INFLAMATIA

Dr. Magda Negru

Definitie

Reactie a tesuturilor vii, vascularizate, fata de o agresiune locala initiata de diversi factori patogeni( agenti microbieni, toxine, corpi straini, traumatisme). Se asigura o protectie a organismului (se incheie cu neutralizarea factorului agresiv si cu reparatia tisulara prin restitutio ad integrum sau prin cicatrici hipofunctionale). In bolile inflamatorii articulare inflamatia capata un caracter cronicizat, patologic datorita autointretinerii prin mecanisme complexe imune.

Cauzele inflamatiei

Agenti fizici (arsuri, radiatii, traumatisme) Agenti chimici (substante caustice) Agenti infectiosi Agenti imunologici (reactii de hipersensibilizare)
Dupa durata : acuta cronica

Inflamatia acuta

Durata variabila (cateva secunde- minute maxim 2,3 zile) Edemul exudatul interstitial si extravazare leucocitara (in special PMN ) Semnele clinice cardinale (celsiene ) sunt: rubor, tumor, calor, dolor, functio laesa . Este rezultatul modificarilor hemodinamice locale, tulburarilor permeabilitatii vasculare si a exudarii leucocitare.

Inflamatia cronica

Durata lunga (saptamani luni) Inflamatia activa, distructia tisulara, vindecarea sunt simultane. Cauze: infectii persistente, expunere prelungita la agenti toxici exogeni/endogeni, boli autoimune. Se caracterizeaza prin infiltrare cu mononucleare (Mcf, limfocite, plasmocite), distrugeri tisulare, repararea si inlocuirea cu tesut conjunctiv (angiogeneza si fibroza)

Etapele inflamatiei

1.Etapa vasomotorie (modificari vasculare) care concentreaza agentul agresor intr-o arie tisulara si faciliteaza interventia componentelor biochimice si celulare de aparare 2. Etapa celulara cu acumularea la locul inflamatiei de celule circulante cu rol in distrugerea agentului agresor si in reparatia tisulara

I. Etapa modificarilor vasculare

Se petrece la nivelul patului arteriolo-capilaro-venular: arteriola precapilara capilar venula postcapilara, cu cresterea fluxului sanguin in zona inflamatiei Participa celule si mediatori acelulari. Modificarile sunt:
-

Venuloconstrictie pasagera (reflex de axon?) Relaxarea sfincterului arteriolar precapilar Vasodilatatia activa (precapilara, apoi venulara) si deschidere de noi capilare

I. Etapa modificarilor vasculare

Stagnare circulatorie in patul capilar(staza) Marginalizare leucocitara Cresterea permeabilitatii vasculare Migrarea spre interstitiu a leucocitelor (mai ales PMN) si plachetelor Exudare de lichid bogat in proteine plasmatice Acestea explica aparitia edemului inflamator.

Celulele etapei vasculare

Miocitul precapilar regleaza tonusul vascular precapilar sub influenta mediatorilor acelulari (PG vasodilatatoare: PGE2, PGD2, PGI2; NO; substante vasoconstrictoare : TXA2, endotelina, angiotensina). 2. Celula endoteliala a venulei postcapilare (celula plata celula cilindrica care afiseaza molecule de adeziune spre vas Roluri : Regleaza tonusul vascular sub infl. mediatorilor chimici acelulari (PG,NO) Regleaza permeabilitatea vasculara sub infl. PG citokine proinflamatorii (IL1 TNF), histaminei (cresc permeabilitatea vasculara prin contractia celulelor endoteliale si deschiderea jonctiunilor intercelulare) Favorizeaza infiltrarea celulara cu celule circulante (etapa celulara) prin procese de adeziune si transvazare leucocitara (procese det.de moleculele de adeziune de pe celulele implicate).
1.

Molecule de adeziune ale celulei endoteliale

a. Preformate (p-selectina ) eliberate din granulele intracitoplasmatice si afisate pe suprafata celulei endoteliale sub actiunea mediatorilor acelulari ( histamina, trombina, PAF) b. Nou sintetizate exprimate pe suprafata celulei endoteliale sub influenta citokinelor (IL1, IFN): E-selectina, VCAM- 1 , ICAM-1.

