Sarcoidoza

Bogdan Dragos GRIGORIU Februarie 2005

Plan

Definitie Epidemiologie Etiologie Histologie si Imunopatologie Prezentare clinica Diagnostic pozitiv si diferential Abordarea diagnostica Evolutie Tratament

Definitie

Sarcoidoza este o boala granulomatoasa multisistemica de cauza necunoscuta si care se caracterizeaza prin prezenta de granuloame epitelioide in diverse organe Diagnosticul se bazeaza pe un tablou clinic evocator, a leziunilor histologice sugestive precum si prin EXCLUDEREA altor etiologii posibile ale leziunilor granulomatoase

Istoric

Prima descriere in literatura dateaza din 1877 cand Hutchinson raporteaza un pacient cu multiple leziuni cutanate de tip papular vinetii, care au aparut pe durata a 2 ani1 Initial puse pe seama unei gute Identificata ca leziune separata in 18982 Descrisa apoi de Boeck si Besnier in 18993 Cunoscuta si ca boala Besnier-Boeck-Schaumann
1. Hutchinson, Ill. Clin surg, 1877 2. Hutchinson, Arch Surg, 1898 3. Boeck, J Cutan genitourinary Dis, 1899

Epidemiologie

Distributie mondiala Reprezinta 15-27% din penumopatiile interstitiale difuze Predomina la cei sub 40 de ani Incidenta globala
6 cazuri/100.000 loc la caucazieni (prevalenta 10 c/100.000 loc ajustata la varsta) Incidenta ceva mai ridicata la femei (F/B = 1,3/1) Prevalenta mai mare la negri (x4 + evolutie mai severa), nordici Frecventa mai mare a unor manifestari de organ in anumite populatii

Extratoracice la negri, Lupus pernio la portoricani, Eritemul nodos la europeeni, Cardiace si oculare la japonezi

Epidemiologie - 2

Considerata ca fiind o boala netransmisibila Este mai rara la negri africani decat Nord americani Au fost descrise grupuri in care incidenta bolii dupa un contact cu o persoana bolnava este mai mare decat (40% fata de 2%)
Insula Man; studii la personalul medical Pompieri Studii familiale (negri)

Aceste ipoteze nu au fost confirmate prin studiile clinice sau pe animale Rara la marii fumatori

Etiologie

Cauza necunoscuta Argumente in favoarea unui agent etiologic

Aglomerarea cazurilor Profilul inflamator a raspunsului imun Implicarea TCR in patogenie Recidiva dupa transplant pulmonar

Ipoteze
Virusuri (HSV8, EBV, CMV, coxsakie B, retrovirusuri Mycobacterii (date serologice in special) Mycoplasma, Propiobacterium acnes, Borrelia Pulberi anorganice (aluminiu, zirconiu, talc) Pulberi organice (polen)

Etiologie - 2

Nici una din aceste ipoteze nu este confirmata Expunerea la metale grele intra in alt cadru etiologic (berilium) Mecanism patogenic de tip Hit and Run posibil dar neconfirmat Nu este indicata realizarea nici unei investigatii etiologice ci doar un interogatoriu politienesc privind posibilele expuneri la factori de mediu (ocupationali sau nu) care ar putea genera leziuni similare

Factorii genetici

Apartenenta rasiala are un rol important atat in ceea ce priveste incidenta cat si forma clinica si gravitatea Studii serologice au aratat:
o asociere pozitiva a HLA-AI, B8 si DR3 cu riscul de boala; mai putin clar HLA-B13 o asociere negativa cu HLA-B12 si -DR4 asocierea HLA-B22 cu riscul de leziuni sistemice

Studii genomice:
Asociere DR17 (I 19) cu boala si cu o forma mai usoara a bolii DR1.5 (112) si DR16 (120) cu o evolutie prelungita DRSJ evolutie defavorabila (japonezi)

Rolul TCR

Exista un repertoriu trunchiat al TCR la pacientii cu sarcoidoza (in BAL)

Expresie preferentiala a formei TCR fata de TCR Exista un bias de utilizare a regiunii V 8

Histologie

Leziunea elementara este granulomul sarcoid

Images courtesy of C. Grigoriu

DAR !!!!

