Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 1 / 17
FACULTATEA FARMACIE
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 2 / 17
CHIINU 2013
INTRODUCERE Aceast tem include medicamente din grupul compuilor aromatici fenoli i preparate estrogene derivai de fenoli. ncepnd studierea temei, studenii se familiarizeaz cu unele particulariti de analiz a medicamentelor studiate (determinarea a diferitor indici fizicochimici, analiza grupelor funcionale specifice, metode fizico-chimice de analiz i altele). Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivai ai fenolilor i preparate estrogene cu structur nesteroid n corespundere cu structura lor chimic, care le determin metodele de obinere, prevederile de calitate i condiiile de conservare. Scopuri determinate 1. De a nsui caracteristica comparativ a proprietilor fizice i fizico-chimice a substanelor medicamentoase studiate. 2. De a acumula deprinderi n efectuarea reaciilor generale i particulare de identificare a substanelor medicamentoase studiate. 3. Reieind din proprietile fizice i chimice ale preparatelor medicamentoase din grupul fenolilor, a putea determina impuritile i argumenta prezena lor. 4. A putea efectua dozarea preparatelor medicamentoase n corespundere cu cerinele DAN. 5. A putea stabili condiiile de conservare a preparatelor medicamentoase n dependen de structura lor chimic i proprieti. Coninutul lucrrii Pregtirea teoretic pentru ndeplinirea scopurilor determinare. Lucrul practic al studenilor. Recapitulare. MATERIAL INFORMATIV Caracteristica grupei i clasificarea compuilor aromatici Compuii aromatici sunt un grup aparte de substane organice, molecula cruia const dintr-un inel nesaturat compus din ase atomi de carbon - inelul benzenic. Ei posed miros aromatic datorit inelului benzenic.
legtura simpl C-H 1,4 H legtur aromatic - atom carbon - atom hidrogen
Toate legturile C-C n inelul benzenic sunt egale ceea ce poate fi artat prin urmtoarea schem:
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 3 / 17
Acest fapt demonstreaz repartizarea egal a densitii electronice n inel. Iniial din grupul compuilor aromatici fceau parte substanele, care erau obinute din uleiuri eterice naturale, balsamuri, care posedau miros plcut. Mai trziu, fiind studiat structura moleculei s-a dovedit, c la baza acestor compui st inelul benzenic. De aceea toi derivaii de benzen au cptat denumirea de compui aromatici. Ideea c toi derivaii aromatici au miros plcut i-a pierdut nsemntatea din cauza c n prezent se cunosc compui aromatici care nu posed miros plcut. Sursele de obinere a compuilor aromatici sunt: produsele prelucrrii petrolului, crbunelui; sinteza organic din produsele petroliere. Clasificarea compuilor aromatici Compuii aromatici se clasific n dependen de prezena n inelul benzenic a grupurilor funcionale: Grupa OH fenoli; Grupa NH2 aminele aromatice; Grupa COOHO acizii aromatici;
C H aldehide aromatice. Grupa Aceasta este o clasificare reuit deoarece: 1. Grupele funcionale propriu-zise condiioneaz aciunea farmacologic; 2. Este uor de a face analiza n raport cu grupele funcionale. nsui inelul benzenic este un compus foarte toxic, ce poate duce la dereglarea procesului de formare a sngelui, excitarea centrului de micare i chiar la sfrit letal. De aceea introducerea n inelul benzenic a unor grupe funcionale reduce toxicitatea i amplific procesele farmacologice. Caracteristica derivailor fenolului Fenolii sunt derivai ai hidrocarburilor aromatice, care conin n molecul una sau cteva grupe hidroxile legate direct cu atomii de carbon ai ciclului aromatic. Fenolii se clasific n dependen de numrul grupelor hidroxile: Monoatomici; Biatomici; Triatomici; Poliatomici.
