DISLIPIDEMIILE. ATEROSCLEROZA.

Prezentat de: Liviu Grib, doctor habilitat, profesor universitar

INTRODUCERE
Dislipidemiile sunt printre cei mai frecveni i

poteni factori de risc cardiovascular dovedii, n general modificabili prin tratament farmacologic i/sau schimbarea stilului de via. Depunerea de lipide modificate la nivelul intimei arteriale deine rolul central n patogeneza aterosclerozei Corecia terapeutic a dislipidemiilor are un rol critic n prevenia evenimentelor ischemice cardiace, cerebrale sau periferice.

DEFINIIE I TERMINOLOGIE
Termenul hiperlipidemie", utilizat n trecut a fost

treptat nlocuit cu termenul de dislipidemie/dislipoproteine-mie Acest termen reprezint mai bine spectrul tulburrilor fraciunilor lipoproteice inclusiv:
creterea diverselor fraciuni

reducerea diverselor fraciuni fr modificarea nivelului plasmatic de colesterol total

Termenul comun de dislipidemie mixt (combinat/'

se refer la prezena mai multor anomalii ale fraciunilor lipidice asociate i, n general, este utilizat pentru desemnarea nivelurilor crescute de trigliceride (TG) i de LDL-C, frecvent nsoite i de HDL-C redus

METABOLISMUL I TRANSPORTUL LIPOPROTEINELOR

Colesterolul este o substan lipidic prezent n

structura membranelor celulare i este precursor de acizi biliari i hormoni sterolici. n plasm, colesterolul i TG, fiind molecule hidrofobe, circul legate de apoproteine sub forma lipoproteinelor circulante. Exist trei clase majore de lipoproteine serice:
LDL (low density lipoproteins), HDL (high density lipoproteins) VLDL {yery low density lipoproteins).

Exist n plus IDL {intermediate density lipoprotein),

care este ns practic inclus n dozarea LDL.

METABOLISMUL I TRANSPORTUL LIPOPROTEINELOR

Odat realizat absorbia intestinal sub

forma chilomicronilor, colesterolul i TG intr n circulaia sistemic pe cale limfatic (prin intermediul ductului toracic), unde chilomicronii sunt hidrolizai de lipoproteinlipaze. Particulele rezultante sunt preluate de receptorii hepatici i metabolizai de ficat, cu generarea VLDL. Rolul metabolic i potenialul aterogen al lipoproteinelor difer n funcie de densitatea, dimensiunea i structura particulelor:

LDL
Principala form de transport a colesterolului

n plasm (60-70% din colesterolul total plasmatic LDL conine un singur tip de apoprotein (apo B-100). LDL-C este aterogen i proporional corelat cu riscul evenimentelor cardiovasculare, independent de nivelul colesterolului total. Particulele de LDL funcioneaz ca vehicul al colesterolului de la nivel hepatic la nivelul peretelui arterial, traverseaz bariera endotelial i sunt nglobate de ctre macrofagele intimei (celulele spumoase").

HDL
20-30% din colesterolul total

are proprieti anti-aterogene, protejnd sistemul arterial

mpotriva injuriei aterogene. Nivelurile crescute de HDL sunt invers corelate cu riscul de boal cardiovascular, fiind astfel considerate un factori de risc negativ", protector. HDL conine dou tipuri majore de apoproteine (apo A-I i apo A-II). HDL extrage colesterolul celular n exces i l transport napoi la ficat pentru a fi eliminat pe cale intestinal Transformarea HDL ntr-o molecul ncrcat lipidic este mediat de LCAT (lecitin-colesterol aciltransferaz)

VLDL
lipoprotine bogate n TG, dar i precursori le

LDL-C conin circa 10-15% din colesterolul total Lipoproteinele din componena VLDL sunt de mai multe tipuri (apo B-100, apo CI, apo CIl, apo CIII i apo E). TG din chilomicroni i speciile mari de VLDL nu sunt aterogene Cu toate acestea, particulele degradate de VLDL i chilomicroni au un coninut relativ crescut de esteri de colesterol, avnd potenial aterogen.