Fiziopatologie

Desi etiologia nu este cunoscuta avem astazi date privind secventa anomaliilor inflamatorii Evolutia bolii trece prin trei faze:
O alveolita limfocitara si macrofagica prin aflux de celule din periferie (unde se observa o limfopenie) O faza granulomatoasa O faza de fibroza

Alveolita limfocitara

Alveolita este caracterizata printr-un aflux la nivel alveolar si al interstitiului pulmonar de Limfocite CD4+

Secreta

Exista o crestere importanta a celularitatii lichidului alveolar (demonstrata prin lavaj) profil Th1 IL2, CCL10 (IP-10), CCL5 (RANTES), IFN , MCP1 Exista si limfocite CD8+ care secreta IFN Raportul CD4+/CD8+ inversat Macrofage (secreta IL-1, IL-12) Exista un deficit de secretie al IL-10 (anti inflamatorie) TGF (factor fibrogen) nu este secretat in formele cu prognostic bun Exista o hipersecretie de imunoglobuline secundara efectului asupra limfocitelor B

Faza granulomatoasa

Granuloamele se formeaza ulterior sau in acelasi timp cu alveolita

macrofage transformate celule epitelioide si gigante Un inel de celule CD4+ O zona externa de celule CD8+ Au o distributie limfangitica

Faza fibroasa

Nu apare decat < 10% din cazuri Se caracterizeaza prin expresia de TGF, GM-CSF, PDGF si IGF-1 Rezultatul este recrutarea de fibroblaste care sunt activate si care produc componente ale matricei extracelulare

Fibroza este un element terminal si IREVERSIBIL

Prezentare clinica

Prezentarea clinica si circumstantele in care sunt descoperite cazurile sunt variate:

Radiografie toracica sistematica Semne functionale nespecifice (tuse, dispnee de efort) alterarea starii generale Localizari extratoracice Sindroame evocatorii

Ceea ce frapeaza de obicei este DISCRETIA semnelor clinice si IMPORTANTA leziunilor radiologice

Sindroame evocatorii

Sindromul Lfgren
Eritem nodos, artralgii sau artrita, adenopatii medistinale si anergie tuberculoasa

Sindromul Heerfordt
Parotidita bilaterala, paralizie faciala (VII) si uveita anterioara

Manifestari intra toracice

90% din cazuri Clasificata in functie de radiografia toracica

Tipul 0 = Radiografie normala (uneori TDM+) Tipul I = Adenopatii mediastinale fara atingere parechimatoasa

Predomina la nivel hilar sau interbronsic De obicei bilaterale si simetrice Niciodata compresive

Tipul II = adenopatii si atingere pacenchimatoasa Tipul III = Atingere parenchimatoasa fara adenopatii Tipul IV = Leziuni ireversibile (fibroza)

Tipul I

Rezolutie spontana in 80% din cazuri

Tipul II

Leziunile predomina in regiunile superioare si posterioare Opacitati nodulare si micronodulare cu contur net

Tipul III

Ingrosari septale
Doar 20-30% rezolutie spontana

Tipul IV

Rasunetul functional

Sindrom ventilator restrictiv, sindroamele obstructive sunt rare Diminuarea difuziei CO2 Gaze de sange normale cu exceptia stadiilor avansate (fibroza) Scaderea compliantei HTAP este exceptionala

Manifestari extratoracice

Adenopatii periferice
20%-30% din cazuri la caucazieni, mult mai frecvente la negri In special cervicale si susclaviculare Este locul de electie pentru biopsie

Splenomegalia masiva este rara Manifestari oculare

Apar in cam 15% din cazuri si sunt un semn de gravitate Noduli sarcoidozici pe conjunctiva Uveita anterioara (mult mai rar posterioara mai grava) Chorio-retinita

Manifestari extratoracice

Manifestari cutanate (25%)

Apar in formele cronice (<10%) Noduli mici ( citiva mm) Noduli mari (pina la 1-2 cm) Lupus pernio = leziuni rosii sau violacee a fetei Noduli ce apar pe cicatrici vechi

Manifestari osoase (Osteita Perthes-Jugling)

Rara (<5%) Microgeode, (rare in afara sdr Lfgren)

Manifestari extratoracice

Manifestari salivare
sdr Mikulicz (tumefactia glandelor salivare (parotide, submaxilare) si lacrimale (sdr sec)

Manifestari cardiace (5%)

Exceptionale, grave, SUNT O CAUZA DE MOARTE Tulburari de ritm sau de conducere AV sau intra-venticulare

Manifestari renale (rare)

Nefrocalcinoza datorata hipercalciuriei Leziuni granulomatoase interstitiale renale

Manifestari articulare
Dureri frecvente (20-30%) dar artrita severa rara

Manifestari extratoracice

Manifestari digestive
Atingeri hepatice frecvente (50-80%) dar asimptomatice = loc de biopsie posibil daca nici un alt site nu este disponibil

Manifestari neurologice (<10%)

