INSULINOTERAPIA LA BOLNAVUL CRITIC

Cristina Lei, Ladislau Szegedi

Terapia intensiv modern a permis supravieuirea dupa faza iniial a ocului ntr-o serie ntreag de afeciuni, nainte letale prin gravitatea lor (politraumatisme, chirurgie major, sepsis sever). Concomitent, a crescut i numrul pacienilor care au intrat ntr-o faz cronic a bolii critice, n timpul creia bolnavii sunt nc dependeni de suportul organelor vitale. n rndul acestor pacieni, care necesit peste 5 zile de terapie intensiv, mortalitatea a rmas ridicat, independent de boala sau traumatismul iniial pentru care au fost internai. Multe din decesele din terapia intensiv sunt datorate disfunciilor multiple de organe datorate sepsisului. Exist dovezi care susin conceptul conform cruia la apariia insuficienei de organ contribuie alterarea metabolismului energetic celular. Aceasta a fost atribuit iniial exclusiv perfuziei tisulare inadecvate i hipoxiei celulare. Studii recente demonstreaz ns importana perturbrilor n utilizarea oxigenului, mai degrab dect furnizarea acestuia (hipoxie citopatic). Eforturile ultimelor decade au fost orientate asupra strategiilor de prevenire i tratare a insuficienelor multiple de organe, potenial letale. Dintre acestea doar puine au avut rezultate pozitive, una din aceste strategii fiind controlul strict al glicemiei prin administrare de insulin.

TERAPIA INTENSIV CU INSULIN

n condiii de agresiune, organismul dezvolt un raspuns specific, care debuteaz cu o serie de reacii neuroendocrine, iniial reacia
Spitalul Clinic de Urgen Oradea, Clinica ATI

simpatico-adrenergic, urmat de cea a axului hipotalamo- hipofizo- suprarenalian. Prima faz se concretizeaz prin efecte directe asupra tuturor elementelor metabolismului intermediar: -efecte antiinsulinice directe pe glicoliz, pe care o inhib glicogenoliz, pe care o stimuleaz -stimularea gluconeogenezei (opusul glicolizei). Concomitent, apare i o rezisten la insulin care, chiar administrat n exces, parenteral, nu poate stimula glicoliza i are ca singur efect stimularea lipogenezei din glucide, chiar i a celor administrate enteral sau parenteral, i din proteine endo- sau exogene. Ca o consecin a mecanismelor descrise apare un grad de hiperglicemie, chiar n absena total a aportului glucidic. Hiperglicemia poate, n mod paradoxal, s induc o reacie insulinic persistent sau trectoare, de amploare variabil, care ns nu deprim reacia glucagonic, aa cum se petrece n condiii de metabolism de repaus. Se adaug reacia antidiuretic (ADH) i de hiperproducie de STH. Hiperglicemia moderat a fost acceptat la bolnavul critic, fiind considerat benefic pentru asigurarea aprovizionrii cu glucoz ca surs de energie a organelor i sistemelor noninsulinodependente (creier, sistem imun). Au fost tratate n trecut doar glicemiile >200mg% (12mmol/L). Scderea nivelului glicemiei la niveluri normoglicemice era considerat periculoas. Studiile ultimilor ani au demonstrat c acceptarea unui nivel de hiperglicemie i durata acestuia influeneaz negativ evoluia bolilor

158

Timioara, 2006

critice. Dimpotriv, studii randomizate pe loturi mari de pacieni din terapia intensiv chirurgical, dar i medical au demonstrat c un control strict prin terapie intensiv cu insulin al valorilor glicemice influeneaz favorabil mortalitatea i morbiditatea bolnavilor critici. Studiul Leuven: Van den Berghe i colaboratorii demonstreaz, ntr-un studiu randomizat de amploare pe 1548 de pacieni ventilai mecanic din terapia intensiv chirurgical, c meninerea i controlul nivelului glicemic prin terapie intensiv cu insulin scade pregnant mortalitatea i morbiditatea (1). Este analizat efectul reglrii stricte a nivelului glicemic (80-120 mg%) prin insulinoterapie intensiv maxim 50UI/ h, cu controlul glicemiei la 1-4 ore, comparativ cu terapia convenional, n care tratamentul cu insulin se ncepe la valori > 215 mg% ale glicemiei, obiectivul fiind o glicemie de 180- 200mg%. Rezultatele studiului demonstreaz: reducerea mortalitii la un an la grupul supus terapiei intensive cu insulin, comparativ cu mortalitatea la pacienii cu terapie convenional (4,6%, respectiv 8% - p< 0,04); reducerea bacteriemiei cu 46%; reducerea duratei inflamaiei; scderea insuficienei renale care necesit epurare extrarenal cu 41%; scderea polineuropatiei bolnavului critic cu 44%; scderea necesarului transfuzional cu 50%; scderea necesarului de ventilaie mecanic; scderea mortaliti intraspitaliceti prin insuficien multipl de organe i sepsis cu 34%. Normoglicemia (80- 110mg%) ar trebui sa fie elul controlului glicemic! Pornind de la acest prim studiu de amploare, urmeaz alte studii care demonstreaz rezultate asemntoare. Astfel Krinsley i colab (2) evalueaz evoluia a 800 de pacieni din terapia intensiv medical i chirurgical, nainte i dup implementarea ca standard de ngrijire

