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FISIOLOGA DE LA ECLAMPSIA

INTRODUCCIN Las alteraciones hipertensivas durante el embarazo son una importante causa de muerte materna y morbimortalidad fetal en todo el mundo. La OMS estima que existen anualmente ms de 166 mil muertes por preeclampsia. Su incidencia es del 5 al 10% de los embarazos, pero la mortalidad es de 5 a 9 veces mayor en los pases en va de desarrollo. En Latinoamrica, la morbilidad perinatal es de 8 al 45% y la mortalidad del 1 al 33%. La HTA es la complicacin mdica ms frecuente del embarazo. La elevacin tensional de la embarazada tiene diversas causas y expresiones. En primer lugar el embarazo puede inducir elevacin tensional y dao renal especifico para esta condicin. Por otra parte, un nmero importante de mujeres hipertensas en edad frtil son susceptibles de quedar embarazadas y finalmente otras, con predisposicin gentica para desarrollar hipertensin, la expresan en forma transitoria durante la gestacin, al estar sometidas a las alteraciones hemodinmicas y hormonales de esta condicin. Las diferentes patologas hipertensivas durante el embarazo y/o el puerperio precoz se agrupan bajo el nombre de sndromes hipertensivos del embarazo. Si bien sus etiologas y riesgos difieren, su enfoque diagnstico y teraputico FISIOPATOLOGA DE LA PREECLAMPSIA La preeclampsia se caracteriza por hipertensin y proteinuria. Es secundaria a una anomala en la invasin de las arterias espirales uterinas por las clulas citotrofoblsticas extravellosas (CTEV), asociada a alteraciones locales del tono vascular, del balance inmunolgico y del estado inflamatorio, algunas veces con predisposicin gentica. La preeclampsia es una enfermedad temprana del embarazo, considerada como una forma de aborto espontneo incompleto, pero que se expresa tarde en el embarazo. El factor de inicio en preeclampsia sera la reduccin de la perfusin uteroplacentaria, como resultado de la invasin anormal de las arteriolas espirales por el citotrofoblasto. El endotelio, importante rgano endocrino, grande y muy activo, responsable de un nmero de funciones fisiolgicas vitales, est involucrado en la patognesis de la preeclampsia. En la preeclampsia, la resistencia decidual, ms poderosa que la invasin trofoblstica, previene a las CTEV de alcanzar las arterias espirales. Las placentas de mujeres con preeclampsia expresan menores niveles de metaloproteinasa de la matriz (MMP)-9, antgeno linfoctico humano (HLA)G, lactgeno placentario (HPL) y a1b1, que aquellas mujeres con embarazos normales; los niveles de integrina a4b5 se mantienen estables y la a1b1 aumenta. Adems, no ocurre el cambio de cadherina E a cadherina VE, ni se producen VCAM-1 y PECAM-1. Estos fenmenos testifican que estos citotrofoblastos han perdido su capacidad de invasin profunda. Las CTEV invasoras se diferencian anormalmente a sincitio (clulas gigantes), que pierden su poder de penetracin. Un hallazgo relacionado es la mayor frecuencia de preeclampsia y RCIU en nulparas (75% de los casos); esto puede asociarse con el hecho de que las arterias colonizadas en un primer embarazo pueden ser invadidas ms fcilmente en embarazos subsiguientes. El rol de las clulas asesinas naturales deciduales (NK) puede

