit ieirea K
+
din celul. Ele sunt canale
dependente de voltaj. Pe msur ce membrana se depolarizeaz n timpul unui
EPSP, ele se deschid treptat. Acest lucru sporete pasajul K
+
prin membran.
Dac totui aceste canale sunt inactivate, EPSP are o durat crescut.







82


Fig. 6-12 Influena
activrii mAchR asupra
iniierii impulsului.

















Exist de asemenea i canalul de K+ dependent de serotonin (Ks). Acest
canal de K
+
permite ionilor de K
+
s treac prin membran n exterior.
Potenialul de repaus (Vm) este foarte sensibil la concentraiile K
+
din interiorul
celulei i din afara ei. Dac fluxul de K
+
este blocat, concentraia extern va
scdea treptat i cea intern va crete. Dac acest fenomen va avea loc,
potenialul de aciune de-a lungul membranei va scdea. Cu alte cuvinte, se va
dezvolta un EPSP lung, ce crete treptat.
Activarea sinapselor serotoninergice are chiar acest rezulat. Efectul este
mediat printr-un mecanism al unui mesager secund implicnd AMCc, ce duce la
reducerea numrului de canale deschise de Ks. De notat faptul c nu se reduce i
conductivitatea canalelor ce sunt deschise.

Concluzii

Acest capitol a accentuat faptul c membrana postsinaptic prezint o
importan la fel de mare ca i cea presinaptic n funcionarea sinapselor.
Aceast regiune este important n neurofiziologia procesrii informaiei n
creierul omului adult. Este de asemenea de o importan deosebit i n
morfogeneza sistemului nervos , n memorie, i atunci cnd este dezactivat
duce la numeroase boli neurodegenerative.




83

NEUROGENEZA LA ADULT

S-a considerat mult timp c sistemul nervos central nu i poate nlocui
celulele degenerate. Aceast incapacitate era pus pe seama interferenei cu
cicatricile gliale, lipsei factorilor neurotrofici care susin supravietuirea i
creterea celular, prezenei factorilor neurotoxici care mpiedic remielinizarea.
Formele de neuroplasticitate cunoscute explicau recuperarea parial a funciei
unui sistem prin preluarea funciei de ctre alte structuri nervoase, prin activarea
unor circuite secundare, prin mecanisme adaptatorii celulare (ex. nmugurirea
sau sproutingul neuronal) sau prin renvare.
Cercetri recente au demonstrat c neuroplasticitatea este susinut i la
nivelul producerii i integrrii funcionale a unui numr mare de neuroni n
creierul adult. Studierea sistemelor care continu s produc noi neuroni de-a
lungul vieii poate fi cheia stimulrii neurogenezei n creierul lezat (ex: boli
degenerative, epilepsie, traumatisme cranio-cerebrale severe, accidente vascular-
cerebrale), dar exist dovezi i asupra implicrii neurogenezei ca suport specific
al memorrii i nvrii.
Revenind la definiia pe care am propus-o la inceput pentru
neuroplasticitate, notm c i neurogeneza la adult are drept scop tot
optimizarea functional a sistemului nervos. Conceptul de neuroplasticitate
evolueaz pe mai multe dimensiuni. Se remarc dimensiuni ale manifestrilor
neuroplastice, fiind cunoscute astzi fenomene de plasticitate sinaptic i
plasticitate neuronal sub forma de neurogenez i creteri ale numrului sau
dimensiunii prelungirilor neuronale ce susin modificrile continue ale hrilor
corticale ca suport al exerciiului nvrii i memoriei. Mai distingem o evolutie
a acestui concept de neuroplasticitate pe dimensiunea temporal n perioada de
dezvoltare i n viaa adult. De asemenea, neuroplasticitatea poate fi studiat n
funcie de nivelul de aciune, cercetrile pivotnd de la neuroplasticitatea
sistemelor cerebrale, la cea a reelelor neuronale, a celulelor nervoase
individuale i a resorturilor moleculare ce se moduleaz n urma procesrilor
specifice nvrii i memoriei. n fine, neuroplasticitatea permite flexibilitatea
reaciilor structurale i functionale solicitate de scopuri diferite:
neuroplasticitatea compensatorie, care se manifest pentru repopularea unor
zone degenerate, reconstrucia sau preluarea funciei unor circuite neuronale
perturbate i neuroplasticitatea constructiv, care asigur suportul nervos pentru
realizarea nvrii i memoriei.

Iniial, se credea c neurogeneza, procesul de generare al neuronilor
integrai din punct de vedere funcional din celule progenitoare, are loc doar n
timpul etapelor embrionare ale sistemului nervos central (SNC) al mamiferelor.
84

ns descoperiri recente au artat c noi neuroni apar n regiuni discrete ale
mamiferelor adulte. La majoritatea mamiferelor, neurogeneza apare n timpul
vieii n zona subventricular (SVZ) a ventriculului lateral i n zona
subgranular (SGZ) a girusului dentat din hipocampus. Neurogeneza apare
extrem de rar n afara acestor regiuni sau chiar nu exist. Dup stimularea
patologic, cum ar fi leziuni ale creierului, neurogeneza la adult apare i n
regiuni considerate non-neurogenetice.

Metode de investiare a neurogenezei la adult
Analiza neurogenezei endogene la adult in vivo
1. Analiza bazat pe ncorporarea de nucleotide analoge n timpul
diviziunii celulare
n timpul replicrii ADN-ului n faza S a ciclului celular, nucleotidele
exogene de tipul timidinei sau 5-bromodeoxiuridina (BrdU) sunt ncorporate n
ADN-ul nou sintetizat i apoi transmise la celulele viitoare (fig. 7-1). Doi
analogi diferii pot fi folosii secvenial pentru a msura lungimea ciclului
celular. Aceast tehnic simpl permite analiza cantitativ a proliferrii,
diferenierii i supravieuirii celulelor nou formate. BrdU poate fi detectat
imunohistochimic i permite att analiza fenotipic ct i cuantificarea
stereologic a celulelor noi.

Fig. 7-1 Analiza bazat pe
ncorporarea de nucleotide analoge
n timpul replicrii ADN-ului n faza
S a ciclului celular.














Exist totui cteva limitri ale acestei abordri. n primul rnd, necesit
fixarea esutului i denaturarea ADN-ului i astfel nu este potrivit pentru
analiza celulelor vii. n al doilea rnd, marcarea celulelor este restricionat doar
85

la nucleu i necesit microscopie confocal pentru a confirma colocalizarea cu
diferii markeri celulari specifici (fig. 7-2).

Fig. 7-2 Co-localizarea BrdU cu
diferii markeri specifici: DCX
pentru neuroni imaturi; NeuN pentru
neuroni maturi.








n al treilea rnd, cantitatea de analogi nucleotidici ncorporat dentr-o
singur injecie este diluat ctre nivele nedetectabile dup cteva diviziuni
celulare.
2. Analiza bazat pe marcarea genetic cu retrovirui
Expresia transgenelor din retrovirui necesit integrarea viral n genomul
gazdei. Pentru retrovirusuri ce nu posed mecanisme de import nucleare, cum ar
fi n cazul virusul leucemiei murine, integrarea viral are loc doar atunci cnd
membrana nuclear se rupe n timpul mitozei, fiind astfel un bun indicator al
diviziunii celulare (fig. 7-3).
Fig. 7-3 - Analiza bazat pe marcarea
genetic cu retrovirui.


















86

Expresia GFP (proteina fluorescent verde) permite vizualizarea direct i
analiza celulelor nou formate. Acest tehnic necesit ns injectarea invaziv n
regiuni specifice ale creierului.

3. Analiza bazat pe expresia unor markeri specifici
Neuronii n curs de dezvoltare exprim markeri distinci n timpul
procesului lor de maturare. Dintre markerii comuni folosii pentru neuronii
imaturi putem aminti PSA-NCAM (poly-sialytated-neuronal cell-adhesion
molecule), Tuj1 ( tubulina izoforma III) i DCX (doublecortin). Markerii
folosii pentru neuronii maturi includ MAP-2ab (microtuble-associated protein-2
formele a i b) i Neu N (nuclei neuronali). Neuronii nou formai pot fi
identificai prin prezena de markeri imaturi i absena de markeri maturi ai
neuronilor.
Un progres important n neurogeneza la adult l-a constituit generarea de
modele animale ce permite vizualizarea i manipularea specific a neuronilor
nou formai n SNC adult (fig. 7-4).

Fig. 7-4 - Analiza bazat pe expresia unor
markeri specifici.










Au fost generai civa oareci transgenici pentru a exprima genele
specifice interesate sub aciunea unui promotor ales. De exemplu, oarecii aduli
ce exprim GFP sub controlul regiunilor reglatorii ale genei Nestin (marker
neuronal timpuriu) arat att progenitorii naturali ct i neuronii imaturi.
Analiza fenotipic a celulelor nou formate necesit examinarea co-
localizrii markerilor specifici celulari. Deoarece celulele sunt strns legate ntre
ele n SNC adult, metoda actual i propune reconstrucia tridimenional cu
ajutorul mocroscopiei confocale (vezi fig. 7-2). Microscopul electronic a fost
utilizat de asemenea pentru a arta ultrastructura celulelor nou formate.

Analiza neurogenezei la adult in vitro i ex vivo
Progenitorii neuronali multipoteni au fost izolai din regiuni variate ale
SNC adult al mamiferelor. Aceste celule au fost dezvoltate i modificate genetic
i pstrez n continuare capacitatea lor multipotent de-a lungul mai multor
87

generaii. Datorit accesibilitii uoare i condiiilor de cultur definite,
manipularea progenitorilor neuronali aduli n monostrat permite analiza precis
a mecanismelor intrinseci i extrinseci ce controleaz etapele variate ale
neurogenezei, incluznd proliferarea, supravieuirea, soarta, migrarea neuronal,
maturarea i formarea sinapselor.
Culturile progenitorilor neuronali din SNC adult sunt stabilite n mare
msur pe baza creterii prefereniale fa de alte alte tipuri de celule n medii de
cultur definite cu factori de cretere specifici (fig. 7-5).
































Fig. 7-5 Metodologia pentru analiza neurogenezei adulte in vitro i ex
vivo. Progenitori neuronali multipoteni au fost cultivai din regiuni variate ale
SNC adult.
88

Celulele extrase din esuturile specifice sunt plasate fie direct, sau dup o
purificare parial n prealabil pentru a nltura contaminanii majori. Metodele
de izolare prospectiv folosind sortarea celulelor fluorescent-active (FACS) au
fost dezvoltate recent pe baza proprietilor celulelor. Se folosesc dou tipuri de
culturi celulare progenitoare. n culturile neurosferice, progenitorii neuronali
individuali prolifereaz pe un substrat non-adeziv i genereaz un grup de celule
suspendate. n culturile adezive, progenitorii neuronali cresc n monostrat pe
laminin. Cei mai frecveni factori de cretere folosii pentru a menine
rennoirea progenitorilor neuronali aduli cultivai sunt EGF (factorul de cretere
epidermal) i FGF-2 (factorul de cretere al fibroblatilor).

Neurogeneza activ are loc doar n regiuni discrete ale SNC adult intact.
Neuronii sunt generai continuu n zona subventricular (SVZ) i migreaz
anterior de-a lungul reelei migratorii rostrale (RMS) ctre bulbul olfactiv pentru
Fig. 7-6 Generarea de noi int
a deveni interneuroni (fig. 7-6).
erneuroni n bulbul olfactiv din celule stem
eurogeneza la adult n zona subventricular/sistemul olfactiv prezint
patru
liferarea: celulele stem (albastru) din zona subventricular a
ventri
ierea: celulele amplificatorii tranzitorii se difereniaz n
neuron
neuronale din zona subventricular.

N
etape:
1. Pro
culului lateral dau natere la celule amplificatoare tranzitorii (albastru
deschis).
2. Diferen
i imaturi (verde). Celulele ependimale adiacente (cenuiu) ale
ventriculului lateral sunt eseniale pentru stabilirea soartei neuronilor prin
furnizarea de inhibitori de glicogenez.
89

3. Migrarea: Neuronii imaturi (verde) migreaz n lan de-a lungul reelei
migratorii rostrale ctre bulbul olfactiv. Odat ajuni la bulb, noii neuroni
migreaz radial ctre straturile celulare exterioare.
Cum pot ns aceste celule s se mite i s se orienteze de-a lungul unor
distane att de mari i s traverseze parenchimul dens al creierului adultului?
n zona subventricular adult (SVZ) i n RMS, celulele A (galben) au o

morfologie elongat cu un proces proeminent (fig. 7-7).
Fig. 7-7 - Migraia n lan neuronii tineri din reeaua SVZ i din RMS
lanurile reconstituite in vitro, neuroblatii se deplaseaz cu pai
mrun
niaz fie n neuroni
granul
dendritici.


migreaz alturi cu formarea de lanuri lungi. Lanurile de celule migratorii
(rou) sunt flancate de ctre celulele gliale (albastru) ce au caracteristici de
astrocite. Aici sunt ilustrate 2 lanuri.

n
i la o vitez de ~120m/h. Mecanismul celular ce propulseaz neuronii
tineri cu o astfel de vitez nu este cunoscut. Este posibil ca polimerizarea
microtubulilor i depolimerizarea s joace un rol important. Dublucortina
(DCX), o protein asociat microtubulului este exprimat predominant de ctre
celulele din lanurile reelei migratorii rostrale, sugernd c migrarea ctre
bulbul olfactiv (OB) la adult presupune mecanisme moleculare cheie
asemntoare celor care au loc n dezvoltarea embrionar.
4. Integrarea sinaptic: neuronii imaturi se difere
ari (portocaliu), fie neuroni periglomerulari (rou). Aceti interneuroni
neobinuii nu au axon, i n schimb elibereaz neurotransmitorul din spinii
90

Neurogeneza hipocampic la primatele adulte
Neurogeneza la adult a fost semnalat prima dat la roztoare, unde
neuronii granulari sunt generai de-a lungul vieii dintr-o populaie de celule
progen dentat. Aceste celule
migreaz pn n stratul celulelor granulare, se difereniaz i exprim fenotipuri
neuron
iune transversal a
hipocam jore: DG (girusul dentat),
EC (cortexul entorinal), S (subiculum); Jos celulele progenitoare neruonale
(NPCs) sunt distribuite de-a lungul zonei subgranulare (SGZ), la grania dintre
atta care aveau ntre 5 i 23 de ani au primit injecii
intraperitoneale de 5-bromodeoxiuridin (BrdU, ex. un analog al timinei care
este n
itore prezent n zona subgranular a girusului
ale (fig. 7-8).











Fig. 7-8 Neurogeneza n girusul dentat adult Sus - sec
pului ilustrnd diviziunile citoarhitectonice ma
stratul celular granular (GCL) i hil (H); ML-strat molecular; MF-fibre
muchioase.
Gould et al (1999) au investigat n ce mod neurogeneza la adult se
produce i la primate. Unsprezece maimue adulte Maccaca fascicularis i
Maccaca mul
corporat de celule n faza S, de sintez a ADN, a diviziunii mitotice). Erau
considerai aduli tineri indivizii maturi sexuali (4 ani fem./masc.), dar care nu
au atins greutatea corporal maxim (6 ani fem./9 ani masc.) i adulti de vrst
medie indivizii care au trecut de perioada greutii corporale maxime. Pentru
91

identificarea fenotipului celulelor, s-a realizat marcarea dubl cu BrdU i cu
markeri specifici celulari (ex. TOAD-64, pentru celulele n curs de diviziune,
NSE, NeuN i calbidina pentru neuroni i GFAP pentru celule gliale) i
examinarea prin metode imunocitochimice pentru aceti markeri. Intervalul
dintre ultima injecie BrdU i prelevarea seciunilor a variat de la 2h, perioada
suficient pentru ca BrdU s fie preluat de celulele n faza S, dar insuficient
pentru mitoz sau migrare, la 1-2 saptmni, pentru maximizarea ansei de a
observa celule noi (BrdU pozitive) care exprim markerii neuronali i
minimizarea probabilitii ca aceste celule s moar n interval.
Rezultatele au indicat c, la toi indivizii, celulele BrdUp pot fi observate
n girusul dentat, n zona subventricular (SVZ) aliniat la peretele ventriculilor
laterali i ntr-o regiune corespunztoare reelei migratorii rostrale (RMS).

identificate n zona subgranulara i n hilus. n general, tinerii aduli prezint mai
multe
are reduce neurogeneza la adult. O
posibilitate este ca scderea neurogenezei adulte n funcie de vrst s fie
media
dezvoltare, majoritatea neuronilor fiind deja prezeni n a aptea lun de gestaie
i des n studiu al lui Eriksson et al
La lotul la care seciunile au fost prelevate la 2h dup ultima infuzie
BrdU, celulele BrdUp erau observate ocazional n reeaua migratorie rostral,
girusul dintat i zona subventricular, iar grupuri mici de celule BrdUp erau
celule BrdUp n girusul dintat fa de maimuele de vrst medie sau
senescente (23 ani). La animalele sacrificate la 1-2 sptmni dup ultima
injecie, celulele noi (BrdU/TOAD-64, NSE, NeuNp, dar nu BrdU/GFAPp) erau
prezente n aspectul profund al girusului dentat n proporii variind de la 780 la
4308 celule; multe din celule prezentau caracteristicile morfologice ale
neuronilor granulari, ex. corpuri celulare de mrime medie, rotunde sau ovale.
La animalele care au primit injecii multiple de BrdU, numrul mediu de celule
BrdUp era semnificativ: 1230 celule BrdUp n curs de diviziune (TOAD-64p),
822,1 celule BrdUp cu fenotip neuronal (NSE, NeuNp), 793 celule BrdUp cu
fenotip neuronal granular (calbidinap). Celulele noi n curs de diviziune
prezentau caracteristicile morfologice ale neuronilor granulari, inclusiv dendrite
care se extindeau prin stratul molecular.
Analizele stereologice au relevat scderea numrului de celule
BrdU/TOAD-64p cu naintarea n varsta. Se tie c stresul determin creterea
nivelului glucocorticoizilor circulani c
t tot de creterile asociate ale glucocorticoizilor. Nu s-au observat
diferene ntre distribuia celulelor BrdUp sau TOAD-64p ntre cele dou specii.
Neurogeneza n hipocampul uman adult
Generarea de neuroni se credea c este limitat la o perioad discret de
vrindu-i migrarea n viaa prenatal. U
92

(1998
acieni cu cancer care primiser o injecie cu BrdU n scopuri
diagnostice (ex. pentru monitorizarea metastazelor). Celulele BrdUp au fost
cuanti
) confirm neurogeneza la adult ca pe o form de neuroplasticitate
prezent i la om.
S-a prelevat post-mortem esut hipocampic i din SVZ adiacent nucleului
caudat de la cinci p
ficate n stratul granular, zona subgranular a girusului dentat i n hilus
(ex. aria CA4). Variaia inter-individual a numrului de celule BrdUp a fost
determinat de diferena intervalului post-infuzie (16-781 zile) i vrsta diferit
a subiectilor (57-72 de ani).
Celulele gliale stelate cu nuclei neregulai i corpi celulari mici
(BrdU/GFAPp:18,1+1,8%) erau prezente n jurul neuronilor, dar nu coincideau
cu celulele BrdUp cu fenotip neuronal. Acestea din urm erau localizate n
stratul granular sau n apropierea acestuia, prezentau corpi celulari mici sau
medii cu nuclei rotunzi sau ovali; proporia medie de celule noi cu fenotip
neuronal era de 22,0+2,4%, iar numrul celulelor BrdU/NSEp (neuroni) i
BrdU/calbidinap (neuroni granulari) era de 22,7+2,8%, respectiv, 7,9+2,2%.
n zona subventricular, toate seciunile au coninut celule BrdUp, dar nu
au exprimat markerii specifici celulelor post-mitotice. Aceste celule noi au un
nucleu mic rotund sau oval, similare cu progenitorii observai la SVZ a
rozto
eze pentru a se putea diferenia.
Unele studii (Altman et al, 1965, 1967) indicau o corelaie interesant
ntre c rea
repetat a drumului, comportamentele de extindere a teritoriului care se sprijin
pe ab
h/1-3 sptmani s-au prelevat
seciuni din cortexul prefrontal, cortexul temporal inferior, posterior parietal
arelor.
Deci SVZ uman conine populaii mari de celule pluripotente care e
nevoie s migr
Neurogeneza cortical la adult: un posibil suport pentru nvare
omportamente complexe (ex. construirea cuibului care solicit reface
iliti spaiale complexe) i neurogenez. Intensificarea ciclurilor
neurogenice se coreleaz cu creteri ale performanei. Dat fiind rolul cunoscut
al hipocampului n sarcinile de memorare i nvare, s-a sugerat ideea c
neurogeneza la adult ar asigura un suport pentru sarcinile de nvare dependente
de hipocamp. Ulterior, cercetrile efectuate la psri adulte au artat c
neurogeneza se produce i n hiperstriatum, o structur omoloag cortexului
cerebral de la mamifere. Pe aceste premise, evidenierea neurogenezei
neocorticale la mamiferele adulte era previzibil.
Experimentele s-au realizat la 12 maimue Maccaca fascicularis adulte
care au fost injectate cu BrdU. La intervale de 2
93

(locali
aliniate cu peretele ventriculilor
laterali. Aceste celule precursor originare n SVZ migreaz ca neuroblati prin
substa
reaz n
circuite locale. Deci neuroblatii se diferentiaz, se agreg i devin funcionali
numai
ca
substrat specific pentru nvare. Adugarea de noi neuroni neocortexului n
timpu
nvrii i memorrii la nivel celular. n aceast etap, eforturile
teoretice de sintez i elaborarea unor modele alternative care s ncerce
explic


zri implicate n procesri cognitive laborioase) i cortexul striat (unde se
realizeaz procesarea primar a stimulilor vizuali) care au fost analizate prin
metode histochimice pentru markerii celulari.
La animalele la care seciunile s-au prelevat la 2h dup injecia BrdU,
celulele BrdUp au fost localizate n SVZ,
na alb ctre regiunile din neocortex unde se difereniaz n neuroni
maturi. La animalele la care s-au prelevat seciuni la 1-3 sptmani dup injecia
BrdU, s-au observat celule cu nuclei ovali sau rotunzi, cu morfologie specific
neuronal, n cortexul prefrontal, posterior parietal i temporal inferior, precum
i n substana alb din poriunea intermediar SVZ-zona neocortical. n
cortexul striat s-au identificat celule gliale noi, dar nici un neuron nou.
Prin metoda etichetrii retrograde, s-a determinat c celulele nou generate
i care au migrat n respectivele zone corticale i extind axoni i se integ
n zonele implicate n procesri cognitive laborioase. Oferim drept
posibil explicaie faptul c neurogeneza depinde i de aciunea neurotrofinelor
care, asa cum am vazut, acioneaz preferenial asupra sinapselor activate.
Zonele prefrontal, parietal i temporal inferioar sunt implicate n
plasticitatea comportamental. Neuronii noi adugai acestor zone pot servi
l vieii adulte asigur un continuum de neuroni de diferite vrste, care ar
putea forma complexul neuronal al dimensiunii temporale a memoriei (Gould,
1999).
Descifrarea neurogenezei adulte pare s readuc, cel puin temporar,
teoriile
area felului n care neurogeneza la adult susine nvarea pot debloca
cercetarea.


94

Memoria

Cu 65 de ani n urm, un mare cercetator, E.R. Hilgrad, a spus: Este un
aspect negativ al tiinei faptul c dup atia ani de cercetare cunoastem puin
despre componentele fiziologice ale nvrii. A trecut mai mult de jumatate de
secol de cnd aceste cuvinte au fost scrise. Sunt 65 de ani n care cercetrile au
fost ndreptate ctre descoperirea componentele fiziologice ale nvrii.
Surprinztor, tim destul de puin despre ceea ce se ntmpl n creier, despre
cum se desfoar procesul de nvare i memorare. Oricum, n ultimii anii au
aprut numeroase nouti n domeniu. Orizontul ncepe s fie mai luminos.
Poate, n prima decad a secolului XXI am nceput cu adevarat s sperm c
vom gsi o soluie n acest domeniu. Mai mult, sperana vine din studiile
efectuate la nivel molecular si biofizic.
Soluia, n ceea ce privete memoria, se bazeaz pe o mare capacitate de
sintez a cunotinelor din domeniul neurobilogiei. Aceasta implic fluxul de
ioni, mesagerii secundari, supresia genelor, proteinele canal, structura
membranei. Sunt de asemenea implicate nivele dincolo de structura molecular
i ultrastructural. La mamifere, anatomia complex a creierului este puternic
implicat. Sunt de asemenea implicate reele neuronale interesnd mii dac nu
milioane de neuroni, milioane dac nu miliarde de sinapse.

Definiii

Memoria este un proces prin care oamenii i alte organisme codific,
nmagazineaz si refolosesc informaii.
Memoria este un proces psihic de reflectare a experienei anterioare prin
fixarea (ntiprirea i pstrarea), recunoaterea i reproducerea imaginilor
senzoriale, ideilor, strilor afective sau micrilor din trecut.
Procesele memoriei se desfaoar att n legatur cu reflectarea senzorial
ct i n legatur cu procesele de gndire i de limbaj, la unii oameni
predominnd memoria senzorial-intuitiv, la altii cea verbal-abstract.
Recunoaterea i reproducerea, ca procese ale memoriei sunt condiionate
de procesul fixrii, al memorrii.
Memorarea poate fi intenionat (voluntar) sau neintenionat
(involuntar). Recunoaterea se realizeaz n prezena stimulilor senzoriali sau
verbali care au acionat i anterior, n vreme ce reproducerea se realizeaz n
lipsa acestor stimuli. De aceea, n general recunoaterea se realizeaz mai lesne
dect reproducerea. Fenomenul invers memorrii este uitarea, care se manifest
prin incapacitatea de a reproduce sau de a recunoate, iar uneori prin
reproducere sau recunoatere eronat. Se pot diferenia memorarea logic i
memorarea mecanic, dar specific pentru om este memorarea logic, bazat pe
ntelegerea celor memorate.


95

Din punct de vedere neurofiziologic memoria poate fi explicat ntre
altele prin plasticitatea mare a sistemului nervos i n special a emisferelor
cerebrale, ca urmarea a excitaiilor provenite din scoara cerebral dup ce
stimulii au ncetat s acioneze prin fixarea legturilor condiionate care sunt cu
att mai consolidate, cu ct asocierile au fost repetate mai mult. n desfurarea
memoriei intervin diferite tipuri de asociaii : asociaia prin contiguitate n spaiu
i timp, asociaia prin asemnare i cea prin contrast. Caracteristice pentru
memoria uman sunt mai ales asociaiile logice, bazate ndeosebi pe relaiile de
cazualitate.
Termenul memorie i nvare sunt destul de greu de delimitat, ntruct au
multe aspecte comune. S ncercm n cele ce urmeaz s precizm sferele celor
dou noiuni. Am vazut mai sus c memoria este procesul psihic constnd n
reinerea, pstrarea, reproducerea unor fapte din experiena noastr anterioar.
S vedem acum prin ce se caracterizeaza nvaarea :
A) n timp ce memoria este, n special, o modalitate de reflectare,
nvarea se definete n special ca o activitate prin care ne fixm cunotinele n
memorie.
B) nvarea este o activitate mai complex dect simpla memorare.
nvarea implic un efort de nelegere, de sistematizare i de organizare a
cunotinelor, exerciii de utilizare a acestora in practic.
C) nvarea acoper o arie mai larg de fenomene dect simpla
memorare. Astfel, de exemplu, un elev rezolvnd probleme la matematic, i
perfecioneaz, prin acestea, priceperea de a rezolva probleme, de a utiliza
cunotinele matematice n mod independent i original.