al controlului strict al glicemiei prin titrarea insulinei. Studiul lui Krinsley a intit ctre un nivel intermediar de control al glicemiei 140 mg%, regim mai puin strict i care a fost ales iniial pentru a proteja mpotriva hipoglicemiei poteniale. Krinsley a obinut o valoare medie de 131mg% a glicemiei, concomitent cu o scdere de 29% a mortalitii, scderii insuficienei a noi organe, mai puine transfuzii i scurtarea spitalizrii n TI, comparativ cu grupul de control. Nivelul optim de control al glicemiei este n curs de cercetare. n studiul Leuven, pentru toate efectele asupra morbiditii, inclusiv prevenirea sepsisului sever (efect care nu a putut fi demonstrat de studiul lui Kinsley), este necesar un nivel mai sczut al glicemiei. Studiile menionate se refer la pacienii care necesit >5 zile de terapie intensiv. Pentru fazele acute ale bolilor critice (3-5 zile), o uoar hiperglicemie (150mg%) este considerat fiziologic i cu valoare benefic. n aceast faz, meninerea unei normoglicemii sau a unei uoare hipoglicemii este considerat un stres metabolic n plus. Prin supresia secreiei hormonilor de stres (catecolamine, cortisol, glucagon, hormon de cretere), deci a adaptrii fiziologice la boal, avnd drept consecin o insuficien adrenocortical relativ se nrutesc evoluia i prognosticul.

MECANISMUL DE ACIUNE AL INSULINOTERAPIEI INTENSIVE

Efectele pozitive ale insulinei sunt manifeste la diferite nivele: efecte n celulele cu preluare non-insulinodependent a glucozei; efecte n celulele cu preluare insulinodependent a glucozei; reducerea complicaiilor infecioase; reducerea complicaiilor neuropatice; efecte benefice asupra sistemului cardiovascular; influena pozitiv asupra hipercatabolismul, homeostaziei electrolitice i dislipidemiei. 159

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

Efectele pozitive metabolice i nemetabolice ale controlului strict al glicemiei prin terapia intensiv cu insulin sunt confirmate de numeroase studii:

chirurgiei cardiace i n insuficiena cardiac congestiv (14). prevenia disfunciei endoteliale contribuie la efectele protective ale insulinoterapiei (15).

REDUCEREA COMPLICAIILOR INFECIOASE:

controlul strict al glicemiei prin terapie intensiv cu insulin influeneaz pozitiv funcia imun crete capacitatea fagocitar a monocitelor (3). terapia intensiv cu insulin la pacienii chirurgicali previne rspunsul inflamator n exces prin scderea nivelelor PCR (proteina C reactiv) i MBL (mannosebinding lectin) (4), independent de efectul de prevenire al infeciilor (1). hiperglicemia inactiveaz imunoglobulinele prin glicozilare, contribuind la creterea riscului infecios (5). administrarea insulinei scade cytokinele i proteinele proinflamatorii, n timp ce este stimulat cascada antiinflamatorie (6,7).

EFECTE ASUPRA DISLIPIDEMIEI

pacienii critici prezint un tablou al lipidelor serice profund alterat, asemntor dislipidemiei bolnavilor diabetici. Terapia intensiv cu insulin previne aceast hipertrigliceridemie i nivelele crescute ale HDL i LDL-colesterolului (16). aceste lipoproteine sunt importante pentru transportul componentelor lipidice (colesterol, fosfolipide, trigliceride, vitamine liposolibile), iar lipoproteinele s-au dovedit a fi scavengeri ai endotoxinelor, prevenind astfel decesul pe modelele experimentale (17). impactul insulinoterapiei asupra metabolismului lipidic l depete pe cel de control al glicemiei, n ceea ce privete explicarea efectului su benefic asupra mortalitii, cel puin parial (16). Un subiect larg dezbtut este dac efectele benefice asupra mortalitii i morbiditii sunt atribuibile normalizrii nivelului glicemiei sau se datoreaz efectului potenial antiinflamator al insulinei. Din datele studiului Leuven, se pare c att doza de insulin, ct i nivelul mediu al glicemiei sunt factori independeni de predicie pozitiv a mortalitii. Hiperglicemia de stres se datoreaz n cea mai mare parte prelurii reduse a glucozei n esuturile insulino-sensibile, ca musculatura scheletic i cordul, i creterii gluconeogenezei hepatice, care nu este inhibat de disponibilul de glucoza. Datorit imobilizrii bolnavului critic este inhibat i preluarea n musculatura scheletic a glucozei, altfel stimulat de exerciiul fizic. Preluarea n organele i esuturile non-insulinodependente a glucozei este crescut global. Gluconeogeneza hepatic crescut, preluarea deficitar a glucozei n musculatura