Non HDL
Deoarece particulele degradate de VLDL conin

colesterol i sunt aterogene, combinaia lor cu LDL crete puterea predictiv pentru riscul cardiovascular al LDL singur atunci cnd TG sunt crescute (200-500 mg/dL). Non HDL-C reprezint deci suma dintre LDL i VLDL, i se calculeaz de rutin prin diferena ntre colesterolul total i HDL. atunci cnd TG sunt crescute i o fraciune semnificativ de non HDL este coninut n VLDL, LDL nu mai reprezint singurul agent aterogen i non HDL devine o int secundar important pentru terapie

Apolipoproteinele
In prezent, se consider c dozarea apoproteinelor reprezint o

alternativ practic i sigur fa de determinarea fraciunilor lipidice, fiind markeri cu valoare predictiv similar sau superioar fa de cea a LDL. Apo B-100 apolipoproteina major din LDL, VLDL, i IDL, reflect cantitatea de particule aterogene din plasm Apo AI estimeaz concentraia de HDL-C plasmatic. Apo B, Apo AI i raportul lor Apo B/Apo AI sunt n mod special utile la pacienii cu sindrom metabolic sau diabet zaharat, cu niveluri crescute de particule LDL mici i dense. Lipoproteina A [Lp(a)]. Lp(a) a fost identificat drept un alt marker cu valoare predictiv pentru riscul cardiovascular. Dozarea sa poate fi util n anumite cazuri ce asociaz afectare aterosclerotic n absena factorilor de risc tradiionali (LDL-C) i istoric familial de boal cardiac ischemic prematur.

Dislipidemiile pot fi clasificate n funcie de mecanismele patogenice implicate n dou categorii principale:
1.idiopatice (far cauz aparent) 2. secundare
Dieta

DISLIPIDEMILE TIPURI, CLASIFICRI

Aport caloric crescut, obezitate Consum excesiv de lipide saturate i carbohidrati Aport crescut de alcool
Medicamente

Diabet zaharat Hipotiroidism Hepatopatii

Diuretice Betablocante Pancreatita Contraceptive orale, terapia de substituie Nefropatii hormonal Sindromul nefrotic Glucocorticoizi Insuficiena renal Derivai de acid retinoic Ciclosporina Gamapatii monoclonale Medicaia antiretroviral (inhibitorii proteazei HIV)

Boli hepatice cronice Ciroza biliar primitiv Icterul obstructiv

DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI

Din punctul de vedere al existenei determinismului

genetic n apariia anomaliilor lipidogramei, dislipidemiile sunt: familiale (primare) clasificarea de Fredrickson, Lees i Levy

Chilomicroni - tipul I Beta lipoproteine (LDL) - tipul IIa Beta (LDL) i pre-beta (VLDL) lipoproteine - tipul IIb Boala beta extins (broad beta" disease) - tipul III Pre-beta lipoproteine (VLDL) - tipul IV Chilomicroni i VLDL - tipul V

dobndite (far transmitere ereditar documentat).

DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI

O alt clasificare simpl utilizat frecvent n practic

mparte dislipidemiile n: hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie dislipidemie combinat (mixt).

DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI

n funcie de nivelul absolut al diverselor fraciuni lipidice n plasma, ghidul NCEPATP III a propus ulterior o clasificare pe criterii de severitate a fiecrei anomalii:
Colesterol total (mg/DL) <200 200-239 >240 LDL (mg/dL) <100(<70) 100-129 130-159 160-189 >=190 HDL (mg/dL) <40 >60 Tinta Crescut marginal Crescut Optim Aproape optim/optim crescut Crescut usor Crescut F.Crescut

Redus Crescut

TG (mg/dL) <150 Normale 150-199 200-499 >500

Crescute uor Crescute Foarte crescute

MECANISME IMPLICATE IN ATEROGENEZ

LDL i exercit efectele pro-aterogene acionnd la

mai multe nivele, de la stadiile precoce ale leziunilor vasculare la vrste tinere (striurile lipidice), la generarea plcii de aterom mature i favorizarea instabilitii acesteia. De aceea, interveniile terapeutice menite s reduc nivelul LDL-C au efecte duale:
pe termen lung reduc ncrctura aterosclerotic" i

progresia (sau chiar pot determina regresia) leziunilor pe termen scurt contribuie la stabilizarea plcilor, cu diminuarea complicaiilor ischemice acute

DIAGNOSTIC
examenul fizic atent al pacientului poate aduce elemente

sugestive pentru prezena dislipidemiei, Prezena arcului corneean la inspecia globilor oculari i a xantoamelor la examinarea tegumentului supraiacent tendoanelor extensorilor (tendonul lui Achile, articulaiile metacarpofalagiene etc.) sunt frecvente mai ales la pacienii cu hipercolesterolemie familial, fiind corelate cu nivelul LDL-C i prezena bolii cardiace ischemice. Xantelasma apare ca urmare a depozitelor lipidice intracelulare la nivelul tegumentului periorbital i pare s fie indus de hipertrigliceridemie i de deficitul relativ de HDL-C. Prezena xantelasmei este un marker puternic de dislipidemie i, frecvent, de istoric familial de boal cardiovascular, impunnd astfel un examen riguros al lipidogramei serice.