Celulele etapei vasculare

3. Mastocitul perivascular: -elibereaza histamina prin degranulare ( determina contractia celulei endoteliale) - Este sursa de LTC4, PGD2, PAF cu rol in cresterea permeab. vasculare si in aderarea plachetara - Contine proteaze (triptaza, carboxipeptidaza) care determina injuria tisulara - Granulele contin proteoglicani (heparan si condroitinsulfat) ce intervin in faza de vindecare - Este sursa de TGF- si FGF cu rol in activarea fibroblastilor.

Celulele etapei vasculare

4. Fibroblastul intervine in - fazele precoce ale inflamatiei prin sinteza de citokine IL1, IL6 - procesul de vindecare (prin sinteza de colagen sintetizeaza matricea extracelulara, prin sinteza de MMP ajuta la remodelarea matricei extracelulare) 5. Trombocitul determina prin constituientii granulari perpetuarea reactiei inflamatorii: - ADP care activeaza un situs de legare pt fibrinogen (glicoproteina IIb/IIIa= integrina) - Serotonina (vasoconstrictor si activator al Nf si CE) - Factorul 4 plachetar activator al leucocitelor si PMN-urilor (intervine si in etapa celulara) - PDGF si TGF- cu rol in proliferarea celulelor musculare netede si a fibroblastilor (in angiogeneza si reparare tisulara)

II.Etapa celulara
1.
2.

3.

4. 5.

Adeziune si transvazare prin cuplarea complementara a moleculelor de adeziune Traversarea de catre celulele circulante a peretelui vascular prin diapedeza (primele sunt PMN-urile apoi mononuclearelele) Migrarea celulelor circulante spre locul leziunii prin chemotaxie (realizata de componentele C3a si C5a, Kalicreina , plasmina, IL1, IL6, IL8, IFN, LTB4). Infiltrarea cu celule inflamatorii (PMN-uri in faza acuta, mononucleare in faza cronica ) Fagocitoza prin opsonine si receptori corespunzatori pe celulele fagocitare (cele doua grupe de opsonine sunt Fc al IgG si C3b) Fagolizozom

II.Etapa celulara
6. Degradarea materialului fagocitat prin intermediul enzimelor eliberate de McF, PMN sau direct prin anticorpi citotoxici , Lf T citotoxice sau celule Nk 7. Reparatia tisulara realizata mai ales de macrofage prin sinteza crescuta de matrice si fibre conjunctive, repopularea cu celule multifunctionale ale sistemului reticulo-endotelial

Etapa celulara

Celule din infiltratul inflamator sunt PMN, McF , eozinofile, limfocite (B, Tcitoxice ) , celule Nk PMN-urile apar dupa 2-3 ore adera prin molecule de adeziune sunt atrase de IL8, C5a, LTb4 obsonizeaza realizeaza fagocitoza prin proteaze Monocitele adera dupa 24-48 h migreaza in tesuturi devin macrofage sunt activate sub infl. unor citokine (IFN) produc mediatori: radicali de oxigen (distructie tisulara),VEGF (proliferare vasculara), FGF,PDGF (stimularea fibroblastilor) fibroza Macrofagul activat exprima la suprafata Ag de tip HLAII pentru LTh.

Mediatorii chimici ai inflamatiei

De origine plasmatica (sistemul complementului, sistemul coagularii/fibrinolizei , kininele) De origine celulara : preformati si tezaurizati in organite citoplasmatice (histamina, serotonina, enzimele lizozomale) Nou sintetizati (citokinele)

Mediatorii chimici de origine plasmatica

1.
-

Sistemul complementului intervine in inflamatie prin: Fragmentele C3a si C5a (chemotactice pentru cel. fagocitare) Fragmentele C3b si C4b (opsonine) Complexul de atac al membranei (C5b6789) in liza celulei infectate Fragmentele C3a, C4a, C5a (anafilatoxine) elibereaza histamina din mastocite si bazofile cu vasodilatatie consecutiva