Procesele memoriei

Dup cum rezul din cele de mai sus, principalele procese ale memoriei
sunt : ntiprirea, pstrarea i actualizarea. Ne vom ocupa pe rnd de aceste
procese.
a) Memorarea - este primul proces al memoriei, cel n care are loc
ntiprirea, fixarea experienei noastre. n procesul memorrii, legturile
nervoase se sistematizeaz i se constitue n stereotipuri dinamice. Dup cum ne
amintim, ntr-un stereotip dinamic e vorba de un ir de acte integrate ntr-un
ansamblu cu sens unitar. Cuvintele unei poezii nu se nir, pur i simplu, n
memoria nostr, cum se nir mrgelele unui irag.
b) Pstrarea odata memorate faptele sunt pstrate un timp mai scurt sau
mai ndelungat pn cnd vor fi reproduse sau vor servi la un act de
recunoatere. Pstrarea este deci al doilea proces al memoriei i este cuprins n
intervalul dintre memorarea i actualizarea celor memorate. n timpul pstrarii,
cunotintele noastre trec printr-un proces de prelucrare i sistematizare.
c) Actualizarea - este al treilea proces al memoriei, proces n care cele
pstrate n memoria noastr un timp oarecare sunt scoase la iveal i folosite ,


96

valorificate. Actualizarea se poate face prin recunoatere sau reproducere.
ntlnind un obiect, un fapt cunoscut n trecut, noi l recunoatem, adic ne dm
seama c am mai avut de-a face cu el n experienta noastr anterioar .
Recunoaterea poate fi mai vag sau mai precis. ntlnim uneori oameni care
ne apar ca figuri cunoscute. Nu avem nsa decat sentimentul acesta de ceva
cunoscut, familiar, fr s putem s relatm altceva despre persoana respectiv
(cine e, unde am cunoscut-o etc). Acesta este o recunoatere vag sau generic.
Alteori recunoaterea este mai precis.
Memoria o regsim ca:
- memorie imaginativ - prin conservarea, reproducerea imaginilor trecutului;
- memorie verbal logic - prin conservarea ideilor, informaiilor;
- mai controversat este i memoria afectiv - retrirea emoiilor trecute;

Mecanisme neuronale implicare n nvare i memorie

Memoria poate fi mprit n mod convenional n trei subcategorii:
memorie senzorial, motorie i central.
Memoria senzorial este de exemplu capacitatea ariilor corticale vizulale
de a asambla i a reine modele spiale pentru amintirea ulterioar. Memoria
motorie este capacitatea creierului de a nva i a reine informaii pentru
executarea ulterioar a unor aciuni. Memoria central este capacitatea
creierului de a asambla, integra i de a da sens unor informaii senzoriale i de a
le nmagazina pentru folosirea ulterioar la nevoie.
O caracteristic important a celor trei tipuri de memorie este capacitatea
creierului de a face asocieri. O demonstraie grafic a asocierii a fost oferit de
Pavlov, care a antrenat un cine pentru a face asocierea sunetului unui clopoel
cu mncarea; cinele a salivat la auzirea clopoelului (fig. 8-1). Aici, creierul a
fcut asocierea diferitelor informaii senzoriale cu mncarea. n mod clar, a fost
creat o cale dubl ctre o unitate neuronal obinuit (common neuronal unit
CNU) care a declanat salivarea. Se poate presupune c naintea acestui
experiment condiionat, calea de la stimulul original ctre CNU (S
1
) era deja
funcional, i calea ce aducea informaiile auditive era dormand sau chiar
inexistent. n timpul acestui proces condiionat, calea a doua (S
2
) devine
funcional, datorit probabil activitii ariilor de asociaie ale creierului. Astfel,
repetarea concomitent a celor dou sisteme presinaptice ntrete calea
auditiv, acest fenomen fiind prezis de Hebb cu 50 de ani n urm (fig 8-2).









97


Fig. 8-1 Condiionarea
Pavlovian.



















Fig. 8-2 Memoria i conexiunile
neuronale.

Dovada existenei sinapsei lui Hebb a fost adus de descoperirea
receptorului NMDA. Dup cum am prezentat i n capitolele precedente,
receptorul NMDA se leag de neurotransmitorul central excitator glutamat, i
este att un canal dependent de voltaj ct i unul dependent de ligand. Pentru a
se putea deschide, celula postsinaptic trebuie s fie depolarizat, i receptorul
trebuie s lege glutamatul. Depolarizarea acestor sinapse se datoreaz eliberrii
glutamatului de la situsurile presinaptice, acesta legndu-se de asemenea i la
ali receptori de pe suprafaa postsinaptic, aa numitul receptor kainat, un
receptor mai frecvent pentru glutamat n SNC (fig. 8-3).
Sinapsele lui Hebb au fost ntlnite la nivelul spinilor dendritici ale
neuronilor din hipocamp, celulelor piramidale i stelate i celulelor Purkinje ale
cerebelului. Dac terminalul opus receptorului NMDA elibereaz glutamat,
acesta se leag de receptorul NMDA, dar nu se deschide canalul, ce este blocat
de ionii de Mg
2+
. Dar dac i terminalul din apropierea receptorului kainat
elibereaz glutamat, membrana postsinaptic se depolarizeaz. Se nltur astfel
blocarea canalului efectuat de ionii de Mg
2+
i canalul se deschide, permind
ionilor de Ca
2+
s ptrund n celul. Prezena Ca
2+
intracelular activeaz protein
kinazele din celula postsinaptic, ducnd la generarea de oxid nitric (NO), ce


98

difuzeaz n celula presinaptic i induce i mai mult eliberarea glutamatului. n
mod alternativ, NO poate duce la sinteza mai multor receptori kainat. Procesul a
fost denumit potenare pe termen lung (long time potentiation LTP).
Fig. 8-3 Potenarea pe termen lung.

nvarea condiionarea clasic

nvarea este un proces n care creierul acumuleaz informaii din mediul
extern. Aceast definiie exclude cunoaterea instinctiv (intrinsec), cu care ne-
am nscut. nvarea a fost mprit n asociativ i neasociativ.
nvarea neasociativ a fost mprit n continuare n deprindere i
sensibilizare. Deprinderea este atenuarea unui rspuns comportamental la
aplicarea repetat de stimuli non-toxici. De exemplu, tresrim atunci cnd este
trntit ua, dar nu o s mai tresrim atunci cnd ua este nchis de mai multe
ori n timpul unui test. Sensibilizarea este un rspuns sporit la un stimul nociv.
De exemplu, atingerea cu blndee a pielii ce a fost n prealabil supus unui
stimul dureros va duce tot la un rspuns dureros.
nvarea asociativ - este mprit n condiionare clasic (Pavlovian)
i condiionare operant (instrumental).




99

Condiionarea clasic conceptul a fost prima dat introdus de Pavlov
(fig. 8-4), ce a creat asocierea n mintea unui cine a doi stimuli unul
condiionat i cellalt necondiionat. Stimulul condiionat este un stimul aplicat
care poate fi auditiv (de exemplu o voce sau un clopoel) sau vizual (o lumin).
Stimulul necondiionat este un stimul ce nu a fost testat de experimentator.
Stimulul necondiionat (hrana) produce un rspuns necondiionat. La observarea
mncrii (stimul necondiionat), cinele n mod reflex saliveaz (rspuns
necondiionat). Rspunsul este necondiionat deoarece nu este nnscut i nu
este dobndit prin nvare. O asociere ntre cei doi stimuli este realizat n
mintea cinelui dac stimulul condiionat (lumina) este urmat n mod repetat de
stimulul necondiionat (observarea mncrii).


































100
Fig. 8-4 Condiionarea clasic



Condiionarea operant (instrumental) este o form important a
nvrii asociative. Animalul nva c printr-un anumit comportament reuete
s obin un rspuns favorabil (primete o recompens), sau va fi pedepsit. Dac
recompensa este de exemplu plcut mncare atunci animalul va repeta
aciunea sa. Dac rsplata este nefavorabil, acesta nu va repeta aciunea, o
evit.
Condiionarea operant (nvarea stimul-rspuns) permite mbogirea
modalitilor motorii precise de reacie la anumii stimuli. nvarea stimul-
rspuns poate crea o nou reacie prin combinarea pas cu pas a unor elemente
preexistente n bagajul de cunotine al subiectului, sau ntrirea selectiv a unor
manifestri spontan aprute n comportamentul acestuia. nvare pas cu pas este
de exemplu scrierea unei litere aa cum se realizeaz ea la coal, nvarea unei
poziii tipice la balet (atunci cnd profesorul instructor aeaz efectiv cu mna
picioarele subiectului n poziia standard), nvarea reglrii microscopului
(atunci cnd profesorul conduce mna subiectului n potrivirea nclinaiei
obiectivului sau a poziionrii preparatului astfel nct elevul s obin claritatea
optim), folosirea efectiv a unor instrumente sau unelte etc.
ntrirea selectiv este gestul deliberat al profesorului de a rsplti reacia
de rspuns a elevului dndu-i satisfacie. Exemplu edificator este bunvoina
ncurajatoare dar foarte discret cu care profesorul creeaz situaia optim
manifestrii elevului n cazul unui copil n general timid, n momentul n care
acesta i exprim printr-un gest nehotrt disponibilitatea de a rspunde, uneori
doar privind n fa profesorul i cutndu-i privirea. Condiiile nvrii stimul -
rspuns:
Pe plan intern trebuie s existe un act terminal care produce satisfacie
celui ce nva, efect care ntrete legtura interiorizat. Actul terminal poate
fi unul nnscut (satisfacerea foamei) sau unul dobndit (lauda). A simi
satisfacie nseamn a face ceva cu plcere sau a obine o recompens (o
mncare, un obiect dorit, o laud, slbirea unei dureri). Aceast condiie exprim
legea efectului care spune c atunci cnd se formeaz o conexiune modificabil
ntre stimul i reacie i aceasta este urmat de satisfacie, legtura este ntrit.
ntrirea unei legturi stimul-reacie este semnalizat de sporirea frecvenei de
apariie a unui anumit rspuns la un anumit stimul sau de diminuarea unei
tendine anterioare.
Pe plan extern accelerarea nvrii are loc prin reducerea timpului
dintre apariia rspunsului nvat i apariia ntririi.

Burrhus Frederich Skinner a descris una din cele mai influente sisteme
pentru studierea procesului nvrii. El a fost interesat de explicaiile prin
contingen"ce duce la ce" i de aceea se ocupa de anticiparea
comportamentului mai mult dect de ntelegerea lui; rezult aadar c sistemul
su nu este o teorie n nelesul strict al cuvntului. n decursul cercetrilor, el a
conceput metode extrem de eficiente pentru controlarea comportamentului i


101

prin urmare el se ocup de metodele de antrenare. Ideile sale sunt de un interes
general pentru cei interesai n procesele educaionale, care au condus i la
metode speciale de instruire, cum ar fi mainile de nvat i nvarea
programat. Totui validitatea metodei sale cunoscute sub numele de
"condiionare operant" reiese cel mai clar din experimentele fcute pe animale.
El a pornit de la condiionarea reflex a lui Pavlov proces de formare a unui
nou reflex sau legturi temporare prin asocierea repetat a unui stimul
necondiionat (sunetul clopoelului) cu stimulul indiferent (hrana). Skinner,
respectnd aceleai condiii, a relevat un nou tip de condiionare deosebit de
cea pavlovian pe care o numete "condiionare operant". Semnificaia
condiionarii operante const n faptul c ea demonstreaz un al doilea mod de
manevrare a procesului de ntrire (de apsare, tragere, nvrtire) i astfel
subiectul obine recompensa. Este faimoas "cutia lui Skinner" (fig.8-5) n care
un obolan primete hrana dac apas pe o manet care deschide cutia. n aceste
experiene, animalul trebuie s emit un rspuns corespunzator pentru a produce
stimulul de ntrire i astfel s primeasc hrana. Spre deosebire de procedeul
clasic, obolanul flmnd trebuie sa apese prghia; dac nu face aa, mncarea
nu este prezentat. Animalul cerceteaz liber i n cursul acestei activiti emite
un rspuns care schimb mediul nconjurtor n aa fel nct i comportamentul
su interior este afectat. Aceste schimbri n mediul inconjurtor ar putea fi
numite recompense, dar este preferat de obicei termenul de "stimul de ntrire".
Cnd astfel de stimuli urmeaz unui rspuns, ei cresc probabilitatea ca animalul
s se comporte din nou n acelai fel. Astfel animalul nva, iar comportamentul
su se modeleaz n aa fel nct devine mai eficient n manevrarea mediului.

Fig. 8-5 - Cutia lui Skinner










Uneori o parte "irelevant" a comportamentului apare naintea
rspunsului care asigur recompensa. n 1948 Skinner o denumete
"comportament suspicios", deoarece maimua se comport ca i cum ar fi
obligat s fac acest lucru spre a obine recompensa dei nu s-a plnuit nici o
astfel de alturare de rspunsuri n prealabil. Analiza experimental a lui
Skinner, a comportrii animalelor, a atins un stadiu care permite studierea unor



102

sisteme complexe din organismele inferioare, la un nivel superior de rigoare
tiinific.

Memoria de scurt i lung durat

Memoria poate fi un proces labil, memoria de scurt durat (MSD) i
un proces stabil, memoria de lung durat (MLD).
Memoria de scurt durat dureaz secunde, minute sau ore. Este tipul de
memorie pe care noi l folosim atunci cnd cutm un numr de telefon s l
formm, iar numrul nu va rmne n memorie mai mult de cteva minute. Dac
am reine toate numerele de telefon pe care le-am format ntr-o via s-ar putea
s nu ne mai putem concentra asupra problemelor importante. Caracterul efemer
i labilitatea memoriei de scurt durat sugereaz faptul c are o baz
fiziologica poate o alterare trectoare a rezistentei sinaptice a anumitor ci
din creier.
Memoria de lunga durat dureaz zile, ani, decade. Aceasta deine
informatii importante despre viaa unui animal unde s gaseasc hrana sau un
partener,cum s evite un animal de prad sau otrav.

Relaia dintre MSC i MLD
Se crede c, n general informaia ce trebuie stocat trece mai nti prin
MSD i apoi n MLD. Acest transfer este numit consolidare. Am notat deja
faptul c MSD poate fi deosebit de MLD prin marea sa labilitate. Nu este
greu s ntrerupem MSD; se deosebire de aceasta, MLD este greu de nlocuit.
Rezult faptul c putem mpiedica consolidarea prin tulburarea MSD. Acest
lucru poate fi fcut prin expunerea creierului la diferite noxe: comoie, oc
electroconvulsiv (SEC), hipotermie, anumite medicamente,etc (fig. 8-6).

Fig. 8-6 - Trauma afecteaz
transferul informaiei de la
MSD la MLD.








Memoria declarativ, explicit - Memoria implicit, procedural

Se disting dou forme ale memoriei: memoria declarativ, explicit ce
nmagazineaz informaia ce poate fi reutilizat oricnd n mod contient. Este
nevoie de ea pentru a recunoate anumite lucruri animale, fee, fructe.


103

Memoria implicit, procedural nu necesit activarea contient pentru stocare
i rememorare. Ea este important de exemplu pentru a nva s cntm la pian.
Pentru a se forma memoria declarativ, informaia ajunge mai nti la
nivelul cortexului de asociaie pe calea ariei corticale senzoriale primare. De
aici, pe calea ariei 28, informaia ajunge la hipocamp, ce este important pentru
stocarea memoriei declarative de lung durat. Prin asocierea structurilor din
diencefal i cortexul prefrontal informaia este din nou stocat la nivelul
cortexului de asociaie (fig. 8-7).













Fig. 8-7 Memoria declarativ.

nformaia poate fi transferat de la nivelul MSD la nivelul MLD prin
repetiie. n mod particular chiar acest transfer de la nivelul MSD la nivelul
MLD este implicat n leziuni ale structurilor de mai sus ce duc la apariia de boli
neurodegenerative (ex. boala Alzheimer). n plus, stocarea memoriei poate fi
blocat prin intermediul ocului electric. Cel mai important neurotransmitor
din hipocamp este glutamatul. Formarea memoriei este indus de norepinefrin
i acetilcolin.
Lezarea hipocampului sau a conexiunilor lui duce la amnezie
anteroagrad. Pacienii afectai i vor aminti lucruri anterioare evenimentului
dar nu i ulterioare.
n sindromul Korsakoff (frecvent n alcoolismul cronic) poate apare att
amnezia anterograd ct i cea retrograd.
Memoria procedural (implicit) (fig. 8-8) nu este asociat cu leziuni ale
hipocampului. n funcie de sarcin, sunt implicai ganglionii bazali, cerebelul,
amigdala i ariile corticale. Att ganglionii bazali ct i cerebelul joac un rol
important atunci cnd nvm noi ndeletniciri. Impulsurile aferente ajung la
cerebel prin intermediul nucleilor pontini i olivari. Capacitatea de stocare a
cerebelului poate fi pierdut de exemplu prin lezarea toxic, boli degenerative, i



104

traumatisme. Proieciile dopaminergice ale substanei negre joac un rol
important n formarea memoriei procedurale.

Fig. 8-8 Memoria procedural.













Amigdala este important pentru condiionarea reaciilor de anxietate. Ea
primete informaiile de la cortex i talamus i influeneaz funciile motorii i
autonome (ex: tonusul muscular, palpitaiile) prin intermediul formaiunii
reticulare i hipotalamusului. ndeprtarea bilateral a amigdalei cu poriuni din
hipocampus i lobul temporal duce la amnezie i la un comportament fr
inhibiii (sdr. Kluver-Bucy).























105

Memoria

Unde este localizat memoria?

Karl Lashley, unul dintre pionierii cercetrilor privind neurobiologa
memoriei, a scris la sfritul carierei sale de cercettor n anii 50: Uneori
trecnd n revist dovezile privind localizarea memoriei, ajung la concluzia c
nvarea nu este cu putin!
Cel mai cunoscut rezultat al cercetrii lui Lashley este aa numita lege a
aciunii de mas sau echipotenialitii. Lucrnd cu obolanii, el a reuit s
arate faptul c abilitatea acestora de a memora un labirint nu a depins att de
mult de fragmentul cortexului cerebral care a fost eliminat ci de ct de mult a
fost excizat. n concordan cu aceast interpretare memoria labirintului a fost
distribuit peste tot n cortex, nefiind localizat mai mult ntr-o arie dect n alta.
Mai trziu, n anii 70, nregistrrile electrofiziologice de la obolanii care au fost
supui unui antrenament operant ntr-o cutie Skinner au furnizat rezultate
similare. Se pare c celulele din tot creierul au fost activate n timpul procesului
de nvare.
n ciuda acestor rezultate circuitele memoriei ncep s fie localizabile n
creier abia acum. De asemenea, observaiile aciunii de mas indic numai o
stimulare general prin tot creierul cnd survine nvarea, dar cile actuale sau
circuitele unde au loc schimbrile sunt destul de abstracte.
n zilele nostre se crede c ariile primare avnd implicaii n baza
memoriei sunt cerebelul, hipocampul, amigdala i cortexul cerebral.
O regiune important a creierului implicat foarte mult este hipocampul
(fig. 9-1). Se tie de mai muli ani faptul c o leziune a hipocampului la om
determin o profund tulburare a memoriei de scurt durata. Dac atenia lor
este confuz, distras, pacienii nu i pot aminti listele de cuvinte sau nume de
obiecte care tocmai au fost memorate. Nu i pot aminti ce zi este sau ce au
mncat la micul dejun. Deocamdat, memoriile de lung durat sunt intacte.
Vom vedea n capitolul urmtor c boala Alzheimer, unde hipocampul este n
mod particular afectat, este caracterizat de o pierdere profund a memoriei de
scurt durat.
Rolurile hipocampului pot fi structurate astfel:
9 Este implicat n formarea memoriei de scurt durat
9 Realizeaz facilitarea legturilor interneuronale
9 Particip la transferul datelor n memoria de lung durat
9 Rol fundamental n formarea memoriei spaiale




106

Fig. 9-1 - Hipocampul

La obolani, se poate arta c hipocampul este clar implicat n
comportamentele legate de orientarea spaial (fig. 9-2). De exemplu, un
obolan poate fi aezat pe o platform central a unui labirint n form de stea
(radial maze). Pe fiecare bra al labirintului este aezat o momeal cu mncare.
Strategia optim este aceea de a vizita fiecare bra n rotire, asigurndu-se c nu
se pierde timpul i energia prin intrarea ntr-un bra fara momeal, gol. Dac
obolanii se pot orienta singuri prin observarea indiciilor vizuale de deasupra i
din jurul labirintului, adesea ei nu viziteaz fiecare brat, n rotire, dar alearg se
pare la ntmplare, amintindu-i prin intermediul indiciilor vizuali care bra l-au
vizitat i pe care nu.














Fig. 9-2 Labirint n stea obolanul este pus pe o platform central;
apa sau hrana sunt puse la captul unor brae; dac memoria spaial este
neasociat, obolanul nu ar trebui s intre de dou ori prin acelai bra.

107

n mod similar, dac un obolan este forat s gseasc o platform
ascuns sub apa tulbure (fig. 9-3), obolanul poate face acest lucru numai prin
nvatarea indiciilor vizuale din camera care nconjoar rezervorul. Se spune c
animalele poart o hart cognitiva n creierul lor. obolanii cu hipocampul
lezat se descurc semnificativ mai puin n aceast sarcin. Este ca i cum
abilitatea lor de a forma i/sau stoca o hart cognitiva a fost distrus.

Fig. 9-3 Labirintul de ap
obolanul este pus ntr-un
rezervor mare plin cu ap. Apa
este tulburat prin adugarea de
lapte. Pn la un anumit nivel n
rezervor, exact sub suprafaa, este
o platform. obolanului i se cere
s memoreze mprejurrile
(poziia luminilor, uii, mesei) cu
scopul de a merge ctre
platform.

Exist dovezi solide privind implicarea cerebelului n reflexele
condiionate adaptative pentru evitarea stimulilor.
Experimentele care presupun realizarea cu pruden a lezrii,
microinfuziei de droguri, nregistrrii electrofiziologice i microstimulrii
electrice arat c anumite regiuni ale cerebelului sunt decisive n stabilirea i
meninerea acestor reflexe condiionate. Aceste regiuni includ nucleul
interpositus ipsilateral (la baza cerebelului) i celulele Purkinje uor de
identificat n cortexul cerebelos. Se crede c astfel de legturi ntre sinapsele de
acest fel joac un rol esenial n procesul memoriei. Exist o dovad
covritoare, i anume c cerebelul joac un rol important n performana
micrilor de finee. De aceea nu este surprinztor s aflm c cerebelul este, de
asemenea, profund implicat n rsunsurile de nvaare adaptative la stimulii de
aversiune ce provoac disconfort.
Se tie c celulele Purkinje exprim nivele nalte de ARNm al
receptorului pentru glutamat (GluR1m). GluR1m este legat printr-un mesager
secund (proteinele G) de fosfoinozitol (PI). Din acest punct de vedere este
interesant de notat c, n ultimii ani, oarecii knockout au fost folosii pentru a
invalida gena GluR1m. oarecii rezultai arat defecte comportamentale
interesante care au fost atribuite pierderii GluR1m n hipocamp i cerebel. n
detaliu, asemenea oareci arat defecte profunde ale coordonrii motorii i o
uoar scdere a reflexului de clipire al ochiului. Poate, cel mai semnificativ
dintre toate, este pierderea substanial sau chiar total a depresiei pe termen
lung (long term depression LTD) a sinapselor celulelor Purkinje.

108


Alte formaiuni neuronale implicate n formarea memoriei:
9 Amigdala implicat n formarea memoriei afective; particip la
formarea memoriei implicite i explicite.
9 Cortexul prefrontal primete aferene de la talamus, amigdal, i
hipocamp. Este locul de formare i organizare al memoriei
episodice i de lucru.
9 Cortexul posterior parietal de asociaie implicat n memoriile
declarative, episodice.

Dovezi c hipocampul nu este singura regiune implicat n consolidarea
memoriei de scurt durat vin din experimente cu inhibitori farmacologici i
manipulri genetice pe un numr de regiuni ale creierului de obolan. Testarea
comportamentului folosit n aceste experimente a fost condiionarea prin team
(fric). n acest test un stimul inofensiv, asemeni unei lumini sau unui sunet
audibil, este asociat cu o lovitur de picior. Asociaia este repede nvat i
dup un numr mic de asocieri stimulul condiionat singur provoac reflexul de
clipire al ochiului: rmine nemicat, crete pulsul, este speriat, etc. Se poate
spune c multe regiuni cerebrale sunt implicate n aceast condiionare, dar o
singur cale intensiv investigat duce de la hipocamp spre amigdal la cortexul
entorinal i n final la cortexul parietal.
Infuzia de ageni farmacologici AP5 (un antagonist al receptorului pentru
NMDA) i/sau muscinol (un agonist al receptorului pentru GABA
A
) fie n
hipocamp, fie n amigdal imediat dup antrenament, a determinat amnezia
retrograd profund. Acest lucru indic faptul c circuitele care folosesc
receptorii pentru NMDA si GABA n acele regiuni au fost implicate n
condiionarea prin team (fric). Mai mult, s-a gsit c, dac receptorul
antagonist CNQX pentru AMPA este injectat n hipocamp i/sau n amigdal la
o zi dup antrenament i naintea testrii, condiionarea prin team s-a pierdut;
dac este injectat n cortexul entorinal la o zi, sau la 31 de zile dup antrenament
i naintea testrii, condiionarea s-a pierdut; i n final, dac s-a injectat n
cortexul parietal la 60 de zile dup antrenament i naintea testrii condiionarea
prin fric a fost blocat. Aceste experimente au fost interpretate artnd c
modificrile metabolice induse de memorare dispar destul de rapede n
hipocamp i amigdal, mai uor n cortexul entorinal i cel mai greu dintre toate
dispar n cortexul parietal. Acestea indic faptul c un numar de regiuni
cerebrale diferite sunt implicate n mod distinctiv n formarea sau recuperarea
condiionrii prin team.
Baza fizic a memoriei trebuie s fie modificarea cilor nervoase din
creier. Conexiunea dintre eferene i aferene este modificat, fie facilitat, fie
inhibat. Poate ar trebui sa lum n considerare faptul c iniial creierul a fost
compartimentat i prevzut cu ci de legatur ntre input-ul senzorial i output-ul
motor. nvarea face o selecie ntre aceste ci. Se asigur c unele devin mai
109

mult sau mai putin difereniate permanent de altele i c impulsul circul
preferenial (sau dimpotriv) prin aceste cai. Astfel, ntr-un fel, nvarea poate fi
vzut ca o prelungire a labilitii la adult pe care am vzut-o punnd stpnire
pe creier n timpul dezvoltrii.
Am notat n capitolele precedente faptul c potenialele de aciune sunt
evenimente de tipul totul sau nimic. Segmentul iniial se descarc sau nu se
descarc. Odat ce impulsul este iniiat se propag far atenuare. Nu exist nici
o ntoarcere, cretere sau scdere a amplitudinii sau vitezei. Nu este ns i cazul
sinapselor. S-a vazut c potenialele postsinaptice sunt evenimente gradate. S-a
mai observat c locurile unde apar sinapsele pe corpul neuronal au o legatur
decisiv asupra efetului lor pe celulele postsinaptice. De asemenea, s-a obsevat
c mrimea sinapselor , cantitatea de neurostransmitori eliberai cnd apare un
potenial de aciune, tipul de neurotransmitor, tipul i numrul receptorilor din
membrana postsinaptic, toate acestea influeneaz magnitudinea, durata i tipul
evenimentului postsinaptic.
De aceea nu este surprinztor faptul c neurobiologii privesc sinapsele
mai mult ca pe un loc unde au loc schimbrile de baz i responsabile pentru
memorie.

Memoria la nevertebrate

Anumite tipuri de sisteme nervoase la nevertebrate furnizeaz ele nsele
informaii importante n cercetrile neurobiologice.
Genomul de dimensiuni reduse i nivelului ridicat al cercetrilor pe
Drosofila, a fcut posibil descoperirea unor mutaii unice care afecteaz
nvarea i apoi s se caute produsul genic implicat.
Testul de nvare asociativ cel mai folosit cu Drosofila const n a
asocia un stimul olfactiv sau electric cu un stimul gustativ (fig. 9-4). Stimulul
gustativ (stimul necondiionat) este de obicei sucroza, pe care Drosofila il va
ingera. Stimulul olfactiv (stimul condiionat) poate fi unul din substanele
odorizante la care este sensibil insecta. Stimulul electric neplcut (advers) (de
asemenea stimul condiionat) este reprezentat de reeaua care poate genera
aproximativ 90V curent alternativ. Nu este dificil s condiionezi musculia s se
apropie de o surs odorant asociat anterior cu sucroza i s evite o surs
odorant asociat anterior cu un oc electric.
Acest test s-a folosit pentru a izola mutanii deficienti pentru mecanismele
nvrii sau memorizrii necesare acestei sarcini. Astfel au fost identificate un
numr mare de astfel de mutani. Fiecare determin un deficit specific.
Dunce (dnc), primul astfel de mutant izolat, arat o capacitate de nvare
apreciabil dac este testat la 30s dup antrenamentul condiionant, dar dup
aceea memoria sa se degradeaz rapid. Aceast mutaie este localizat pe
cromozomul X i se pare c afecteaz o fosfodiesteraz dependent de AMPc
110

(PDE 2). n plus faa de deficitul lor de memorie, musculiele dnc prezint i o
reducere a acomodrii i a sensibilizrii.