DIAGNOSTIC
Evaluarea corect a statusului lipidic se realizeaz prin recoltarea de probe

de snge dup minim 10-12 ore de la ultima mas preferabil n absena consumului de alcool n ultimele 24-48 ore. Dozarea se face sub forma unui profil lipidic complet, care include minim colesterolul total, TG si HDL. LDL-C poate fi i calculat pe baza formulei Friedewald: LDL-C mg/dL = Colesterol total HDL TG. Non HDLse calculeaz prin formula: Non HDL-C mg/ dL = Colesterol total - HDL-C. se pot evalua n plus nivelurile de Apo B i Apo AI, avantajul fiind c se pot doza i postprandial. n afara profilului lipidic, dozrile sangvine pot include:

glicemia i HbAlc, CK, transaminaze, creatinina, TSH

TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR
O abordare terapeutic corect i complet a

pacientului dislipidemic trebuie s vizeze simultan urmtoarele componente:

modificarea stilului de via dieta identificarea i tratarea cauzelor secundare tratament farmacologie hipolipemiant(dupa caz).

MODIFICAREA STILULUI DE VIA

Vizeaz multiple elemente al cror control s-a

dovedit a aduce beneficii nu numai n corecia dislipidemiei, dar i n reducerea riscului cardiovascular, fiind o etap esenial n strategiile de prevenie primar i secundar. Msurile pot fi concentrate n cteva direcii primordiale:
renunarea la fumat, efortul fizic izotonic regulat, controlul greutii corporale, eliminarea excesului ponderal.

Regimul dietetic
Modificrile consecvente ale regimului dietetic sunt critice pentru

obinerea unui rspuns terapeutic optim i trebuie recomandate tuturor cazurilor de dislipidemie. n cazul dislipidemiilor uoare la pacienii cu risc redus dieta poate fi suficient ca unic msur terapeutic Trei principii generale ale dietoterapiei:
1.
2. 3.

restricionarea aportului caloric (pentru controlul greutii corporale); creterea aportului de fibre solubile din fructe, legume i cereale integrale, de acizi grai polinesaturai i fitosteroli; limitarea aportului de carbohidrai i de grsimi saturate.
un aport proteic de 15-20% din coninutul caloric zilnic, grsimi 35% (numai 7% saturate, < 300 mg/zi aport de colesterol) restul carbohidrai.

Dieta recomandat de ghidul NCEP-ATP III include:

TRATAMENTUL HIPERCOLESTEROLEMIEI

Statinele Prim linie de tratament al dislipidemiilor Mecanism de aciune. Statinele reprezint inhibitori competitivi poteni ai HMG-CoA (3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A) reductazei, etapa limitatoare de sintez a colesterolului. Reducereaconinutului intracelular de colesterol induce expresia receptorilor pentru la nivelul hepatocitelor. Rezult astfel o reducere a nivelurilor lipoproteinelor plasmatice, prin stimularea captrii la nivel hepatic a LDL-C circulant.

Statinele
Efecte: reduc incidena bolii cardiace ischemice cu 21-42%, avnd un rol major n prevenia primar i secundar. ncetinesc ritmul de progresie al leziunilor aterosclerotice, iar tratamentul intensiv cu anumite preparate induce chiar regresia aterosclerozei coronariene. au multiple efecte pleiotrope prin care scad riscul cardiovascular independent de reducerea LDL:

efecte antitrombotice, antiinflamatorii, antioxidante, de stabilizare a plcilor aterosclerotice de ameliorare a disfunciei endoteliale.

Statinele
Precauii:
vrstnici, femei, insuficien renal, boli hepatice cronice i abuz de alcool, medicamente asociate, hipotiroidism

Reacii adverse Creterea asimptomatic tranzitorie a transaminazelor hepatice. Hepatotoxicitatea Afectarea muchilor scheletici: Mialgii, Miozita Cefalee (pn la 10%o din pacieni) Tulburri gastro-intestinale: greaa, dispepsie, flatulen, diaree sau constipaie, rar pancreatit.

