FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Importanta problemei
In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa polipoza colica familiala se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte rare. De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu determinism genetic in tot mai multe localizari. Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer. Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala cu scopul de a estima riscul individual de cancer si a propune eventuale masuri preventive

Notiuni de genetica
Genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in momentul fecundatiei Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la nivelul locusului sunt identice individul este numit homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt diferite, individul este numit heterozigot.

Cancere cu determinare genetica

Frecventa : 5 - 10% Cancerele cu determinare genetica: -Cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea cancerelor. - Cancere cu predispozitie familiala; Caracteristicile cancerelor cu determinism genetic sunt:

frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii aparitia la varste tinere caracterul multifocal sau bilateral

Cancere ereditare
In cadrul cancerelor ereditare deosebim:

transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom) transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2) transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de malignizare(polipoza adenomatoasa familiala; neurofibromatoza) transmiterea de neoplazii endocrine multiple

Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri

Cancere ereditare(2)
In general are loc modificarea unei gene functionale (protooncogena) care devine oncogena (mai ales sub actiunea factorilor de risc exogeni) Modificarile cromozomiale survenite pot fi deletii, cromozomi inelari, inversii, translocatii, care preced si predispun la aparitia unor forme de cancer

Cancere ereditare(3)
Sunt posibile doua situatii: cand gena cauzala este dominanta (este suficient ca una din cele doua alele sa fie modificata); exista o agregare familiala neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau un numar restrans de tipuri de cancer Cand gena cauzala este recesiva (ambele alele trebuie sa fie modificate pentru a determina boala) caracterul familial al bolii este dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac boala; riscul este mai degraba individual prin suprapunerea altor factori care nu au determinism ereditar.

Sindroame de predispozitie genetica neoplazica

Transmitere: autosomal dominant: retinoblastom polipoza colica multipla familiala nefroblastom melanom multiplu atipic familial neurofibromatoza sindroame de tumori endocrine multiple sindroame de cancere familiale

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

CANCERE FAMILIALE EREDITARE CANCERE DE GRUP FAMILIAL PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (anomalii constitutionale si/sau citogenetice) SISTEME GENICE

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Caracteristici
Incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si cu aceeasi localizare primitiva varsta mica la momentul diagnosticului frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Entitati

cancere colonice familiale melanom multiplu atipic familial cancer de san ereditar sindroame familiale de tumori endocrine multiple cancere familiale pediatrice neurofibromatoza sindromul Li-Fraumeni

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere colonice familiale

Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor colonice Principalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal sunt:

polipoza adenomatoasa familiala cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch) polipoza colica familiala juvenila sindromul Peutz-Jegers

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere colonice familiale

Polipoza adenomatoasa familiala
transmitere autosomal dominanta gena responsabila este localizata pe cromozomul 5q se caracterizeaza prin aparitia adenomatozei colice la tineri (de obicei intre 15 si 25 de ani; 95% apar inaintea varstei de 35 ani) riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de 50% la 40 ani si ajunge la 100% la 60 ani exista o forma atenuata in care numarul de adenoame este mai redus, acestea aparand la varste mai mari (35 - 40 ani), cu malignizare mai intarziata (55 ani)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere colonice familiale

Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch)
transmitere autosomal dominanta sunt afectate gene responsabile de repararea ADN afecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere colonice sincrone sau metacrone; au supravietuire mai buna; tip histologic mucinos mai frecvent varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani asociaza frecvent cancere extracolonice: endometru, stomac, ovar, ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract hepatobiliar, pancreas, piele (tumori sebacee)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere colonice familiale

Polipoza colica familiala juvenila
polipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali, 14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire), cu risc crescut de malignizare (in special cancer colorectal sau gastric) 50 - 55% risc de malignizare in cursul vietii diagnostic de excludere a altor sindroame care asociaza polipoza juvenila cu alte tumori benigne sau maligne (ex. sindromul Cowden care asociaza polipoza colica cu tumori tiroidiene, mamare, uterine si cutanate

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere colonice familiale

Sindromul Peutz-Jegers
transmitere autosomal dominanta gena responsabila este localizata pe cromozomul 19p sunt prezenti polipi hamartomatosi pe intreg tractul gastrointestinal, in special la nivelul intestinului subtire dar si la nivel gastric, colonic si rareori la nivel esofagian; pot fi prezenti polipi la nivelul cailor aeriene sau urinare prezinta hiperpigmentare caracteristica periorala, a mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor se asociaza cu cancer colorectal dar si cu alte cancere: intestin subtire, pancreas, stomac, plaman, ovar, san, uter

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Melanom multiplu atipic familial

Se transmite autosomal dominant Agregare familiala de melanom malign si nevi displazici In aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a neoplaziilor in general reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancer mamar ereditar

Caracterul familial al cancerului mamar recunoaste cel putin trei situatii distincte:

cancerul mamar ereditar cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familiale multiple agregarea familiala a cancerului mamar

Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din adenocarcinoamele mamare Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Sindroame familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN) Caracteristici:

prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ tumorile sunt hipersecretante prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei transmitere autosomal dominanta

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere familiale pediatrice

Principalele cancere ereditare intalnite in pediatrie sunt:

retinoblastomul ereditar nefroblastomul ereditar

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere familiale pediatrice

Retinoblastomul ereditar
tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale 20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale transmiterea este autosomal dominanta gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q; in forma familiala una din alele se transmite tuturor celulelor, fiind necesara o singura mutatie somatica (la nivelul retinoblastelor); in forma sporadica sunt necesare mutatii somatice ale ambelor alele s-a semnalat incidenta crescuta a cancerului mamar la mamele acestor copii