EFECTE ASUPRA STARII HIPERCATABOLICE

prin aciune anabolic administrarea insulinei poate atenua sindromul catabolic; n boala critic pelungit, insulina reduce degradarea proteic i stimuleaz sinteza proteic (8,9,10,11). supresia insulinei endogene crete totalul pierderilor azotate i accelereaz net degradarea proteinelor musculare (12). coninutul total n proteine al muchilor scheletici crete sub insulinoterapia intensiv (13).

EFECTE ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

insulinoterapia protejeaz miocardul i mbuntete funcia miocardic dup infarctul miocardic acut, n timpul 160
Timioara, 2006

scheletic, mpreun cu creterea nivelului insulinei se reflect n dezvoltarea rezistenei la insulin a bolnavului critic. n bolile critice prelungite, ficatul devine rezistent la toate cile clasice de control insulinic al glicemiei, n schimb muchiul scheletic rspunde bine la terapia cu insulin, sugernd c terapia intensiv cu insulin normalizeaz nivelul glicemiei prin preluarea glucozei de ctre acesta. Prin preluarea glucozei din circulaie n muchi sunt evitate efectele toxice ale nivelelor circulante mari ale glucozei n celulele noninsulinodependente (hepatocite, celulele mucoasei gastrointestinale, celulele beta pancreatice, celulele tubulare renale, celulele endoteliale, celulele sistemului imun, neuronii). Analiza rezultatelor studiului Leuven arat c, cel puin statistic, controlul glicemiei explic cele mai multe efecte benefice ale insulinoterapiei intensive la bolnavul critic, mai mult dect doza de insulin administrat. Pentru fiecare cretere cu 20mg/dl a glicemiei, riscul morii a crescut cu 30%. Cu alte cuvinte, la o glicemie de 200mg% riscul morii a crescut de 2,5 ori fa de un nivel de 100 mg% al glicemiei. Efectele terapiei intensive cu insulin au fost independente de calea de administrare a alimentaiei (enterala, parenterala sau mixta).

este activat, la 1-2 ore de la iniierea tratamentului, sau cnd condiiile metabolice sunt instabile, i ulterior la 4 ore. Adoptarea unui plan de tratament specific pentru hipoglicemie i colaborarea cu asistentele din terapia intensiv pentru integrarea acestei sarcini n plus, de control frecvent al glicemiei n practica de rutin, constituie un pas esenial. Protocolul de insulino-terapie intensiv pe care l aplicm la Spitalul Clinic de Urgen Oradea i pe care l propunem este o adaptare a algoritmului Van de Berghe. Astfel: n faza acut (3-5 zile), conducerea insulinoterapiei pentru meninerea unei uoare hiperglicemii (150mg%). > 5 zile de evoluie a bolii critice controlul strict al glicemiei (80-120mg%) prin terapie insulinic intensiv. glicemii >215mg% control glicemiei la 4 ore 2-4 UI/h glicemii >140mg% control glicemie 1-2 h 1-2UI/h glicemii 110 -140 mg% 0.5-1 UI/h control glicemie 1-2h glicemii < 110 mg% 0,1 0,5 UI/h controlul glicemiei 1-2 h glicemii 60 -80 mg% reducerea dozei de insulin controlul glicemiei la 1h glicemii 40-60 mg% stop insulin controlul glicemie la 1h
BIBLIOGRAFIE 1. Van den BERGHE, G.; Wouters, P.; Weekers, F.: et al.: Intensive insulin therapy n critically ill patients. N. Engl. J. Med. 2001; 345:135967.