Rinile sechestratoare de acizi biliari

Colestiramina i colestipolul Legndu-se de acizii biliari, previn absorbia acestora din

ileonul terminal i trecerea n circuitul entero-hepatic, i astfel ficatul va utiliza preponderent depozitele proprii de colesterol pentru sintez. Colestiramina are un efect cert de reducere a evenimentelor cardiovasculare, ns compliana la tratament este afectat de incidena mare a reaciilor adverse gastro-intestinale (constipaie, flatulen, grea) chiar la doze mici. Colesevalam, un nou preparat sintetic sechestrator de acizi biliari, are beneficii multiple:
reduce LDL crete HDL cu pn la 10%, scade glicemia la diabetici

Inhibitorii absorbiei de colesterol

Ezetimibe inhib absorbia intestinal a colesterolului

provenit din diet i bil, far s afecteze negativ absorbia nutrienilor liposolubili. Poate fi administrat n monoterapie (la pacienii neresponsivi la diet) sau n combinaie cu o statin, indiferent de momentul zilei sau legtura cu alimentaia. Indicaiile principale ale asocierii ezetimibe la statin sunt:
imposibilitatea atingerii intei LDL-C sub monoterapia cu

statin; apariia de complicaii legate de administrarea dozelor maxime de statin, ca prim linie de tratament, la pacienii cu contraindicaii sau intoleran la statin.

Plasmafereza
Este metoda cea mai eficient de reducere rapid

a nivelurilor de colesterol, ns este:

consumatoare de timp, invaziv (presupune circulaie extracorporeal) realizabila doar n centre specializate.

Este rezervat n principiu cazurilor de

hiperlipidemie sever familial, cu rspuns insuficient la tratamentul medical.

TRATAMENTUL HIPERTRIGLICERIDEMIEI

Fibraii: agenii terapeutici cu eficiena cea mai mare n scderea TG serice (cu 20-50%, proporional cu nivelul de baz al acestora). n plus, fibraii cresc nivelul HDL (cu pn la 25%) i, ntr-o mai mic msur, reduc nivelurile i cresc dimensiunile particulelor de LDL. Mecanism de aciune. agoniti ai receptorului PPAR acionnd prin intermediul unor factori de transcripie ce regleaz diverse etape ale metabolismului lipidic. reduc secreia de VLDL-C i de apo-CIII cresc activitatea lipoprotein-lipazei.

Fibraii
Efecte reducere a incidenei infarctului miocardic non-fatal reducerea concomitent a:
fosfolipazei A2 a LDL oxidat a acizilor grai neesterificai

efecte antiinflamatorii

Reacii adverse tulburri gastrointestinale (dureri abdominale, balonare), erupii cutanate, miopatie i rar rabdomioliz creterea transaminazelor hepatice, creterea creatininei serice creterea incidenei litiazei biliare predispoziie crescut pentru tromboz interaciuni medicamentoase cu warfarina(poteneaz aciunea warfarinei)

Alte opiuni terapeutice de reducere a trigliceridelor

Acidul nicotinic produce efecte benefice asupra tuturor fraciunilor lipidice, predominant asupra TG (reducere cu 20-50%), dar i asupra LDL (reducere cu 10-15%) i HDL (cretere cu 15-35%). reduce mortalitatea frecvena crescut a reaciilor adverse cutanate {flushing pn la 90% din pacieni la doza de 2 g/zi n studii observaionale) Acizii grai omega 3. acidul eicosa-pentaenoic, EPA; acidul docosahexaenoic, DHA coninui n uleiul de pete produc scderea hipertrigliceridemiei cu circa 20-50% Combinaia lor cu simvastatina confer beneficii adiionale semnificative fa de monoterapia cu statin, nu numai asupra TG i VLDL serice (reduse cu 30% i, respectiv, 28%), dar i asupra HDL (crescut cu 3,4%) i a raportului Colesterol total/HDL (redus cu 9,6%) reducerea mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare dup administrarea de acizi grai omega 3 n cadrul preveniei secundare postinfarct

