Progrese 4

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009
Volumul cuprinde materiale elaborate de membrii Grupurilor de Lucru ale Societii Romne de Cardiologie
Ediie ngrijit de Dr. Dan Deleanu
T3 Info - 2009 -
ISSN: 1843-3731
T3 Info Editur recunoscut CNCSIS Progrese n cardiologie 2009 2009 Societatea Romn de Cardiologie Toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervate Societatea Romn de Cardiologie
SOCIETATEA ROMN DE CARDIOLOGIE
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009
CUPRINS
1. Aritmogeneza i canalele de potasiu miocardice: un pact al naturii cu diavolul ? ................ 9 Dan Dobreanu - Grupul de lucru de Aritmii 2. Sindromul de QT lung congenital ..............................................................................................................28 Drago Cozma - Grupul de lucru de Aritmii 3. Sindromul de QT scurt congenital .............................................................................................................35 Radu Vtescu - Grupul de lucru de Aritmii 4. Fibrilaia ventricular idiopatic (boala electric primitiv) - sindromul de repolarizare precoce malign .........................................................................................................................39 Radu Vtescu - Grupul de lucru de Aritmii 5. Sindromul Brugada ............................................................................................................................................45 G. A. Dan - Grupul de lucru de Aritmii 6. Progrese n diagnosticul i managementul cardiomiopatiei hipertroce ...............................56 Mihaela Grecu - Grupul de lucru de Aritmii 7. Cardiomiopatia (displazia) aritmogen a ventriculului drept ......................................................67 Alexandru Deutsch - Grupul de lucru de Aritmii 8. Evoluia plcii de aterom: factori de progresie i stabilizare ........................................................87 Daniel Lighezan, Drago Vinereanu - Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz 9. Infarctul miocardic la tineri .........................................................................................................................100 G.Bicescu, N. Toma, D. Lighezan, L. Gherasim, D.Vinereanu Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz 10. Progrese n abordarea intervenional a trombului intracoronarian n sindromul coronarian acut cu supradenivelarea segmentului ST ...................................................................121 D. Olinic, C. Homorodean - Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional 11. Impactul stenturilor active farmacologic asupra strategiei de revascularizare n boala coronarian .............................................................................................................................................133 Lucian Zarma - Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional 12. Strategii de reperfuziune n infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST- ce spun ghidurile? Actualiti .........................................................................................149 Mihaela Rugin, Mihaela Slgean, Dan Deleanu, Maria Dorobanu Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic 13. Hipertensiunea arterial pulmonar n malformaiile cardiace congenitale ......................183 Rodica Tognel - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric 14. Probleme practice actuale n hipertensiunea arterial la copil .................................................201 Dimitriu Alexandru Grigore - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric 15. Rolul ecocardiograei n decizia privind conversia electric a brilaiei atriale persistente............................................................................................................................................................233 Drago Cozma, Bogdan A. Popescu, Carmen Ginghin, tefan Iosif Drgulescu Grupul de lucru de Ecocardiograe 16. Monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale ...............................................................................261 Rodica Radu, Ctlina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
17. Semnicaia biomarkerilor noi n insuciena cardiac: de la teorie la practica clinic....................................................................................................................................................279 Viviana Aursulesei, Daniela Criu, Alexandru Cozma, Mihai Dan Datcu Grupul de lucru de Insucien Cardiac 18. Factorii ce inueneaz activarea citokinelor dup chirurgia cardiac .................................312 Ovidiu Chioncel, Daniela Filipescu, erban Bubenek, Laura Dima, Mihai Luchian, Oana Ghenu, Oana Mihilescu, Alina Clugreanu, Horaiu Moldovan, Vlad Iliescu, Cezar Macarie Grupul de lucru de Insucien cardiac 19. Actualiti n recuperarea bolii vasculare periferice .......................................................................323 F. Mitu, Magda Mitu, Raluca Bivol - Grupul de Lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 20. Implicaii cardiovasculare n poliartrita reumatoid - actualiti .............................................333 F. Mitu, I. Pintilie - Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 21. Abordul arterial radial n angioplastia coronarian din sindroamele coronariene acute: evoluie spre indicaie de clasa I .................................................................................................369 D. Olinic, C. Homorodean, M. Ober, Maria Olinic, Malek Masmoudi Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 22. Ecocardiograa n resuscitarea cardio-respiratorie - stadiul actual ........................................381 Antoniu Petri, Diana Cimpoeu, Ovidiu Petri, Alina Tiron Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 23. Hiperglicemia n sindromul coronarian acut: implicaii, prognostic i tratament ...........402 Calin Pop, Lavinia Pop, Antoniu Petri, Gabriel Tatu Chioiu Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 24. Urgenele valvulare n practica medical .............................................................................................420 Mihai Dan Datcu, Dan Iliescu, Iulia Roca, Viviana Aursulesei Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen
GRUPUL DE LUCRU DE
ARITMII
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 9
GENETICA N ARITMIILE CARDIACE Aritmogeneza i canalele de potasiu miocardice: un pact al naturii cu diavolul ?
Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare i Transplant din Trgu Mure. Universitatea de Medicin i Farmacie, Trgu Mure
Dan Dobreanu
Privire n context: fenomenele electrice ale celulelor miocardice Canalele de potasiu: clasicare, structur, funcii Implicaii clinice
Canalele de potasiu cuprind un grup extrem de larg i heterogen de canale ionice, prezente n aproape toate celulele animale sau vegetale i avnd roluri importante n multiple procese ziologice. La nivelul celulelor cardiace ele sunt implicate att n meninerea polaritii membranare de repaus ct n recuperarea electric a celulei activate. Ca urmare, ziologia curenilor de K+ este esenial pentru explicarea particularitilor comportamentului electric al miocardului dar i n nelegerea anomaliilor acestuia din diverse situaii clinice, cu importante implicaii pentru medicul practician.
Privire n context: fenomenele electrice ale celulelor miocardice

Potenialul de repaus. Celulele miocardice, la fel ca majoritatea celulelor organismului sunt polarizate. Diferena de potenial ntre mediul intra- i extracelular la celula n repaus este de -90 mV, interiorul ind electronegativ. Ea rezult din inegalitatea de distribuie a ionilor de-o parte i de alta a unei membrane celulare cu permeabilitate selectiv: la interior predomin K+ n timp ce pe faa extern sunt dominani ionii de Na+ i Ca+2. Distribuia inegal a ionilor este meninut de activitatea pompelor ionice (ATP-aza Na+-K+ dependent i ATP-aza Ca+2 dependent) care prin consumul energetic realizat de scindarea ATP-ului, expulzeaz Na+ i Ca+2 din celul, concomitent cu introducerea K+. La meninerea potenialului de repaus contribuie i ieirea K+ din celul pe baza gradientului de concentraie, prin intermediul unor canale ionice active la valoarea potenialului membranar de repaus. Aceasta las n mediul intracelular un exces de sarcini electrice negative, necompensate de o intrare corespunztoare a altor cationi (Na+ sau Ca+2) pentru care membrana celular n repaus este foarte puin permeabil1,2.
10 / Grupul de lucru de Aritmii
Potenialul de aciune (PA) reprezin modalitatea de rspuns a celulei la aciunea unui stimul a crui intensitate depete o anumit valoare prag. Activarea n acest moment a canalelor de Na+ permite, pe baza gradientului electric i de concentraie, depolarizarea membranei printr-un inux rapid i masiv al acestui ion, cu inversarea potenialului membranar. Repolarizarea, adic revenirea la potenialul de repaus se face prin aciunea secvenial a mai multor cureni de K+ care mediaz ieirea din celul a acestui ion pe baza gradientului de concentraie. Pe o lung perioad de timp, acest proces este contrabalansat de intrarea ionului de Ca+2, astfel nct potenialul de membran se menine relativ constant, genernd aa-numitul platou, element distinct pentru PA al brelor musculare (Figura 1).
Figura 1. Principalii cureni ionici implicai n geneza potenialului de aciune la nivelul brelor miocardice cu rspuns rapid. Faza 0 este determinat de inuxul de Na+ pe baza gradientelor electrice i chimice. Faza 1 este determinat de euxul de K+ pe baza gradientelor electrice i chimice prin activarea curentului Ito. Faza 2 este rezultatul echilibrului dintre curentul spre interior realizat de ICa-T i curenilor spre interior realizai de IKr, IKs, IKir i Ito. Faza 3 este rezultatul euxului de K+ pe baza gradientului chimic realizat de curenii IKr, IKs, IKir i Ito. Faza 4 corespunde potenialului de repaus generat de euxul de K+ realiznd curentul IKir.