Tabelul 1
Substanele medicamentoase, derivai ai fenolului Denumirea romna, latin i chimic, formula de Descrirerea, solubilitatea structur Fenol Mas cristalin, sau cristale aciculare, fr OH Phenolum purum culoare, miros caracteristic greu solubil n ap, uor n alcool, eter. Mr = 94,11 Hidroxibenzen Rezorcina Cristale incolore sau pulbere cristalin alb, OH Rezorcinum cu miros slab caracteristic i gust dulceag, apoi amar, arztor. Solubil n 1 ml alcool, 1 ml ap, uor solubil n benzen, eter i glicerol, puin solubil n cloroform i sulfur OH
3
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 4 / 17
HO
de carbon. (FR ed. X, pag. 820) Punct de topire = 109 111 0C Mr = 110,1 Pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust uor caustic. Uor solubil n ap, foarte puin solubil n alcool, practic insolubil n aceton, cloroform i eter. (FR ed. X, pag. 180) Mr =436,4 Pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust uor caustic. Uor solubil n ap, solubil n alcool, insolubil n aceton, cloroform i eter. (FR ed. X, pag. 406) Punct de topire = 126 130 0C 1% A 1cm la 301 nm = 148,8 Mr=263,3
Tabelul 2 Substanele medicamentoase din grupul estrogenilor cu structur nesteroid Denumirea romna, latin i chimic, formula de structur Sinestrol (Hexestrol) C2H5 Synaestrolum
HO CH - CH C2H5 OH
Descrierea, solubilitatea Pulbere cristalin alb cu nuan glbuie, fr miros, practic insolubil n ap, uor solubil n alcool, puin n cloroform. Temperatura de topire este 184-1870C. Mr=270,37 Pulbere cristalin alb sau aproape alb, fr miros, solubil n acid acetic i dimetilformamid, foarte puin solubil n aceton i alcool, practic insolubil n ap. Temperatura de topire este 142-1480C. Mr=563,64 Pulbere cristalin alb cu nuan roz, greu solubil n ap, puin solubil n alcool.
{2-[4-(2-Clor-1,2-difenilvinil) -fenoxil]-etil}4
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 5 / 17
dietilamin
Metodele de obinere ale fenolilor Preparatele farmaceutice, derivai ai fenolilor pot fi obinute att din sursele naturale, ct i prin sintez. Sursa principal natural de obinere a fenolilor este gudronul din crbune de pmnt i lemn. Calea sintetic de obinere a fenolului este din benzen prin metoda de sulfonare SO2H i topire cu hidroxid de sodiu:
1) 2)
+
3)
H2SO4 SO2O
Ca
CaSO4
Surplusul de acid sulfuric se precipit cu hidroxid de calciu. n aceste condiii acidul benzensulfonic trece n sare de calciu solubil n ap. Apoi filtratul ce conine sarea de calciu a acidului benzen sulfonic se prelucreaz cu carbonat de sodiu.
4) SO2O 5) SO2ONa 2
(
6)
) 2 Ca
SO2ONa
+ Na2CO3
CaCO3
+ Na2SO3 +
H2 O
Fenolatul obinut se trateaz cu acid sulfuric i fenolul obinut se purific prin antrenare. Se acumuleaz fracia cu temperatura de fierbere 178 1820 C.
ONa OH
H2SO4
+ Na2SO4
Proprietile fizice Fenolii sunt substane solide, cristalizate, cu miros ptrunztor characteristic. Fenolii monohidroxilici se dizolv greu n ap, solubilitatea fiind mai mare la cei polihidroxilici. Solubilitatea mare n ap a dobesilatului de calciu i etamsilatului se datorete existenei n molecula acestora a grupelor hidroxile capabile sa formeze legturi de hidrogen cu moleculele de ap, precum i existenei acestor substane sub form de sruri (electrolii). Proprietile chimice i analiza calitativ
5
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 6 / 17
Proprietile chimice ale fenolilor sunt condiionate de prezena grupei hidroxile, cu atomul de hidrogen mobil, ct i de proprietile aromatice ale inelului benzenic. Aciditatea fenolilor i obinerea fenolailor: Spre deosebire de alcooli, fenolii au proprieti slab acide. Aciditatea fenolilor se lmurete prin interaciunea perechii de electroni ai atomului de oxigen ai grupei hidroxil cu electronii inelului aromatic, n urma cruia atomii de hidrogen sunt mai mobili i mai uor se substituie. Fenolii se dizolv n soluie apoase de hidroxid de sodiu formnd fenolai.
OH ONa
NaOH
H2O
Fenolii pot forma eteri i esteri: OCH Eterii seONa obin prin reacia fenolailor metalelor alcaline cu halogen sau alchilsulfai: 3
ONa OCH
3
+
ONa
ICH3
+
3
ICH3
H CO
3
OC H SO2 2
NaI
NaI
+
NaO NaO SO2
H CO
3
ONa
OC H
3
H CO
H CO
3
SO2
Esterii se obin prin reacia fenolailor metalelor alcaline cu anhidride i halogenoanhidride n mediu alcalin. Esterii obinui sunt caracterizai de un anumit punct de topire.