Fig. 9-4 - Aparat pentru conditionarea Drosophilei. Musculiele de oet
sunt puse ntr-un tub care poate fi glisat n spate i n afar de-a lungul
deschizturilor spre alte tuburi. n poziia de repaos, tubul casa este opus
unui tub de repaos care este perforat pentru a permite aerisirea. Tuburile test
A, B, C, D conin grilaje nvelite cu sunstana odorant. Grilajele sunt de
asemenea conectate la o surs ce d 90V, AC , oc. Musculiele sunt determinate
s zboare n tuburi prin folosirea fototaxiei lor ctre lumin. Condiionarea poate
fi realizat prin folosirea fie a unui stimul atractiv (sucroza), fie a unui stimul de
aversiune (oc electric). Memoria poate fi astfel testat n cel de-al II-lea set de
tuburi (A, B).

Acest fapt sugereaz poate c, cel puin la Drosophila, memoria de tip
asociativ mprtete un mecanism comun cu cea de tip non-asociativ.
Muanii Dopadecarboxilazei (Ddc), spre deosebire de dnc, nu reuesc s
nvee asociaiile de la nceput. Enzima DOPA decarboxilaza (sau aromatic-1
amino acid decarboxilaza) este necesar att pentru sinteza dopaminei ct i a
serotoninei. Musculiele deficiente pentru aceti neurotransmitori apar astfel
incapabile s nvee asocierea stimul odorant-oc i stimul odorant-sucroza. Mai
111

mult, este posibil s se mperecheze musculiele cu leziuni pariale ale genei i
s se ararate c ele au o abilitate redus de a nvata cele dou asociatii. Cu alte
cuvinte, se pare c exist un efect de dozare. Mai interesant, se poate arta c
aceti mutani pariali nu uit ce au nvat. Astfel, mutaia Ddc afecteaz
nvarea dar nu i reamintirea. Se pare astfel c dopamina i/sau serotonina sunt
necesare pentru nvtarea asociaiei stimul odorant-sucroz i stimul odorant-oc
electric la Drosofila, dar nu pentru reinerea sau recuperarea datelor memorate.
n plus fa de distincia dintre nvatare i recuperarea a ceea ce a fost
nvat, memoria Drosofilei se supune i ea regulii generale de a fi divizibil n
dou faze: de scurt durat i de lung durat. Musculiele normale pot reine un
reflex conditionat pentru mai mult de o sptmn. Musculiele purttoare ale
mutaiei amnesiac (amn) au artat o absena total a memoriei de lung durat.
Cnd au fost testate pentru un reflex condiionat olfactiv la cteva secunde dup
antrenament, ele nu au putut fi deosebite de musculiele normale (de control).
Cnd au fost testate o or mai trziu, memoria lor dispruse complet, n vreme
ce musculiele de control reacionau nca bine. Procesul de achiziie a datelor nu
fusese afectat, n schimb cel de reinere da. S-a artat c gena amnesiac codific
un pre-pro-neuropeptid ce stimuleaz sinteza de AMPc. nc odat, datele
experimentale indic aceeai bnuial. Mai mult, amn este puternic exprimat n
doi neuroni dorsali mari (neuronii mediali dorsali pereche) ce i trimit
eferenele ctre corpii pedunculari. Dac reciclarea veziculelor sinaptice n
aceti neuroni este blocat, memoria de lung durat este afectat n acelai fel
ca la mutantul amnesiac.

Memoria la mamifere

S presupunem c mecanismele moleculare care stau la baza memoriei
sunt asemntoare n tot regnul animal i c dezvoltarea spectaculoas a
memoriei la mamifere i n special printre primate este datorat n mare msura
dimensiunii crescute i complexitii sistemului nervos. Marea complexitate
structural permite interaciunea dintre circuitele neurale.
Se consider c memoria explicit sau declarativ are legatur cu
hipocampul care este profund implicat. De aceea este interesant s menionm
c dou dintre procesele neurofiziologice despre care s-a crezut c stau la baza
acestui tip de memorie au fost detectate mai inti n hipocamp. Aceste procese
sunt denumite potenare post-tetanic (PPT) sau potenare pe termen scurt (PTS)
i potenare pe termen lung (PTL).

Potenarea post tetanic si potenarea pe termen lung

Cnd un neuron presinaptic este stimulat din punct de vedere
experimental cu o frecven ridicat, chiar i pentru cteva secunde,
excitabilitatea sinapsei este sporit, sau potenat. Eficiena mai bun a
112

transmisiei sinaptice poate dura ore sau chiar sptmni i este denumit
potenare pe termen lung (fig. 9-5).



Fig. 9-5 - Potenarea pe
termen lung.













Potenarea post tetanic a reprezentat un candidat pentru baza fizic a
memoriei pentru muli ani. Se poate arta c dup un flux de impulsuri care a
fost direcionat ctre anumite sinapse, excitabilitatea membranei postsinaptice
crete semnificativ. Cu alte cuvinte impulsurile ulterioare n celulele
presinaptice induc depolarizri presinaptice mai mari n celula postsinaptic i
astfel au o ansa de depolarizare mai mare a segmentului iniial ctre valoarea
prag i iniierea unui potenial de actiune (fig. 9-6). PPT persist n general
pentru cteva ore dup care membrana postsinaptic revine la normal.


Fig. 9-6 - Potenarea post
tetanic. (A) Impulsuri n neuronul
presinaptic. (B) Amplitudinea
EPSP n neuronul postsinaptic.
Dup o stingere rapid a stimulrii
tetanice, magnitudinea EPSP este
crescut i rmne crescut pentru
o peroad de timp considerabil.





113

Potenarea pe termen lung difer de PPT ca timp, n loc de cteva ore
aceasta persist zile, saptmini i chiar luni. Pentru a induce PTL simularea
trebuie s fie de intensitate mai mare dect pentru PPT. Este evident c aceste
fenomene electrofiziologice sunt n concordan cu mecanismul memoriei.

Cile din hipocamp

Este important de tiut c exist trei elemente majore ale cailor excitatorii:
fibrele muchioase din girusul dentat spre regiunea denumit CA3; colateralele
Schaffer ctre regiunea denumit CA1 (fig. 9-7) i fibrele perforante. Se tie
faptul c PTL, generat de stimulri repetitive ale fibrelor perforante i Schaffer,
depinde de prezena receptorilor NMDA n sinapsele lor; spre deosebire ns,
PTL generat de activitatea din fibrele muchioase nu depinde de prezena
acestor receptori pentru NMDA.













Fig. 9-7 - Seciune transversal prin hipocamp care arat cile excitatorii.
Impulsurile nervoase intr n hipocamp prin calea perforant din cortexul
entorinal. O sinaps este facut cu o celul granular n girusul dentat.
Axonul (fibra muchioas) celulei granulare duce excitaia spre dendrita
celulei piramidale n CA3. Axonul celulei piramidale CA3 este cunoscut ca
fibr colateral Schaffer i duce excitaia ctre celula piramidal din CA1.

Fibrele colaterale Schaffer i fibrele perforante

S lum mai nti n considerare cile dependente de receptorul NMDA.
Curenii de Ca
2+
sunt din nou profund implicai. Dac un chelator de Ca, EDTA,
este injectat n celulele postsinaptice, se poate arta c PTL este inhibat. Este de
notat faptul c celula postsinaptic este cea afectat, nu terminaia presinaptic.
Aceast diferen este confirmat de faptul c prin blocarea receptorilor
glutamatului de pe aceste membrane postsinaptice se blocheaz de asemenea i
PTL. Nu pot fi excluse unele tipuri ale reaciei inverse de la membrana
114

postsinaptic la cea presinaptic. Nu este imposibil ca evenimentele biochimice
induse n celula postsinaptic printr-o ploaie de transmitori de la un terminal
presinaptic tetanizat s conduc la eliberarea un anumit material trofic n fanta
sinaptic care afecteaz membrana presinaptic. Exist, de asemnea, dovezi c
PTL este asociat cu o eliberare sporit a aminoacizilor excitatori glutamat i
acid aspartic - din terminaiile presinaptice. S privim mai nti la natura
rspunsului postsinaptic la stimularea tetanic.
Exist cel putin trei tipuri farmacologice distincte de receptor glutamat:
AMPA, KA si NMDA. De asemenea, receptorul pentru NMDA controleaz
canalul de Ca
2+
care poate fi deschis numai de glutamat cnd membrana a fost
depolarizat prin 30mV. Se cunosc, de asemenea, antagoniti pentru receptorul
NMDA. Civa din acesti antagonisti, asemeni D-2-amino-5-fosfononvaleriate
(D-AP5) i pheneciclidina (PCP) au fost folosii n analiza bazei moleculare a
PTL in hipocamp.
Se poate arta c att D-AP5 ct i PCP mpiedic instalarea PTL n
regiunile CA1 i girusul dentat (GD) din hipocamp. De asemenea, se poate
arta, pe scurt, c n timp ce antagonistii NMDA blocheaz rspunsul la o
stimularea cu freven nalt, tetanic, raspunsul la stimuli cu frecven joas,
non-tetanic (mediat probabil prin receptorii pentru KA si AMPA) este
neafectat.
Mecanismul sugerat se bazeaz pe o observaie bine dovedit, i anume c
ionii de Mg
2+
blocheaz receptorii NMDA la un potenial de repaus. De aceea,
este sugerat c stimularea cu frecven joas, elibereaz glutamatul din
terminalele presinaptice, n timp ce activarea receptorilor non-NMDA i
inducerea de depolarizari presinaptice n celulele subiacente nu determin o
depolarizare postsinapic suficient pentru a elimina blocada Mg
2+
de pe
receptorii NMDA. Blocada este oricum eliminat de depolarizarea postsinaptic
semnifcativ mai mare indus de stimularea de frecvena nalt (tetanic) a
fibrelor aferente. n acest caz, terminaiile presinaptice vor elibera cantiti mari
de glutamat care prin intermediul receptorilor KA si AMPA va determina o
depolarizare extins a membranei postsinaptice.
Astfel, deschiderea canalului de Ca
2+
al receptorului NMDA este
dependent de stimularea tetanic. Influxul de lung durat al ionilor de Ca
2+
poate avea ca rezultat o serie de consecine: poate afecta excitabilitatea
membranei postsinaptice sau poate activa protein kinaza A, care poate afecta, n
schimb, excitabilitatea membranei prin fosforilarea proteinei membranare sau, n
cele din urm, poate aciona ca un mesager secund pentru a iniia o biochimie
citosolic sau genomic probabil prin inducerea sintezei sintetazei oxidului
nitric (NOS) sau activarea NOS prezent deja n citosol.




115

Cile fibrelor muchioase

S-a observat c PTL nu a fost dependent de mecanismul de receptor al
NMDA n fibrele muchioase. S-a demonstrat c PTL n aceste ci are dou
faze: una timpurie (PTL-E: scderea ctre nivelul de baz n aproximativ 3 ore)
i una ntrziat (PTL-L: rmnerea la peste 200% din nivelul de baz la 6 ore
sau mai mult). Pe lng independena de receptorii NMDA, calea fibrelor
muchioase difer de celelalte dou ci prin aceea c, cel putin PTL-E este indus
presinaptic. Se ridic intrebarea: este o biochimie similar la baza acestei
anatomii diferite?
Rspunsul este afirmativ. n timp ce PTL-E este neafectat de inhibitorii
proteinei i sintezei de ARNm, PTL-L este sever tulburat. Ambele faze folosesc
sistemul AMPc/PKA, dar numai faza PTL-L implic sinteza unei noi proteine.
Care este noua protein sintetizat ca rspuns a activarii situsului CRE?
Au fost izolate un numr diferit de neurotrofine. Diferitele neurotrofine i
receptorii lor sunt exprimai selectiv n diferite regiuni ale creierului. Dovezile
acumulate arat c nivelele de ARNm ale neurotrofinelor i receptorii lor trk
variaz cu activitatea neuronal. Se poate arat n hipocamp c nivelele de
ARNm al neurotrofinelor cresc ca rspuns la stimularea celulelor
glutaminergice, iar evenimentul opus (scderea ARNm al neurotrofinelor) apare
cnd celulele GABA-ergice sunt stimulate. n prezent exist discuii n
contradictoriu dac neurotrofinele sunt eliberate pre- sau postsinaptic, sau poate
n ambele cazuri. Oricare ar fi adevrul se pare c neurotrofinele care au fost
eliberate in fanta sinaptic cresc dimensiunea butonului sinaptic i iniiaz
dendrita i spinul dendritic, nmugurind.

Proemineneele dentritice

Am vzut n capitolul 1 faptul c dendritele multor neuroni din cortexul
cerebral sunt acoperite de mici protuberane: spinii sau epile dendritice.
Aceste protuberane formeaz suprafeele dendritice la majoritatea celulelor
principale din cortexul cerebral. Dei sunt structuri permanente s-a observat c
pot varia n ceea ce privesc mrimea, forma i numrul ca i rspuns la
activitatea cerebrala. Aceste protuberane au fost considerate pentru mult timp a
fi impilcate n schimbrile plastice care stau la baza memoriei pe termen lung.
Dimensiunile pot varia de la o regiune cerebral la alta. Cele mai mici au o
lungime de 0,2 m i un volum de aproximativ 0,04 m
3
,

iar cele mai mari,
lungimea de 6,5 m i volumul de 2 m
3
. n figura 9-8 este reprezentat un spin
reprezentativ, dar exist multe variaii i aceti spini se ramific frecvent. n mod
caracteristic spinul matur are un cap bulbos ataat de dendrit printr-un gt
ngust . Dendrita apical a unui neuron piramidal mare din cortexul cerebral
poate dezvolta mii de spini.
116
























Fig. 9-8 - Structura spinului. Imagine marit a spinilor de pe o dendrit
apical a celulelor piramidale corticale.

n mod normal, spinii prezint o ultrastructura complex. Membrana de
sub butonul sinaptic (i spinii pot realiza pna la 3 contacte sinaptice) dezvolt o
densitate postsinaptic caracteristic (PSD). Microscopia electronic prin crio-
fracturare arat un numar mare de particule (c. 2800 m
2
) despre care se cred c
sunt canale declanate de glutamat. n plus, mai mult de 30 de proteine diferite
au fost detectate n fraciunile subcelulare bogate n PSD. Acestea includ
molecule receptor (n special receptorii pentru glutamat), protein-kinaza
(inclusiv CaM kinaza 2), proteine ale citoscheletului (ex. actina, MAP,
neurofilamente), proteina cu rol structural PSD-95 i cteva enzime metabolice.
Aceste proteine sunt asociate cu structura destul de complex a organitelor
vizibil la microscopul electronic.
Aceast structur a organitelor formeaz aparatul spin care este
construit n mare masur din reticul endoplasmic neted (REN). Asemeni altor
tipuri de REN, acesta depoziteaz ioni de Ca
2+
care pot fi eliberai de ctre
mesagerii secunzi metabotropici asemeni IP
3
. Poliribozomii sunt de obicei
prezeni dar mitocondriile sunt absente, cu excepia spinilor mari ai unor celule
din cortexul cerebral. Pe lnga REN, aparatul spin conine o bine dezvoltat
117

reea filamentoas format n mare parte din actin. La nivelul gtului spinilor,
actina este aranjat n fascicole paralele, iar la nivelul capului formeaz o larg
reea mpletit.
Spinii constituie aferenele excitatorii majore pentru celulele cortexului
cerebral, cortexului cerebelos i hipocampului. De obicei, exist un singur buton
presinaptic la nivelul capului spinului, iar ocazional ali butoni cu rol modulator
pot fi observai la nivelul gtului.
A existat un mare interes n stabilirea rolul spinilor n potenarea pe
termen lung i n alte schimbri ce stau la baza plasticitii cerebrale. A fost
sugerat faptul c, ngustarea de la nivelul gtului spinilor concentreaz EPSP i
evenimentele ulterioare de la nivelul capului spinului. Dac de exemplu capul
conine receptori pentru AMPA, KA i NMDA atunci eliberarea de glutamat va
avea o ans mai mare de a reduce potenialul suficient pentru a elibera blocada
Mg
2+
-ului de pe receptorul NMDA.
Exist dovezi ce susin aceast ipotez. Studiile de dezvoltare arat c
potenarea pe termen lung depinde nu numai de existenta canalelor de NMDA
dar de asemenea i de numrul de spini prezent. Mai mult, atunci cnd spinii se
matureaz, gturile lor tind s se ngusteze iar potenarea pe termen lung s se
organizeze.
n concluzie, probabil c trebuie s ne imaginm spinul ca un
compartiment separat, sau ca un micro-domeniu independent. Datorit unui
gt ngust, orice schimbri ale suprafeei sinaptice care induce o stare
intrabulbar modificat sunt probabil mai puin disipate de activitatea din restul
corpului neuronului. n cultura de esut, spinii se pot forma n mai puin de 2 ore.
Imaginile de ME ale spinilor, care i arat ca nite spini de pe tulpinile de
trandafir, nu ar trebui s ne induc n eroare, considerndu-i structuri
permanente, statice; exist destule dovezi care arat c aceti spinii sunt ntr-o
continu schimbare de form i poziie. Asemenea schimbri au fost observate
n timpul nvrii, iar degenerarea lor a fost vazut n patologii ale disfunciei
cerebrale, n special neurodegenerarea la btrini. Spinii dendritici constituie un
nivel de organizare ntre complexele macromoleculare asemeni ribozomilor i
membranelor cu rol structural i neuronul.










118

Patologia molecular a unor sindroame i maladii
neurologice

Prionii i maladiile prionice

Prionii sunt particule infecioase care sunt cauza unui grup de maladii
neurodegenerative caracterizate prin degenerarea sistemului nervos central. Ei
sunt lipsii de orice tip de acid nucleic i pot induce o serie de maladii att la om
ct i la animale. La om, cele mai cunoscute sunt: maladia Creutzfeld-Jacob
(CJD), sindromul Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), insomnia fatal
familial (FFI), maladia Kuru i sindromul Alpers (ntlnit numai la copii), iar la
animale: scrapie (la oi i capre), encefalopatia spongiform bovin (BSE) sau
boala vacilor nebune, encefalopatia spongiform a felinelor, a cervidelor, etc.
Procesul care declaneaz boala este reprezentat de conversia unei
proteine normale, sintetizat n mod natural n creierul tuturor mamiferelor
(PrP
c
), ntr-una mutant, anormal (PrP
Sc
). n funcie de factorul care induce
conversia PrP
c
n PrP
Sc
, natura acestor afeciuni poate fi genetic (n cazul unei
mutaii punctiforme a genei pentru PrP, transmis autozomal dominant),
infecioas (ca urmare a consumului alimentelor contaminate, a folosirii unor
instrumente chirurgicale nesterile, injectrii unor hormoni derivai din hipofiza
prelevat de la cadavre), sau sporadic (datorat unor mutaii spontane ale genei
PrP, care intensific rata conversiei proteinei prionice, ct i unor factori
necunoscui).
Maladiile prionice reprezint un grup heterogen de disfuncii
neurodegenerative cunoscute ca encefalopatii spongiforme transmisibile (TSE),
ce au n comun leziuni cerebrale, produse prin degenerescena vacuolar a
neuronilor. Post-mortem se constat un aspect spongios al creierului, aspect
datorat prezenei vacuolelor care se gsesc n special la nivelul substanei
cenuii, corespunztor corpilor neuronali.
Toate aceste maladii sunt asociate cu alterarea conformaional
determinat de conversia formei normale a proteinei prionice, sensibil la
proteaz (PrP
C
), la o form rezistent la proteaz (PrP
Sc
), marker specific TSE-
urilor; aceast modificare are loc doar dup ce proteina prionic a fost ancorat
la nivelul membranei celulare.
Atunci cnd la nivelul genei care codific proteina prionic normal, au
loc mutaii punctiforme, se realizeaz sinteza unei izoforme anormale, denumit,
dup numele bolii la care a fost studiat PrP scrapie sau PrP
Sc
. Aceast
protein scrapie mai este cunoscut si sub numele de prion. Conceptul de prion a
fost introdus de Prusiner n urma studierii scrapiei la oi (encefalopatia
spongiform a ovinelor). Prionii reprezint o categorie de ageni infecioi,
considerndu-se c sunt un mister din punct de vedere biologic, deoarece, n
119

structura lor intr doar o molecul proteic. Fiind lipsii de genom, difer de
toate categoriile de ageni infecioi cunoscute pn n prezent, prin faptul c nu
conin nici un tip de acid nucleic (ADN sau ARN). Este interesant de relatat i
faptul c prionii rezist la aciunea multor factori fizico-chimici (fig. 10-1).
Prin analogie, forma normal a acestei proteine, prezent n condiii
normale n celul, a fost desemnat PrPP
C
(proteina prionic ceular).











Fig. 10-1 - Reprezentarea activitii infecioase a prionului i a
organismelor cu grad diferit de organizare a ADN, sub aciunea UV.

n ncercarea de a descifra cauza care st la baza apariiei acestor maladii,
au fost formulate mai multe teorii. Imposibilitatea de a descoperi, pe preparate
provenite de la pacieni cu TSE, un agent infecios reprezentat de un acid
nucleic, precum i rezistena foarte mare a acestor maladii la tratamente, care de
obicei distrug acidul nucleic, conduce la formularea ipotezei proteinei prionice
infectante. Aceast ipotez a fost postulat n 1982, de ctre Stanley Prusiner
care susine etiologia proteic a TSE, i presupune c PrP
Sc
ar aciona ca matri
n conversia izoformei PrP
C
normale, n PrP
Sc
asociat cu boala. Astfel, n
aceast viziune, proteina prionic se autopropag prin contactul cu proteina
normal, pe care o determin ntr-un anume fel s adopte o conformaie diferit
fa de cea iniial, lund forma prionic. Aceste modificri se propag n lan,
astfel nct noile particule infecioase modific n continuare alte proteine
prionice normale cu care vin n contact. S-a demonstrat c n absena acestei
proteine normale, PrP
Sc
este incapabil de a determina apariia bolii. Una din
lacunele acestei ipoteze este faptul c nu poate explica cum o molecul proteic
poate determina proprieti biologice diferite precum i diferite forme de TSE.
S-ar prea, totui, c diferitele forme de TSE ar fi determinate de diferite
conformaii i/sau de nivelul diferit de glicozilare al proteinei prionice.
O alt ipotez incrimineaz un agent infecios asemntor virusurilor,
numit virino, ale crui copii ar permite dezvoltarea diferitelor variante ale bolii
neurodegenerative i, ocazional, schimbarea caracteristicilor prin mutaie.
Acesta este un agent infecios subviral alctuit dintr-o molecul mic de acid
120

nucleic, asociat cu o protein codificat de celula gazd. In aceste condiii se
pare ca virino este asociat cu izoforma scrapie a proteinei prionice.
Totui, ipoteza cea mai vehiculat este c PrP
Sc
ar fi ea nsi principalul
i chiar singurul component al agentului infectios. Aceasta ipotez, protein
only, propus de Griffith n anul 1967, arat c propagarea prionilor ar avea loc
prin intermediul PrP
Sc
care se replic cu nalt fidelitate prin recrutarea PrP
endogene. In absena acestei forme, s-a artat c PrP
Sc
este incapabil de a se
replica i de a induce boala. Pentru a fi infecioas, PrP
Sc
trebuie s gseasc n
celula infectat molecule identice din punct de vedere chimic, pentru a le
modifica structura.

Structura PrP
C


Proteina prionic celular este exprimat la nivelul sistemului nervos
central i periferic, n esutul limfatic i la nivelul jonciunilor neuromusculare,
ca o protein situat la suprafa celulei, fiind ancorat de membrana celular
prin intermediul unei ancore glicolipidice. n mod normal, aceast form este
produs n creierul tuturor mamiferelor i este inofensiv, ns, n anumite
condiii poate adopta o form alterat, care reprezint agentul infecios implicat
n dezvoltarea TSE. Odat instalat la nivelul creierului, acest agent transform
moleculele proteice normale ntr-un numr mare de copii infecioase, care sunt
depozitate extracelular ca plci amiloide sau intracelular ca fibrile sau agregate
de prioni.
Proteina structural este o glicoprotein hidrofob, cu o greutate
molecular de 28KDa, avnd n compoziia sa 208-220 de aminoacizi, n funcie
de specie (fig. 10-2). Prezint un capt NH
2
-terminal, o regiune central i un
capt COOH-terminal. Domeniul NH
2
-terminal conine 80-100 de aminoacizi, o
regiune alctuit din cinci copii ale unei octorepetiii, existnd cazuri n care
acest numr este mai mare (de exemplu la bovine unde exist ase astfel de
copii).











Fig. 10-2 - Structura PrP
C

121

Numeroase studii au artat c aceste repetiii au un grad nalt de
conservare n seria animal, ceea ce nseamn c ndeplinesc un rol important n
funcionarea proteinei. La nivelul acestor repetiii se gsete un situs de legare
pentru ionii unor metale, n special pentru ionii de cupru i se presupune c
activitatea proteinei ar depinde de prezena acestor ioni.
Acest domeniu NH
2
-terminal se caracterizeaz printr-o plasticitate
deosebit i prin prezena unor structuri helicale, sugernd c este implicat n
conversia PrP
c
PrP
Sc
.
Captul COOH-terminal conine 120 de aminoacizi, o secven semnal
pentru ataarea unui glicofosfatidil inozitol (GPI) care reprezint ancora cu
care PrP este prins de membrana celular, i o regiune conservat, reprezentat
de dou resturi de cistein unite prin dou puni disulfidice. Proteina este
procesat post-translaional astfel nct are loc o rearanjare a unui numr variabil
de aminoacizi la nivelul ambelor domenii terminale.
Forma patogen sau "scrapie" (PrP
Sc
) este identic din punct de vedere al
compoziiei n aminoacizi cu proteina prionic normal, ns exist diferene
marcante la nivelul structurii secundare i teriare. Metodele biofizice, cum ar fi
analizele RMN i dicroismul circular, au artat c exist diferene ntre cele dou
izoforme la nivelul structurii secundare, care constau n faptul c PrP
c
este
bogat n structuri -helix, regiuni n care scheletul proteic se rsucete sub
forma specific unei spirale, n timp ce PrP
Sc
este bogat n legturi -pliate, n
care proteina este desfurat. Miezul proteic al PrP conine 3 -helixuri i o
structur -pliat scurt, restul moleculei prezentnd o mobilitate crescut.
Originea diferenelor conformaionale dintre cele dou forme este necunoscut.
Ele ar putea fi determinate fie de organizarea teriar a monomerilor PrP
Sc
, fie ar
putea rezulta din structura cuaternar diferit a polimerilor PrP
Sc
.

Funcia PrP
c
este nc necunoscut, ns i din acest punct de vedere
exist o serie de ipoteze. Numeroase studii au fost realizate pentru a stabili rolul
fiziologic al PrP la suprafaa celulei (fig. 10-3) i s-a constatat c poate aciona
ca un receptor celular pentru un ligand extracelular care nu a fost nc
identificat. O alt ipotez sugereaz c PrP, la suprafaa celulei, leag ionii de
cupru, fiind implicat n transportul i metabolizarea acestora. Prin izolarea unei
octarepetiii din domeniul NH
2
-terminal, s-a observat c prin legarea ionilor de
cupru se formeaz o structur helical ceea ce ar favoriza formarea proteinei
anormale. Ionii metalelor tranziionale redox-active cum sunt cupru i fierul,
prezint o importan semnificativ n procesul neurodegenerrii, deoarece intr
n structura unor enzime, iar deficiena lor poate duce la apariia unor disfuncii
la nivelul sistemului nervos central, generate de producerea de radicali liberi de
oxigen i de stress-ul oxidativ. Exist numeroase dovezi n sensul c PrP are
activitate superoxid dismutazic (SOD), concluzie rezultat din faptul c
celulele lipsite de PrP au o sensibilitate crescut la stress-ul oxidativ datorit
activitii sczute sau chiar absente a SOD. Aceast activitate este facilitat de
122

legarea ionilor de cupru, iar celulele n care proteina prionic este trunchiat
fiind lipsii de captul NH
2
-terminal prezint o deficien a SOD, deoarece ionii
de cupru se leag n special de acest capt. n plus, ionii altor metale (n special
ionii metalelor grele), pot media, prin fixarea lor la nivelul unui situs specific
din protein, neurotoxicitatea, favoriznd formarea de agregate i, implicit,
apariia bolii. De asemenea, s-a sugerat c aceast protein joac un rol
important n reglarea apoptozei, cu distrugerea nivelului celular normal al PrP n
cursul infeciei, conducnd ireversibil la moarte celular.