Canalele ionice sunt structuri proteice care traverseaz stratul bilipidic membranar, permind transferul ionilor pe baza unor gradiente electro-chimice i genernd prin aceasta curenii ionici. Clasicarea canalelor ionice este destul de heterogen, lund n considerare mai multe criterii. Dup tipul ionilor transferai canalele membranare pot cationice, atunci cnd permit transferul ionilor pozitivi (de exemplu canalele de Na+, K+ sau Ca+2) sau anionice cnd transfer ioni negativi (de exemplu canalele pentru Cl). Unele canalele sunt selective pentru anumii ioni, n timp ce altele sunt neselective permind, n funcie de condiii, transferul mai multor tipuri de ioni. Stimulii care declaneaz activarea canalelor sunt reprezentai de modicarea potenialului membranar (canale voltaj dependente), modicri mecanice ale membranei sau aciunea unor substane chimice care pot aciona direct sau ocupnd un receptor adiacent canalului. Aciunea acestor factori produce o modicare conformaional a proteinelor din structura canalului (fenomenul de gating) care permite transferul ionic transmembranar. Cinetica acestei modicri poate rapid, atunci cnd ea are loc n aproximativ 1-2 milisecunde sau lent, atunci modicarea se produce pe parcursul a ctorva sute de milisecunde. Curenii ionici realizai prin canalele membranare se clasic n funcie de efectul lor asupra potenialului membranar; curenii care tind s reduc electronegativitatea intracelular se numesc depolarizani (curenii cationici spre interior cum ar de exemplu cei de Na+ sau Ca+2), n timp ce curenii care tind s accentueze electronegativitatea intracelular se numesc repolarizani (curenii cationici spre exterior cum ar de exemplu cei de K+)3,4. Fenomenul de recticare desemneaz situaia n care conductana canalului este inuenat de potenialul de membran, spre deosebire de canalele nerecticatoare la care exist o relaie liniar (ohmic) ntre curent i diferena de potenial. De exemplu n cazul curentului de K+, recticarea spre exterior este considerat atunci cnd depolarizarea membranei crete uxul spre exterior, cu efect repolarizant. Deoarece acest ux tinde s aduc potenialul de membran spre valoarea de repaus, se vorbete de o recticare normal. Recticarea spre interior reprezint fenomenul invers, n care la depolarizarea membranei conductana pentru K+ devine mai mare n sensul intrrii ionului, tinznd s menin membrana depolarizat. Acest fenomen este desemnat adesea cu numele de recticare anormal5 (Figura 2). Numeroase canale au fost puricate i clonate, ind cunoscut att secvena de aminoacizi ct i organizarea lor structural, n inim dar i n alte esuturi excitabile. Anumite secvene de aminoacizi, ndeosebi cele coninute n poriunea intramembranar, sunt comune mai multor tipuri de canale, ceea ce sugereaz c structura canalelor membranare este rezultatul unui ndelungat proces de evoluie logenetic, evideniabil mai ales n variabilitatea canalelor de K+.
Figura 2. Fenomenul de recticare a curentului de K+. Gracul reprezint efectul modicrii potenialului de membran (abscisa) asupra curentului ionic (ordonata) n cazul a trei tipuri de cureni de K+; toi acetia sunt zero la -86 mV, potenialul de echilibru al K+. A. Curent nerecticat (ohmic) care variaz liniar cu modicarea potenialului de membran deoarece conductana canalului este constant. B. Recticarea spre exterior (normal), depolarizarea crescnd conductana pentru K+, prin ieirea cruia membrana tinde s se repolarizeze, revenid spre potenialul de repaus. C. Recticarea spre interior (anormal), depolarizarea scznd conductana pentru K+ i meninerea celulei depolarizat. (dup 5)
Canalele de potasiu: clasicare, structur, funcii

Nomenclatura canalelor de K+, respectiv a curenilor mediai de acestea este destul de complicat i pe alocuri confuz; unele denumiri sunt date pe considerente istorice (ex.IK1), altele sunt legate de cinetica sau durata activrii (ex.IKr, IKs, Ito) sau de substane care determin activarea sau inactivarea (ex. IKAch, IKATP). Clonarea acestor canale a adugat nume i cifre suplimentare, desemnnd att proteinele canalului ct i genele implicate n sinteza lor5. Cea mai simpl structur, presupus a reprezenta un canal implicat n transferul K+ la celulele primitive, este format dintr-un singur helix transmembranar (KMIN); n realitate ea nu poate funciona singur ca i un canal, reprezentnd de fapt o subunitate cu rol reglator din structura canalelor de K+ voltaj-dependente1.