ONa O COCH3
(CH3CO)2O
CH3COONa
OFe
)Cl
)Cl
Reacia se petrece n mediu apos sau alcoolic (dac substana nu se dizolv n ap). Culoarea compuilor depinde de numrul grupelor hidroxile fenolice. De exemplu: Fenolul formeaz compus colorat n albastru Rezorcina compus colorat n verde Gruparea hidroxil, legat de atomul de carbon din inelul benzenic (mai ales n mediu bazic) este cel mai puternic orto-para-orientat. n legtur cu aceasta uor se petrec urmtoarele reacii: I. Reacii de substituie electrofil a) Bromurare Pentru fenoli sunt caracteristice reaciile de substituie condiionate de prezena ciclului aromatic. Prin tratarea fenolatului de sodiu cu soluia apoas de brom la rece se precipit imediat
ONa OH Br Br
3 Br2
6
Br
2HBr
NaBr
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 7 / 17
2,4,6 tribrom fenol n form de precipitat de culoare alb. n caz de exces de ap de brom se formeaz un precipitat galben.
b) Azocombinare Fenolii reacioneaz uor cu srurile de diazoniu n mediu alcalin i formeaz colorani azoici. Azocombinarea are loc n poziiile orto i para n raport cu hidroxilul fenolic n mediu bazic (pH 9-10).
OH
+
[ Ar - N
N] Cl
Ar- N
OH
Reacia are loc mai uor n poziia para, n mediu neutru cade n precipitat azocolorant de culoare roie. La pH > de 10 reacia nu va avea loc din cauza trecerii srii de diazoniu n sare de diazohidrat:
+
[ Ar - N
N] Cl
N] OH Ar - N = N - OH diazohidrat Ar - N = N - OK
[ Ar - N
c) Nitrozoreacia Liberman Fenolii ne substituii n poziia orto i para tratai cu acid azotos, dau o culoare roie intens datorit formrii unor colorani din clasa indofenolilor. p nitrozofenolul obinut exist sub dou forme tautomere din care una cu structur chinoidic. Aceast din urm reacioneaz cu o molecul de fenol i formeaz indofenolul respectiv. OH
NaNO2 HO HCl p-nitrozofenol HO N indofenol O p-chinoidoxim HO NO O NOH
Toate aceste proprieti chimice ale fenolilor se folosesc pentru identificarea i determinarea cantitativ a substanelor medicamentoase ce conin n molecul hidroxilul fenolic. n analiza farmaceutic a fenolilor se folosesc un ir de reacii bazate pe proprietile lor de a se oxida uor. II. Reacii de oxidare Prezena grupei hidroxile n inelul benzenic uor schimb comportamentul inelului benzenic cu oxidanii. Fenolii se oxideaz uor. La oxidarea lor se obine un amestec de substane. De exemplu la oxidarea cu hipoclorur de calciu sau cu O ap de brom n prezena O amoniacului se obin chinoni, indofenol. O OCl
Ca Cl NH3 H OH
OH
O p-chinon
NH
N indofenon
OH
chinonimin
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 8 / 17
III. Reacii de condensare a) Reacia aurinelor: Fenolul nclzit cu cloroform n prezena hidroxidului de potasiu solid dau natere la coloranii roii.
OH Cl H-C Cl + 3 Cl H
+ 3KOH
HO
OH
HO
OH
[O]
b) Reacia fluorescenei: O La topirea rezorcinei cu anhidrid ftalic se obine o topitur de culoare roie glbuie. La dizolvarea topiturii n soluia de hidroxid de sodiu se ivete o fluorescen verde intens.
OH 2 OH + O O O O O HO O OH 2 NaOH - 2 H2O
OH
C ONa O
Preparatele estrogene cu structur nesteroid (tabelul 2) sunt apropiate dup structur, ceea ce presupune asemnarea proprietilor fizice i chimice. Preparatele, care au gruparea hidroxilic fenolic nesubstituit (sinestrol) se dizolv bine n baze i dau reaciile caracteristice pentru fenoli: cu clorura de fer (III), reactivul Marquis, formarea esterilor etc. Prezena legturii duble n moleculele citratului de clomifen, citratului de tamoxifen condiioneaz proprietile lor reductoare (decoloreaz soluia de permanganat de potasiu i apa de brom). n citratul de clomifen se determin clorul legat covalent prin fierbere cu soluie de hidroxid de sodiu n prezen de praf de zinc, apoi cu azotat de argint. Prezena ionului citrat (citratul de clomifen, citratul de tamoxifen) se determin cu anhidrid acetic i piridin la nclzire apare o coloraie galben, care trece n rou. Analiza cantitativ Pentru determinarea cantitativa a fenolilor se folosesc urmtoarele metode titrimetrice. Metoda bromatometric La aciunea bromatului de potasiu n prezen de bromur de potasiu n mediul acid se elibereaz bromul molecular, care reacioneaz cu fenolul: KBrO3 +5KBr +3H2SO4