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explicar por qu se facilita una invasin subsiguiente; se puede pensar en una memoria endometrial de los anticuerpos paternos. La preeclampsia ocurre de manera similar en nulparas y multparas que han cambiado de pareja (3,2 y 3%), pero es menor en multparas con la misma pareja (1,9%). Un hallazgo similar se nota en embarazos luego de donacin de ovocitos, donacin de esperma o un largo periodo de anticoncepcin. Por ello, se debe considerar a la preeclampsia como una enfermedad ms de primipaternidad que de primigravidez. En la preeclampsia, la segunda invasin trofoblstica no ocurre o es incompleta, debido a la falta de tapones intravasculares. Esto se expresa por la persistencia de vasoconstriccin uterina. El ingreso de sangre a los espacios intervellosos es menor. La consecuencia es la hipoxia, con aumento de la peroxidacin lipdica y de la relacin tromboxano A2/prostaciclina (TXA2/PGI2), lo cual acenta la vasoconstriccin y la agregacin de plaquetas, condicionando la RCIU. Frecuentemente, se encuentra trombosis y depsitos de fibrina diseminados en la placenta, en esta enfermedad. Adems, la hipoxia aumenta la produccin de endotelina (ET)-1 y disminuye la de xido ntrico (NO). La ausencia de tapones intravasculares en la preeclampsia explica el por qu la PO2 en las arterias espirales deciduales es menor que la que se observa en presencia de estos tapones; esto resulta en mayor peroxidacin lipdica y menor relacin PGI2/TXA2, con vasoconstriccin y agregacin plaquetaria. La disminucin de PO2 tambin ocasiona el aumento de ET-1 y, en combinacin con la disminucin de las fuerza mecnicas en la pared vascular, una disminucin en NO en las arterias espirales del miometrio y la decidua. El efecto estimulante de ET-1 en la liberacin de NO parcialmente compensa esta disminucin de NO. Adems, la ausencia de tapones (que resulta en presin alta relativa en las lagunas sanguneas) es responsable del aumento en la tasa de abortos espontneos y la falla en prosperar del feto observada en pacientes con riesgo de desarrollar preeclampsia. Entonces, la preeclampsia se caracteriza por aumento en la resistencia vascular sistmica, presencia de reactividad vascular y modificacin en la distribucin del flujo sanguneo en la pelvis, todo lo cual precede el inicio de la hipertensin. Lo anterior sugiere una falla en la regulacin de los factores vasomotores normales del embarazo. Finalmente, la hipoxia crnica puede inducir la transcripcin de algunos genes, como el de ET-1 (vasoconstrictor), de la enzima convertidora de angiotensina (hipertensora), del activador del plasmingeno (que estimula la formacin de TGF-b activa, que inhibe la invasin de CTEV) y de la ciclooxigenasa-1 (COX-1, una enzima comprometida en la produccin de prostaglandinas). El trofoblasto extravelloso invade los tejidos uterinos maternos, contactando directamente las clulas estromales con las clulas inmunes maternas. Un grupo de dicho trofoblasto extravelloso, el trofoblasto endovascular, es el que inicialmente ocluye el lumen de las arterias espirales (tapones) y se pone en contacto directo con la sangre materna. Se conoce que, es importante la apoptosis de ambos tipos de trofoblasto para la funcin normal del trofoblasto. En la preeclampsia o RCIU, hay alteracin de la regulacin de la apoptosis en el trofoblasto villoso y/o extravilloso, que resulta en alteracin de la invasin y/o derrame del trofoblasto en la circulacin materna.

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Predisposicin gentica No existe un solo gen para la preeclampsia, pero probablemente hay un grupo de polimorfismos genticos maternos que, cuando se asocian con factores ambientales, predisponen a la mujer a esta enfermedad. La hiptesis de transmisin recesiva de genes maternos parece lo ms probable. Adems, los genes del feto tambin parecen contribuir al desarrollo de la preeclampsia. Factores ambientales pueden afectar la expresin de estos genes predisponentes. Por lo conocido hasta ahora, la preeclampsia puede resultar una enfermedad hereditaria asociada a un gen materno recesivo; la expresin de la enfermedad depende entonces del padre. Las mujeres nacidas de embarazos complicados por preeclampsia tienen ellas mismas mayor riesgo de esta complicacin. Lo mismo ocurre en las nueras de mujeres que tuvieron preeclampsia. De manera similar, el riesgo de esta complicacin para la mujer cuya pareja ha tenido un nio con otra mujer en un embarazo con preeclampsia es el doble que el riesgo de las mujeres sin historia familiar en ambas familias. Como tal, existe un claro rol paterno en la gnesis de esta complicacin, as como lo hay en el fenmeno de la implantacin (embarazos molares, donde se observa una disoma unipaterna paterna). Por ello, es muy probable que la preeclampsia involucra una huella genmica paterna de ciertos genes: IGF2, alele T235 del gen angiotensina, factor V de Leiden y la metil tetra-hidrofolato reductasa (MTHFR). Hay otros genes candidatos, localizados en los cromosomas 1, 3, 4, 9 y 18. Respuesta inflamatoria en la preeclampsia La preeclampsia es una enfermedad caracterizada por disfuncin generalizada de la clula endotelial, relacionada a varios factores: cidos grasos, lipoprotenas, perxido lipdico, TNF, productos de degradacin de fibronectina y fragmentos de microvellosidades de las clulas sincitiotrofoblsticas. Todos estos factores juntos resultan de una repuesta inflamatoria intravascular generalizada presente durante el embarazo, pero exacerbada en la preeclampsia.