Canalele potasice recticatoare spre interior

n evoluia logenetic, prima structur funcionnd efectiv ca un canal de K include dou helixuri transmembranare unite printr-un lan polipetidic, prezintnd i el o poriune transmembranar; patru asemenea subunitii delimiteaz porul apos al canalului. Activarea canalului nu este realmente dependent de voltaj, dei conductana lui scade pe msur ce membrana se depolarizeaz (recticare spre interior), din acest motiv curentul realizat ind numit IKir (inward rectier), teremen care nlocuiete denumirea mai veche de IK1. Euxul important de K+ realiznd IKir este principalul responsabil de meninerea potenialului membranar de repaus la aproximativ -90 mV.
+
Figura 3. Evoluia logenetic a canalelor de K+ (explicaiile n text).
Tot din familia canalelor de K+ recticatoare spre interior fac parte i canalele operate de mediatori (Figura 4). Curenii de K+ sensibili la Acetilcolin (IKAch) i cei sensibil la Adenozin (IKATP) sunt mediai probabil acelai tip de canal, activat de xarea mediatorului pe receptorul membranar prin intermediul proteinelor Gi. Astfel de canale se gsesc la nivelul esutului nodal, unde euxul de K+ determinat de activarea lor produce hiperpolarizarea membranei, responsabil de reducerea activitii de pacemaker la acest nivel. Canalul de K+ sensibil la ATP reprezint din punct de vedere structural un hibrid ntre familia canalelor Kir i familia ABC (ATP binding cassette), aceasta din urm posednd dou situsuri de legare, unul pentru derivaii de sulfoniluree i altul pentru ATP. Componeta Kir formeaz porul canalului, a crui permeabilitate este controlat de raportul ATP/ADP la nivel subsarcolemal. La nivelul miocitelor, acest canal protejeaz celula de efectul ischemiei, ind probabil implicat n mecansimul precondiionrii miocardice. Depleia de ATP consecin a ischemiei, deschide canalul KATP producnd pierdere celular de K+ cu acumularea lui n spaiul extracelular. Aceasta duce la pierderea polaritii membranare normale i reducerea rspunsului contractil, cu efect protectiv. Blocarea KATP
prin derivaii de sulfoniluree, implicat i n eliberarea insulinei de la nivelul celulei pancreatice, suprim acest mecanism protectiv ind responsabil i de geneza aritmiilor care pot apare precoce n ischemia miocardic1,5.
Figura 4. Reprezentare schematic a canalelor de K+ activate de modulatori din familia Kir (explicaiile n text).
Canalele potasice dependente de voltaj

Evoluia logenetic adaug celor dou helixuri membranare care delimiteaz porul canalului Kir nc patru astfel de structuri. Unul din aceste helixuri (S4) este bogat n aminoacizi cu sarcini electrice pozitive, funcionnd ca i senzor de voltaj al canalului. Alte dou helixuri membranare (S2 i S3) au evoluat probabil pentru a proteja senzorul de voltaj S4 de modicri irelevante ale stratului bilipidic. Patru astfel de subuniti proteice, formate ecare din ase helixuri transmembranare, formeaz prototipul familiei canalelor K+ voltaj-dependente. Aceste canale se activeaz lent n urma modicrii potenialului de membran iniiat de depolarizare (recticare ntrziat), jucnd un rol esenial n determinarea duratei PA. Mai muli cureni, cu cinetic de activare diferit, fac parte din aceast familie1. Curentul de K+ tranzitor spre exterior (Ito) se activeaz foarte precoce dup depolarizare, ind principalul responsabil de faza de repolarizare iniial a brei miocardice i persistnd n poriunea iniial a platoului. Acest curent are o distribuie neomogen n miocard, densitatea mai mare la nivelul brelor Purkinje i ale regiunii subepicardice explicnd faza 1 mai proeminent la acest nivel. Expresia puternic a Ito la anumite specii animale (oarece, obolan) explic durata scurt a PA la acestea. La om, densitatea acestui curent scade la vrste naintate i n anumite situaii patologice (insucien cardiac, hipertroe miocardic) prin modicarea expresiei genice, determinnd prelungirea duratei PA i favoriznd aritmogenitatea. Modicarea indus de stres a expresiei curentului Ito este cauza major a dinamicii undei T dup infarctul miocardic, a anomaliilor undei T dup