CRETEREA HDL
Nonfarmacologie
Efortul fizic regulat

Mecanism

Stimularea productiei de HDL preB si a reverstransportului colesterolului Renuntarea la fumat Anularea efectelor fumatului asupra activitatii CETP si LCAT Scaderea ponderala Cresterea esterificarii si a revers-transportului rapida colesterolului plasmatic Consumul moderat Cresterea efluxului celular de colesterol si de alcool esterificarea colesterolului plasmatic Farmacologie Niacina Stimularea sintezei si inhibarea captarii hepatice de apo A-I,cu cresterea nivelurilor plasmatice de HDL preB si inhibarea eliberarii hepatice de VLDL Activarea PPARa si stimularea expresiei genei apo A-I si apo A-II la nivelul hepatic Cresterea sintezei apo A-I la nivel hepatic si scaderea activitatii CETP Blocarea transferului esterilor de colesterol si trigliceridelor neutre intre HDL si VLDL prin modificarea conformationala a CETP

Cresterea medie a HDL-C 3-9%

15-20% 0.35 mg/dL/kg greutate 4 mg/dL p/u consum de 30 g/zi 20-35%

Fibratii Statinele Inhibitorii CETP

10-25% 5-15% 25-30%

Peptidele mimetice ale apolipoproteinelor A-I

o clas nou de medicamente n curs de

investigare. Amelioreaz proprietile anti-aterogene a HDL Stimuleaz efluxul celular de colesterol din macrofagele spumoase.

ATEROSCLEROZA

 Ateroscleroza este boala sistemic progresiv cu

DEFINIII

manifestri focale, ce afecteaz arterele mari i medii. Etimologic, termenul de ateroscleroz provine de la termenii greceti athere(terci, fiertur) i skleros (tare). Histologic, este caracterizat prin:
acumulare intimal focal de lipide (n special

colesterol) infiltrat celular (monocite/ macrofage, celule masculare netede, limfocite) ntr-o matrice extracelular (colagen, proteoglicani
Consecin: ngustarea liminal progresiv. Boala cardiac ischemic, boala cerebrovascular

sau periferic constituie manifestrile clinice ale aterosclerozei sistemice.

DEFINIII
Aterotromboza reprezint tromboza local ce

survine ca urmare a rupturii plcii aterosclerotice, cu consecine potenial fatale. Arterioscleroza (arteria, artera; skleros tare) reprezint procesul de regidizare a peretelui arterial. Este un termen mai larg, ce include modificrile arteriale secundare aterosclerozei, dar i modificrile fiziologice cu reducerea elasticitii vasculare la vrstnici.

SCURT ISTORIC
n 1829 Lobstein public articolul Traite d-anatomie

pathologique n care se meniona pentru prima dat termenul de ateroscleroz n 1913, Nikolai N. Anitschkov i Semen S.Salatov au demonstrat pentru prima dat legtura cauzal ntre colesterol i ateroscleroz Ludwig Aschoff a semnalat faptul c leziunile intimale identificate la copii, adolesceni i aduli, dei diferite morfologic, reprezint stadii ale aceleiai boli. n anii 50 se introduc termenii:striuri lipidice, plac fibroas, leziuni complicate.

PATOGENEZA ATEROSCLEROZEI
inflamaia peretelui arterial reprezint focarul

promotor major n dezvoltarea aterosclerozei, stimulul principal este reprezentat de injuria endoteliului vascular. Nivelurile crescute de LDL i LDL modificat, fumatul, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, anomaliile genetice, excesul de homocistein sau agenii infecioi (Chlamydia pneumoniae, herpes virusuri etc.) induc disfucnia endotelial ca prim treapt a progresiei spre placa de aterom.

CLASIFICAREA MORFOLOGIC A LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

Cea mai recent clasificare histologic a leziunilor arterosclerotice larg acceptat desemneaz 6 tipuri principale (I-VI) i este prezentat mai jos: Tipul I: Leziunea iniial Tipul IIa: Striurile lipidice: leziunea cu predispoziie ctre progresie precoce Tipul IIb: Striurile lipidice: leziunea cu rezisten fa de progresie Tipul III: Preateromul: leziunea intermediar Tipul IV: Ateromul (placa ateromatoas) Tipul Va: Fibroateromul (placa fibrilipidic, sau tipul V) Tipul Vb: Leziunea calcificat (sau tipul VII) avansate Tipul Vc: Leziunea fibrotic (sau tipul VIII) Tipul VI: Plci complicate. Leziuni de defect superficial i/sau hematom/hemoragie i/sau forme de tromb.