IMPLEMENTAREA CONTROLULUI GLICEMIEI N PRACTICA CLINICA DIN TI

n ciuda dovezilor asupra importanei controlului glicemiei la bolnavul critic, aplicarea n practic de ctre clinicieni nu este consecvent. Aceasta se datoreaz parial riscurilor terapiei intensive cu insulin i anume hipoglicemia sever cu risc vital i complicaii neurologice i cardiace. Pentru diminuarea riscului sunt necesare protocoale standardizate pentru bolnavii cu sepsis sever sau oc septic, care s furnizeze suport nutriional i terapie intensiv continu cu insulin. Este recomandat monitorizarea frecvent a glicemiei n timpul administrrii glucozei sau alimentaiei enterale, cnd perfuzia cu insulin

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

161

2. KRINSLEY, J.S.: Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin. Proc. 2004; 79:9921000. 3. WEEKERS, F.; GIULIETTI, A.P.; MICHALAKI, M.; et al.: Metabolic, endocrine, and immune effects of glycaemic control n trauma patients. Trauma 2003; 8:139. 4. HANSEN, T.K.; THIEL, S.; WOUTERS, P.J.; et al.: Intensive insulin therapy exerts antiinflammatory effects n critically ill patients and counteracts the adverse effect of low mannose-binding lectin. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2003; 3(88):1082-8. 5. BLACK, C.T.; HENNESSEY, P.J.; ANDRASSY, R.J.: Short-term hyperglycemia depresses immunity through nonenzymatic glycosylation of circulating immunoglobulin. J. Trauma 1990; 30: 83032. 6. JESCHKE, M.G.; KLEIN, D.; HERNDON, D.N.: Insulin treatment improves the systemic inflammatory reaction to severe trauma. Ann. Surg. 2004; 239:55360. 7. KLEIN, D.; SCHUBERT, T.; HORCH, R.E.; et al.: Insulin treatment improves hepatic morphology and function through modulation of hepatic signals after severe trauma. Ann. Surg. 2004; 240:34049. 8. ZHANG, X.J.; CHINKES, D.L.; IRTUN, O.; et al.: Anabolic action of insulin on skin wound protein is augmented by exogenous amino acids. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002; 282: E130815. 9. GORE, D.C.; WOLF, S.E.; Sanford, A.P.; et al.: Extremity hyperinsulinemia stimulates muscle protein synthesis n severely injured patients. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 286:E52934. 10. AGUS, M.S.; JAVID, P.J.; RYAN, D.P.; et al.: Intravenous insulin decreases protein breakdown n infants on extracorporeal membrane oxygenation. J. Pediatr. Surg. 2004; 39:83944. 11. HILLIER, T.A.; FRYBURG, D.A.; JAHN, L.A.; et al.: Extreme hyperinsulinemia unmasks insulins effect to stimulate protein synthesis n the human forearm. Am. J. Physiol. 1998; 274:E106774. 12. BESSEY, P.Q.; LOWE, K.A.: Early hormonal changes affect the catabolic response to trauma. Ann. Surg. 1993; 218:47689.

13. VANHOREBEEK, I.; De VOS R.; MESOTTEN, D.; et al.: Protection of hepatocyte mitochondrial ultrastructure and function by strict blood glucose control with insulin n critically ill patients. Lancet 2005; 365:539. 14. DAS, U.N.; et al.: Insulin: an endogenous cardioprotector. Curr. Opin. Crit. Care 2003; 9:37583. 15. LANGOUCHE, L.; et al.: Stress hyperglycemia n a rabbit model of prolonged critical illness . Endocrinology 144:532938. 16. MESOTTEN, D.; SWINNEN, J.V.; VANDERHOYDONC, F.; et al.: Contribution of circulating lipids to the improved outcome of critical illness by glycemic control with intensive insulin therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89:21926. 17. HARRIS, H.W.; GRUNFELD, C.; FEINGOLD, K.R.; et al.: Chylomicrons alter the fate of endotoxin, decreasing tumor necrosis factor release and preventing death. J. Clin. Invest. 1993; 91:102834. 18. BRIX-CHRISTENSEN, V.; ANDERSEN, S.K.; ANDERSEN, R.; et al.: Acute hyperinsulinemia restrains endotoxin-induced systemic inflammatory response: an experimental study n a porcine model. Anesthesiology 1998; 100:86170. 19. GREY, N.J.; PERDRIZET, G.A.: Reduction of nosocomial infections n the surgical intensive-care unit by strict glycemic control. Endocr. Pract. 2004; 10 (Suppl 2):4652. 20. THORELL, A.; NYGREN, J.; LJUNGQVIST, O.: Insulin resistance: a marker of surgical stress. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 1999; 2:6978. 21. Van den BERGHE, G.: How does blood glucose control with insulin save lives n intensive care? J. Clin. Invest. 2004; 114:1187-95. 22. Van den BERGHE, G.; SCHOONHEYDT, K.; BECX, P.; et al.: Insulin therapy protects the central and peripheral nervous system of intensive care patients. Neurology 2005; 64:134853. 23. FINNEY, S.J.; ZEKVELD, C.; ELIA, A.; et al.: Glucose control and mortality n critically ill patients. JAMA 2003; 290:2041-7.

162

Timioara, 2006