Br 4 Br2 OH + 2KI ; 2HCl - 4HBr Br OBr Br
8
Br OH Br
HBr
+ I2
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 9 / 17
I 3 ICl
+
I
3 HCl
ICl + KI I2 + KCl
I2 + 2Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6 Pentru dozarea fenolilor se ntrebuineaz metodele fizico-chimice: spectrofotometria n regiunea UV i IR, fotocolorimetria. Dozarea preparatelor estrogene cu structur nesteroid se efectueaz prin metodele: De acetilare (sinestrol); Bromatometric (soluie uleioas de sinestrol); Spectrofotometric (sinestrol n comprimate, citrat de clomifen); Neutralizare n mediu anhidru (citrat de tamoxifen). Caracteristica farmacologic a derivailor fenolilor ntrebuinarea fenolilor este legat de aciunea lor antiseptic, bazat pe proprietatea de a coagula proteinele i pe proprietatea lor bactericid. Din cauza oxidrii rapide, fenolii se depoziteaz n borcane nchise ermetic din sticl ntunecat. Fenolul Fenolul a fost folosit prima oar de Joseph Lister n 1867 pentru aciunea antiseptic. n concentraii de 2 3% fenolul este bacteriostatic, chiar bactericid fa de multe forme vegetative ale microorganismelor. Rezistent este bacilul tuberculozei, iar formele sporulate sunt insensibile. Dintre virusuri, cel al anemiei infecioase este foarte rezistent, iar cel al febrei aftoase foarte sensibil. Soluiile i unguentele 24 % mpiedic granularea plgilor, pentru care motiv formele medicamentoase se folosesc numai un timp limitat pentru aciunea antiseptic. n concentraii de 23 % irit mucoasele i apoi determin aciune anestezic local. Rezorcin Se folosete ca antiseptic extern, indicat n diferite afeciuni dermatologice sub form de unguente i soluii hidroalcoolice. Indicaii: Boli de piele (eczeme, seboree, boli fungice). Forme farmaceutice: Soluii hidroalcoolice 2-5%. Dobezilat de calciu Normalizeaz permeabilitatea mrit a peretelui vascular, crete rezistena capilarelor i amelioreaz microcirculaia n diverse boli vasculare i metabolice. Scade agregaia plachetar i vscozitatea sngelui. Mrete indirect fluxul limfatic micornd n aa mod edemul. Indicaii: Afeciunile vasculare asociate cu fragilitate i permeabilitate mrit (retinopatia diabetic, microangiopatia), ntlnite n bolile cardiovasculare i metabolice, insuficiena venoas cronic asociat cu dureri i crampe, parestezii, adjuvant n tratamentul tromboflebitelor superficiale, sindromul post-trombotic, edemele, dermatozele de staz, tulburrile circulatorii de origine arterio-venoas sau cauzare de afeciunile microcirculatorii, sindromul hemoroidal. Contraindicaii: Hemoragiile provocate de anticoagulante, sarcina n primul trimestru. Forme farmaceutice: Comprimate 250 mg, capsule 500 mg.
9
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 10 / 17
Etamsilat Stimuleaz formarea tromboplastinei tisulare (factorul III) i biosinteza mucopolizaharidelor n peretele capilarelor normalizndu-le permeabilitatea i ameliornd microcirculaia. Nu influeneaza timpul protrombinic, nu are efecte hipercoagulante i nu favorizeaz formarea trombusurilor. Indicaii: Profilaxia i tratamentul hemoragiilor capilare n angiopatiile diabetice, n interveniile ORL, oftalmologice, urologice, chirurgicale, ginecologice, cazurile de urgen n hemoragiile intestinale, pulmonare, hemoroidale. Diateza hemoragic, hipoprotrombenemia. Boala hemoragic a nou-nscuilor. Contraindicaii: Hemoragiile provocate de anticoagulante, sarcina n primul trimestru. Forme farmaceutice: Comprimate 250 mg, soluie injectabil 250 mg/2ml. Caracteristica farmacologic ai estrogenilor cu structur nesteroid Inelul aromatic i hidroxilul fenolic sunt hotrtori pentru proeminarea aciunii estrogene.