Meningita limfocitara asimptomatica Atingere a nervilor cranieni (VII +++) Mielita Atingere cerebrala rara (ischemica sau pseudo tumorala) Atingere hipotalomohipofizara: diabet insipid, panhipopituitarism

Manifestari endocrine
Hipercalcemie severa rara (<2-5%)

Complicatii

Pulmonare:
Pneumotoraxul Aspergilomul pe leziuni de necroza Suprainfectii Tuberculoza Fibroza pulmonara Necroza cu grefa aspergilara

Atingeri extratoracice grave

SNC Cardiace Uveita posterioara

Biologie

Enzima de conversie a angiotensinei I (ECA) crescuta (produsa la nivelul granuloamelor)

Corelata cu activitatea bolii () Gena ECA este polimorfa existand genotipuri asociate cu o activitate scazuta (ar trebui, in teorie sa adaptam valorile normale la genotip)

Limfopenie periferica moderata Hypergamaglobulinemie POLYCLONALA Hipercalciurie, hipercalcemie rara Sindrom inflamator in sdr Lfgren Testul Kveim-Siltzbach - abandonat

Diagnostic

Se bazeaza pe trei elemente

Clinica, epidemiologie radiografie sugestiva Leziuni granulomatoase fara necroza CAZEOASA Absenta unei alte etiologii

Elemente ajutatoare
Alveolita limfocitara cu CD4+/CD8+ >3,5 (Spe=94%) ECA crescuta IDR negativa

Abordarea diagnostica

Se biopsiaza locul cel mai accesibil

Adenopatii periferice Biopsia glandelor salivare (+ in 20-30%) Biopsii bronsice, transbronsice Biopsie mediastinala prin mediastinoscopie Rereori biopsie pulmonara prin toracoscopie (in dg dif cu fibrozele pulmonare) Biopsie hepatica

Pacientii cu prezentare extrem de sugestiva (Lfgren) nu necesita biopsie daca evolueaza rapid favorabil 3 examene indispensabile: EKG, Ex oftamologic, RxT

Diagnostic diferential

Limfoame, in special in adenopatiile unilaterale Alte maladii granulomatoase pulmonare

TBC +++, micobacterioze atipice Criptococoza, histoplasmoza, Blastomicoza Aspegiloza Mycoplasma, Pneumocistis carinii Pneumoniile de hipersensibilitate Pneumoconiozele (beriliu, titaniu aluminiu) Reactii alergice la droguri Pneumoniile interstitiale (UIP si LIP)

Diagnostic diferential

Leziunile ganglionare
TBC+++ Bruceloza, toxoplasmoza, cancer

Cutanat
Nodulii reumatoizi

Ficat
Schistosomiaza

Evolutie

In cele mai multe cazuri evolutia este benigna

Rezolutie spontana dupa o perioada de activitate de citeva luni sau ani (50-75%) Este necesara supravegherea clinica regulata pentru a depista la timp cazurile ce necesita tratament Evolutie spre fibroza < 10%

Prognostic dificil de stabilit printr-o consultatie unica

Supraveghere +++

Factori prognostici

Defavorabil
Debut dupa 40 de ani Evolutie prelungita (>2 ani) Tip radiologic III si IV Prezenta unui sdr obstructiv Localizari extrapulmonare severe

Progresie rapida Antecedente familiale Localizari multiple

Favorabilli

Tip I asimptomatic Eritem nodos

Mortalitate 1-5% in special prin insuficienta respiratorie

Tratament

Indicatii indiscutabile
Atingeri ale SNC si hipofizare Atingere cardiaca simptomatica Atingere oculara ce nu raspunde la trat local Hipercalcemie severa Atingere renala Anemie si trombopenie autoimune Atingere pulmonara: simptomatica, CPT <65%, DLCO <60%, sindrom obstructiv, Tip IV radiologic, leziuni intrabronsice sau compresiune externa

Agravare radiologica sau functionala

Tratament

Discutabile
colestaza, atingere cutanata si lupus pernio, parotidiana, osoasa articulara stadiu II sau III radiologic (initial)

Fara tratament
stadiu I initial

Tratament

Tratamentul de referinta este corticoterapia orala

0,5 mg/kg corp (1 mg/Kg in atingerile SNC, cardiace sau oftalmologice care nu raspund la trat. local ) Durata prelungita (>an) Diminuarea lenta daca nu sunt semne de evolutie

O alternativa o constituie
Cloroquina sau hidroxicloroquina (mai putin toxica)

In formele grave: tratament immunosupresor

De citit

ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis Am J Respir Crit Care Med, 1999; 160:736-755