Fig. 10-3 Rolul PrP
c
la
suprafaa celulei.















Mecanismul formrii PrP
Sc

Formarea PrP
Sc
este rezultatul procesului de conversie al structurilor -
helicale prezente n structura secundar a proteinei celulare, n structuri -pliate
caracteristice proteinei scrapie. Studii realizate cu peptide sintetice au sugerat c
o regiune din PrP, cuprins ntre resturile de aminoacizi 108-121, poate
determina formarea de legturi -pliate n izoforma patogen, PrP
Sc
. Aceast
regiune pare a fi necesar pentru formarea PrP
Sc
, deoarece deleia ei mpiedic
formarea PrP
Sc
n timp ce deleia altor regiuni situate n amonte sau n aval de
aceast regiune, permite formarea acesteia. Procesul de conversie implic doar o
schimbare n topologia proteinei, fr a avea vreun efect asupra compoziiei n
amioacizi. n acest proces de conversie, s-a dovedit c, din ntreaga structur a
proteinei celulare, un rol important l are, datorit plasticitii sale crescute,
domeniul NH
2
-terminal, care permite formarea unor structuri helicale. n ceea ce
privete identitatea factorului care determin acest proces, exist mai multe
ipoteze, mai mult sau mai puin argumentate.

123

Dintre toate modele propuse, cel mai vehiculat este acela c proteina
nativ se gsete n mod normal ntr-un echilibru cu un ansamblu de de proteine
care prezint modificri conformaionale minore precursori monomerici ai
PrP
Sc
. Aceti precursori pot interaciona ntre ei cu eficien scazut i reversibil,
pn cnd se formeaz un miez oligomeric infecios i stabil. Cnd este atins o
mrime critic, precursorii monomerici ai PrP
Sc
se pot adiiona la aceast
structur ntr-un mod ireversibil, pentru a permite mrirea particulei PrP
Sc
.
Particula infecioas se poate apoi reproduce prin ruperea n particule mai mici
i stabile.
Cele patru etape sunt schematizate n figura 10-4.

(a) starea de echilibru dintre PrP
c
i PrP
Sc
,
(b) interacia precursorilor,
(c) reproducerea i
(d) formarea unei particule stabile ale acestui proces









Fig. 10-4 - Etapele propagrii prionului.

Cnd cantitatea de PrP
Sc
depozitat atinge un nivel critic, se declaneaz o
cascad auto-catalitic, care de obicei este ireversibil i care determin
modificarea proteinelor normale nou sintetizate. n cazul maladiilor prionice,
aceste depozite nu sunt distruse, ceea ce duce la acumularea lor n celule,
determinnd vacuolizarea i necroza acestora. S-a constatat c n acest proces de
conversie, PrP
Sc
funcioneaz ca matri pentru formarea unor noi molecule
PrP
Sc
.

Gena PrP

Proteina prionic normal este sintetizat pe baza informaiei genetice
coninut ntr-un fragment de ADN care se gsete att n celulele normale ct i
n cele infectate, unde determin sinteza unei proteine normale, neprionice.
Aceast gen, la om, este localizat pe braul scurt al cromozomului 20.
La mamifere, gena are trei exoni i un ORF (open reading frame=cadru de
citire deschis) care este implicat n codificarea acestei proteine. Inactivarea sau
deleia acestui ORF, n cele mai multe cazuri, are un efect nesemnificativ n
124

dezvoltarea pre i neonatala a oarecilor, dei se tie c expresia PrP este o
condiie necesar, dar nu suficient, pentru propagarea particulelor infecioase.
Gena uman PRNP conine un singur ORF care codific o protein de 253
de aminoacizi. Aceast protein este procesat posttranslaional, astfel nct are
loc o rearanjare a unei secvene de 22 de aminoacizi de la captul NH
2
-terminal.
Acelai lucru se ntmpl la captul COOH, unde 23 de aminoacizi sunt
rearanjai n cursul adiiei unui glicofosfatidil inozitol (GPI) care ancoreaz
proteina de membrana celular. Au fost studiate o mulime de variante ale
proteinei PrP, din punct de vedere al compoziiei chimice, la mai multe specii i
s-a constatat c doar secvena proteic de la pui difer considerabil de cea
uman. De aici concluzia c exist un grad nalt de conservare n seria animal i
c anumite funcii s-au pstrat de-a lungul evoluiei.
Maladii prionice la om pot fi considerate afeciunile n care fiecare individ
prezint un declin progresiv subacut sau cronic al funciilor cognitive i motorii.
De obicei, pacienii cu vrsta cuprins ntre 40-80 de ani, manifest trsturi
clinice care permit stabilirea diagnosticului premorbid al maladiilor prionice, n
special cei cu CJD.
Fondul genetic joac un rol important. Mutaiile au loc la nivelul ORF-
ului sau n regiunea codificatoare a genei, iar acest lucru a fost observat la toi
pacienii cu maladii prionice motenite. Cnd s-a descoperit c mutaia la nivelul
codonului 102 din gena uman, n urma creia prolina este nlocuit cu leucina
este legat de apariia maladiei GSS s-a formulat ipoteza c maladiile prionice
sunt att infecioase, ct i genetice. Aceast mutaie poate fi cauzat de
dezaminarea, n linia germinal, a unei insule CpG metilate, ceea ce duce la
substituia unei timine cu o citozin.

Concluzii

Dei cunoscute de sute de ani, maladiile prionice reprezint nc un
domeniu puin cunoscut din punct de vedere biologic i medical fiind necesare,
nc, numeroase studii i cercetri pentru stabilirea cu exactitate a cauzelor i a
mecanismului care determin apariia acestor boli. Faptul c exist numeroase
variante ale acestor boli, i c pot fi de natur diferit, reprezint o barier n
realizarea acestui obiectiv.
Ipotezele formulate pentru descifrarea mecanismului acestor boli arat c
acesta este comun att la om ct i la animale i c la baza lui se afl procesul de
conversie a PrP
c
n PrP
Sc
. Acest proces de conversie poate fi indus de o serie de
factori, att endogeni, ct i exogeni, i const n schimbarea conformaional a
proteinei normale (conversia structurilor -helix n -pliate) fr a afecta n nici
un fel compoziia chimic a acestor proteine.
Un rol important n acest proces l au mutaiile de la nivelul genei care
codific proteina normal; acestea au loc n poziii fixe i sunt corelate cu
anumite fenotipuri. Dei PrP este implicat n procesul neurodegenerativ,
125

rmne neclar dac neurotoxicitatea PrP
Sc
sau pierderea funciei

PrP
c
(de
exemplu activitatea superoxid dismutazic), este determinantul major al
manifestrilor clinice.

Fenilcetonuria

Un numr mare de anomalii congenitale n metabolismul aminoacizilor
afecteaz creierul. Cele mai importante dintre acestea sunt prezentate n tabelul
8-1. Aceste defecte metabolice sunt exprimate n multe organe, dar simptomele
majore sunt ns neurologice: retardare mintal, convulsii, ataxie.

Tabelul 8-1 - Anomalii congenitale n metabolismul aminoacizilor

Boal Aminoacid Defect enzimatic Simptom
Cistationuria Metionina Cistationidaza Retardare mental
Histidinemia Histidina Histidaza Retardare mental
Fenilcetonuria Fenilalanina Co-factorii fenilalaninei
hidroxilazei
Deficite mentale
severe
Tirozinemia Tirozina Tirozin transaminaza Retardere mintal

Cea mai cunoscut anomalie este fenilcetonuria (PKU). Defectul este la
nivelul sistemului enzimatic care catalizeaz transformarea fenilalaninei n
tirozin. Aceast lucru necesit fenilalaninhidroxilaza i tetrahidrobiopterina
(BH4) drept cofactori. n PKU, fenilalaninhidroxilaza este deficitar (fig. 10-5).

n forma sa clasic, semnele clinice ale fenilcetonuriei devin evidente nc
de la vrsta de ase luni i constau n tremurturi, convulsii, hipertonie i
hiperkinezie muscular, urmate de reducerea vizibil a pigmentaiei pielii,
prului i ochilor, iar dac n primele 2-3 luni de la natere boala nu este
descoperit i tratat printr-un regim alimentar srac n fenilalanin timp de cel
puin 4-5 ani, fenomenul de retardare mental devine inevitabil i ireversibil (fig
10-6).
PKU este o boal autosomal recesiv. Aceasta nseamn c pentru a
manifesta boala persoana trebuie s mosteneasc cte o gen cu defect
cromozomial de la fiecare printe. Dac motenete gena de la un singur printe,
persoana este purtatoare de gen, dar nu manifest boala.


126


Fig. 10-5 Defectul
metabolic din
fenilcetonurie sistemul
enzimatic responsabil de
catalizarea fenilalaninei la
tirozin este deficitar; n
consecin, se folosete
mai mult calea ctre acid
fenilpiruvic.









Fig. 10-6 - Semnele clinice ale fenilcetonuriei.







127

Maladia Huntington

Maladia Huntington (MH) este o boal neurodegenerativ progresiv cu
transmitere autozomal dominant complet, n care oricare purttor al unei alele
mutante va dezvolta boala.
MH se manifest n jurul vrstei de 35 de ani, iar moartea survine la 10-20
de ani dup declanarea bolii. Simptomele bolii sunt: modificri de
personalitate, degradare cognitiv pn la demen, distonie, i dereglri ale
micrilor care devin sporadice, incontrolabile. Patologia este limitat la nivel
cerebral; atrofia se produce n special n striatum i este mai puin extins n
cortex.

Huntingtina, aspecte normale i patologice

MH este cauzat de o expansiune a trei nucleotide CAG (citozin,
adenin, guanin) care se repet n apropierea captului 5 al genei IT 15.
Aceast gen, localizat pe braul scurt al cromozomului 4 codific o protein de
350kDa, ubiquitar, cu funcie puin cunoscut, numit Huntingtina (htt).
Trinucleotidul CAG, de la nivelul exonului 1 al genei IT 15 conine la captul
N-terminal o regiune poliglutaminic (poli Q) cu lungime variabil. Influena
expansiunii poli Q asupra funcionrii htt este ns puin cunoscut.
n figura 10-7 se prezint dou ipoteze pentru a explica pierderile
neuronale n MH. Prima este ipoteza excitotoxicitii directe indus de nivelurile
crescute de glutamat care deschid canalele ionice (4) ce produc creterea
concentraiei Ca
2+
intracelular, perturbnd activitatea mitocondrial. A doua
ipotez este cea a excitotoxicitii indirecte disfuncia mitocondrial limiteaz
funcionalitatea pompelor ATPazice (Na
-
/K
+
i Ca
2+
) producnd o depolarizare
parial a neuronului (2), care determin eliminarea blocajului realizat de ctre
Mg
2+
la nivelul canalului de calciu asociat cu receptorul NMDA (3). Activitatea
canalului de Ca
2+
declaneaz n consecin cascada excitotoxic (4), (5).
128



Fig. 10-7
Mecanismul apoptotic
indus de htt uman.
























Depresia

Bazele neurobiologice in depresie

Actualmente, sunt suficient de numeroase argumente, privind implicarea
unor circuite neuroanatomice i a unor sisteme de neurotransmitori (NT) n
neurobiologia depresiei primare sau secundare. Astfel, sunt 2 circuite
neuroanatomice, care sunt acreditate cu responsabiliti n fiziopatologia
tulburrilor afective, i anume:
- circuitul cortico-talamo-limbic, care include amigdala, nucleul
mediodorsal talamic i cortexul prefrontal;
- circuitul cortico-talamo-pallido-striato-limbic, care include n principal
striatul i globus pallidus.
129

n tulburrile afective, este posibil o disfuncie n interconectarea acestor
circuite, dar i existena unor anomalii structurale cerebrale, care mpreun
determin un anumit deficit de funcionalitate. De asemenea, a mai fost semnalat
i un deficit n fluxul sanguin cerebral (FSC) i al metabolismului glucozei,
tocmai la nivelul ariilor cerebrale i circuitelor neuroanatomice implicate n
tulburrile afective. Asemenea disfuncii au fost sesizate la nivelul ganglionilor
bazali, lobului temporal, iar reducerea metabolismului n lobul frontal a fost
asociat cu modificarile cognitive. Exist deja observaii, conform crora
scderea FSC i a metabolismului glucozei se coreleaz adesea cu severitatea
evoluiei clinice att n depresia unipolar, cat si in cea bipolar. Evalurile
actuale au stabilit c anomaliile funcionale din structurile frontale, subcorticale
i limbice sunt implicate n etiopatogenia tulburarilor afective. Ipoteza
neurobiologic a depresiei mai aduce n discuie i interaciunea celor 3 sisteme
monoaminergice (5-HT=serotoninergic, NA=noradrenergic, DA=
dopaminergic), avnd ca baz activitatea neuronilor 5-HT-ergici, care
controleaz reactivitatea neuronilor NA-ergici. Neuronii NA-ergici n poziie de
"go-between", ntre neuronii 5-HT-ergici i DA-ergici, controleaz amplitudinea
i frecvena activitii neuronilor DA-ergici din aria tegmental ventral, arie
puternic implicat n reglarea timiei. Rezult c, practic, cele 3 sisteme de NT se
controlez reciproc, printr-un mecanism de cascad.
1.1 Sistemul serotoninergic
Cile serotoninergice au proiecii la nivelul nucleilor rapheului median,
cortexului cerebral, ganglionilor bazali, cortexului limbic/hipocampic i
hipotalamusului. Sistemul 5-HT-ergic are responsabiliti importante privind
somnul, apetitul, percepia dureroas, reglarea termic, funcia sexual i
cognitiv. Studiile prin neuroimagistic funcional au evideniat 14 subtipuri de
receptori ai 5-HT, distribuii att central ct i periferic. Pentru tratamentul
depresiei, un rol deosebit l au receptorii 5-HT 1A, distribuii la nivelul
cortexului cerebral, sistemului limbic i hipocampului, receptori care sunt
responsabili de instalarea efectului antidepresiv al substanelor antidepresive.
Ipoteza serotoninergic n depresie are la baz observaii ca scderea nivelului
triptofanului, care determin apariia simptomelor depresive i un nalt
binding(capacitate de legare) al receptorilor 5-HT 2A i 5-HT 2C post mortem
i un sczut binding al receptorilor 5-HT 1A n creierul pacienilor depresivi.
O disponibilitate redus a serotoninei (fig. 10-8 (1)) favorizeaz
dezvoltarea depresiei, de exemplu:
9 prin inhibarea sintezei de la triptofan;
9 prin inhibarea reacumulrii n captul presinaptic;
9 datorit consumului sporit de serotonin prin formarea de
melatonin inactiv n condiii de ntuneric;
130












Fig. 10-8 Transmisia serotoninergic
Un efect antidepresiv a fost observat atunci cnd aciunea serotoninei sau
stimularea receptorilor serotoninei a fost sporit - fig. 10-8 (2).
9 Disponibilitatea triptofanului poate fi crescut prin administrarea
glucozei. Glucoza produce eliberarea insulinei;
9 Inhibitorii MAO sporesc disponibilitatea serotoninei prin inhibarea
clivrii ei;
9 Expunerea la soare inhib conversia serotoninei la melatonin;
9 Agonitii pot stimula direct receptorii serotoninergici;
1.2 Sistemul noradrenergic
Cile NA-ergice sunt foarte importante pentru conexiunile pe care le
realizeaz la nivelul ariilor prefrontale i frontale, aspect care se regseste i n
simptomatologia clinic (disfuncie cognitiv). Au fost identificai 5 subtipuri de
receptori ai NA, i anume: A1, A2, B1, B2, B3; receptorii B1 si B2 de la nivelul
cortexului frontal au rolul cel mai important n depresie .
La nivelul sistemului limbic, activitatea NA se reflect asupra reglrii
nivelului energetic, emoional i motivaional. Din punct de vedere fiziologic,
NA are responsabiliti n meninerea i reglarea dispoziiei, faciliteaz
131

performanele cognitive, regleaz starea somn-veghe i atenueaz agresivitatea
comportamental. n concluzie, sindromul deficitului NA-ergic se caracterizeaz
prin depresie inhibat, disfuncie cognitiv, apatie, fatigabilitate,
hiperemotivitate, tulburri de integrare social.
Eliberarea i aciunea NA la terminaiile sinaptice poate fi redus , ducnd
la depresie (fig. 10-9 (1)):
9 Sinteza de NA din triptofan via DOPA poate fi redus de ctre
inhibitori ai enzimei;
9 Reacumularea NA n captul presinaptic poate fi inhibat;
9 NA poate fi nlocuit la nivelul receptorilor postsinaptici.


Fig. 1
Concentraia NA sinaptice i aciunea ei pot fi ns i sporite, un efect ce
este folosit parial n tratamentul depresiei - fig. 10-9 (2):
9 Inhibitorii MAO (monoaminoxidaza) pot ncetinii clivarea NA n
terminaiile nervoase i astfel s cresc disponibilitatea ei;
9 Amfetaminele cresc concentraia sinaptic a NA, DA i serotoninei
prin inhibarea transportului transmitorului;
9 Receptorii pot fi stimulai prin agoniti









0-9 Transmisia noradrenergic
132

1.3 Sistemul dopaminergic
euronii DA-ergici sunt regrupai n mai multe ci, acestea avnd
responsabiliti diferite i anume: calea nigrostriatal, implicat n controlul
motili ii; calea mezolimbic, i mezocortical cu rol important n apariia
tulburrilor psihotice i a efectelor terapeutice determinate de substanele
antipsihotice; calea tuberoinfundibular cu rol n reglarea secreiei hormonilor
hipofizari i mai ales a prolactinei . Receptorii DA-ergici sunt de tip 1 (D1, D5)
i de tip 2 (D2, D3, D4). Ipoteza DA-ergic n depresie a fost sugerat indirect
prin o induse de L-dopa, iar ulterior de
studiil eceptorilor DA-ergici .
Ma
neuronilo
Exista de
cronic i
hipocamp agistic i n depresie.
Rspunsul lui cronic a sugerat ideea c
aceast structur anatomic, sub actiunea stresului, GC, aminoacizilor excitatori
i al receptorilor NMDA, suport un "fenomen de reorganizare i remodelare".
Atrofia ariei CA3 din hipocamp indus de stres este interpretat ca un rspuns
adaptativ la aciunea cronic a stresului n sine i a GC n fapt, proces care poate
fi prev
N
t
bservarea efectelor antidepresive modeste
e care au evaluat eficacitatea agonistilor r
1.4 Implicarea hipocampului
joritatea cercetrilor au evideniat o vulnerabilitate special a
r hipocampici din aria CA3, determinat de creterea nivelului GC.
ja observaii, care au evideniat faptul c, sub aciunea unui stress
a unei hipercortizolemii persistente, se produce o scdere de volum a
uroim ului, fenomen evideniat prin studii de ne
neuronilor hipocampici la aciunea stresu
enit prin facilitarea recaptrii 5-HT i care are drept consecint realizarea
neuroproteciei (de ex., prin administrare de tianeptin).


133

Patofiziologia celulei nervoase

Pentru a ndeplinii multiplele lor funcii, neuronii trebuie s fie capabili s
primeasc informaiile de la celelalte celule i de asemenea s transmit
informaia mai departe. Informaia este captat prin intermediul receptorilor
membranari ce sunt activai de ctre neurotransmitori. Activitatea canalelor
ionice este influenat direct sau prin intermediul mecanismelor intracelulare ale
transmisiei. Astfel, acetilcolina (Ach) deschide canalele cationice nespecifice ce
vor permite pasajul ionilor de Na
+
i K
+
. Ionii de Ca
2+
mediaz apoi eliberarea
neurotransmitorilor de ctre celula int.
O serie de anomalii pot interfera cu fiecare element al acestei cascade
(fig. 11-1). De exemplu, densitatea receptorilor poate fi redus prin reglarea
negativ. De asemenea, cteva mecanisme intracelulare de transmisie pot fi
blocate. Un exemplu bun este blocarea proteinelor G de ctre anumite toxine
(fig. 11-1 a).


















Fig. 11-1 Tulburri funcionale generale.

Activitatea canelele ionice poate fi blocat sau modificat de ctre
medicamente sau Ca
2+
, Mg
2+
i H
+
. Mai mult, efectul lor asupra potenialului de
membran poate fi modificat de ctre o schimbare a gradientelor ionice, cum ar
fi o cretere sau o scdere mai ales a concentraiei K
+
extracelular. Aceste
rezulate au loc atunci cnd ATP-aza Na
+
/K
+
dependent este inhibat, de
exemplu datorit unui deficit energetic. Transportul axonal precum i sinteza,
depozitarea, eliberarea i inactivarea neurotransmitorilor (fig. 11-1 b) pot fi
afectate de ctre deficite genetice sau medicamente.
134

De asemenea afeciunile pot duce la leziuni ireversibile ale neuronilor. Pe
lng moartea celular (necroza), un rol important joac i apoptoza (moartea
celular programat) (fig. 11-1 c). Distrugerea neuronilor va duce la o afectare
ireversibil a funciilor lor, chiar dac ali neuroni pot prelua parial funciile
celulei moarte.
Substanele toxice trebuie s treac de bariera hemato-encefalic pentru a
ul nervos central (SNC) (fig. 11-2).

ajunge la neruronii din sistem
era hemato-encefalic.
barier hemato-encefalic intact mpiedic pasajul majoritii
substa
un axon este secionat (fig. 11-3), prile distale ale axonului vor
muri
Fig. 11-2 Bari


















O
nelor i previne trecerea celulelor imunocompetente. Totui, anumite
toxine ajung la neuronii din mduva spinrii prin intermediul unui transport
axonal retrograd via nervilor periferici, i astfel ele evit bariera hemato-
encefalic. De asemenea, i anumii virui pot ajunge la nivelul SNC n acest
mod.
Dac
(degenerarea Waller). Axonii neuronilor centrali nu vor crete din nou.
Printre cauzele care produc acest fenomen amintim absena factorului de
cretere nervos (NGF), ce este n mod normal eliberat de ctre celula
postsinaptic. ntreruperea transportului axonal retrograd ntr-un axon intact
duce la moartea neuronului. Rdcina proximal a axonului periferic poate
crete din nou (fig. 11-3 b). n acest scop proteinele se sintetizeaz n interiorul
celulei i sunt transportate la locul leziunii prin intermediul transportului axonal.
O explicaie plauzibil pentru supravieuirea celulei afectate este aceea c
macrofagele ce migreaz n nervul periferic stimuleaz prin intermediul
135

interleukinei 1 celulele Schwann pentru a produce NGF. Macrofagele nu sunt
totui capabile s intre n SNC.

Fig. 11-3 Secionarea
emielinizarea
axonului i regenerarea.



















D
oritatea axonilor au o teac de mielin (fig. 11-4).
Aceas
ciune,
depola

a vertebrate, maj L
ta este format de dou tipuri de celule gliale: celulele Schwann (care
formeaz mielina axoniilor la periferie) i oligodendrocitele care mielinizeaz
axonii din sistemul nervos central. O diferen important este c o
oligodendrocit mielinizeaz mai muli neuroni, n timp ce o celul Schwann
numai unul, deci axonii de la periferie se mielinizeaz mult mai uor. Mielina
izoleaz fibra electric, ceea ce duce la o conductan mai bun. n plus, teaca de
mielin este ntrerupt la intervale fixe; aceste locuri se numesc noduri Ranvier,
numite i strangulaiile lui Ranvier. n fibrele mielinice impulsul se propag
saltatoriu de la un nod (R
1
) la altul (R
2
) (conducere saltatorie), mult mai rapid
dect n fibrele amielinice (conducere continu, din aproape n aproape).
Segmentul internodal singur nu poate genera un potenial de a
rizarea segmentului urmtor fiind dependent de curentul primit de la
primul nod (R
1
). Totui acest curent este de obicei att de puternic nct poate
chiar sri peste noduri. n drumul su de-a lungul segmentului internodal,
amplitudinea curentului va diminua. Mai nti, membrana de la nivelul
segmentului internodal trebuie s i schimbe polaritatea potenialul electric al
136

membranei trebuie descrcat, astfel nct este necesar un curent electric (fig. 11-
4 sgeat verde). Mai mult, curentul poate trece prin intermediul unor canale
ionice n membrana axonului (sgeata portocalie). Totui mielinizarea
segmentului internodal duce la creterea rezistenei membranare (R
m
) i la
scderea capacitii de condensare a membranei (C
m
).




Rezistena membranei axonale a segmentului inernodal este foarte
crescu
fi cauzat de leziuni
degen

















Fig. 11-4 Dezvolatea i efectele demielinizrii.

t datorit densitii sczute a canalelor ionice. Mai mult, spaiul
perimembranos este izolat de ctre un strat de lipide din spaiul extracelular.
Capacitatea sczut de condensare a membranei se datoreaz distanei mari
dintre interiorul axonului i spaiul extracelular liber.
Demielinizarea (fig. 11-4 dreapta) poate
erative, toxice sau inflamatorii ale nervilor sau de o deficien a vitaminei
BB
curentul generat n R
1
nu
este c
6
sau B
12
. R
m
va scdea i C
m
va crete n segmentul internodal. Astfel, va fi
necesar un curent din ce n ce mai mare pentru a schimba polaritatea
segmentului internodal (sgeata verde) i prin deschiderea canalelor ionice pot
avea loc pierderi mari de curent (sgeata portocalie).
Dac dup pierderile din segmentul internodal
apabil s depolarizeze R
2
, excitaia se ntrerupe, chiar dac axonul este
perfect intact. Frecvena nalt a potenialelor de aciune i temperaturile sczute
favorizeaz ntreruperea conducerii datorit scderii sensibilitii n nodul R
2

137

(1). Leziunile minore ale segmentului internodal pot duce la o ncetinire a
conducerii, deoarece nu se mai poate sri peste noduri i nodul urmtor trebuie
s fie depolarizat pn cnd excitaia trece la nodul urmtor (2). Aceast
ncetinire ce apare nu va fi la fel n toate tipurile de fibre, astfel nct poate avea
loc dispersia temporal a semnalului. n sfrit, zona lezat poate declana un
potenial de aciune, n special cnd axonul a suferit concomitent leziuni
spontane sau este sub presiune mecanic (3); excitaia poate sri de-a lungul a
dou fibre nervoase vecine lezate (4) sau conducerea poate avea loc retrograd
(5).
Defectele genetice ale proteinei tecii de mielin (de exemplu proteina O)
sau a
ea mai important anomalie privind demielinizarea este scleroza
jonciunilor gap n celulele Schwann (conexina 22) duc la cteva
neuropatii periferice ereditare (sindromul Charcot-Marie-Tooth, sindromul
Dejerine-Sottas, maladia Pelizaeus-Merzabacher).