Mediatorii chimici de origine plasmatica

factorul XII Hageman activat

Prekalicreina plasmatica Kininogen

kalicreina Bradikinina

Roluri:- kalicreina (chemotactism pentru PMN si monocite,

converteste plasminogenul in plasmina, amplifica autocatalitic fact. Hageman) este neutralizata de C1- INH - Bradikinina creste permeabilitatea vasculara, provoaca contractia muschiului neted, vasodilatatia, stimuleaza terminatiile senzitive pentru durere

Mediatori chimici de origine plasmatica

3. Sistemul coagularii si al fibrinolizei : - Trombina (care converteste fibrinogenul in fibrina) creste aderenta leucocitara si proliferarea fibroblastilor. - Plasmina (componenta sistemului fibrinolitic) activeaza factorul Hageman, cliveaza cea de a treia componenta a complementului si lizeaza cheagul de fibrina generand PDF-uri (chemotactice pt PMN-uri)

Mediatori chimici de origine plasmatica

Factorul Hagemann activat

prekalicreina

kalikreina

XI

XIA

Prothrombin
kininogen bradikinina

Thrombin

fibrinogen
plasminogen plasmina

fibrin

C3

C3a

PDF

Mediatori chimici de origine celulara

1. Derivatii acidului arahidonic
Fosfolipide membranare Aspirina, AINS Fosfolipaza A2 glucocorticoizi

Acidul arahidonic ciclooxigenaza lipooxigenaza

Endoperoxizi (PGH2, PG2) Prostaciclin sintetaza izomeraza Tromboxan sintetaza

5 HPETE

PGI2

PGE2, PGF2, PGD2

TXa2

LT(LTB4, LTC4, LTD4, LTE4

Ciclooxigenaza :

COX1(constitutiva) si COX2(inductibila)

Mediatorii chimici de origine celulara

2. Citokinele = interleukine = factori de crestere = factori de necroza tumorala - Rol in inflamatie, diferentiere celulara, fibroza - Actioneaza : a. autocrin
b. paracrin c. endocrin( IL6 creste sinteza reactantilor de faza acuta )

- Doua citokine importante: TNF,IL1

Mediatorii chimici de origine celulara

TNF = factor de necroza tumorala = casectina - produs de monocite/Mcf, Lf, linii celulare transformate - Factor de aparare antitumorala - Receptori celulari de doua tipuri : p55 si p75, prin clivare dau receptori solubili(reglatori ai efectelor extracelulare) - Este molecula pleiomorfa : a) act.pe Mcf sau pe Lf care produc citokine si inflamatie b) act. pe endoteliu cu cresterea moleculelor de adeziune, a procesului de marginatie leucocitara si migrare leucocitara; creste sinteza de NO si activitatea procoagulanta c) act. pe fibroblast(creste sinteza de colagen si activitatea MMP) d) act. pe condrocit, osteoblasti e) manifestari sistemice febra , anorexie, cresterea reactantilor fazei acute a inflamatiei

Mediatorii chimici de origine celulara

3.Histamina: - se gaseste in granulele mastocitelor bazofilelor, trombocitelor; produce vasodilatatie arteriolara si permeabilitatea venulara crescuta (act. pe receptori H1cu cresterea contractiei CE) 4.Serotonina se gaseste mai ales in trombocite; puternic vasoconstrictor si activator al Nf si CE 5. Oxidul nitric (NO, EDRF) eliberat din Mo/Mcf, CE, condrocit; este sintetizat din arginina; are actiune bactericida; produce vasodilatatie adeziune si agregare plachetara

Mediatorii chimici de origine celulara

6. Radicalii liberi de oxigen eliberati de Mcf, PMN au actiune bactericida si citotoxica rol in apoptoza . 7. PAF-ul induce agregare plachetara, vaso si bronhoconstrictie, creste aderenta leucocitara la endoteliu, creste chemotaxia.