CLASIFICAREA MORFOLOGIC A LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

Leziunile de tipul I, stadiul iniial, reprezint

acumularea unei cantiti de lipoproteine la nivel intimal, suficiente pentru a recruta macrofage i a induce formarea de celule spumoase. Leziunile de tipul II, desemnate ca striuri lipidice, include macrofage i celule musculare netede (CMN) ncrcate cu lipide. Tipul III, stadiu interimediar ce face trecerea ctre aterom (tipul IV), prezint n plus mici depozite lipidice extracelulare ntre CMN, precursoare ale miezului lipidic central din componenlete leziunilor de tipul IV.

Ateromul
leziune de tipul IV

o acumulare localizat, bine reprezentat i net

delimitat de lipide extracelulare sub forma unui miez lipidic central (lipid core). Acest miez ia natere prin confluena depozitelor lipidice extracelulare, mai mici i dispersate, din leziunile de tipul III. Depozitul lipidic dens este situat n interiorul unui strat de ngroare musculo-elastic excentric a peretelui arterial, ce survine ca rspuns adaptativ la stresul parietal biomecanic

Fibro-ateromul
leziune de tipul V neoformaie de esut conjunctiv fibros abundent la nivelul unui

aterom. O leziune de tip Va cu coninut abundent de calciu devine tip Vb, iar dac predomin fibroza i miezul lipidic este absent minim, leziunea este catalogat drept tip Vc. n general leziunile de tipul V sunt mai stenozante dect cele de tip IV. Uneori, coninutul fibros abundent, i nu cel lipidic, este principalul factor care contribiue la ngustarea luminal. Anumite fobroateroame sunt pluristratificat, cu mai multe miezuri lipidice suprapuse i separate de straturi groase de esut conjunctiv. Structura pluristratificat ia natere ca urmare a rupturilor iterative ale capionului fibros, cu cicluri repatate de tromboz/hematom i organizare reparatorie, urmat de reacumulare de lipide i celule spumoase.

Leziunile comlicate
tipul VI pot aprea cel mai frecvent prin transformarea unor

leziuni de tip IV sau V (rareori a celorlalte) pot fi subclasificate n funcie de mecanism n:

VIa fisur/ulceraie superficial, VIb hematom/hemoragie, VIc- tromboz, VIabc toate trei prezente.

INIIEREA PROCESULUI ATEROSCLEROTIC

1. Acumularea de lipide la nivelul intimal Particulele mici de lipoproteine circulante (LDL) ader prin intermediul proteoglicanilor din matricea extracelular la nivelul intimei arteriale, unde au tendina s se uneasc sub forma unor agregate lipidice 2. Recrutarea leucocitelor endoteliul arterial n mod normal este protejat fa de adeziunea leucocitar leziunile arteriale aterosclerotice se caracterizeaz prin adeziunea i penetrarea leucocitelor prin diapedez la nivelul intimei (monocite i limfocite T) Citokina chemoatractant a monocitelor interacioneaz cu receptorul specific monocitar CCR2 i induce penetrarea monocitelor prin diapedeza printre celulele endoteliale la nivelul intimei.

INIIEREA PROCESULUI ATEROSCLEROTIC

3. Focalizarea leziunilor Endoteliul supus unui stres parietal laminar dispune de mecanisme anti-aterosclerotice mediate prin superoxid-dismutaza sau NO-sintetaza n prezena fluxurilor turbulente locale, aceste mecanisme nu ar mai funciona corespunztor i ar permite apariia leziunilor aterosclerotice precoce Leziunile aterosclerotice se dezvolt focal i recunosc o anumit predilecie pentru bifurcaii sau emergena ramurilor 4. Formarea celulelor spumoase Monocitele chemoatrase nglobeaz particulele de LDL modificate prin intermediul unor receptori speciali de tip ,,gunoieri,, (scavenger), dar i prin CD36 i macrosialina. Aspectul spumos al citoplasmei ncrcate excesiv cu particule lipidice a determinat denumirea specific a acestor macrofage. Pe lng funcia de rezervor lipidic, macrofagele sunt o surs important de mediatori locali implicai n promovarea inflamaiei.