18 12 11 1 2 3 4 10 5 9
CH3
13 17 16 15
H3C OH
H 14
8 7
H
6
HO
estran
estradiol
Cercetnd legtura reciproc dintre structur i aciune s-a determinat, c unele substane manifest aciune estrogen chiar dac nu-i pstreaz structura steroid, fiind indispensabil doar inelul aromatic i hidroxilul fenolic. Astfel au fost obinute un ir de substane estrogene cu caracter nesteroid, accesibile dup sintez, rezistente i simple dup structura chimic. Descoperirea receptorilor pentru esterogeni n structura esutului osos a fost una dintre cele mai importante progrese n tratamentul osteoporozei. S-a constatat c pentru legarea de aceti receptori un rol esenial l au anumite distane interatomice. Astfel n molecula estradiolului distana dintre cele dou grupri hidroxil (poziia 3 i 17) este de 14,5 A, identic cu cea din sinestrol:
H3C OH OH
HO
o
HO
o
14,5
14,5 A
O ntrebuinare mai larg l are sinestrolul, precum i preparatele antiestrogene citratul de clomifen i citratul de tamoxifen. Sinestrolul Inhib mitoza i afecteaz procesul includerii timidinei n ADN-ul celulelor tumorale. Scade concentraia seric a testosteronului i hormonului luteinizant, ceea ce favorizeaz regresia cancerului de prostat.
10
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 11 / 17
Indicaii: Carcinomul de prostat, inclusiv i cu metastaze. Melanom malign, maladia Hodgkin, sarcoame ale tesuturilor moi (leiomiosarcom, fibrosarcom, rabdomiosarcom), neuroblastom. Contraindicaii: Coagulopatiile cu tenndine hemoragice, infarctul miocardic n faza acut i subacut, insuficiena cardiac decompensat, insuficiena hepatic sau renal sever, hipersensibilitatea. Citratul de clomifen Citratul de clomifen n hipoestrogenemie manifest aciune estrogenic moderat, iar n hiperestrogenemie actioneaza ca antiestrogen. Blochez receptorii estrgenilor n hipotalamus i ovare, stimulnd n mici doze secreia gonadotrofinelor (foliculostimulant, luteinizant i prolactinei) i implicit ovulaia. n doze mari inhib secreia gonadotrofinelor. Nu posed efect progesteron nici androgen. Indicaii: Inducia ovulaiei n disfuncia ovarian anovulatorie i sterilitatea provocat de ea, metroragiile disfuncionale, amenoreea dishormonal, galactorea, sindromul sclerotic al ovarelor (Stein-Loeventhal), oligospermia. Contraindicaii: Sarcina, afeciunile hepatice severe, hemoragiile uterine de genez neclar, tumorile maligne sau benigne ale organelor sexuale, bolile organice ale sistemului nervos central, chistul ovarian. Forme farmaceutice: Comprimate 50 mg. Citratul de tamoxifen Citratul de tamoxifen este un antimetabolit care se leag competitiv de receptorii estrogenici din citoplsma celulelor canceroase estrogenodependente pentru ca mpreun s ptrund n nucleu unde blocheaz interaciunea estrogenilor cu receptorii acestora. Indicaii: Carcinomul mamar metastatic, n deosebi la pacientele aflate n menopauz, cancerul de endometru, renal, sarcomul esuturilor moi, sterilitatea anovulatorie, oligospermia, tumorile, tumorile hipofizare. Contraindicaii: absolute - sarcina, tromboflebita. Relative leucopenia, trombocitopenia, hiperlipidemia, hipercalcemia, cataracta, sensibilitatea la tamoxifen. Forme farmaceutice: Comprimate 10 i 20 mg. LUCRUL PRACTIC Sarcina 1. De apreciat calitatea substanelor medicamentoase dup indicii Descriere i Solubilitatea. Datele de oformat n form de tabel i de fcut concluzia despre calitate dup indici indicai mai sus. Adnotare: Solvenii se ntrebuineaz conform prevederilor DAN. Sarcina 2. De efectuat identificarea derivailor fenolului cu ajutorul reaciilor comune de identificare. Sarcina 3. De efectuat determinarea calitativ cu ajutorul reaciilor specifice de identificare i determinarea cantitativ a preparatelor. 2. Reacii comune de identificare 2.1. Reacia fenolilor cu clorur de fer (III) n 10 ml de soluie de preparat (1:200) apoas sau alcoolic se adaug 3 picturi de clorur de fer (III) apare o coloraie specific (vezi tabelul 1). Tabelul 1 Coloraia derivailor fenolilor cu clorur de fer (III)