C
multipl. Scleroza multipl (SM) este mai frecvent la femei dect la brbai;
poate exista chiar i o agregare familial HLA3 i HLA7. Este o boal
autoimun declanat de o infecie viral.

rocesul patologic P

caracteristic im O portant a SM o constituie deteriorarea mediat
imuno
Fig. 11-5 Principalele
Unii axoni nu sunt ntrerupi morfologic la nivelul plcii, dar absena tecii
de m
logic a unitii oligodendrocit-mielin. Aceast deteriorare are loc n mai
multe zone i culmineaz cu leziunea caracteristic bolii, reprezentat de plcile
de demielinizare diseminate n substana alb (fig. 11-5).

modificri patologice ale
celulelor implicate n SM (A)
i (B) ilustrez manonul
perivascular acut i placa
astrogliotic de demeilinizare
cronic; (C) i (D) reprezint
imaginile oligodendrogliei i
microgliei.





ielin face imposibil conducerea saltatorie. Ca urmare, conducerea
axonal se face lent, ceea ce determin deficitul neurologic. n plus, muli axoni
138

sunt lezai sau distrui, contribuind n mare msur la deficitul neurologic. Pe
lng axonii lipsii de mielin (denudai), cicatricea glial conine mai ales
astrocite, n timp ce oligodendrocitele celulele gliale din SNC care susin i
ntrein tecile de mielin sunt absente. Al treilea tip de celule gliale, microgliile,
dei sunt prezente n numr mic n plcile cronice, au un rol important n
iniierea i propagarea leziunilor inflamatorii acute. Deci, se pare c toate
tipurile principale de celule din SNC sunt implicate n patogenia SM (fig. 11-6).


ig. 11-6 Evidenierea
Pentru investigaiile morfologice ar fi deosebit de util diferenierea ntre
activit
r de degradare ai mielinei n citoplasma macrofagelor (fig.
9 particip la demielinizare (fig. 11-7 C i D).

F
celulelor din SNC in vitro prin
IF (A) celul progenitoare; (B)
oligodendrocit; (C) microglie;
(D) astrocit; (E) neuron marcat
cu tubulin.


















atea inflamatorie i cea demielinizant a plcilor din SM. Demielinizarea
activ este prezent numai ntr-o perioad limitat din dezvoltarea unei leziuni
n SM, pe cnd inflamaia este prezent n toate stadiile de dezvoltare ale plcii,
chiar n absena demielinizrii active. Cel mai bun indicator al demielinizrii
active este prezena:
9 produilo
11-7 A i B)
celulelor care
139





















Fig.
e la marginea substanei albe, cu macrofage care conin n
11-7 Indicatori ai demielinizrii n SM (A) i (B) leziuni
demielinizante activ
citoplasm produii de degradare marcai (+) pentru proteina oligodendrocitului
mielinei (A) sau pentru proteina bazic a mielinei (B). (C) Macrofagele pot fi
observate la marginea plcii (sgei) sau distribuite difuz n plac (capete de
sgei). (D) Activarea microgliilor este vizibil n substana alb.

Tulburarea transmisiei neuromusculare

enimente (fig. 11-8) ce
poate fi ntrerupt n diferite momente. Potenialul de aciune este transmis prin
activa
Transmisia neuromuscular este o secven de ev
rea canalelor de Na
+
pn la nivelul terminaiilor nervoase, unde
depolarizeaz membrana celular i deschide astfel canalele de Ca
2+
dependente
de voltaj. Ionii de Ca
2+
care intr n terminaia nervoas mediaz fuziunea
veziculelor ce conin Ach cu membrana presinaptic, i astfel Ach este eliberat
n fanta sinaptic. Ach se leag de receptorii de la membrana presinaptic i
astfel n acest mod se deschid canalele cationice nespecifice. Depolarizarea
membranei presinaptice este transmis la membrana postsinaptic unde prin
deschiderea canalelor de Na
+
dependente de voltaj se iniiaz un potenial de
aciune ce se rspndete rapid de-a lungul ntregii membrane musculare; Ach
este clivat apoi de ctre acetilcolinesteraz.


140






zicele locale,
de exemplu, inhib canalele de Na
+
dependente de voltaj ale neuronului i astfel
ntreru
el la o inactivare a canalelor de Na
postsi













Fig. 11-8 - Tulburarea transmisiei neuromusculare
Anomaliile pot afecta orice element al acestui proces. Aneste
pe transmisia nervoas. Canalele de Ca
2+
pot fi blocate de ctre anticorpi.
Toxina botulinic inactiveaz sinaptobrevina, proteina responsabil pentru
ataarea veziculelor cu Ach la membrana plasmatic i pentru eliberarea Ach.
Receptorii Ach pot de asemenea fi blocai de ctre anticorpi ce accelereaz i
mai mult ruperea acestor receptori. Receptorii mai pot fi blocai i de curara ce
inhib competitiv legarea Ach la receptori.
Succinilcolina duce la stimularea continu a receptorilor, depolarizarea
continu a membranei postsinaptice i astf
+
naptice. n acest mod pot bloca transmisia neuromuscular. n cazul unor
concentraii sczute, substanele care inhib acetilcolinesteraza (fizostigmina)
sporesc transmisia neuromuscular prin creterea disponibilitii Ach n fanta
sinaptic. Totui n cazul unor doze mari, ei inhib transmisia neuromuscular
deoarece concentraiile mari de Ach produc depolarizarea continu a membranei
presinaptice i astfel inactiveaz canalele de Na
+
postsinaptice.
Cea mai important boal ce afecteaz placa neuromuscular este
miastenia gravis, o paralizie muscular ce rezult prin blocarea transmisiei
neurom
une naturale de aprare ale
organi
usculare. Miastenia gravis este o disfuncie neuromuscular caracterizat
n special prin slbiciune i oboseal muscular.
Miastenia gravis (fig. 11-9) se produce datorit unei reacii imune
anormale, n cadrul creia prin mecanismele im
smului (generarea de anticorpi) sunt atacai necorespunztor i distrui
progresiv anumii receptori musculari, care primesc impulsurile nervoase
(rspuns autoimun mediat de anticorpi).
141



Fig. 11-9 Miastenia gravis

poate fi cauzat de o infecie cu virui ce au o
structur asemntoare receptorilor Ach. Miastenia poate apare i la pacienii cu
cu o tu
favorizeaz formarea
lui, or
piteliale att n
timusu













Acest boal autoimun
mor a timusului. Formarea de astfel de anticorpi este favorizat la cei ce
prezint subtipurile complexului major de histocompatibilitate DR3 i DWx2.
La pacienii cu miastenia gravis, stimularea repetitiv a neuronilor motori a
nsumat potenialul de aciune a crui amplitudine va scdea totui prin creterea
progresiv a fatigabilitii transmisiei neuromusculare.
n miastenie au fost depistate i proteine care au o mare importan. Se
consider c ele nu sunt specifice rspunsului imun, dar
ganizeaz migraia celulelor sau intensific contactele intercelulare n
procesul recunoaterii antigenului. Moleculele de adeziune celular
aprovizioneaz interaciunea mecanic a celulelor. Cercetarea acestor proteine
n neoplasmul de timus are o mare importan, deoare modificarea cantitii
moleculelor menionate este legat de metastazare, iar creterea densitii
moleculelor adezive induce reaciile metabolice intracelulare.
Colectina este o portein ce aparine grupului de lectine calciu
dependente (lectine colagene). Ea este sintetizat de celulele e
l miastenic hiperplastic sau tumoral schimbat, ct i n cel al copiilor.
Acesta protein joac un rol important n interaciunele intercelulare n
miastenie. Este cunoscut faptul c micorarea expresiei de AChR este legat
posibil de dereglrile aciunii modulatoare a peptidului calcitonino-gen-legat.
Acest peptid regleaz sinteza AChR postsinaptice, sporete aciunea
acetilcolinei i influeneaz direct asupra proteinelor contractile ale muchilor
striai.


142

O alt boal autoimun ce implic transmisia neuromuscular este
sindromul pseudomiastenic Lambert i Eaton (fig. 11-10).
pseudomiastenic
Tulburrile unitii motorii

Fig. 11-10 Sindromul

















ntr-un motoneuron, un axon asociat i
fibrele nervoase inervate de ctre colateralele sale. Funcionalitatea unitii
motor
prin degenerarea progresiv a
moton
amente intermediare, care intr
n alc prin
copoli

O unitate motorie este alctuit di
ii poate fi afectat de ctre maladii ale motoneuronului, prin ntreruperea
sau ncetinirea conducerii axonale sau prin lezarea muchiului.
Motoneuronii pot fi infectai de ctre poliovirui care l distrug
ireversibil.
Scleroza lateral amiotrofic (SLA) denumit i maladia Charcot,
este o maladie neurologic caracterizat
euronilor, care antreneaz paralizia i moartea. Scleroza lateral
amiotrofic poate fi cauzat n mod primar de o tulburare a transporului axonal
ce duce ulterior la moartea motoneuronilor .
Acumularea anormal de neurofilamente (NF) n motoneuroni reprezint
o caracteristic patologic important a SLA.

Structura i funcia neurofilamentelor

Neurofilamentele sunt un tip special de fil
eletului din celulele nervoase. Neurofilamentele rezult tuirea citosch
merizarea a trei proteine: lanul uor al neurofilamentului (NF-L), mediu
(NF-M) i greu (NF-H) (fig. 11-11) . Neurofilamentele sunt abundente n special
n axonii de talie mare ai motoneuronilor i n anumii neuroni din ganglionii
143

spinali de pe rdcina dorsal. NF sunt implicate i n controlul dimensiunii
axonilor din nervii periferici.








Fig. 11-11 Asamblarea celor trei subuniti n neurofilamente.
n structura NF exist i al patrulea tip de protein periferina. n mod
norma
ofilamente, adesea numite corpi Lewy, mai
sunt
lege modul n care aglomerarea neurofilamentelor poate
provo
un mecanism analog ar putea contribui la patogenia SLA la om (fig. 11-12).

















l, perfirina este foarte slab reprezentat n motoneuroni. Totui se tie c
expresia genei periferinei poate fi indus printr-o leziune nervoas i prin
citokinele inflamatorii de tipul IL-6.
Acumulrile anormale de neur
ntlnite i n alte maladii, dintre care menionm maladia Parkinson i
maladia Alzheimer.
Pentru a ne
ca degenerescena axonal, a fost examinat transportul axonal la oarecii
care exprimau gena NF-H uman. S-a constatat o reducere important a
transportului proteinelor neurofilamentelor, dar i al altor proteine care intr n
structura citoscheletului, cum ar fi tubulina i actina. La examenul microscopic,
s-a evideniat i o reducere masiv a mitocondriilor din axoni. Aceste rezultate
demonstreaz c acumularea de neurofilamente poate uneori s interacioneze cu
transportul axonal al unor elemente eseniale pentru meninerea axonului i c
144



Fig. 11-12 Mecanismul
neurodegenerescenei indus de
acumularea excesiv a
neurofilamentelor.
enii de tiin au descoperit
c mutaiile n gena care produce enzima SOD1 au fost asociate cu cteva cazuri
e SLA. Aceast enzim este un antioxidant puternic ce protejeaz organismul
e leziunile produse de radicalii liberi. Dac nu sunt neutralizai, radicalii liberi
se pot
gi la
cantit
















Un pas important a fost fcut atunci cnd oam
d
d
acumula i pot produce leziuni ale ADN-ului i proteinelor celulare.
Studiile au fost focalizate i asupra rolului glutamatului n degenerarea
motoneuronilor i au artat c, n comparaie cu oamenii normali, pacienii cu
SLA au nivele crescute ale glutamatului n ser. Studiile n laborator au
demonstrat c neuronii ncep s moar cnd sunt expui pe perioade mai lun
i excesive de glutamat. Eecul astrocitelor de a capta glutamatul din
lichidul extracelular care nconjoar neuronii a fost propus ca o cauz a acestei
degenerri mediate de glutamat.
145

Schizofrenia

Schizofrenia este o boal mintal din categoria psihozelor endogene care
se caracterizeaz prin apariia unor manifestri psihopatologice majore:
halucinaii, deliruri, tulburri formale de gndire, tulburri afective, tulburri de
comportament, dezorganizarea personalitii.
Schizofrenia nu are o singur cauz, apariia ei se datoreaz interaciunii
mai multor factori biologici, psihologici i culturali cu o vulnerabilitate genetic
predispozant.
Factori de risc genetici
O mare parte dintre genele candidate pentru schizofrenie sunt implicate n
procesul de dezvoltare al creierului; cercetarea lor la populaia cu debut precoce
al bolii indic o legatur cu prezena premorbid a anomaliilor de
neurodezvoltare. Exprimarea acestor gene este variabil, se realizeaz n etape i
n regiuni cerebrale diferite. Exist gene ale neurodezvoltrii a cror exprimare
crete semnificativ n perioada adolescenei. De asemenea, exprimarea genic
poate fi influenat de factori epigenetici, principalele mecanisme prin care acest
lucru poate fi realizat fiind metilarea ADN i modificarea structurii cromatinei.
Clonarea poziional, genomica funcional, citogenetica i studiile de
exprimare postmortem sunt principalele tehnici utilizate n prezent pentru
depistarea genelor legate de vulnerabilitatea la schizofrenie. Aceste gene
prezint se pare legaturi specifice cu unele aspecte critice ale neurodezvoltarii,
dup cum urmeaz:
9 disbindina (DTNBP1, 6p22.3) - asociat cu o performana academic i
adaptare social scazut n perioada premorbid; ea influeneaz
exprimarea genelor proteinelor presinaptice, finnd implicat n eliberarea
glutamatului i n protecia neuronal;
9 G72 (D-amino acid oxidaza - DAOA, 13q33.2) - asociat cu debutul
tardiv n schizofrenie i cu tulburarea bipolar;
9 GAD1 (decarboxilaza acidului glutamic - enzima-cheie n sinteza GABA
la nivelul interneuronilor inhibitori), este asociat cu o pierdere crescut
de substan cenuie prefrontal n perioada adolescenei, precum i cu
prezena anomaliilor micrilor oculare; ea prezint o exprimare maxim
n perioada de migrare i difereniere neuronal;
9 NRG1 (neuroregulina), cu rol n migrarea i conectivitatea neuronal,
mielinizare, semnalizare celular i plasticitate sinaptic. Este posibil ca
implicarea sa n schizofrenie s se realizeze diferit n funcie de etapa de
neurodezvoltare prenatal, la nivelul organizrii neuronale, iar postnatal,
la nivelul comunicrii sinaptice;
9 studii postmortem au artat c ARNm pentru glicogen-sintetaz-kinaza 3
(GSK3) beta, factor pro-apoptotic, este semnificativ sczut (40%) la
146

schizofreni, n cortexul prefrontal dorsolateral, nu i n cortexul occipital -
existnd astfel o specificitate regional. Inactivarea GSK3 duce la
acumularea de beta-catenin cu aciune asupra exprimrii genelor
implicate n neurodezvoltare;
9 gena asociat cu proteina DISC1 (cu posibil rol critic n dezvoltarea
hipocampului) este afectat n unele boli psihiatrice majore, inclusiv n
schizofrenie.
Sindroamele genetice cu component clinic de tip psihotic ar putea oferi
informaii importante cu privire la defectele genetice i de neurodezvoltare din
schizofrenie. Astfel:
ca i n schizofrenie, s-a remarcat la persoanele cu aneuploidii ale
cromozomilor sexuali (precum sindromul Klinefelter - XXY) o inversare
a asimetriei corticale frontale i temporale fiziologice. S-a emis de aici
ipoteza c genele rspunztoare pentru dezvoltarea asimetriei corticale
fiziologice ar putea fi localizate pe cromozomul X, fiind posibil implicate
n schizofrenie;
sindromul velocardiofacial (cauzat de o microdeleie la nivelul 22q11)
este considerat de unii autori un subsindrom genetic din spectrul
schizofreniei. Microdeleia la nivel 22q11 este al doilea factor de risc
genetic cunoscut pentru schizofrenie (crescnd riscul de boal de 25 de
ori), dup acela de a avea un geamn monozigot cu schizofrenie.
Neurobiologia schizofreniei
n schizofrenie exist un flux redus de snge i glucoz n special n
cortexul prefrontal, i de asemenea o scdere a numrului de neuroni (fig. 12-1
a).
Atrofia spinilor dendritici ai celulelor piramidale a fost ntlnit n
cortexul prefrontal i n girusul cingulat. Spinii dendritici conin sinapse
glutaminergice; transmisia lor glutaminergic este astfel perturbat (fig. 12-1 b).
n plus, n aria afectat, formarea GABA i/sau numrul neuronilor GABA-
ergici pare a fi redus, astfel nct inhibiia celulelor piramidale este redus.
Implicarea neurotransmisiei dopaminergice n schizofrenie este astzi
unanim acceptat (fig. 12-1 a). Modelul actual descrie:
o hipofuncie dopaminergic la nivelul cortexului prefrontal,
rspunztoare de tulburrile cognitive i de simptomele de tip negativ;
o hiperfuncie dopaminergic limbic (prin dezinhibiie), rspunztoare
de simptomele de tip psihotic i implicat n primul rnd n responsivitatea
terapeutic.
Eliberarea i activitatea dopaminei sunt sporite de cteva substane care
promoveaz dezvoltarea schizofreniei (fig. 12-1 c). Astfel, tratamentul
dopaminergic al maladiei Parkinson poate duce la apariia schizofreniei:
9 L-Dopa duce la o intensificare a formrii i eliberrii dopaminei;
147

9 Inhibitorii monoaminooxidazei (MAO) inhib clivarea dopaminei i
astfel cresc disponibilitatea eliberrii n fanta sinaptic;
9 Cocaina stimuleaz de asemenea eliberarea dopaminei n fanta
sinaptic;
9 Amfetaminele inhib reacumularea dopaminei n terminaiile
nervoase presinaptice.
n schimb substanele antidopaminergice pot mbuntii schizofrenia:
fenotiazidele i haloperidolul nlocuiesc dopamina de la nivelul receptorilor i
astfel au un efect antidopaminergic.
Este posibil ca i serotonina s joace un rol important n apariia
simptomelor schizofreniei.


Fig. 12-1 - Schizofrenia
















148

Modelele de neurodezvoltare ale schizofreniei
n ultima decad, conceptul de schizofrenie privit ca o tulburare a
neurodezvoltrii a luat amploare. Putem distinge trei modele care ncorporeaz
idei din psihopatologia de dezvoltare: modelul precoce, modelul tardiv i un
al treilea model, de risc.
9 Modelul de neurodezvoltare precoce
Chris Hollis a avansat ideea c neuropatologia schizofreniei este de
origine perinatal. Acest model vede cauza primar a schizofreniei ca o leziune
static aprut n timpul dezvoltarii creierului fetal. Leziunea incriminat ar
putea fi de origine neurogenetic sau de mediu (infecii virale sau hipoxia
fetal).
Dou argumente importante vin s susin modelul de neurodezvoltare
precoce:
1. Studiile post-mortem ale morfologiei creierului au raportat absena gliozei
i posibile anomalii n migrarea neuronal, care sugereaz c modificrile
cerebrale sunt cauzate mai degrab de neurodezvoltarea aberant dect de
neurodegenerare.
2. A doua linie de dovezi (mai indirect) include asocierea schizofreniei cu
afectarea premorbid social i cognitiv i cu anomalii fizice minore.
Sunt cateva puncte slabe ale acestui model: primul nu ofer o explicaie
satisfctoare n legatur cu latena lung ntre afectare (leziunea perinatal) i
debutul tipic al simptomelor n adolescena trzie sau la adultul tnr, al doilea -
o leziune precoce de neurodezvoltare nu poate explica prin ea nsi
descoperirea c spaiul extracerebral sulcal este crescut pentru lichidul
cerebrospinal n schizofrenie. Pierderea difuz de esut cerebral limitat la
perioadele prenatal sau perinatal poate determina mrirea ventriculilor laterali,
dar nu i creterea spaiului extracerebral pentru fluidul cerebrospinal.

9 Modelul de neurodezvoltare tardiv
Chris Hollis susine c evenimentele-cheie neuropatologice din
schizofrenie apar ca rezultat al dezvoltrii anormale a creierului n adolescen,
cnd se produce o eliminare sinaptic i/sau denditric excesiv, determinnd o
conectivitate neuronal aberant i simptome psihotice.
Eliminarea sinaptic excesiv din timpul adolescenei este doar o
amplificare a procesului normal de remodelare neuronal care ncepe n
copilrie. Schimbrile majore regresive din adolescen cu remodelarea
conexiunilor neuronale este posibil s fie sub control genetic, eliminarea
sinaptic din schizofrenie reprezentnd o extrem a variaiei normale. n
modelul tardiv, anomaliile premorbide din copilarie sunt vazute mai degrab ca
o serie de factori de risc nespecifici dect ca manifestari precoce ale unei
149

neuropatologii schizofrenice subiacente. Ambele modele presupun c
schizofrenia este o expresie direct i specific unei patologii cerebrale.
Modelul de risc susine faptul c patologia cerebral precoce i/sau tardiv
reprezint mai degrab un factor de risc dect o cauz i, deci, efectele ei pot fi
nelese doar n lumina unei expuneri individuale la ali factori de risc sau
protectori.
Neuropatologie
n creierul pacienilor cu schizofrenie, studiat post-mortem, se remarc
absena gliozei, care este marca necesar pentru neurodegenerare.
Neuropatologia principal din schizofrenie nu este forma clasic ce implic
moartea celulelor neuronale, ci pierderea sau reducerea torsiunilor dentritice i a
sinapselor care sunt elemente ale conectivitii neuronale. Prin urmare, creierul
din schizofrenie este caracterizat prin modificarea densitii neuronale, scderea
spaiului intraneuronal i reducerea, per total, a volumului cerebral. Mai mult,
scderea densitii dendritelor pare s fie regional specific, fiind gsit n
cortexul prefrontal dorsolateral, rndul trei de celule piramidale.
Maladia Alzheimer
Boala Alzheimer este o afeciune degenerativ progresiv a creierului
care apare mai ales la persoane de vrst naintat, producnd o deteriorare din
ce n ce mai accentuat a funciilor de cunoatere ale creierului, cu pierderea
capacitilor intelectuale ale individului i a valorii sociale a personalitii sale,
asociat cu tulburri de comportament, ceea ce realizeaz starea cunoscut sub
numele de demen .
Manifestarea cea mai caracteristic a bolii este demena cu caracter
progresiv. Pierderea memoriei este de cele mai multe ori primul semn
ngrijortor al bolii Alzheimer.
La examenul macroscpic creierul arat o reducere accentuat a volumului,
datorit atrofiei scoarei cerebrale (atrofie cortical) cu micorarea
circumvoluiilor cerebrale (pliurile creierului), predominant n regiunile frontal,
parietal i temporal, lrgirii anurilor dintre circumvoluiuni, a cisternelor
cerebrale i a ventriculilor cerebrali (hidrocefalie extern i intern).
Examenul histopatologic (microscopic) pune n eviden, n special prin
folosirea unei tehnici speciale de colorare cu impregnare argentic, leziuni
caracteristice, observate i descrise deja de Alzheimer:
150

Plcile senile (fig. 12-2) (fig. 12-3) vizibile printre celulele nervoase
(neuroni) din creier. Plcile senile conin o acumulare de beta-amiloid, care este
un fragment dintr-o protein pe care organismul o produce n mod normal
(proteina precursoare a amiloidului - beta-APP). n cazul unei persoane
sntoase, aceste fragmente de proteine sunt degradate i eliminate, n boala
Alzheimer ele se acumuleaz n special la terminaiile presinaptice ale
neuronilor, formnd plci insolubile i mpiedicnd astfel transmiterea fluxului
nervos de la un neuron la altul.
Degenerarea neurofibrilar (fig 10-2) (fig. 12-4) const n formarea n
interiorul neuronilor a unor fascicole dense de fibre dispuse ca nite ghemuri,
constituite n principal dintr-o protein numit tau, care n mod normal intr n
alctuirea unei structuri intracelulare denumit microtubul. Microtubulii au un
rol important n transportul substanelor cu rol nutritiv n interiorul neuronului.
n boala Alzheimer, proteinele tau sunt anormale i microtubulii sunt afectai, iar
neuronii nu mai pot funciona normal.
Degenerare granulo-vacuolar. n citoplasma neuronilor, n special n
hipocamp, apar vacuole ce conin granule de constituie nc neprecizat.

Fig. 12-2 - Aspect
histologic normal i
patologic n maladia
Alzheimer.





Fig. 12-3 - Plci senile n
scoara cerebral a unui
pacient cu boala Alzheimer -
forma presenil (coloraie
Bowie).





151


















Fig. 12-4 - Degenerare neurofibrilar a neuronilor (impregnaie argentic).
Aceste modificri determin progresiv moartea unui numr din ce n ce
mai mare de neuroni, n special n structurile importante pentru activitile
cognitive: scoara frontal, hipocampul, nucleul bazal al lui Meynert, astfel nct
creierul nu i mai poate ndeplini normal funciile.
Exist trei ipoteze majore pentru a explica mecanismul de apariie a bolii
Alzheimer.
Ipoteza colinergic. Din punct de vedere biochimic s-a constatat o
tulburare a sistemului cerebral de neurotransmitere colinergic i anume o
dimunuare a sintezei neurotransmitorului acetilcolin (Ach), datorit reducerii
enzimei colinacetilaz, indispensabil acestui proces de sintez. Acest deficit
este constatat tocmai n formaiile cerebrale interesate n funciunile cognitive,
cum ar fi nucleul bazal al lui Meynert. Pe baza acestei ipoteze s-a introdus
terapia cu inhibitori ai colinesterazei (enzim care scindeaz acetilcolina) pentru
a se menine astfel o activitate crescut a neurotransmiterii colinergice inter-
neuronale n regiunile deficitare.
Ipoteza alterrii i acumulrii de protein "tau". Ghemurile
neurofibrilare patologice din interiorul neuronilor sunt constituite din agregate
de protein "tau", datorit unui proces de hiperfosforilare. Nu este ns clar dac
acest proces are un rol cauzal n apariia bolii sau este de natur secundar.
Ipoteza acumulrii de beta-amiloid. Beta-amiloidul este o peptid ce
rezult dintr-o protein precursoare, Amyloid-Precursor-Protein (APP), inserat
pe membrana celular. Beta-amiloidul, n form oligomeric insolubil, este
152

citotoxic i altereaz homeostaza ionilor de calciu, inducnd astfel procesul de
aptoptoz (moarte celular programat). Este de notat c ApoE4, factorul
genetic de risc major pentru apariia bolii Alzheimer familiale, favorizeaz
producia n exces de beta-amiloid, nainte de apariia primelor simptome de
boal. Blocarea produciei de beta-amiloid constituie un obiectiv al cercetrilor
privind o terapie patogenic a bolii.
Depozitele amiloide pot fi nconjurate de laminin, colagen V,
fibronectin, glicozaminoglicani (GAG). Prin tehnicile de imunohistochimie
care utilizeaz anticorpi mpotriva amiloidului- s-a demonstrat exostena unui
numr mare de depozite n creierul bolnavilor cu Alzheimer, n care lipseau
microgliile i astrocitele modificate. Aceste leziuni sunt denumite plci difuze.

Efectul mutatiilor genetice la nivelul proteinei precursoare a
amiloidului si a presenilinelor PS1 si PS2.

Forma familial cu debut precoce a bolii Alzheimer se refer la cazul n
care boala afecteaz pacienii la o varst neobinuit de precoce, mai puin de 65
de ani i pare a fi transmis de la parinii afectai la n medie jumatate din copii
lor. Acest tip de pattern dominant autozomal, n sine constituie, de fapt, o form
rar de boal Alzheimer cu debut precoce i transmisie familial i este din
punct de vedere genetic heterogen.
Ea implic cel puin existena a 3 gene (tabel 10-1): gena proteinei
precursoare a amiloidului i genele presenilinelor PS1 si PS2 care acioneaz
asupra a 3 cromozomi separai : 21 pentru proteina precursoare a amiloidului, 14
pentru presenilina1 i cromozomul 1 pentru presenilina 2. Evident c multiplele
mutaii patogenice n interiorul fiecrei gene este responsabil de apariia
formelor de boal care ar trebui practic s produc ntr-un numr mult mai mare
de cazuri maladia Alzheimer ceea ce pledeaz cu argumentele unor dovezi
convingtoare asupra faptului c n producerea bolii Alzheimer sunt implicate
mai multe gene care necesit a fi identificate.

Tabel 10-1
Gena Cromozom Proteina
Presenilin-1 14 S182
Presenilin-2 1 STM2
Amyloid Precursor Protein 21 APP

A 4-a gen implicat n transmiterea bolii Alzheimer este apolipoproteina
E. Apolipoproteina E este una din genele implicate n acest proces foarte
complex, ea este situat pe cromozomul 19 i prezint la rndul ei n comun 3
alele: alela E4, E3 i E2. Alela E4 este asociat cu un risc crescut i o apariie
mai precoce a bolii Alzheimer. Alela E3 este neutr din acest punct de vedere,
iar alela E2 poate s aib efecte protective.
153


Genotipul apolipoproteinei E moduleaz vrsta de apariie a demenei.
Purttorii de alele E4 au n medie cel mai precoce debut al bolii, purttorii de
alele E3 homozigoi sunt situai ntr-o poziie intermediar, iar purttorii de E2
prezint un debut ntrziat.