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Durante la inflamacin, aumentan las protenas de adhesin de leucocitos en el sistema vascular, estimuladas muy tempranamente por la trombina e histamina y, en las horas que siguen, por IL-1 o TNF. La permeabilidad vascular aumenta, entonces, junto con extravasacin y quimiotaxis celular con fagocitosis Magnesio e hipertensin El magnesio (Mg) afecta la presin arterial, al modular el tono y la reactividad vascular. Acta como antagonista de los canales de calcio, estimula la produccin de prostaciclinas y NO (vasodilatadores) y altera la respuesta vascular a los agonistas vasoactivos. Diversos estudios demuestran una correlacin inversa entre la presin arterial y los niveles de Mg en sangre. El Mg tambin influye en la homeostasis de la glucosa e insulina, y la hipomagnesemia se asocia con el sndrome metablico. Fenmenos oxidativos en la placenta En la preeclampsia hay disminucin de la actividad de la superxido dismutasa (SOD) y glutatin peroxidasa (GSH-Px), pero incremento de los radicales libres de O2, aniones superxidos, perxidos lipdicos y activacin de neutrfilos. Los superxidos inactivan EDRF (NO) y cambian el equilibrio PgI2/TxA2 a favor TxA2 lo que aumenta la agregacin plaquetaria y la vasoconstriccin. Por ser citotxicos celulares, debido a la conversin oxidativa de los cidos grasos no saturados de las membranas en perxidos de lpidos, lesionan el endotelio y son trombognicos. Pueden daar al ADN, las protenas y los lpidos. Dislipoproteinemia en preeclampsia En los trastornos metablicos, las lipoprotenas son la mayor causa de disfuncin endotelial. En la preeclampsia, hay cmulo de lipoprotenas ricas en triglicridos. El perfil LDL est dominado por una fraccin LDL ms activa, junto con disminucin del LDL denso y aumento de LDL, HDL y triglicridos. Preeclampsia y resistencia a la insulina Las mujeres que desarrollan preeclampsia tienen niveles de insulina y de glucosa ms elevados, con la prueba postingesta de 50 g de glucosa oral. Las pruebas de tolerancia oral son anormales. Esta intolerancia relativa a la glucosa aparece desde el segundo trimestre del embarazo. La resistencia a la insulina ha sido vinculada a la RCIU. La disminucin de la sensibilidad a la insulina puede alterar la funcin de la clula endotelial, al disminuir la produccin de PgI2 o al aumentar la produccin de ET-1. Otro factor puede ser el efecto de la resistencia a insulina sobre los lpidos y lipoprotenas, tal como aumento en la secrecin de VLDL, que afecta la funcin de la clula endotelial y favorece la vasoconstriccin. La hiperinsulinemia (y puede ser la resistencia a la insulina) se correlaciona negativamente con el colesterol HDL, pero positivamente con los triglicridos y las presiones arteriales sistlica y diastlica. La alteracin de la angiognesis y de la resistencia a la insulina ntimamente relacionadas a nivel molecular- caracterizan a la preeclampsia. La sensibilidad a la insulina en la preeclampsia tiene relacin con la leptina, la homocistena, la relacin inhibina/activina. La homocistena en plasma en preeclmpticas es 1,8 a 4 veces mayor que en la gestante normal. Adems, hay relacin entre los niveles de homocistena y la severidad de la preeclampsia y existe correlacin inversa entre homocistena y sensibilidad a la insulina. Resumiendo, en la preeclampsia se encuentra mala adaptacin de las arterias espirales, disfuncin de la clula endotelial, activacin inmune anormal, disbalance entre tromboxano y prostaciclina, dislipidemia (especialmente,

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hipertrigliceridemia), hiperinsulinemia, hiperleptinemia, disbalance entre antioxidantes y prooxidantes, alteracin en sntesis de hormonas, elevacin de la alfa-fetoprotena (AFP) y hCG en sangre materna, entre otros.

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