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

Rolul celulelor musculare netede (CMN) Caracterul fibroproliferativ al leziunilor aterosclerotice este rezultatul unor mecanisme reparatorii locale ca rspuns la injuria vascular. esutul fibros este produs de ctre CMN intimale (rezidente/migrate de la nivelul mediei ca rspuns la secreia de platelet-derived growth factor (PDGF) a macrofagelor activate) CMN din leziunile aterosclerotice au un fenotip modificat fa de cele normale de la nivelul mediei. O parte din CMN i pierd funcia normal de secreie de calogen i fie se transform n microfage, nglobnd lipide, fie sufer procesul de apoptoz i prin degenerare i necroz, contribuie la apariia miezului necrotic central

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

Matricea extracelular. Aceasta contribuie n msur mai mare la progresia plcii dect infiltratul celular. Cantitatea de matrice extracelular este reglat permanent de echilibrul ntre producie i distrucie. Producia de calogen este asigurat de CMN stimulate Enzimele catabolice sunt inhibate de efectele TIMP(inhibitorii tisulari ai MMP).

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

Remodelarea pozitiv i stenoza luminal Precoce n evoluia placii de aterom, creterea acesteia se face n sens opus lumenului, ducnd doar la creterea diametrului extern al vasului fr afectarea lumenului. Acest lucru explic lipsa de sensibilitate a angiografiei n detectarea acestor leziuni nestenozante detectabile doar prin ecografie intravascular (intravascular ultrasound, IVUS). Ulterior, cnd coninutul plcii depete 40% din aria de seciune vascular, se produce ngustarea luminal, cu apariia modificrilor de contur la angiografie

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

Angiogeneza Are loc expresiei factorilor angiogenetici locali (vascular endothelial growth factor, VEGF, placental growth factor PIGF) si a oncostatinei M Se induce migrarea de celule endoteliale i dezvoltarea vaselor de neoformaie la nivelul plcii de aterom. Neovascularizaia plcii are un rol n progresia acesteia, prin:

creterea suprafeei de schimb a oxigenului, a substanelor nutritive i a factorilor de cretere, recrutarea leucotitelor favoriznd dezvoltarea plcii ruptura vaselor friabile, cu hemoragie i tromboz consecutive

ROLUL INFLAMAIEI N ATEROSCLEROZ

Ateroscleroza este o boal inflamatorie

este nsoit de niveluri serice crescute ale markerilor

inflamaiei, inclusiv proteina C reactiv, cu valoare prognostic dovedit Inflamaia contribuie la iniierea, progresia i ruptura plcilor aterosclerotice Diveri stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii arteriale, obezitii sau inflamaiei duc la activarea celulelor endoteliale, manifestat prin :
creterea expresiei moleculelor de adeziune pentru

leucocite (de exemplu, VCAM1) la anularea mecanismelor locale de protecie (anti-aderare leucocitar i fibriloz local).

ROLUL INFLAMAIEI N ATEROSCLEROZ

Monocitele, celulele predominante n infiltratul celular

inflamator din plac de aterom, sunt recrutate ca rspuns la LDL oxidat, citokine proinflamatorii sau angiotensina II i sunt chemoatrase la nivelul intimei arteriale. Devenind celule spumoase prin nglobarea intracelular de lipide, se multiplic local i capt proprieti secretorii (citokine, factori de cretere, metaloproteinaze i factorul tisular procoagulant) ce amplific fenomenele inflamatorii locale. Activarea intens a inflamaiei locale poate duce la proteoliza local, ruptura plcii, formare de tromb, ischemie i infarct. Acesta este principalul mecanism fiziopatologic implicat n progresia acut a unei plci aterosclerotice ctre infarctul acut de miocard

ROLUL INFLAMAIEI N ATEROSCLEROZ

Trombocitele, efectorii celulari principali ai

trombozei, produc mediatori ai inflamaiei i promoveaz recrutarea de leucocite prin intermediul leucocitelor derivate din plachete. n contextul inflamator cronic, se produc cantiti excesive de specii reactive de oxigen, datorit unei disbalante ntre generarea acestora i mecanismele de protecie antioxidative.

Rolul lipoproteinelor modificate

Lipoproteinele modificate induc inflamaia att direct,

dar i printr-o serie de reacii imune celulare i umorale Se formeaza complexe imune antigen-anticorp coninnd LDL i IgG. Aceste complexe imune induc acumularea esterilor de colesterol n interiorul macrofagelor, cu eliberare secundar de citokine proinflamatorii, chemokine, radicali liberi de oxigen i metaloproteinaze. prezena complexelor imune IgG-LDL induce efecte pro-aterogene i pro-inflamatorii mult mai pronunate dect LDL modificat n sine.