Fig. 12-5 Reeaua de
proteine implicate n
producerea plcilor senile.
ERAB - hidroxilsterol
dehidrogenaza reticulului
endoplasmatic; RAGE
produi finali de glicozilare
avansat; RE reticul
endoplasmatic.












Geneticienii sunt optimiti n a aprecia progresele testrilor genetice care
vor deveni ntr-un viitor apropiat teste de rutin i n acelai timp instrumente
eseniale pentru diagnosticarea i explicarea strii de sntate care potenial ar
putea vira ctre un proces deteriorativ al pacienilor n sine sau al rudelor
acestora.
Noi gene cu rol determinant n producerea proceselor degenerative i
decelarea cu acuratee a acelor factori de risc care au rol patogen sunt
descoperite pe zi ce trece graie progreselor biologiei moleculare n acest
domeniu att de controversat i att de ncrcat de perspective sumbre nc.






154

Maladia Parkinson

Maladia Parkinson (MP) este una din cele mai importante boli
neurodegenerative. Se caracterizeaz printr-o triad simptomatic rigiditate
muscular, tremor i bradikinezie care pot fi nsoite i de dificulti n
meninerea posturii, mers dificil i dement.
MP este o boal a substanei negre care pe calea tractelor dopaminergice
influeneaz celulele GABA-ergice n striatum.
Cauza acestei maladii este frecvent o dispoziie ereditar ce duce la
degenerarea neuronilor dopaminergici din substana neagr (fig. 12-6 a). Alte
cauze mai pot include i traumatismele, inflamaa, circulaia redus i tumorile.
Distrugerea celulei are loc parial prin apoptoz; superoxizii joac un rol
important.

Fig. 12-6 Maladia
Parkinson.

















Pierderea celulelor din substana neagr scade inervaia dopaminergic a
striatumului (a). Acest lucru duce n primul rnd la dezinhibarea neuronilor
glutaminergici din nucleul subtalamic i astfel la o activarea sporit n partea
intern a globului palid i n partea reticulat a substanei negre. n al doilea
rnd, activarea dopaminergic a neuronilor striatali nceteaz. mpreun aceste
procese duc n final la inhibiia excesiv a talamusului.
La nivelul unei sinapse normale dopamina eliberat n fanta sinaptic se
fixeaz pe receptorii postsinaptici D1 sau D2 pentru a-i ndeplini aciunea pe
neuronii int, dar i pe receptorii D2 presinaptici pentru a-i exercita funcia
asupra neuronilor dopaminergici (fig. 12-7 a). La pacienii cu MP denervaia
155

dopaminergic i diminuarea dopaminei striate induce o hipersensibilizare, deci
o cretere a numrului de receptori postsinaptici (fig. 12-7 b). Aportul exogen de
DA striatal prin tratamentul cu L-DOPA ar putea antrena o internalizare a
unora dintre aceti receptori (fig. 12-7 c).
Fig. 12-7 Modificri n sinapsele dopaminergice (A) normale; (B) la
pacienii cu MP netratai; (C) la pacienii cu MP tratai cu L-DOPA.

Inhibiia talamic suprim micarea voluntar (fig. 12-6 b). Pacienii au
dificulti n iniierea micrilor. Tonusul muscular este sporit (rigor).
n tratamentul maladiei Parkinson (fig. 12-6 c) se ncearc sporirea
sintezei dopaminei n neuronii nigrostriatali prin administrarea L-DOPA, un
precursor al dopaminei.
Amfetaminele pot stimula eliberarea dopaminei; de asemenea clivarea
dopaminei poate fi ncetinit i de inhibitorii MAO.

Dei tratamentele acutale urmresc n primul rnd ameliorarea
simptomelor, descoperirile legate de patologia molecular i de mecanismele
morii celulare n MP au oferit pentru prima dat posibilitatea unor tratamente
neuroprotectoare, care urmresc stoparea sau chiar inversarea procesului
patologic. Succesele nregistrate n acest domeniu sunt impresionante, iar n
viitorul apropiat se profileaz alte progrese n ceea ce privete nelegerea
relaiilor ntre mutaiile genetice, dereglarea metabolismului intern al celulei i
moartea selectiv a celulelor nigrostriatale.

Concluzii finale

Se consider c neurobiologia reprezint una din cele mai recente
provocri ale tiintei care i propune nelegerea bazei biomoleculare a
contiinei i a proceselor mentale prin care omul percepe, acioneaz, nva, i
amintete i se gndete. Sunt aceste procese localizate n zone specifice ale
creierului, sau reprezint ele o proprietate colectiv emergent a ntregului
creier? Dac procesele mentale pot fi localizate n diferite zone ale creierului,
156

care sunt regulile care stabilesc legatura ntre anatomia i fiziologia unei regiuni
pe de o parte i funcia ei specific n perceptie, gndire sau micare, pe de alt
parte? Cum comunic neuronii ntre ei? Cum este modificat comunicarea
neural de experien?
n prezent se poate ncerca gsirea unui raspuns la aceste ntrebari la
diferite nivele de organizare:
9 la nivel molecular: o ntreag lume de entiti intramembranare (canale
ionice, pompe ionice, receptori de membran, mesageri secundari)
confer prin distribuia i funcionarea lor, specificitatea diferitelor
categorii de neuroni (excitatori, inhibitori, etc.);
9 la nivelul reelelor neuronale: funcionarea sistemului nervos se bazeaz
pe interconectarea multipl neuronal. Creierul este un organ care prezint
o complexitate fundamental (adic, dei pot fi identificate n funcionarea
creierului condiii iniiale deterministe, soluiile spre care evolueaz
comportamentul sunt nedeterministe sau haotice);
9 la nivelul functiilor mentale (de la percepie la atenia selectiv) pentru
care s-a reuit cartarea n zone specifice ale creierului. Acest progres se
datoreaz colaborrii ntre neurobiologie i psihologia cognitiv.

n prezent, neurobiologia i deplaseaz centrul de interes de la
unidimensional la tridimensional. Astfel, o secven liniar (gen) se repliaz
ntr-o molecul definit (protein) care posed o anumit funcie. Neuronul cu
numeroasele sale prelungiri ilustreaz perfect complexitatea i dinamismul
morfofuncional al structurilor supramoleculare.



157

Corelaii neurofiziopatologice n cadrul tulburrii bipolare
maniaco-depresive

n 1913, pentru prima oar n spaiul german, a fost desemnat de
Kraepelin noiunea de stare de nebunie maniaco-depresiv. n acelai timp,
apar mai multe ncercri de definiie a tulburrilor afective i se impune tot mai
mult noiunea de psihoz maniaco-depresiv. n 1916, Bleuler definete
noiunea de triad depresiv, nelegnd prin aceast dispoziie depresiv,
inhibiia gndirii i inhibiia funciei centrifuge de a hotr i de a aciona.
K. Leonhard mai trziu difereniaz noiunile de psihoze mono-unipolare
i bipolare.
Dup Dunner et al. (1976), tulburrile bipolare sunt de dou tipuri:
tulburarea bipolar I = depresie major + manie, i tulburarea bipolar II -
depresie major + hipomanie. n mod tipic, tulburrile bipolare constau n
alternana episoadelor maniacale i a celor depresive, ntrerupte de perioade de
normalitate.
Din punct de vedere etiologic, se iau n consideraie modele
neurobiologice i genetice. Factorii psihosociali sunt considerai favorizani
pentru declanarea mai ales a episoadelor depresive, ns nu sunt determinani.
n special la tulburarea afectiv bipolar un rol primordial l joac factorii
genetici, rata de concordan la gemenii monozigoi fiind de 65%, iar la cei
dizigoi, de 20%. Rata de morbiditate la rudele bolnavilor cu tulburare bipolar
este cuprins ntre 5% si 25%.
Neurobiologic, se vorbeste despre o lips de echilibru ntre
neurotransmitori (n special creterea concentraiei aminelor n spaiul sinaptic,
niveluri sczute de noradrenalin i serotonin - n cazul episoadelor depresive -
i accelerarea metabolismului catecolaminelor - n cazul episoadelor maniacale);
de asemenea, este invocat modificarea densitii i sensibilitii receptorilor.
Teoriile asupra comportamentului uman au acordat o importan
deosebit legturilor dintre emoie i cogniie, un binom ce are la baz
conexiuni specifice ntre regiuni neocorticale i arii limbice discrete. Aceste
legturi primare dau natere unor sisteme relaionale neocortico-limbice,
care, la rndul lor, se afl sub influena regulatoare a unui metasistem cu
funcii integrative (de aceea nu putem vorbi despre un sistem limbic n
accepiunea clasic, ci despre sisteme multiple, mixte, de tip neocortico-
limbic).
158

Dezvoltarea conexiunilor funcionale dintre structurile limbice i cele
neocorticale este de multa vreme considerat drept un punct critic n cadrul
evoluiei comportamentului emoional complex. Observaiile clinice cotidiene
confirm de o manier foarte clar efectele intrusive i inseparabile ale
schimbrilor tonusului afectiv asupra memoriei, capacitii prosexice i a altor
abiliti cognitive.
Studiile de anatomie comparat furnizeaz dovezi concludente n sprijinul
acestor observaii. Cile reciproce de legtur ntre structurile limbice de linie
median (cortexul cingulat, hipotalamusul, hipocampul, complexul amigdalian)
i regiuni vaste de la nivelul trunchiului cerebral, nucleilor bazali, ariilor
paralimbice i neocorticale (fig. 13-1) sunt bine documentate n prezent, iar
aceste regiuni limbice sunt considerate a fi responsabile pentru integrarea
sistemic a informaiilor intero- i exteroceptive absolut necesare pentru
procesarea senzorial i cognitiv din cadrul proceselor emoionale umane, att
a celor normale, ct i a celor patologice.











Fig. 13-1 Reprezentare schematic a conexiunilor aferente ale
lobului frontal att cu lobii parietali, girusurile temporale superioare i
medii, ct i girusurile cingular i hipocampic.

159

Experimentele neurofiziologice de dat recent i-au propus nu numai s
localizeze la nivel cerebral zonele responsabile pentru afect (groaz, furie) i
capacitile cognitive, ci s-au focalizat intens asupra mecanismelor care stau la
baza interaciunii dintre ele. Afectul a fost asociat predominant cu ariile limbice
i paralimbice (cortexul cingulat, limenul i girul lung al insulei Reil), precum i
cu ariile prefrontale. Vom trece n revist n cele ce urmeaz cele mai
semnificative modificri neurofiziopatologice observate n cadrul tulburrii
bipolare:
A. La pacienii aflai n faza maniacal, studiile au demonstrat o
diminuare a activrii cortexului prefrontal rostral (pe partea dreapt) i a celui
orbital de partea stng. Diminuarea controlului executiv exercitat de cortexul
prefrontal constituie baza simptomatologiei cognitive i emoionale din cadrul
fazei maniacale a tulburrii bipolare. Disfuncia cortexului prefrontal rostral
determin o afectare a capacitii de planificare, judecat i introspecie.
Afectarea activitii normale a cortexului orbito-frontal determin apariia unor
raspunsuri comportamentale nepotrivite cu contextul situaional. Modificarea
activitii modulatoare a cortexului orbito-frontal asupra hipotalamusului i
complexului amigdalian contribuie la dereglarea proceselor motivaionale i
endocrinologice fiziologice i la instalarea unor pattern-uri activatoare
disfuncionale la nivelul acestora (fig. 13-2).








Fig. 13-2 - Reprezentare schematic a dou ci de conducere ce
pornesc de la cortexul frontal spre mecanismele hipocampale. Calea dorsal
i are originea n regiunea dorsal i parcurge fasciculul cingular pn la
nivelul presubicumului (ps). Calea ventral are originea n cortexul
orbitofrontal postenor (o) i se termin n jumtatea rostral a ariei
entorinale (eb).
160

Simptomatologia de tip maniacal se asociaz i cu o perfuzie cerebral
regional mai important la nivelul cortexului frontal medial al emisferului
cerebral drept. Testele de IRM funcional efectuate la voluntari santosi care
procesau informaii vizuale au relevat prezena unor reele de activare cu
localizare fronto-parietal i prefrontal rostral de partea dreapt, ceea ce
explic tulburrile prosexice existente la pacienii maniacali, ce prezint o
activare mai scazut tocmai la acest nivel.
Tulburri amnezice i prosexice n cadrul episoadelor maniacale au fost
evideniate de multiple studii. Sax W.K., Strakovsky S.M., Zimmerman M.E.
(1999) au demonstrat o corelaie invers ntre capacitatea prosexica i volumul
substanei cenuii de la nivel hipocampal i prefrontal (la pacienii cu tulburare
bipolar de tip I).
Tot la pacienii aflai n episod maniacal, s-au observat diferene de
activare funcional regional cortical cerebral n timpul testrii ateniei vizuo-
spaiale i al achiziiei de noi engrame motorii. Astfel, n timpul achiziiei de noi
scheme motorii, la persoanele din loturile de control, activarea a debutat la
nivelul girului parietal superior (implicat n procesele care suscit meninerea
ateniei vizuospaiale), iar apoi s-a extins i la nivelul ariei premotorii (ca semn
de achiziie a noii engrame). Lipsa de activare a ganglionilor bazali se explic
prin gradul redus de complexitate a secvenelor motorii ce trebuiau efectuate.
La pacienii maniacali, activarea girului parietal superior nu a avut loc, iar
acest fenomen s-a nsoit i de o intens activare limbic i a cortexului
prefrontal medial, ceea ce arat un alt mecanism de adaptare a acestora n faa
unor secvene motorii inedite care se afl n deplin concordan cu datele
experimentale care evideniaz labilitatea afectiv a acestor pacieni.
De asemenea, n cadrul fazei maniacale, se pot obiectiva prin studii
diminuri de flux sangvin cerebral regional (FSCR) la nivelul cortexului
prefrontal orbital i rostral de partea dreapt, precum i o scdere a ratei
metabolice la acest nivel - cu ajutorul studiilor cu fluorodezoxiglucoz.
B. n cadrul episodului depresiv, au fost identificate anormaliti
funcionale la nivelul cortexului cingulat subgenual (situat sub nivelul
genunchiului corpului calos) - aria 25 Brodmann, la nivelul cortexului cingulat
anterior - aria 24 Brodmann, la nivelul poriunii anterioare a lobului insular,
precum i la nivel neocortical - girul parietal superior - P1 i cortexul prefrontal.
Studii efectuate pe voluntari sntosi, crora li s-a indus o stare de tristee
tranzitorie, precum i pe pacieni depresivi aflai n faza de rezoluie a
simptomatologiei disforice cronice au relevat date importante. Astfel, in timpul
inducerii unei dispoziii negative, s-au observat creteri semnificative ale FSCR
161

la nivelul cortexului cingulat subgenual (aria 25 Brodmann), precum i o
diminuare important a acestuia la nivelul cortexului prefrontal de partea dreapt
(aria 9 Brodmann). Rezult, deci, c inducerea unei simptomatologii disforice
nu determin doar o activare la nivel limbic, ci i o dezactivare simultan a
regiunilor corticale cunoscute pentru coordonarea procesului prosexic, indiferent
de coloratura afectiv.
Aceste legturi reciproce cortico-limbice i prosexic-timice au fost
confirmate, dei indirect, ntr-un alt experiment, n care a fost examinat
simptomatologia pacienilor aflai n perioada de rezolutie a unui episod
depresiv cronic. n cadrul acestuia s-a observat o cretere metabolic la nivelul
cortexului prefrontal dorsolateral de partea dreapt (precum i la nivel cortexului
prefrontal stang i la nivelul cortexului cingulat anterior), ceea ce reprezint o
normalizare a pattern-ului hipometabolic frontal preterapeutic, caracteristic
depresiei unipolare.
n contrast cu normalizarea deficienelor din stadiul preterapeutic
(existente la nivelul regiunilor neocorticale), regresul metabolic nregistrat la
nivelul regiunii limbice ventrale (cortexul cingulat subgenual) nu poate fi
considerat drept o aducere la normal a activitii regionale, ci o scdere a
acesteia sub nivelul normal acceptat.
Modificrile sus-amintite sugereaz ideea conform creia att intirea
terapeutic a ariilor corticale mai vechi (n cadrul leucotomiei limbice sau al
tractotomiei subcaudate - ca i intervenii de neurochirurgie funcional), ct i
terapia farmacologic antidepresiv, care acioneaz n principal asupra unor
nuclei din trunchiul cerebral - locus coeruleus i rafeul dorsal - (cu efecte
mediate la nivelul ariilor corticale) sau mai noi filogenetic (psihoterapia
cognitiv) ar trebui s obin rezultate sensibil egale.
Pe lng modificrile menionate anterior (rate metabolice diminuate la
nivelul cortexului prefrontal dorsolateral, dorsomedial, precum i la nivelul
girului parietal superior), la pacienii suferind de depresie unipolar sau cu
episod depresiv n cadrul tulburrii bipolare, s-a observat i o diminuare a
metabolismului glucozei i a FSCR la nivelul cortexului cingulat dorsal anterior
(regiunile dorsale ale ariilor 24b i 32 Brodmann). De asemenea, n timpul
perioadelor de remisiune a simptomatologiei depresive, s-a observat o cretere a
activitii metabolice n aceste regiuni, precum i la nivelul ariilor 24a
Brodmann (cortex cingulat pregenual) i a regiunii meziale a ariei 32. Demn de
remarcat este i faptul c pacienii ce rspund bine la terapia antidepresiv
prezint o intens activitate EEG, cu unde theta la nivelul cortexului cingulat
pregenual, precum i o diminuare a acesteia la nivelul girului precuneal - aria 7
Brodmann.
162

ntr-un model teoretic al depresiei, propus de Mayberg i colab., si care
integreaz datele pe care le-am expus anterior, au fost postulate distincii
funcionale ntre diversele arii ale cortexului cingulat anterior, care explic
geneza i persistena simptomatologiei depresive. Astfel, au fost descrise:
1. un compartiment dorsal, ce moduleaz simptomatologia cognitiv i
prosexic (apatia, deficienele prosexice i de execuie) i care cuprinde:
cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul cingulat anterior dorsolateral (aria 24b
Brodmann), lobulul parietal inferior i corpul striat.
2. un compartiment ventral, implicat n geneza simptomelor vegetative i
somatice (disomniile, hiporexia si tulburrile de libido) i care include: axul
hipotalamo-hipofizo-suprarenalian, lobul insular, cortexul cingulat subgenual
(aria 25 Brodmann), precum i trunchiul cerebral.
Acest model teoretic subliniaz rolul cortexului cingulat rostral anterior
(aria 24a), ca verig-cheie n procesul integrrii informaiilor provenite de la
cele dou compartimente enunate anterior.
Alte cercetri relev i rolul jucat de girusul cingulat rostral anterior n
procesele de monitorizare i evaluare a semnificaiei stimulilor din mediul
nconjurtor.
Astfel, n primul rand, aria 24 Brodmann recepioneaz dense aferene
dopaminergice cu originea la nivelul ariei tegumentale ventrale (cu localizare
mezencefalic), iar dopamina deine un rol foarte important n codarea
informaiilor importante pentru predicia i evaluarea recompensei (n cadrul
sistemului clasic al recompensei i pedepsei). n sprijinul acestei afirmaii se
ridic i descoperirea unei puternice relaii ntre receptorii dopaminergici de
clas D2 i activitatea metabolic de la nivelul girului cingulat anterior.
n al doilea rnd, leziunile produse la nivelul cortexului cingulat anterior
(nu neaparat doar la nivelul ariei rostrale) au fost asociate cu estimarea
inadecvat a recompensei/pedepsei, cu reacii vegetative anormale la informaii
cu ncrctur emoional, cu reactivitate comportamental redus, cu apatie,
scderea motivaiei i deficite severe de comportament social - toate acestea
reproducnd fidel simptomatologia depresiv. De asemenea, Drevet i colab. au
sugerat c simptome cardinale pentru tulburarea depresiv, cum ar fi apatia i
anhedonismul, iau natere datorit incapacitii girului cingulat subgenual
anterior de a menine efortul (dopaminergic-dependent) de centrare a
comportamentului ctre obinerea recompensei.
n sprijinul acestor teorii neurofiziologice care subliniaz rolul pregnant al
disfunciilor limbice se ridic i date neuropatologice mai noi, referitoare la
implicarea hipocampal i talamic n simptomatologia depresiv din cadrul
tulburrii bipolare. Sunt bine documentate n literatur conexiunile reciproce
dintre nucleul dorso-medial talamic i ariile corticale: prefrontale dorso-laterale,
cortexul orbitofrontal, cel insular i cingulat, cu rol n integrarea i redistribuirea
163

ctre lobii frontali a stimulilor cu relevan emotional. Grupurile nucleare
antero-ventrale i antero-mediale talamice fac i ele parte din acest circuit,
conectnd structurile fronto-hipocampale cu cortexul cingulat anterior i cu cel
entorinal (aria 28 Brodmann). Mai mult dect att, nucleul dorso-medial talamic
reprezint o int major pentru eferentele amigdaliene, jucnd astfel, impreun
cu grupurile nucleare antero-ventral i antero-medial, un rol important n
conectarea structurilor limbice corticale cu cele subcorticale.
Cercetrile recente anatomo-patologice au demonstrat o cretere a
numrului de neuroni de la nivelul acestor trei grupuri nucleare talamice,
precum i o cretere volumetric a acestora. Nu se cunoate nsa dac populaia
neuronal crescut de la nivel talamic este compus din neuroni de proiecie
(glutamat-ergici) sau din interneuroni inhibitori (GABA-ergici) (fig. 13-3), ns
efectele sunt similare n ambele variante. Pe de o parte, dac este vorba despre
neuroni de proiecie (excitatori), acetia vor determina o cretere a eferenelor
glutamat-ergice la nivelul cortexului prefrontal dorsolateral i orbital,
promovnd procesele de excitotoxicitate la acest nivel, inclusiv asupra celulelor
gliale. Pe de alt parte, dac avem de-a face cu interneuroni inhibitori (GABA-
ergici), acetia vor determina o scdere a ratelor metabolice la nivelul cortexului
prefrontal. n ambele situaii, diminuarea activitii metabolice prefrontale se
asociaz cu deficiene comportamentale (hipoprosexie, tulburri de nvare)
identice cu cele observate n cadrul simptomatologiei depresive.
Fig. 13-3 Reprezentare schematic a unui receptor GABA.
164

Tot n aceast ordine de idei se nscriu i alte observaii asupra
complexului hipocampo-amigdalian, n cadrul pacienilor cu tulburare bipolar.
La acetia, studiile de spectroscopie protonic n regim de rezonan magnetic
(1H-MRS) au relevat o concentraie sczut de N-Acetilaspartat la nivel
hipocampic, bilateral (acesta reprezint un marker de integritate funcional
neuronal, fiind sintetizat la nivelul membranei mitocondriale neuronale de L-
aspartat N-acetiltransferaz - enzima cu selectivitate absolut pentru S.N.C),
completnd astfel studiile anterioare, care demonstraser o diminuare a
volumelor hipocampice la acelai tip de pacieni, cu scderea numrului total, a
densitii i a taliei neuronilor nonpiramidali de la acest nivel. Alte modificri s-
au mai observat i la nivelul poriunii subiculare (apoptoza exagerat), care
primete aferene din subcmpul CA1 i mai apoi se proiecteaz la nivelul
cortexului prefrontal ventromedial, la nivelul talamusului, hipotalamusului i al
nucleilor bazali. De asemenea, s-au mai observat procese atrofice la nivelul
neuronilor piramidali din cmpul CA 3 hipocampic, precum i o diminuare a
neurogenezei neuronilor granulari de la nivelul girului dentat, ambele procese
fiind un efect al hipercortizolemiei observate n cazul acestor pacienti. Acest
nivel crescut al hormonilor glucocorticoizi determin o vulnerabilitate crescut a
neuronilor piramidali la ischemie, hipoglicemie, precum i la fenomenul de
excitotoxicitate.
De asemenea, se remarc i o cretere n volum a parenchimului glandular
hipofizar i o cretere n valoare absolut a numrului celulelor imunoreactive
de la nivel hipotalamic (n special a celor CRH-secretante, de la nivelul nucleilor
supraoptic i paraventricular, conectai aferent cu complexul amigdalian), ceea
ce explic i titrul crescut al glucocorticoizilor la acesti pacienti. Ca i efect al
modificrilor survenite la nivel hipocampic, s-a constatat i o cretere a
volumului amigdalian cu peste 24% la pacienii aflai n episod depresiv, precum
i o cretere semnificativ a metabolismului la acest nivel (n timpul episoadelor
depresive documentndu-se i o activare amplificat a eferenelor amigdaliene
ctre nucleii talamici).
Argumente neurobiologice ale comportamenului suicidar
Comportamentul suicidar interfereaz existena uman n circumstane
psihologice i psihopatologice numeroase. Riscul suicidar ridic dificile
probleme de predicie a evoluiei tulburrilor psihice i traiectoriei existeniale
individuale. Comportamentul autolitic are un determinism multifactorial ce
implic nivele de vulnerabilitate variate, iar riscul suicidului este rezultanta
interferenei mai multor factori de vulnerabilitate ce acioneaz n momente
diferite ale dezvoltrii ontogenetice. n cadrul acestora nivelul neurobiologic
ocup poziia central implicnd: vulnerabilitatea genetic, biologic i
biochimic cu rol determinant - nivelul primar de vulnerabilitate, n timp ce
165

vulnerabilitatea cognitiv, psihologic i social au un rol favorizant aleator -
vulnerabilitatea secundar. Studiile fundamentale de neurobiologie cerebral
permit evidenierea unor indicatori de risc i / sau predicie pentru
comportamentul suicidar.
Vulnerabilitatea genetica-biochimic se coreleaz semnificativ cu
deficitul transmisiei serotoninergice obiectivat prin:

a) studiile post-mortem ce au evideniat:
- diminuarea nivelului serotoninei (5-HT) i al acidului 5, hidroxi-
indolacetic (5-HIAA) predominant n cortexul frontal;
- scderea semnificativ a situsurilor de legare pentru antidepresivele
triciclice i paroxetin marcate cu izotopi radioactivi (studiile de binding);
- creterea numrului de receptori 5-HT2 n cortexul frontal, ce reprezint
un factor adaptativ al etajului postsinaptic fa de scderea activitii 5-HT
presinaptice. De remarcat faptul c aceste modificri pot fi asociate sau nu cu
tulburri psihopatologice ncadrabile nosologic n momentul suicidului.