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Cancere familiale pediatrice Nefroblastomul ereditar

incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom malformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard mental; sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special leucemii sau limfoame in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Neurofibromatoza

Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurofibroame multiple, pete caf au lait gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din creasta neurala si o a doua la nivel somatic, asemanator cu retinoblastomul 10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar feocromocitom sau cancere cutanate

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Neurofibromatoza

Neurofibromatoza tip II
maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurinom de acustic bilateral si meningioame gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q exista doua subtipuri, unul sever (Wishart), cu aparitie inainte de 25 de ani si deces inainte de 50 ani si unul moderat (Gardner), ce apare mai tarziu si are supravietuire mai lunga pacientii prezinta risc de tumori ale SNC

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Sindroame de cancere familiale

Sindromul Li-Fraumeni transmitere autosomal dominanta aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe cromozomul 17p asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule germinale, cancer pancreatic, prostatic Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

CANCERE DE GRUP FAMILIAL Caracteristici

Incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui grup familial riscul ar putea fi transmis autosomal dominant varsta precoce la momentul diagnosticului nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni exogeni

CANCERE DE GRUP FAMILIAL Exemple

Cancere colonice

caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni riscul relativ fata de normal este 2 - 4

Adenocarcinom mamar

riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de 2 - 4 in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza)

CANCERE DE GRUP FAMILIAL Exemple

Alte adenocarcinoame cu agregare familiala

adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si uterine

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (ANOMALII CONSTITUTIONALE SI/SAU CITOGENETICE)

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice se asociaza cu risc crescut de cancer, in special in copilarie dar si la varsta adulta Nu se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor cancere Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA Aberatii cromozomiale constitutionale

Trisomia 21

risc crescut de leucemii risc crescut de cancer mamar si de disembrioame mediastinale

Sindromul Klinefelter

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA Sindroame de instabilitate cromozomiala

Comporta un risc crescut de cancer Au transmitere autosomal recesiva Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul limfocitelor sau fibroblastelor Se caracterizeaza prin cresterea numarului de anomalii cromozomiale in timp, eventual favorizata de expunerea la anumiti factori exogeni

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate cromozomiala
Sindromul Bloom

gena la nivelul cromozomului 15q retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20% risc de leucemie acuta; risc de limfoame, cancere laringiene, pulmonare, colonice, esofagiene, mamare, cervicale asociaza anomalii ale scheletului (radius), pete caf au lait, aplazie medulara risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale jonctiunilor cutaneo-mucoase anomaliile sunt amplificate de expunerea la agenti alkilanti sau raze X

Anemia Fanconi

 Ataxie - teleangiectazie

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA Sindroame de instabilitate cromozomiala

asociaza ataxie cerebeloasa progresiva, teleangiectazii oculare si cutanate, imunodeficienta risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancer gastric, meduloblastoame, glioame; femeile heterozigote au risc crescut de cancer mamar sensibilitate crescuta la radiatii ionizante sensibilitate crescuta la ultraviolete risc crescut de cancere cutanate, deseori multifocale

Xeroderma pigmentosum

SISTEME GENICE

SISTEME GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse) Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest) Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.

SISTEME GENICE
Oncogene Antioncogene Gene care controleaza capacitatea invaziva si metastatica a tumorii Alte sisteme genice

sisteme de reparare a leziunilor ADN gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni

SISTEME GENICE Oncogene

Oncogenele au in general caracter dominant favorizand proliferarea celulara. Sunt forme aberante structural sau functional ale protooncogenelor. Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celulara normala. Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului canceros De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai mute oncogene

SISTEME GENICE Oncogene

Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:

Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras) Translocatie Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc) Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronica fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl) Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand-o)

SISTEME GENICE Oncogene

Oncogene ce concura la aparitia unor cancere

c-abl leucemie mieloida cronica c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastoame c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar, stomac c-gip cancer ovarian si corticosuprarenalian c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian c-myc cancer pulmonar, san, col uterin c-L-myc cancer pulmonar c-N-myc cancer pulmonar, neuroblastom

SISTEME GENICE Oncogene

Oncogene ce concura la aparitia unor cancere

c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon c-N-ras leucemie acuta, cancer tiroidian c-ret - cancer tiroidian c-ros - glioame c-K-sam cancer gastric c-sis - glioame c-src cancer colonic c-trk - cancer tiroidian

SISTEME GENICE Gene supresoare tumorale (antioncogene)

Principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare Au in general caracter recesiv Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate.

SISTEME GENICE Antioncogene

Perechile de gene supresoare pot fi inactivate prin 2 mecanisme:

o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si este trecuta descendentilor; risc crescut pentru cancer mostenit deoarece este suficienta o singura mutatie pentru a inactiva a doua alela supresoare inactivarea ambelor alele intr-o celula somatica (inactivarea prin mutatie a unei alele, pierderea alelei normale de pe celalalt cromozom omolog si replicarea cromozomului ce contine alela modificata).

 Principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare:

SISTEME GENICE Antioncogene

cancer pulmonar cu celule mici gena p53 polipoza colica familiala gena FAP neurofibromatoza tip II gena NF2 tumori endocrine multiple tip I gena MEN I nefroblastomul ereditar gena WT1 cancer colorectal genele MCC (FAP) si OCC retinoblastom gena RB sindrom Li-Fraumeni gena p53 cancer mamar gena p53

Concluzii
Caracterizarea riscului genetic in cancer 30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc genetic Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la acelasi individ Aplicatii in preventie: - eradicarea leziunilor precanceroase - protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor cu susceptibilitate genetica - tratament paliativ medicamentos in deficitele genetice predispozante la cancere