11
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 12 / 17
Culoarea Violet Reacie negativ Albastru-violet Albastru trector Albastru trector Verde-glbui
2.2. Reacia de nitrozare Liberman 0,01 g substanta se plaseaz pe o plac de sticl, se umecteaz cu 2-3 picturi de soluie nitrit de sodiu 1% n acid sulfuric concentrat. Se obine o coloraie, care se schimb la adugarea soluiei de baz (vezi tabelul 2). Tabelul 2 Coloraia fenolilor n urma reaciei de nitrozare Liberman Substana Fr adugare de baz Dup adugarea bazei Fenol Timol Rezorcin Sinestrol Verde-nchis Albastru-verzui Violet-negru Rou-violet Rou-viiniu Violet Violet Viiniu
2.3. Reacia de nitrare 0,001 g substan dizolvat n ap sau alcool, se adaug 1-2 ml acid azotic diluat i se nclzete pe baia de ap; treptat apare coloraie galben. 2.4. Reacia de bromurare 0,001 g substan, dizolvat n 2 ml ap sau alcool, se adaug cu pictura ap de brom; cade un precipitat alb. 2.5. Reacia de azocombinare 0,05 g substan, dizolvat n 5 ml ap sau alcool, se adaug 2 ml soluie amoniac i 1 ml diazoreactiv; apare o coloraie roie sau roie-oranj. La adugarea de 0,5 g acetat de sodiu cade un precipitat galben. Not! Prepararea diazoreactivului: 0,1 g streptocid, se dizolv la nclzire n 2 ml acid clorhidric diluat apoi, dup rcire, se adaug 2 ml soluie nitrit de sodiu 1%. 2.6. Reacii de oxidare 2.6.A. Proba indofenolic 0,05 g substan se dizolv n 0,5 ml soluie amoniac i se adaug 3-4 picturi de cloramin. Se nclzete amestecul pe baia de ap. Peste cteva minute apare o coloraie, care se schimb la adugare de acizi (vezi tabelul 3). Tabelul 3 Coloraia indofenolilor n urma reaciei de oxidare Substana Fr adugare de acizi Dup adugarea acizilor Fenol Albastru-verzui
12
Rou
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 13 / 17
Timol Rezorcin
Roz-pal Galben-brun
Galben Rou
2.6.B. Reacia cu reactivul Marquis 0,01 g substan se plaseaz pe o sticl de ceas i se adaug 3 picturi de reactiv Marquis. n timp apare o coloraie roie. 1.Rezorcina 1. Identificare: 1.A. La evaporarea n ceaca de porelan a ctorva cristale de rezorcin cu exces de anhidrid ftalic se obine o topitur de culoare galbenroie. La dizolvarea topiturii cu soluie de hidroxid de sodiu se obine o fluorescen verde. 1.B. 0,2 g rezorcin se nclzete pe baia de ap cu 1 ml soluie hidroxid de sodiu. n timp apare o coloraie galben-roie. La soluia nclzit se adaug 2-3 picturi cloroform i se agit. Apare o coloraie roie-violet, care trece n galben la adugarea unei picturi de acid acetic. 2. Dozare: Determinarea cantitativ a rezorcinei prin metoda bromatometric 0,2 g preparat (mas exact) se pune n balon cu volumul de 100 ml, se dizolv cu 20 ml de ap i se adaug ap pn la cot. 20 ml de soluie se trec n balon pentru titrare cu volumul de 250 ml, se adaug 40 ml soluie bromat de potasiu 0,167 mol/l, 1 g bromur de potasiu i 10 ml acid sulfuric 50%, se amestec i se las 15 min. Apoi la aceast soluie se adaug 20 ml iodur de potasiu, se agit puternic i se las pe 10 minute la loc ntunecos. Dup aceasta se adaug 2-3 ml cloroform i se titreaz iodul eliberat cu soluie tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l. Paralel se face proba control. 1 ml soluie bromat de potasiu 0,167 mol/l corespunde 0,001835 g rezorcin, care n preparat trebuie s fie cel puin 99,0% i cel mult 101,0%. 2. Dobezilet de calciu 1. Identificare: 3.2.A. 0,25 g substan se dizolv n 5 ml ap, se adaug 0,25 ml soluie oxalat de amoniu; se formeaz un precipitat alb, solubil n acizi minerali. 2. Dozare: Dozarea dobezilatului de calciu prin metoda cerimetric 0,15 g substan se dizolv n 75 ml ap, se adaug 25 ml acid sulfuric, 0,05 ml ferroinsoluie i se titreaz cu sulfat de ceriu 0,1 mol/l pn la coloraie verde-glbuie. 3. Etamsilat 1. Identificare: 3.3.A. 0,25 g substan se dizolv n 5 ml ap, se adaug 5 ml hidroxid de sodiu i se nclzete pn la fierbere; se degaj miros de amoniac, iar hrtia de turnesol devine roie. 2. Dozare: Dozarea etamsilatului prin metoda spectrofotometric 0,035 (mas exact) se dizolv n ap ntr-un balon cotat de 100 ml. 10 ml soluie obinut se dilueaz cu ap la 100 ml ntr-un balon cotat i se determin absorbana soluiei la = 1% 301 nm, A1 cm = 148,8. 4. Fenol 1. Dozare:
13
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 14 / 17
Determinarea cantitativ a fenolului prin metoda bromatometric 0,5 g de preparat (masa exact) se dizolv n ap, se trece n balon cu volumul de 250 ml i se adaug ap pn la cot. Se msoar 25 ml de aceast soluie, se trece n balonul pentru titrare cu volumul de 250 ml se adaug 50 ml soluie bromat de potasiu 0,1 mol/l, 1g bromur de potasiu i 10 ml acid sulfuric 50%. Soluia se agit intens i se las pe 15 minute. Apoi la soluie se adaug 20 ml soluie iodur de potasiu, se agit intens i se pune pe 10 minute la loc ntunecos, iodul eliberat se titreaz cu soluie tiosulfat de sodiu 0.1 mol/l (indicator amidonul). Paralel se petrece proba control. 1 ml soluie bromat de potasiu 0,1 mol/l corespunde 0,001568 g fenol, care n preparat trebuie s fie nu mai mult de 98,0%. 5. Sinestrol 1. Identificare: 1.1.A. 1-2 mg sinestrol se dizolv la temperatura n 1 ml cloroform, se adaug 2 ml reactiv Marquis i se agit. Stratul de cloroform se coloreaz n rou-viiniu. 2. Dozare: A. Dozarea a comprimatelor de sinestrol 0,001 g Proba exact de comprimate triturate, ce conin aproximativ 0,0005 g substan se introduc ntr-un balon cotat cu volumul de 100 ml, se aduc pn la cot cu soluie de hidroxid de sodiu 0,1 mol/l i se agit n decurs de 5 minute. Se filtreaz ntr-o retort uscat printr-un filtru uscat, aruncnd primii 10-15 ml de filtrat. Se determin absorbana filtratului la spectrofotometru. Coninutul de substan ntr-un comprimat se calculeaz dup formula : A*b*P X = ---------------------- , unde 1% A 1cm * a * 100 x coninutul sinestrolului ntr-o comprimat n g ; b diluia; P masa medie a unui comprimat; % A1 1cm existena specific , care-i pentru sinesrol egal cu 800; a masa probei. 6. Citrat de tamoxifen 1. Identificare: 1.A. La 0,01 g substan se adaug 4 ml piridin, 2 ml anhidrin acetic i se agit; apare imediat o coloraie galben, care devine roz, apoi roie la nclzire. 1. B. Reacia pentru ionul citrat: 0,01 g substan se dizolv n ap, la care se adaug 1 ml soluie clorur de calciu; soluia rmne transparent. La fierbere apare precipitat alb, solubil n acid clorhidric. 1. C. 0,01 g substan se dizolv n ap la care se adaug 1 ml soluie proaspt de naftol 2% i 1 ml acid sulfuric diluat; apare o coloraie verde care trece n galben-verzui. 1. D. Spectofotometrie IR. Spectrul n infrarou al citratului de tamoxifen analizat n regiunea de la 3500 cm-1 pn la 400cm-1 trebuie s corespund cu spectrul n infrarou al substanei standard obinut prin dispersie n bromur de potasiu (R). A(1200 cm -1 ); B(1520 cm-1 );C(1610 cm-1 )
14
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 15 / 17
Fig. 1. Spectrul n infrarou al citratului de tamoxifen 2. Dozarea citratului de tomoxifen prin metoda de neutralizare n mediu anhidru 0,5 g substan se dizolv n 30 ml acid acetic anhidru i se titreaz cu soluie acid percloric 0,1 mol/l pn la coloraie verde (indicator-cristal violet). 1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,05636 g citrat de tamoxifen. Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor de prezentat n tabel:
Denumirea substanelor medicamentoase n limba latin,romn; denumirea raional; formula de structur; descriere (pentru substane analizate) Identificarea substanelor medicamentoase- tehnica de lucru (condiii, efectul analitic); chimismul reaciilor (pentru substane analizate) Determinarea cantitativ: medoda de lucru, chimismul reaciilor pentru metode chimice de analiz sau postulate principele pentru metode fizico-chimice; formula de calcul pentru determinarea coninutului substanei active; concluzia despre calitatea substanei analizate n baza rezultatelor obinute.