b) studiile "in vivo" efectuate la subieci cu tentative suicidare au relevat
scderea marcat a concentraiei 5-HIAA n LCR, scdere semnificativ asociat
cu comportamentul suicidar impulsiv-violent i recurena acestuia. Urmrirea
dinamic a nivelelor 5-HIAA n LCR relev doua tipuri de activitate:
- nivele constant sczute ale 5-HIAA ce au semnificaia unui deficit
serotoninergic primar presinaptic corelat cu: nivelul sczut al L-triptofanului;
activitatea MAO plachetar scazut (deficitul enzimatic reprezentnd o
puternic marc genetic);
- nivele variabile ale 5-HIAA, a cror scdere anticipeaz comportamentul
suicidar, i este determinat de scderea eficacitii sistemului mesagerilor
secunzi din lanul neurotransmisiei serotoninergice, n care rolul principal i
revine inozitol-fosfatului.
c) alterarea funcionrii sistemului mesagerilor secunzi ridic problema
"prbuirii" transmisiei serotoninergice la nivel postsinaptic, prin incapacitatea
sistemului receptorilor de a decoda semnalul presinaptic.
Aceast disfuncionalitate n neurotransmisia serotoninergic este
n mare masur dependent de scderea activitii inozitol-monofosfatazei,
"epuizare enzimatic" favorizat la rndul ei de dozele crescute de sruri de litiu
i hiponatriemie. Scderea nivelului de inozitol conduce la alterarea funcionrii
receptorilor 5-HT legai de fosfatidilinozitol, chiar dac activitatea fosfolipazei
C este nealterat. De altfel, studiile MRI post-mortem au obiectivat la pacienii
cu boal afectiv bipolar i suicid o diminuare a activitii fosfomonoesterilor
din lobul frontal i diminuarea legrii fosfatidilinozitolului de structurile
166

receptoare.
Diminuarea transmisiei serotoninergice presinaptice pare a fi semnificativ
corelat cu suicidul violent i comportamentul antisocial, avnd un puternic
determinism genetic argumentat prin:
- antecedentele familiale sunt pozitive pentru comportament antisocial i
sunt legate de nivelul sczut de 5-HIAA n LCR, acest indicator biochimic fiind
un marker fidel al agresivitii i ostilitii;
- Cloninger a remarcat c n alcoolismul I, cu debut precoce,
comportamentul impulsiv antisocial i tendina la suicid violent, deficitul de 5-
HT este asociat cu scderea nivelului activitii MAO plachetare i a 5-HIAA n
LCR;
- activitatea central serotoninergic este obiectivat direct de nivelul 5-
HIAA din LCR i rspunsul hormonal (stimularea secreiei de prolactin) la
administrarea unui agent serotoninergic - d-fenfluramina. La persoanele cu
comportament impulsiv-agresiv-violent se remarc att scderea 5-HIAA n
LCR, ct i a rspunsului hormonal. D-fenfluramina administrat precoce
determin creterea secreiei presinaptice a 5-HT, fra a aciona direct pe cile
DA i NA, provocnd o cretere a nivelului plasmatic a prolactinei - rspuns
considerat ca un indicator al activitii centrale a mecanismelor serotoninergice.
La administrarea substanelor serotoninergice (d-fenfluramina) se constat
c secreia de prolactin nu crete semnificativ la persoanele cu comportament
violent impulsiv auto- sau heteroagresiv. Implicarea transmisiei dopaminergice,
obiectivarea inversrii raportului dintre stimularea prolactinic cu d-
fenfluramina i nivelul 5-HIAA din LCR aduce n discuie intricarea activitii
5-HT i DA ntr-o veritabila balan jonctionala ntre cele dou sisteme de
neurotransmisie.
Acest punct de vedere este susinut de cercetrile lui Tamminga si Lahti -
1997, care au evideniat la persoanele cu comportament excitabil / impulsiv
existena unor receptori D4 "variani" D4,7 fa de receptorul D4 normal D4,4
(prezent la 66 % din subieci). Receptorul D4,7 este mult mai frecvent la
persoanele cu sindromul AD-HD (Attention Deficit - Hiperactivity Disorders) i
comportament excitabil - impulsiv. Sindromul AD-HD are o prevalen de 2 -
9,5 % la copilul de 4-16 ani i de 0,5 - 1 % la adultul tnr. Interferena /
interfaa ntre sistemul de neurotransmisie serotoninergic i dopaminergic
implicat n comportamentul suicidar, pare cu att mai evident cu ct nc din
1988 Lopez Ibor jr. corela deficitul de serotonin cu deficitul de atenie,
sindromul hiperkinetic i comportamentul agresiv i/sau suicidar. n concordan
cu cele susinute de noi depresia prin deficit DA (depresia
dopaminodependent - Mouret, 1988) este apreciat ca i depresia
endogen/major cu riscul suicidar cel mai important. Kelly - 1997, remarc
faptul c n formele grave de depresie nsoite de comportament / risc suicidar
exist un nivel plasmatic crescut al NA, ce scade semnificativ dup terapia
167

electroconvulsivant. Se poate anticipa, ca i n cazul transmisiei NA, existena
unei interfee NA / 5-HT, ntruct n depresia major sistemul NA se comport
bimodal:
- depresia cu deficit de NA - depresia inhibat;
- depresia cu hiperactivitate NA - depresia cu agresivitate, ostilitate,
anxietate i risc suicidar.
Depresia cu hiperactivitate NA este una din formele farmaco-rezistente
primare cu rspuns terapeutic la TEC. Jonciunea 5-HT / NA i gsete expresia
psihofarmacologic i prin apariia recent a inhibitorilor selectivi ai recaptrii
NA sau NA / 5-HT, respectiv mitrazepina (Remeron) i Venlafaxina (Effexor) .
Implicarea sistemului noradrenergic prin jonctiunea NA / 5-HT n sindromul
hiperkinetic i AD-HD explic rezultatele terapeutice evidente cu derivai de tip
amfetaminic n tratamentul specific al acestor sindroame, cele mai spectaculoase
rezultate fiind raportate cu Adderall - o combinaie de sruri dextro- i levo-
amfetaminice. Deficitul de 5-HT poate fi corelat cu sezonalitatea tulburarilor
depresive, iar comportamentul suicidar mbrac caracterul recurenial/repetitiv.
Comportamentul agresiv i impulsiv recurent este corelat cu valori sczute ale 5-
HIAA n LCR i nivele plachetare sczute de legare ale paroxetinei;
sezonalitatea depresiei este legat de scderea triptofanului, fiind un deficit
serotoninergic presinaptic. Tiihonen - 1997, susine c sezonalitatea crimei
patologice este superpozabil peste cea a suicidului violent, fiind i acest
comportament antisocial legat de un defect primar "presinaptic". Bandecchi -
1994, consider c vrful din variaiile sezonale ale crimei patologice pot fi
influenate i de nivelul transmisiei DA i secretiei testosteronice, a cror
cretere mrete semnificativ rata comportamentului agresiv excesiv. Existena
unei populaii cu risc crescut pentru comportamentul suicidar este sustinut de
vulnerabilitatea biologico-biochimic diferit de la individ la individ (nivelul
primar de vulnerabilitate), ce determin n condiii identice de vulnerabilitate
secundar (psihologic, cognitiv i social) comportamentul suicidar
difereniat. Marzuk - 1997, relev faptul c suicidul la persoanele HIV pozitive
("suicidul raional"), rezidente n New York n perioada 1991-1993 este de trei
ori mai frecvent dect la restul populaiei. n opinia noastr comportamentul
sexual de risc este un "echivalent suicidar". Creterea cortizolemiei i
pozitivitatea testului DST reprezint un indicator de predicie al
comportamentului suicidar (Nelson - 1997), non-supresia fiind corelat, de
altfel, cu depresia psihotic n proportie de 64 %.
MODIFICARI NEUROSTRUCTURALE CEREBRALE
Studiile de neuroimagistic CT si MRI au evidentiat ventriculomegalie ce
se coreleaz la sinucigai cu un nivel sczut de L-triptofan i cu creterea
cortizolemiei (depresie serotoninergic presinaptic). Studiile PET la pacienii
168

cu tentative suicidare repetate / recurente au artat scderea fluxului sanguin
cerebral i a metabolismului n cortexul frontal stng, n contrast cu creterea
semnificativ a activitii lobului temporal drept.
Studiile SPECT au pus n eviden la pacienii cu suicid creterea
semnificativ a activitii receptorilor 5-HT2 din emisferul drept la nivel frontal,
parietal i temporal i o diminuare a numrului receptorilor GABA.
Printre factorii de risc ai comportamentului suicidar, alturi de afeciuni
somatice, tulburarea de dispozitie, schizofrenie, alcoolism, tulburarea de
personalitate, citm epilepsia care realizeaz modele simptomatologice
psihiatrice n care agresivitatea este o component importanta: schizophrenia-
like, tulburrile de dispoziie aprute n epilepsie, tulburrile caracteriale nsoite
de depresie. Un studiu efectuat la Clinica de Psihiatrie Craiova pe o perioad de
5 ani la un numar de 244 pacieni care aveau i leziuni epileptice a artat c
17,22 % au prezentat tulburare psihotic epileptic; dintre acetia 76,19 % au
manifestat aspect paranoid, iar 23,81 % - tulburare de dispozitie.
Dintre pacientii cu tulburare psihotica epileptic 12 % au prezentat
tentative sau ncercri suicidare. Desi pacientii nu au mai avut activri
epileptiforme, pentru a explica reapariia i recderile simptomelor psihiatrice
susinem intervenia mecanismelor de kindling ca fenomen de autontreinere
dup primele stimulri electrice. Un lot comparativ n aceeai perioad, cu un
numr de 64 de cazuri care au beneficiat n antecedente de TEC, a relevat la 38
% din cazuri creterea ratei suicidului i rezistena terapeutic la medicaia
antidepresiv. Perspectiva activrilor de kindling i firing duce la reconsiderarea
tratamentului n depresia schizofreniform, precum i a depresiei organice cu
potential suicidar. Mecanismele de actiune ale timostabilizatorilor interfereaz
prin blocrile de kindling, activarea agonist serotoninergic i mecanismele
dopaminice.
Principalele clase de stabilizatori sunt litiul i srurile de litiu
anticonvulsivante (valproat, carbamazepina, lamotrigina, gabapentin, topiramat,
vegabatrin). Dei baza farmacologic a eficacitii clinice nu a fost stabilit
definitiv, n general s-a acceptat c efectele anticonvulsivantelor ale mai multor
antiepileptice rezult din unul sau mai multe lanturi de mecanisme (Chengappa,
2002), incluznd:
blocarea pompei reprezentat de canalele de sodiu dependente de voltaj-
senzitive (ex. blocarea influxului de sodiu sau inactivarea prelungit a canalelor
de sodiu);
intensificarea efectelor inhibitorii ale neurotransmitorilor acid gama-amino-
butiric; - GABA (ex. creterea sintezei GABA sau eliberarea ei din neuroni,
inhibarea la nivelul sinapsei sau intensificarea transmiterii semnalului la
169

receptorii mediatori GABA);
scderea neurotransmisiei glutamatergice (excitatorii);
inhibarea enzimei anhidrazei carbonice;
scderea activrii canalului neuronal de Ca
2+
;
intensificarea canalelor de K
+
. Se impune o mai buna corelare a factorilor
diagnostici, reconsiderarea terapiei serotoninergice cu adjuvani
psihostabilizatori, antipsihotice atipice si benzodiazepine.
Se poate susine pe baza datelor prezentate c modelul neurobiologic i
biochimic al comportamentului suicidar constituie nu o ipotez etiopatogenic
ci o certitudine.



170

Epilepsia

EPILEPSIA este o tulburare neurologic, caracterizat prin apariia unor
crize brute, recurente (repetitive) cu dereglarea activitii musculare, senzoriale,
cu sau fr pierderea cunotintei.
Pentru a nelege mai bine aceast problem i ceea ce se ntampl n
timpul episoadelor epileptice, vom explica anumii termeni folosii n aceste
cazuri:
- CRIZA (ATACUL) se refer la contraciile musculare involuntare ca rezultat
al unei activiti bioelectrice anormale la nivelul creierului, determinat de
existena unor tumori, cheaguri de snge sau cicatrici precum i de dezechilibre
biochimice (nivel sczut de glucoz n snge, medicamente ce stimuleaz
sistemul nervos, etc). Exist,de asemenea, i boli infecioase, cum ar fi tetanosul,
n care criza apare ca urmare a stimulrii contraciei musculare de ctre o toxin.
O criz poate implica toat musculatura scheletic sau poate fi localizat la o
anumit grupa muscular.
- CRIZA DE "GRAND MAL" (marea criz) se refer la contracii musculare
(crampe) severe, ce cuprind ntreaga musculatur scheletic. Muschii scheletici
(denumii muchi striai) sunt n general "ataai" oaselor, permind astfel
micarea voluntar a corpului. Exist i un alt tip de muchi, muchii netezi, care
nu sunt "ataati" de oase i care de obicei nu sunt afectai de criz. Muchiul
cardiac (al inimii) este un muchi striat care difer att de muchii scheletici, ct
i de cei netezi. Marea criz de epilepsie ofer o imagine ocant.
- CRIZA DE "PETIT MAL" (mica criz) este o form mai uoara de criz, n
care pacientul are nc un control voluntar al micrii, o oarecare coordonare,
dar anumite grupe de muchi se contract anarhic, activitatea electric a
creierului fiind afectat moderat.
- STATUSUl EPILEPTIC se refer la o situaie foarte periculoas n care crizele
epileptice de grand mal, se succed rapid, nelsnd omului perioade de odihn
sau de relaxare muscular ntre episoadele epileptice. Statusul epileptic necesit
intervenia medical de urgen.

Descrcarea ritmic i repetat de neuroni situai ntr-o zon localizat a
creierului este caracteristic epilepsiei. Aceast descrcare hipersincron poate fi
observat pe EEG care nregistreaz activitatea electric integrat produs de
potenialele sinaptice ale neuronilor din straturile superficiale ale unui teritoriu
bine definit n cortex.
n focarul epileptic, neuronii unei mici pri din cortex sunt activai
anormal, sincron pe timpul unei perioade scurte (50-100ms), ceea ce d pe
traseul EEG o und mai larg i mai ascuit: vrful. Dac descrcarea neuronal
sincron dureaz mai multe secunde, antreneaz o criz focal; dac se propag
n creier i are o durat de mai multe secunde sau minute, se produce o criz
parial sau generalizat complex.
171

n jurul focarului epileptogen, neuronii sunt inhibai. Se pare deci c
descrcarea epileptic este limitat la o zon localizat a cortexului printr-un
sistem inhibitor ce nconjoar focarul i printr-o inhibiie uor ntrziat n snul
focarului nsui. n timul trecerii la descrcarea critic, inhibiia post
depolarizrii membranare dispare pentru a fi nlocuit de un potenial de
depolarizare.
Neuronii zonelor din imediata apropiere i cei din zonele aflate la distan,
unii prin structuri sinaptice, sunt cuprini de criz i se activeaz. Circuitele
corticale locale, cile lungi de asociaie (inclusiv corpul calos) i cile
subcorticale sunt toate utilizate pentru diseminarea descrcrilor. O criz focal
poate s se extind local sau se generalizeaz la ntregul creier. Cile talamo-
corticale, foarte ramificate, sunt responsabile de generalizarea rapid a anumitor
forme de epilepsie, inclusiv absenele.
O serie de reacii metabolice se produc n creier n cursul descrcrilor
epileptice i pot contribui la constituirea focarului, la tranziia ctre crize sau
tulburrile postcritice.
n timpul descrcrilor K
+
extracelular crete, n timp ce Ca2+
extracelular diminu. Aceste fenomene au profunde repercursiuni asupra
excitabilitii neuronale i eliberrii de neurotransmitori i asupra
metabolismului neuronal. Neurotransmitorii i neuropeptidele sunt de
asemenea eliberate n cantiti anormale n timpul descrcrilor ce acompaniaz
criza. O parte din aceste substane pot avea o aciune prelungit asupra
neuronilor centrali i pot fi responsabile de un fenomen care se prelungete de la
criz, cum ar fi paralizia Todd. n afar de acest efect ionic, crizele cresc debitul
sanguin la nivelul zonelor creierului ce sunt atinse la nceput, apare o cretere a
consumului de glucoz, se modific metabolismul oxidativ i pH-ul local.

Numeroase mecanisme pot antrena apariia crizelor comiiale att n
creierul normal, ct i n cel afectat. Se pot discuta 3 mecanisme obinuite:
1. diminuarea mecanismelor inhibitorii, n special inhibiia sinaptic dat de
acidul gama aminobutiric (GABA);
2. creterea mecanismelor de excitaie sinaptic, n special cea mediat de
componenta N-metil-D-aspartat (NMDA) a rspunsului glutamat;
3. creterea firing-ului neuronal endogen (n general legat de creterea
curenilor calcici dependeni de voltaj).

Diferitele tipuri de epilepsie uman pot fi determinate de unul dintre
aceste mecanisme sau de o combinaie a lor. De exemplu, n anumite forme de
epilepsie focal cronic, interneuii inhibitori par s fie atini preferenial; n alte
modele i poate n cazul sclerozei hipocampice la om, circuitele excitatoare
recurente aberante se pot forma printre neuronii care supravieuiesc. n absenele
epileptice generalizate primare, neuronii talamici avnd cureni calcici
172

tranzitorii, dependeni de voltaj, vor fi responsabili de apariia unei activiti
corticale cu vrf-unde difuze i sincrone.

Mecanisme GABA-ergice n epilepsie
Crizele epileptice pot fi privite ca o descrcare electric hipersincron
paroxistic n creier ce apare datorit unei excitaii prea mari sau a unei inhibiii
prea reduse la nivelul zonei n care descrcarea anormal ncepe. Excitarea i
inhibiia neuronilor poate fi mediat de o serie de mediatori sinaptici. Acidul
gama amino butiric (GABA) este principalul neurotransmitor inhibitor din
cortexul cerebral. GABA este localizat n principal la nivelul interneuronilor cu
axon scurt ce fac sinaps cu corpii celulari i cu axonii proximali, i menin
tonusul inhibitor ce se contrabalanseaz cu excitaia neuronal. Cnd aceast
balan este perturbat pot s apar crizele epileptice.
Acidul gama amino butiric se formeaz n axonii terminali prin
transaminarea -cetoglutaratului n acid glutamic, ce este decarboxilat apoi de
ctre decarboxilaza acidului glutamic n GABA. Acesta este eliberat n fanta
sinaptic i acioneaz asupra unuia dintre cei 2 receptori GABA: GABA
A
i
GABA
B
. B
Receptorii GABA
A
sunt canale ionice dependente de ligand ce
hiperpolarizeaz neuronul prin creterea influxului de clor i au un efect
inhibitor rapid. Receptorii GABA
B
sunt proteine G cuplate la receptori ce
hiperpolarizeaz neuronul prin creterea conductanei potasiului. GABA
B
B
B scad
influxul de calciu i au un efect inhibitor redus.

Care este rolul GABA n epilesie i n epileptogenez? Ca s rspundem
la ntrebare trebuie s inem cont de urmtoarele aspecte:
1. existena unor anomalii ale funciei GABA observate pe modelele
genetice de animale cu epilepsie;
2. reducerea inhibiiei mediat prin GABA, a activitii glutamat
decarboxilazei, legarea la receptorii GABA
A
;
3. agonitii GABA suprim crizele epileptice, iar antagonitii GABA
le produc;
4. medicamentele ce produc inhibiia sintezei GABA duc la apariia
crizelor;
5. medicamentele care sporesc GABA sinaptic prin inhibarea
catabolismului su sunt anticonvulsivante;


Fenomenul de baz este depolarizarea proximal a unor neuroni
individuali. Acest lucru se datoreaz activrii canalelor de Ca
2+
(fig. 14-1 A1).
Intrarea ionilor de Ca
2+
deschid mai nti canalele cationice nespecifice i astfel
duc la o depolarizare masiv ce se termin prin deschiderea canalelor de K
+
i de
Cl
-
. O criz epileptic apare atunci cnd un numr suficient de neuroni sunt ntr-
173

o stare de excitabilitate. Cauzele sau factorii care duc la apariia crizelor sunt de
exemplu defecte genetice (a canalelor de K
+
), malformaii, traumatisem
cerebrale, tumori, abcese. Crizele epileptice pot fi provocate de asemenea de
ctre consumul de alcool, inflamaie, febr, hipoglicemie, hipocalcemie, lipsa
somnului, ischemie sau hipoxie. Hiperventilaia poate duce la hipoxie cerebral,
prin intermediul hipocapniei (o scdere anormal a tensiunii CO
2
n circulaia
sanguin) i vasoconstriciei cerebrale, i poate promova astfel declanarea unei
crize.


Fig. 14-1 Epilepsia
mecanisme n
epilepsie.


























Dendritele celulelor piramidale conin canale de Ca
2+
dependente de voltaj
ce se deschid la depolarizare i astfel cresc depolarizarea. n leziuni ale
neuronilor, sunt expuse din ce n ce mai multe canale. Ele sunt inhibate de ctre
ionii de Mg
2+
, n timp ce hipomagnezemia promoveaz activitatea acestor canale
(fig. 14-1, A2). O concentraie extracelular cescut a K
+
reduce efluxul K
+
prin
174

canelele de K
+
, are un efect depolarizant i promoveaz n acelai timp i
activarea canalelor de Ca
2+
.
Dendritele celulelor piramidale sunt de asemenea depolarizate de ctre
glutamatul din sinapsele excitatorii (A3). Glutamatul acioneaz ca un canal
cationic ce este impermeabil pentru Ca
2+
(canal AMPA), i ca un canal ce este
permeabil pentru Ca
2+
(canal NMDA). Canalul NMDA este n mod normal
blocat de ctre Mg
2+
.
Potenialul de membran al neuronilor este n mod normal meninut de
ctre canalele de K
+
. O condiie pentru acest lucru este un gradient adecvat de
K
+
de-a lungul membranei celulare. Acest gradient este creat de ctre ATP-aza
Na
+
/K
+
dependent (A4). Lipsa de energie (datorit lipsei de O
2
sau
hipocalcemiei) duce la scderea activitii ATP-azei Na
+
/K
+
dependente, i astfel
celula se depolarizeaz.
n mod normal, depolarizrile sunt reduse de ctre neuronii inhibitori ce
activeaz canalele de K
+
sau Cl
-
via GABA, printre altele (A5).

Hiperexcitabilitatea indus de nmuguririle axonale post-lezionale
Ramon y Cajal a fost primul care a demonstrat nmugurirea axonilor
neuronilor neocorticali lezai i a presupus c aceasta ar putea intensifica
activitatea circuitelor corticale. Hipocampul are o implicaie major n
epileptogenez (fig. 14-2).

















Fig. 14-2 Prezentare schematic a structurii hipocampului; cs-
colaterale Schaffer, sml-stratul molecular lacunar (fr neuroni), cp-calea
perforant, sm-stratul molecular, scg-stratul celulelor granulare, spm-
stratul polimorfic, fm-fibre muchioase, sr-stratul radial, sp-stratul
piramidal, so-stratul oriens.
175

n diferitele modele ale epilepsiei umane de lob temporal, inducia
epielptogenezei printr-o perioad prelungit de activitate epileptic continu este
nsoit de schimbri semnificative n structura hipocampului. Aceste schimbri
includ o cretere a neurogenezei n zona subgranular din girusul dinat i
inducia nmuguririi fibrelor muchioase n celulele granulare dinate (cgd)
mature. ntruct neurogeneza celulelor granulare dinate i dezvoltarea
neuronilor sunt markeri pentru dezvoltarea hipocampului, s-a sugerat c
moleculale implicate n dezvoltarea normal pot avea rol n schimbri similare,
care au loc n epileptogenez.

Forma de nmugurire axonal
care a fost studiat cel mai intens n
cadrul epileptogenezei este
nmugurirea fibrelor muchioase
(mossy fibres sprouting). Acest tip
de nmugurire presupune
reorganizarea sinaptic a axonilor
fibrelor muchioase care aparin
celulelor granulare din stratul
molecular intern al girusului dinat
din hipocampus (fig. 14-3).


Fig. 14-3 Modele ale
plasticitii structurale a,b,c -
nmugurire indus de leziune;
CM -celule muchioase; CG-celule
granulare; SMI-strat molecular
intern.

















176


Fenomenul de Kindling
Fenomenul de kindling a fost descris iniial pe baz experimental de
Goddard n anii 60. n prezent fenomenul de kindling este considerat o adevarat
paradigm n ntelegerea evoluiei conectivitii patologice din epilepsie. Acesta
se refer la modalitatea de autontreinere i de agravare a fenomenelor
epileptice. Un focar epileptic, indiferent c este generat experimental sau pe ci
naturale, dac intercepteaz sistemul limbic are tendina de a cobor pragul de
declanare al descrcrilor, agravnd evident tabloul epileptologic.
Amigdala este zona cea mai sensibil din creier pentru acest proces care
poate conduce nu numai la reducerea gradual a pragului stimulrii ci i la
generalizarea unor descrcri chiar i n absena focarului iritativ initial.
Schomer presupune c aceastaa reprezint i explicaia frecvenei epilepsiei
temporo-limbice. n plus s-a dovedit att la om ct i la animal (babuin) o
susceptibilitate genetic diferenial la acest fenomen. Mergnd nc mai n
profunzime literatura de specialitate precizeaz c mecanismul celular al
acestuia este potenarea pe termen lung (LTP). LTP este considerat a fi implicat
i ca mecanism n explicarea condiionrii prin fric (Ledoux 1995). Acesta este
indus prin producerea unei tetanizri printr-o stimulare electric a unei ci cu
frecven ridicat i nregistrarea unei creteri de lung durat a eficienei
sinaptice, ca rezultat al acestei stimulri. Eficacitatea sinaptic se msoar prin
testarea magnitudinii rspunsului postsinaptic la un stimul nainte i dup
administrarea stimulrii tetanizante. LTP a fost studiat experimental ca fenomen
mai ales la nivelul hipocampului dar nu n mod exclusiv. S-a impus ca un model
de nvare deoarece reprezint o form de plasticitate sinaptic dependent de
experien. Cercetrile au ajuns pn la nivelul de rezoluie al neuromediatorilor,
ca glutamina, NMetilDAspartat (NMDA).
Acest aspect biochimic, alturi de altele, este analizat n relevana lui
epileptologic de ctre Halasz & Fogarasi (2005). Autorii prezentnd epilepsia
temporal, descriu o entitate relativ nou i anume sindromul de epilepsie
temporal mesial care aparine exclusiv teritoriului temporo-limbic. Spre
deosebire de echipa lui Schomer accentul este pus pe modificrile formaiunii
hipocampice i a sclerozei hipocampice. Este descris n mare detaliu
reorganizarea sinaptica epileptogen a hipocampului cu amnunte referitoare la
structura celular a acestuia n evoluie ontogenetic, ncepnd chiar cu perioada
postnatal. Aceast remodelare sinaptic exprim de fapt mecanismul de baza al
acestei forme de epilepsie temporal. O alt contribuie semnificativ este
descrierea difereniat pentru epilepsia de lob temporal stng i lob temporal
drept. Fenomenul de kindling poate fi pus n relaie i cu procesul generrii de
focare n oglind i focare fiic (Schomer). n cazul focarelor fiic leziunile
structurale pot produce descrcri ipsilaterale independente. Astfel se explic
apariia deloc rar a unor leziuni structurale focale la nivelul lobilor parietali i
occipitali.
177

Administrarea unor substane ca lidocaina, procaina i cocaina poate
produce activitate epileptic (chemical kindling) n teritoriul limbic. Aceasta
ne explica similaritatea dintre dependena (addicie) de cocaina i epilepsia de
lob temporal, aspect relevant mai ales n context psihatric si nu att n acest
cadru neurobiologic.
Mult mai relevant este epilepsia reflex, foarte adecvat n legatura cu
conexiunile dintre stimulii auditivi, olfactivi vizuali-cititul de exemplu i
teritoriul temporolimbic epileptogen. Aici vorbim de kindling psihologic.

Epilepsia i neurogeneza
Studiile epileptogenezei pe modele animale adulte au artat c de fapt
crizele epileptice stimuleaz neurogneza att n zona subgranular (SGZ) ct i
n zona subventricular (SVZ). n girusul dentat, epilepsia sporete proliferarea
de progenitori de 5-10 ori dup o perioad de laten (fig. 14-4). Marea
majoritatea a acestor celule noi se difereniaz n neuroni granulari, o parte
dintre ei localizndu-se la nivelul hilului. Aceste celule ectopice menin
caracterele electrofiziologice ale neuronilor din girusul dentat, ns prezint o
descrcare anormal i sincron cu celulele piramidale CA3.
Aceti neuroni nou formai particip de asemenea la reorganizarea
aberant a reelei din hipocampusul epileptic, cu conexiuni recurente de fibre
muchioase aberante i dendrite bazale persistente. n zona subventricular,
proliferarea este crescut semnificativ n modelul cu pilocarpin al
epileptogenezei limbice. Aceti neuroblati au artat o migrare mult mai rapid
ctre bulbul olfactiv.
Fig. 14-4 Girus dentat stnga status epileptic, dreapta animal
control;







178

Genetica epilepsiei
Epilepsia generalizat cu accese febrile plus (GEFS+) este prima din cele
trei epilepsii umane idiopatice pentru care s-a identificat o gen mutant. Mai
precis este vorba despre o mutaie punctiform prezent n subunitatea 1 a unui
canal de Na+ dependent de voltaj (SCN1B) (fig. 14-5 i 14-6).























Fig. 14-5 Canalul de Na+ cu cele 3 uniti , 1, 2. O punte
disulfuric leag subunitile i 2.