Rolul adioponectinei
esutul adipos nu este inert, ci secret activ o serie de substane

bioactive (adipocitokine). Secreia acestor proteine contribuie la patogeneza alterrii secreiei i rezistenei la insulin, a disfunciei endoteliale, inducnd un atatus proinflamator i promovnd progresia aterosclerozei n cadrul sindromului metabolic adiponectina este o protein plasmatic cu efecte anti-inflamatorii i anti-aterogene, modulnd remodelarea vascular din obezitate. Adiponectina inhib expresia moleculelor de adeziune endoteliale (induse de TNF alfa), transformarea macrofagelor n celulele spumoase, proliferarea CMN i expresia TNF alfa la nivelul macrofagelor i celulelor adipoase. adiponectina prezint valori serice reduse la pacienii obezi, diabetici sau coronarieni i joac un rol crucial n rezistena la insulin. adiponectina ar putea deveni o int terapeutic atractiv n studiile viitoare, viznd reducerea morbiditii i mortalitii bolii aterosclerotice.

Rolul interleukinei 18 (IL18)

IL 18 este o citokin inflamatorie implicat n

patogeneza aterosclerozei accelerate, exercitnd efecte distabilizatpare asupra leziunilor i contribuid la apariia sindroamelor coronariene acute. Nivelurile crescute de IL 18 la pacienii cu angin instabil s-au corelat cu disfuncia endotelial (evaluat prin vasodilataia mediat de flux), cu o activare plachetar crescut i cu prezena de stenoze coronariene multiple.

CALCIFICRILE ARTERIALE
Vrsta nu joac un rol patogenic principal n apariia de

calcificri arteriale(ele s-au detectat si la tineri) Calcificrile sunt mult mai frecvent ntlnite la nivelul plcilor cu stenoz semnificativ hemodinamic. coninutul de calciu i extinderea calcificrilor reflect ,,ncrctura,, aterosclerotic dar i severitatea injuriei vasculare Prezena calcificrilor i relaia lor cu vulnerabilitatea plcii de aterom este controversat. Studii mai vechi artat c aceasta ar avea efecte benefice, stabiliznd placa de aterom. Dovezi recente arat ns c microcalcificrile ar crete vulnerabilitatea plcii.

Placa vulnerabil
Placa vulnerabil (cu risc crescut) semnific un risc crescut de
Definiii Leziunea responsabil Leziunea coronarian considerat , pe baza aspectului angiografic, necroptic sau a altor evidente, responsabil de evenimentul clinic.n sindroamele coronariene acute, leziunea responsabil este de obicei o plac complicat prin tromboz extensiv n lumen. Placa erodat Placa bogat n celule musculare netede i proteoglicani cu pierderea i/sau disfuncia celulelor endoteliale luminale, ns fr un defect de substan la nivelul plcii, cu tromboz supraadugat. Placa vulnerabil/cu risc crescut/ predispus la tromboz Aceti termeni se folosesc ca sinonime pentru a descrie placa cu risc crescut de tromboz i progresie rapid na stenozei. Fibroateromul cu capion subire inflamat Placa inflamat cu un capior subire acoperind un miez necrotic central bogat n lipide Placa rupt Placa cu defect major de substan la nivelul capionului fibros ce delimiteaz miezul lipidic central de fluxul sanguin, astfel nct miezul trombogen central devine expus. Placa trombozat Placa cu tromb supraiacent, ocluziv sau non-ocluziv, proeminent n lumen.

progresie rapid i tromboz, frecvent cu expresie clinic

Tratamentul de stabilizare a plcilor vulnerabile

grupul 1 (evidene clinice pozitive, mecanism biologic

plauzibil): statine, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, beta-blocante, aspirina. Grupul 2 (evidena clinice negative, mecanism biologic plauzibil): antioxidani, antibiotice, acidul folic. Grupul 3 (evidene clinice neconcludente, mecanism biologic plauzibil): blocani ai receptorilor de angiotensin, ali ageni antihipertensivi, acizii grai omega 3, inhibitorii COX 2, clopidogrel, inhibitorii metalproteinazelor, vaccinul antigripal. Grupul 4 (evidene clinice indispensibile, mecanism biologic plauzibil): antagonitii receptorilor PPAR, inhibitorii CTEP (proteina de transfer a esterilor de colesterol).