Control final 1. Controlul cunotinelor teoretice conform ntrebrilor de sine stttoare i a ntrebrilor de recapitulare. 2. Controlul drilor de seam despre efectuarea lucrului practic de sine stttor ale studenilor. ntrebri de recapitulare 1. Care proprieti fizice ale fenolilor caracterizeaz identitatea i puritatea fenolilor? 2. Prin ce se explic solubilitatea mare n ap a dobesilatului de calciu i etamsilatului? 3. Artai grupele funcionale responsabile de proprietile acido-bazice ale fenolului, i scriei reaciile corespunztoare. 4. Ce reacie chimic permite deosebirea fenolului de rezorcin? 5. Ce este comun i prin ce se deosebete reacia Liberman i proba indofenolic? 6. Determinarea puritii preparatelor fenolilor. Sursa acestor impuriti. Cum influeneaz prezena lor calitatea medicamentelor studiate? 7. Determinarea impuritilor de cloruri conform MF n preparatele: rezorcin, etamsilat i dobezilat de calciu. Care este sursa acestor impuriti? 8. Determinarea impuritilor de sulfai conform MF n preparatele: rezorcin, etamsilat i dobezilat de calciu. Care este sursa acestor impuriti? 9. Determinarea impuritilor de fenoli strini conform MF n rezorcin. Care este sursa acestor impuriti? 10. Determinarea impuritilor de pirocatehol n rezorcin conform MF. Care este sursa acestei impuriti?
15
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 16 / 17
11. Determinarea impuritilor de hidrochinone conform MF n preparatele: etamsilat i dobezilat de calciu. Care este sursa acestor impuriti? 12. Principiul i esena metodei bromatometrice directe i indirecte de dozare. 13. Artai pentru care medicamente din grupul fenolilor metoda bromatometric direct i indirect de dozare sunt introduse n DAN. 14. Artai pentru care medicamente din grupul fenolilor metoda cerimetric este introdus n DAN. 15. Ce metode fizico-chimice se utilizeaz pentru dozarea derivailor fenolilor? 1% 16. Explicai importana utilizrii A 1cm la 301 nm = 148,8 (absorbanei specifice) a etamsilatului: - Pentru identificarea preparatului; - Determinarea puritii; - Trasarea curbei de calibrare i determinare cantitativ; 17. Aciunea farmacologic a derivailor fenolilor. 18. Ce forme farmaceutice a fenolilor se utilizeaz n practica medical? 19. Condiiile de depozitare a derivailor fenolilor. 20. Lmurii schimbarea culorii pulberii de fenol sub influiena luminii n timpul pstrrii, din punct de vedere a structurii chimice. 21. Coloraia soluiilor de rezorcin 5% nu trebuie s fie mai intens dect coloraia etalonului de culoare Nr.5a i 5b. Cum se prepar aceste etaloane de culoare? 22. Estrogeni cu structur nesteroid. Relaii dintre structur i aciune. Metode de analiz. 23. Artai grupele funcionale responsabile de proprietile acido-bazice ale sinestrolei, scriei reaciile corespunztoare. 24. Preparate antiestrogene: citrat de clomifen, citrat de tamoxifen. Metode de analiz. Conservare. BIBLIOGRAFIE 1. Conspectul leciei. 2. Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 . 3. Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p. 4. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Ch.: Vector V-N SRL, 2010 Tipografia central,. 1296 p. 5. .. .- .: -, 2007. 624 . 6. .. . 15- ., .: , 2005. 1200 . 7. . . .. .: , 2001. 384 . 8. . . .. .: -, 2006. 640
16
Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - I)
RED.: DATA:
01 06.07.2009
Pag. 17 / 17
Aparataj i reactivi folosii la tema: Medicamente din grupul fenolului. Compui estrogeni cu structur nesteroid. Substanele medicamentoase: 1. Fenol 2. Rezorcin 3. Dobesilat de calciu 4. Etamsilat 5. Sinestrol 6. Citrat de tamoxifen 7. Citrat de clomifen Reactivii: 1. Acid acetic glacial 2. Ap de brom 3. Diazoreactivul 4. Hrtia de turnesol 5. Indicator amidonul 6. Indicator metiloranj 7. Reactivul Marquis 8. Soluie acid acetic diluat 9. Soluie acid azotic concentrat 10. Soluie acid azotic diluat 11. Soluie acid sulfuric 50% 12. Soluie amoniac Vesel, aparatur: 1. Aparatul pentru determinarea punctului de topire 2. Baie de ap 3. Balan analitic 4. Balon cotat cu volumul de 100 ml 5. Balon cotat cu volumul de 250 ml 6. Balon cu dop rodat 13. Soluie bromat de potasiu 0,1 mol/l 14. Soluie clorur de fier (III) 15. Soluie cloramin 16. Soluie hidroxid de sodiu 10% 17. Soluie fenol (1:200) apoas sau alcoolic 18. Soluie iodur de potasiu 19. Soluie oxalat de amoniu 20. Soluie nitrit de sodiu 1% n acid sulfuric concentrat 21. Soluie tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l 7. Cuve pentru spectrofotometru 8. Eprubete 9. Etuv de uscare 10. Fiole de cntrire cu dop rodat 11. Hrtie de filtru 12. Plnii de filtrare 13. Spectrofotometru
17