GEFS+ se manifest tipic prin accese febrile aprute naintea vrstei de 3
luni i dup 3 ani; dar de mai multe ori, crizele nu sunt nsoite de febr. Gena
mutant a fost identificat prin analize de linkage pe baza unui model dominant
autozomal dintr-un arbore genealogic mare, care a permis stabilirea unui locus
pe braul lung al cromozomului 19, banda 13.1. Mutaia punctiform identificat
const n substituia guaninei cu citozina n nucleotidul 387, care specific
triptofanul n locul cisteinei. Ca urmare se rupe o punte disulfuric, probabil
esenial pentru conservarea unei plieri de tip imunoglobulinic din domeniul
extracelular al lanului polipeptidic. Dei GEFS+ a fost recunoscut destul de
recent ca o entitate distinct, se pare c aceast maladie este destul de frecvent.





179












Fig. 14-6 Canalul de Na
+
dependent de voltaj Subunitatea este
alctuit dintr-un singur lan polipeptidic cu 4 domenii care se repet,
fiecare din ele fiind similar cu una din cele 4 subuniti ale canalului de K
+
dependent de voltaj. Canalul de Ca
2+
este similar canalului de Na
+
. Fiecare
subunitate sau domeniu are 6 pasaje transmembranare n helix. Helixul
notat cu 4 conine mai muli aminoacizi ncrcai pozitiv i funcioneaz ca
un senzor de voltaj care mediaz deschiderea canalului ca rspuns la
stimularea potenialului membranar. Canalul de K
+
este format din
asocierea a 4 uniti identice.

Dac presupunem c nu ar fi fost descoperite medicamentele
antiepileptice, care s stimuleze inactivarea canalelor de Na
+
, identificarea
SCN1B ca gen mutant ar fi indicat totui canalele de Na
+
ca o int molecular
pentru astfel de medicamente. Mai mult, medicamentele folosite n mod curent
combat crizele prin urmtoarele mecanisme:
1. inactivarea canalelor de Na
+
(fig. 14-7);
2. limitarea activrii canalelor de Ca
2+
de tip T;
3. intensificarea presupusei activri sinaptice a receptorilor GABA.












Fig. 14-7 Incativarea canalelor de Na+ sub aciunea unor
medicamente antiepileptice.
180

ACCIDENTUL VASCULAR CEREBRAL

METABOLISMUL NEURONAL N SUFERINELE
CEREBRALE ACUTE (CASCADA ISCHEMIC
CEREBRAL)

Suferinele cerebrale acute, indiferent de natura lor, iniiaz o serie de
tulburri care conduc n final la apariia unui deficit n aportul de glucoz i
oxigen la nivel cerebral.
Cascada ischemic cerebral poate fi definit ca o succesiune de reacii
iniiate de carena de substrat energetic, care conduce la degenerescena
neuronal.
Fiziopatologia ischemiei este dependent de fluxul sanguin cerebral
rezidual i este diferit, n funcie de extensia ischemiei (global sau focal). n
cazul ischemiei focale, n jurul ariei afectate se descrie existena unei zone de
,,penumbr ischemic", la nivelul creia persist un grad de irigaie sanguin.
Penumbra ischemic" (fig. 15-1) este o zon de grani ntre infarct i
esutul sntos, ntre via i moarte, fiind caracterizat printr-o refacere
complet i rapid a funciei, dac debitul sanguin cerebral se restabilete.









Fig. 15-1 Zona de penumbr ischemic.

Spre deosebire de zona "penumbrei ischemice", n centrul ischemic
producerea de energie este la niveluri foarte joase, concentraia de ATP este
minim i pompa de ioni nceteaz s mai funcioneze. n condiii
experimentale, s-a constatat c la aproximativ 20 secunde de la debutul
ischemiei cerebrale complete, concentraia ATP-ului cerebral este att de joas,
nct transmiterea sinaptic se ntrerupe. Dup circa 5 minute de ischemie
complet nu mai exist ATP. Se constat creterea concentraiilor produilor de
degradare ai ATP-ului, ntre altele a xantinei. n continuare, n cursul ischemiei,
ATP-ul nu se mai poate genera, dect n condiiile unui metabolism anaerob,
caracterizat prin producie de lactat i acidoz tisular. ntruct pompele de ioni
ATP-dependente nceteaz s mai funcioneze, are loc ieirea K
+
din celul i
intrarea n celul a Na
+
i Ca
2+
, cu o cretere intracelular a osmolaritii i
181

retenie consecutiv de ap. Se produc leziuni morfologice ireversibile n
"centrul" ("core") zonei de ischemie (fig. 15-2).
Fig. 15-2 Efectele perfuziei anormale cerebrale.

Cunoaterea particularitilor funcionale i morfologice ale zonei de
"penumbr ischemic'' este important pentru c aceast zon este accesibil
diferitelor strategii terapeutice n faza acut a ischemiei cerebrale. Restabilirea
prin mijloace terapeutice a funcionalitii i morfologiei zonei de "penumbr
ischemic" permite limitarea zonei de infarct cerebral i are consecine asupra
evoluiei clinice i a prognosticului bolnavilor cu accident vascular cerebral
ischemic.
Existena ischemiei cerebrale determin o reducere dramatic a aportului
de oxigen i glucoz la nivelul zonei afectate, care conduce la ntreruperea
fosforilrii oxidative. Ca urmare a diminurii rezervelor de ATP, apare o
disfuncie a pornpelor ionice ATP-dependente, responsabile de influxul de ioni
de Na
+
si Ca
2+
n celule i de pierderea de ioni de K
+
. Aminoacizii excitatori (de
exemplu glutamatul) eliberai ca urmare a depolarizrii membranare i inhibiiei
mecanismelor de recaptare vor stimula receptorii pentru glutamat, provocnd un
influx de sodiu i calciu liber citosolic, cu creterea concentraiei calciului
intracelular. Perturbarea homeostaziei intracelulare a calciului determin
activarea enzimelor celulare i generare de radicali liberi ai oxigenului, procese
care conduc n final la degenerescena neuronal (fig. 15-3). Aceast succesiune
de perturbri biochimice difer n cazul ischemiei focale de cea din ischemia
global.


182



Fig. 15-3 Reprezentarea schematic a cascadei ischemice cerebrale.

I. PRODUCEREA NEURONALA DE ENERGIE N CONDIII
FIZIOLOGICE
n condiii fiziologice, substratul energetic neuronal este asigurat prin
catabolizarea aerob a glucozei. Fosforilarea oxidativ furnizeaz 36 de moli de
ATP pentru fiecare mol de glucoz consumat i este un proces complex care se
desfaoar la nivelul membranei mitocondriale interne, avnd ca finalitate
cuplajul dintre oxidarea exergonic a NAD i FADH2 (compui aprui n cursul
glicolizei i ciclului Krebs) i sinteza de ATP (plecnd de la ADP i anioni
fosfat). Pentru aceasta, fosforilarea oxidativ utilizeaz trei constitueni
fundamentali, reprezentai de lanul respirator mitocondrial, complexul ATP-
183

sintetaz i sistemul de cuplaj chimic osmotic. Fosforilarea oxidativ permite
crearea a trei molecule de ATP pentru o molecul de NADH oxidat i a dou
molecule de ATP pentru o molecul de FADH2 oxidat (Cruce, 2000).
Suplimentar, neuronii dispun de dou mecanisme complementare care
contribuie la meninerea constant a coninutului intracelular de ATP. Primul
mecanism este reprezentat de transferul reversibil al unei grupri fosfat ntre
fosfo-creatina (PCr) i ATP, sub influena creatinfosfokinazei, conform reaciei:
PCr + ADP + H
+
ATP + Cr.
Al doilea mecanism este reprezentat de transferul reversibil al unei
grupri fosfat ntre ADP i ATP, sub influena adenilatkinazei, conform reaciei:
2 ADP ATP + AMP.

II. DEFICITUL ENERGETIC NEURONAL

n cazul hipoxiei ischemice, glicoliza anaerob, care conduce la apariia a
numai 2 moli de ATP, este blocat la stadiul oxidrii piruvatului i de asemenea,
la producere de lactat. Rezultatul metabolizrii anaerobe a glucozei este
reprezentat de producerea a 2 moli de lactat si a ionilor de H
+
.
Pe plan experimental, ischemia obinut prin cvadrupla ocluzie vascular
la obolan determin modificri semnificative ale nivelului tuturor metaboliilor
cerebrali (fosfocreatina, ATP, ADP, AMP, piruvat, lactat, glucoz, glicogen).
Concentraiile de fosfocreatin, ATP, glucoz i glicogen sunt diminuate cu
peste 90%. Suma nucleotizilor adenilici (ATP + ADP + AMP) este diminuat la
53%, iar concentraia lactatului crete de 7,7 ori. Dup o or de reperfuzie,
persist un deficit de 32% n concentraia ATP (raportat la valorile
preischemice), conducnd la diminuarea concentraiei de nucleotide.
Acumularea de lactat i raportul lactat/piruvat sunt crescute de 43%, respectiv
77%.
Severitatea acidozei este corelat cu concentraia plasmatic preischemic
a glucozei. pH-ul intracelular scade la valori cuprinse ntre 6,2-6,4 n condiiile
acidozei globale incomplete, valorile pH-ului fiind i mai reduse la animalele cu
hiperglicemie. Gravitatea acidozei lactice depinde de disponibilitatea glucozei i
de gradul de diminuare a producerii ATP.
ATP mitocondrial produs prin fosforilare oxidativ este utilizat pentru
necesitile energetice celulare, dup cum urmeaz:
- sinteza de proteine, acizi nucleici, acizi grai, lipide, glucide complexe;
- transportul activ al ionilor i moleculelor prin membranele celulare;
- transferul informaiei genetice de la ADN la nivel ribozomal.

III. ALTERAREA FUNCIONALITAII POMPELOR IONICE
Perturbrile funciei pompelor ionice, care utilizeaz energia furnizat
prin hidroliza ATP, determin modificarea schimburilor ionice.
184

ATP-aza Na
+
/K
+
dependent, care transport activ 3 ioni de sodiu din
mediul intracelular pentru 2 ioni de potasiu ctre aceeai zon este blocat. Ca
urmare, ionii de sodiu invadeaz celula, antrennd pasiv i influxul de ioni de
clor, n timp ce ionii de potasiu se pierd extracelular. Consecina este
reprezentat de perturbarea a dou pompe de calciu: una localizat la nivelul
membranei reticulului endoplasmic, care particip la sechestrarea ionilor de
calciu i care este blocat, iar alta localizat la nivelul membranei i stimulat de
calmodulin, care nu mai expulzeaz ioni de calciu n mediul exterior.
Transportorii activi secundari sunt proteine care asigur transportul activ
al ionilor sau moleculelor, utiliznd energia furnizat de transportul pasiv al
ionilor de Na
+
sau H
+
. Aceti transportori nu i mai exercit rolul, n situaia
deficitului energetic.
Transportorul Na
+
-Ca
2+
particip la meninerea unei concentraii optime
de ioni de Ca
2+
intracelular. Afluxul ionilor de Ca
2+
depinde de prezena ionilor
Na
+
n mediul extracelular. n situaii de ischemie, apare o inversare a acestui
schimb ionic.
Transportorul Na
+
-aminoacizi, care are rolul de a transporta moleculele de
glutamat sau aspartat din fanta sinaptic spre citoplasma neuronilor sau celulelor
gliale este un sistem de transport cu afinitate nalt, care utilizeaz ca surs de
energie gradientul de ioni de sodiu (2 ioni Na
+
pentru o molecul de glutamat
sau aspartat). Acest mecanism este de asemenea perturbat n condiii de
ischemie.
Scderea sintezei ATP conduce la pierderea homeostaziei ionice, la
acidoza intra- i extracelular i la edemaiere celular. Perturbrile celulare
ulterioare sunt reprezentate de lipoliz, proteoliz i inhibiia sintezei proteice,
care conduc rapid la moarte celular la nivelul zonei infarctizate i meninerea
temporar a viabilitii celulelor din zona de penumbr ischemic (vezi figura
15-2).

IV. GLUTAMATUL l AFECTAREA CEREBRALA DE ORIGINE
ISCHEMICA

Glutamatul i aspartatul sunt aminoacizi excitatori, care determin
depolarizarea membranei postsinaptice i joac un rol important n cadrul
metabolismului intermediar, n sinteza de proteine intracelulare i ca precursori
ai GABA. Principale substraturi ale glutamatului sunt glucoza i glutamina.
Glutamatul (glu) este sintetizat plecnd de la glucoz, via ciclul Krebs, prin
intervenia glutamatdehidrogenazei sau prin transaminarea acidului -
cetoglutaric. Glutamina, de origine glial, constituie o surs important de
glutamat neuronal, n special la nivelul neuronilor glutaminergici (fig. 15-4).
La nivelul celulelor gliale, glutaminsintetaza convertete glutamatul n
glutamin, care este transportat de-a lungul terminaiilor nervoase prin
participarea unui sistem cu mare afinitate, apoi este oxidat la nivelul
185

astrocitelor i transformat n acid -cetoglutaric, care poate fi apoi transportat
activ intraneuronal ca s nlocuiasc -cetoglutaratul pierdut n cursul sintezei
glutamatului neuronal. Concentraiile de glutamat sunt de 1 mol n spaiul
extracelular, de 10 mMol n citosol i de 100 mMol la nivelul veziculelor
presinaptice glutaminergice.
Fig. 15-4 Eliberarea
glutamatului n fanta
sinaptic.



















Aceste gradiente sunt meninute prin dou sisteme distincte. Un sistem
sodiu-dependent, prezent la nivelul membranei presinaptice i celulelor gliale,
care prezint o mare afinitate (2-20 Moli) pentru glutamat i care, pentru
fiecare anion glutamat recaptat transport intracelular trei ioni Na
+
sau doi ioni
Na
+
i un ion H
+
, cu pierderea unui ion K
+
(acest sistem de transport este
dependent de gradientul de potenial al ionului K
+
). Depolarizarea i/sau
creterea nivelului K
+
extracelular sunt diminuate. Al doilea sistem de transport
este identificat la nivel vezicular i permite acumularea anionilor glutamat, ca
urmare a aciunii unei ATP-aze veziculare. Acest sistem specific de recaptare
neuronal i glial permite inactivarea neurotransmitorului (vezi fig. 15-4).
Cercetrile ultimului deceniu au sugerat faptul c aminoacizii excitatori
sunt implicai n fiziopatologia numeroaselor dezordini neurologice acute sau
cronice, n special n afectarea cerebral de origine hipoxic ischemic sau
hipoglicemic.
Ischemia cerebral se nsoeste rapid de creterea important a
concentraiei extracelulare a aminoacizilor excitatori. Eliberarea de glutamat din
186

vezicule se realizeaz prin exocitoz, fenomen iniiat de modificarile Ca
2+
.
Proteinkinaza C, foarte activ la nivelul terminaiilor glutaminergice, reprezint
factorul principal de reglare i eliberare a glutamatului. Pe de alt parte,
recaptarea glutamatului, proces dependent n exclusivitate de nivelul energetic
celular, este inhibat n situaia ischemiei cerebrale. Aceast recaptare glial a
glutamatului este un proces electrogenic ce implic ionii de Ma
2+
i este inhibat
de K
+
extracelular. Creterea marcat a concentraiei extracelulare a K
+

observat n evoluia ischemiei cerebrale duce la blocarea acestui proces. Efectul
este accentuat de acidul arahidonic, care inbib recaptarea glutamatului la nivel
neuronal i glial i intensific curenii prin canalele receptorilor NMDA. Acidul
arahidonic extracelular i glutamatul actioneaz sinergic n determinarea
suferinei celulare (vezi fig. 15-3).
Accentuarea formrii de radicali liberi n cazul reperfuziei poate conduce
la inhibiia glutaminsintetazei, enzim glial foarte sensibil la aciunea
radicalilor liberi ai oxigenului, care are drept consecin creterea glutamatului
extracelular. Radicalii liberi conduc n egal masur la eliberarea direct de
aminoacizi excitatori la nivelul hipocampului. n fine, acumularea extracelular
de glutamat poate fi consecina stimulrii proteolizei, asociat cu acumularea
intracelular de Ca
2+
i moarte neuronal.

V. RECEPTORII NMDA l ACIUNEA LOR REGLATOARE N
ISCHEMIA CEREBRALA

V.1. RECEPTORII GLUTAMATERGICI
Studiile de electrofiziologie au demonstrat faptul c glutamatul posed
aciune neuroexcitatoare la nivelul unor receptori membranari specifici, cuplai
cu un canal cationic. Actual, se descriu 3 tipuri diferite de receptori (receptori
ionotropi) activai de ctre aminoacizii excitatori i un tip de receptor
metabotrop (cuplat cu o proteina G). Receptorii ionotropi sunt caracterizai prin
sensibilitatea selectiv pentru agonitii i anatagonitii aminoacizilor excitatori,
activitatea dependent de voltaj i distribuia regional diferit. Aceti receptori,
sunt denumii dup numele principalilor lor agoniti:
- receptori NMDA (activai de N-metil-D-aspartat);
- receptori AMPA (activai de - amino - 3 hidroxi - 5 metil - 4 izoxazol
propionat);
- receptori KA (activai de kainat).
- receptorul metabotrop, Qp, este activat de quisqualat.

O alt clasificare a acestor receptori i mparte n receptori pentru glutamat
activai de ctre NMDA (receptori NMDA) i receptori insensibili la NMDA,
dar activai de quisqualat, de AMPA sau de kainat (receptori non-NMDA).
Canalele activate de AMPA/kainat sunt permeabile pentru cationii monovaleni,
187

dar mai puin permeabile pentru ionii Ca
2+
. Canalele NMDA sunt permeabile
att pentru cationii monovaleni, ct i pentru ionii Ca
2+
.
Receptorul NMDA este una dintre entitile moleculare complexe (fig.
15-5), care include, pe lng un canal ionic, o unitate de recunoatere pentru
NMDA i situsuri modulatoare (situs glicina, poliamin i Zn
2+
). Aceste situsuri
sunt legate allosteric i localizate n domenii distincte n complexul receptor
NMDA. Rspunsul excitator declanat de agonitii NMDA prezint
particularitatea de a fi modulai cel puin n parte de ionii de Mg
2+
i Zn
2+
, care
joac rol inhibitor i de ctre glicin i poliamine, care au rol facilitator.
Fig. 15-5 - Reprezentarea schematic a receptorilor aminoacizilor
excitatori i a structurilor cu aciune la acest nivel (dupa Smith D. H.,
Mclntosh T. K., 1996). ACPD - acid amino-ciclopentan-dicarboxilic; AMPA
- amino-3 metil-4 izoxazol propionat; APS D,L-2 amino-3
fosfopropionat; APV - acid 2 amino-5 fosfovaleric; DM -dextrometorfan;
DX - dextrorfan; G - proteina G; GLU - glutamat; GLY - glicina; IPS -
inozitol trifosfat; PCP - fenciclidina; PLC - fosfolipaza C; QA - quisqualat;
LY 233053, CGS19755, GYKI, MK801, CPP3 - compui cu aciune
neuroprotectoare.

Ionii de Mg
2+
extracelular inhib curenii indui de activarea receptorilor
NMDA, prin blocarea canalului asociat receptorului. Inhibiia este complet n
condiii fiziologice, n schimb, dac celula este depolarizat, activarea
receptorilor NMDA conduce la depolarizare suplimentar.
Glicina exercit efect de potenare a rspunsului la NMDA la nivelul
neuronilor striatali n culturile de celule. Glicina nu deschide canalele NMDA,
ns crete probabilitatea de deschidere a acestora. Interaciunea allosteric ntre
situsul glicinic i canalul asociat receptorului NMDA st la baza acestui efect
modulator.
188

Situsul sensibil la ionii de Zn
2+
poate, de asemenea, modula rspunsul
NMDA. Ionii de Zn
2+
pot reduce afinitatea agonistului sau eficacitatea acestuia.

V.2. DEREGLAREA RECEPTORILOR NMDA N CONDIII DE
ISCHEMIE
Dereglarea aciunii receptorilor NMDA, care provoac influx de ioni Ca
2+
,
este determinat de diferii factori.
Primul factor implicat este reprezentat de deficitul energetic. Glutamatul
devine neurotoxic n condiiile deficitului energetic (deficit de glucoz, anoxie,
administrare de cianuri). Deficitul energetic neuronal stimuleaz receptorii
NMDA.
Un alt factor este creterea extracelular a concentraiei K
+
care, n
condiiile scderii Mg
2+
, duce la blocarea canalului din structura receptorului
NMDA i la amplificarea rspunsului obinut la stimularea receptorului NMDA.
n crizele epileptice sau n condiii de ischemie cerebral concentraiile
extracelulare crescute de K
+
pot stimula excesiv receptorii NMDA.
Al treilea factor care contribuie la dereglarea receptorului NMDA n
cursul ischemiei cerebrale este reprezentat de creterea concentraiilor
extracelulare de glutamat i aspartat (fig. 15-6). Aceti aminoacizi stimuleaz
receptorii AMPA/kainat, conducnd la depolarizare celular.

Fig. 15-6
Mecanismele
excitotixicitii



















189

Creterea metabolismului poliaminelor poate contribui la dereglarea
receptorilor NMDA. Ischemia cerebral global stimuleaz lanul enzimatic
implicat n sinteza de poliamine, cu formare de putrescein la nivelul cortexului
cerebral de obolan n intervalul cuprins ntre 8 i 24 de ore de la
revascularizaie. Stimularea de ctre spermidin i spermin a situsului reglator
pentru poliamine asociat receptorului NMDA, la care se adaug facilitarea
eliberrii de aminoacizi excitatori sub influena putresceinei, pot conduce la
amplificarea transmisiei NMDA-ergice.

V.3. NEUROTOXICITATEA INFLUXULUI MASIV DE CALCIU
Ionii de calciu pot ntrebuina teoretic ci diferite pentru a penetra
intraneuronal.
Prima cale de ptrundere intraneuronal este reprezentat de canalul
pentru calciu asociat receptorului NMDA. Hiperactivarea puternic a numeroi
receptori NMDA determin excitotoxicitate rapid instalat; ea poate fi limitat
prin intervenia mecanismelor endogene, cum ar fi creterea Zn
2+
extracelular,
acidoza extracelular, GABA extracelular sau prin diminuarea concentraiei
Ca
2+
extracelular.
O alt modalitate este reprezentat de activarea receptorilor
AMPA/kainat. Excitotoxicitatea se instaleaz lent, fiind indus de stimularea
prelungit a acestei categorii de receptori, care intervin printr-un mecanism
indirect: n schimbul intrrii ionilor Na
+
, indus de receptorii AMPA/kainat este
redus blocajul receptorilor NMDA de ctre Mg
2+
extracelular. Aciunea se
desfoar cu precdere la nivelul neuronilor hipocampici i cerebeloi.
A treia modalitate prin care glutamatul poate induce influx de ioni Ca
2+

implic o serie de canale de calciu dependente de voltaj, care pot fi activate ca
urmare a depolarizrii membranare iniiate de glutamat. Aceste subtipuri de
canale de calciu sunt situate att la nivelul terminaiilor nervoase, ct i la
nivelul corpului celular (vezi fig. 15-6).
Schimburile transmembranare Na
+
/Ca
2+
care n mod normal joac rol n
expulzia Ca
2+
, se pot inversa, permind ptrunderea Ca
2+
, n situaia n care
concentraia citosolic a Na
+
este crescut.
O alta modalitate de patrundere a Ca
2+
este reprezentat de influxul
nespecific datorat distorsiunilor membranare secundare edemaierii celulei.

VI. PERTURBAREA HOMEOSTAZIEI CALCIULUI
INTRACELULAR
Pompele Ca-ATP-azice, perturbate ca urmare a deficitului energetic
contribuie la creterea Ca
2+
intracelular. La aceasta se adaug accelerarea
eliberrii acestui ion din depozitele intracelulare, ca urmare a reducerii
acitivitii proteinelor reglatoare (calmodulina, fosfataza 2B, calcineurina,
calbindina, parvalbumina i caretinina).
190

Mitocondriile dispun de un sistem de schimb Na
+
/Ca
2+
capabil s transfere
excesul de calciu n citoplasm. n concentraii toxice, Ca
2+
determin
intumescena mitocondriilor i diminuarea potenialului membranar.
Neuronii elibereaz Ca
2+
din rezervele sarcoplasmatice, care reprezint un
stoc important de Ca
2+
intracelular. Receptorul metabotrop (tip quisqualat) se
cupleaz cu fosfolipaza C prin intermediul unei proteine G, cliveaz fosfatidil
inozitol 4,5 difosfatul n diacilglicerol (DAG) i inozitoltrifosfat (IP
3
), care joac
rol de mesageri secunzi. IP
3
se leag la nivelul receptorului specific al reticulului
sarcoplasmatic i determin eliberare de Ca
2+
n citoplasm (vezi fig. 15-6).
Excesul de ioni Ca
2+
, aprut att prin influx crescut, ct i prin eliberare
din depozitele intracelulare, iniiaz procesele fiziopatologice care conduc la
degenerescena neuronal.

Ali factori care particip n procesul ischemic
Fibrele simpatice noradrenergice produc vasoconstricie prin eliberarea
de nor-adrenalin (NA) i neuropeptid Y (NPY). Activarea fibrelor simpatice
determin uneori reducerea debitului vascular cerebral. Ele sunt implicate i n
geneza vasospasmului din hemoragia subarahnoidian.
Fibrele parasimpatice colinergice determin vasodilataie prin eliberarea
de acetilcolin (ACh) i de polipeptid intestinal vasoactiv (VIP). Activarea lor
determin creterea debitului sangvin cerebral. Date recente demonstreaz c
fibrele nervoase parasimpatice au rol n reducerea suprafeei infarctului produs
prin ocluzia arterei cerebrale mijlocii.
Fibrele aminergice intervin n vasomotricitate prin intermediul
noradrenalinei (NA) sau al 5-hidroxitriptaminei (5-HT).
Sistemul nervos central este n mod particular expus la efectele biologice
ale 5-hidroxi-triptaminei (serotoninei), ntrucat ea se produce i la acest nivel.
Endoteliile capilarelor cerebrale pot sintetiza serotonina din triptofanul circulant.
Terminaiile nervoase simpatice stocheaz 5-HT prin preluarea ei din snge; n
plexurile venoase perivasculare cerebrale exist fibre serotoninergice. Inervaia
serotoninergic se gsete la nivelul arterelor i al arteriolelor cerebrale. Rolul
fiziologic al acestei inervaii n condiii normale este obscur, dar probabil c
asigur protecia prin vasoconstricie, fa de hiperperfuzia cerebral
consecutiv hipercapniei. Serotonina joac un rol minor atta vreme ct lumenul
vascular este intact. Aidoma altor neurotransmitori, serotonina intervine n
mecanismele de autoreglare a debitului vascular cerebral.
Administrarea 5-HT n arterele carotide are efecte diferite. Swank a gsit
c 5-HT crete perfuzia creierului dup o singur administrare, n timp ce
administrri repetate determin deschiderea barierei hemato-encefalice i
vasoconstricie. La babuin, injectarea de 5-HT n artera carotid extern
determin creterea fluxului cerebral, dar l descrete, dac 5-HT este injectat n
artera carotid intern. Din aceste observaii experimentale se pare c efectele
serotoninei depind de modul de administrare i de diametrul vascular.
191

Diametrul arterei carotide interne este mai mare decat cel al carotidei
externe (7 mm fa de 6 mm), ceea ce determin o rezistena mai mic la nivelul
carotidei interne. Artera carotid extern, avnd un diametru mai mic, opune o
rezisten mai mare efectului vasoconstrictor al serotoninei. Opunndu-se mai
puternic dect artera carotid intern la efectele serotoninei, injectarea de
serotonin n carotida extern va determina creterea debitului circulator
cerebral. Artera carotid intern avnd un diametru mai mare i rezisten mai
mic, se va opune mai puin la efectele vasoconstrictoare i ca atare injectarea de
5-HT n carotida intern va fi urmat de scderea debitului circulator cerebral.
Aceasta este explicaia inegalitilor de debit vascular ntre cele dou carotide la
injectarea de 5-hidroxi triptamin.
Probabil c exist i diferene n capacitatea de sintez a celulelor
endoteliale sau c exist diferene ntre subtipurile de receptori la 5-HT. Se pare
c arterele cerebrale sunt mult mai sensibile la serotonin dect arterele
periferice.


192

S-ar putea să vă placă și