tahicardie sau modicri de durat ale repolarizrii, situaie desemnat adesea cu termenul de memorie a undei T. Curentul Ito este puternic activat prin fosforilarea dependent de AMPc a unor componente din structura canalului, aceasta jucnd rol n scurtarea duratei PA n condiiile stimulrii simpatice5. Curentul de K+ lent de recticare ntrziat (IKs) se activeaz imediat dup depolarizare, cu intensicare progresiv atingnd maximul la sfritul platoului, dup care scade rapid pe parcursul repolarizrii nale. Componenta principal a canalului care mediaz acest curent la om, este codicat de o gen a crei decien produce sindromul de QT lung 1 (KvLQT1). Curentul IKs este de asemenea neomogen distribuit, ind mai slab reprezentat la nivelul brelor miocardice de tip M (mid myocardial), motiv pentru care acestea prezint o alungire disproporionat a duratei PA la frecvene sczute. Stimularea beta-adrenergic crete de 4-6 ori curentul IKs, aceasta ind responsabil de scurtarea duratei PA n tahicardie1,6. Curentul de K+ rapid de recticare ntrziat (IKr) are o dinamic de activare destul de atipic: se activeaz rapid dar numai parial la nceputul platoului PA dup care, la sfritul platoului se activez complet. Canalul care mediaz acest curent la om este codicat de o gen numit HERG (human ether-a-go-go related gene), absena acesteia la musculia de oet (Drosophilia melanogaster) determinnd micri spasmodice ale picioruelor atunci cnd aceasta este expus la eter; la om, deciena genetic a IKr produce LQT2. Curentul IKr este blocat de o mare varietate de substane, prin interaciune cu anumii aminoacizi aromatici din structura porului canalului, specici numai acestuia. Datorit potenialului de risc al acestei inhibiii, urmrirea modului n care prelungete repolarizarea devine un criteriu de siguran obligatoriu pentru orice medicament testat, dedicat patologiei cardiovasculare sau nu1,7,8.
Heterogenitatea potenialului de aciune miocardic

Distribuia diferit a canalelor ionice, ndeosebi a celor de K+ la diferitele tipuri de celule miocardice duce la o remarcabil heterogenitate a aspectului PA ntre aceste celule. Astfel de diferene se pot ntlni ntre miocardul atrial i cel ventricular, ntre miocardul ventricului drept i cel al ventriculului stng sau chiar n grosimea miocardului ventricular. Diferenele dintre atriu i ventricul. Dei mecanismele care stau la baza genezei PA sunt similare, aspectul acestuia este diferit ntre miocardul atrial i cel ventricular. Cele mai importante diferene sunt legate de faptul c () n miocardul atrial, platoul apare la valori mai electronegative ale potenialului i () durata global a PA este mai scurt n miocardul atrial (Figura 5). Principalul determinant al acestor diferene este reprezentat de existena unor canale de K+ specice miocardului atrial, dintre care cel mai important este cel care determin
curentul de K+ cu cinetic ultrarapid (IKur). Activarea precoce a acestui curent, imediat dup depolarizarea rapid a brei miocardice, contrabalanseaz efectul curentului depolarizant ICaL i deplaseaz platoul la valori mai electronegative ale potenialului membranar fa de celulele ventriculare. Curentul recticator spre interior activat de acetilcolin (IKAch) este de asemenea identicat numai n miocardul atrial, nu i n cel ventricular9.
Figura 5. Diferenele dintre aspectul PA la nivelul miocardului atrial i ventricular sunt datorate n primul rnd curenilor atriali IKur i IKAch, neexprimai la nivel ventricular.
Diferenele dintre fenomenele electrice ale miocardului atrial i ventricular sunt i mai exprimate n ce privete modalitatea lor de rspuns la aciunea unui stress, cum ar frecvena de activare rapid din brilaia atrial. Mecanismul acestor modicri desemnate cu termenul de remodelare electric const iniial n reducerea activitii unor cureni ionici determinat de alterarea concentrailor ionice transmembranare (pseudo-remodelare), urmat apoi de modicri ale expresiei genice a unor proteine din structura canalului (remodelare adevrat). La nivelul miocardului atrial se produce reducerea ICaL i a Ito, o cretere a expresiei IKAch i probabil absena unor modicri semnicative a altor cureni de K+ voltaj- senzitivi cum ar IKs, IKr, IKur; ca urmare are loc o scurtare a duratei PA, favoriznd perpetuarea circuitelor de reintrare i autontreinerea aritmiei (atrial brillation begets atrial brillation). Dimpotriv, la nivelul miocardului ventricular, remodelarea indus de tahicardie determin reducerea semnicativ a expresiei curenilor repolarizani de K+, cu creterea duratei PA, favoriznd aritmiile prin postdepolarizri tardive10,11. Existena unor canale specice miocardului atrial (IKur, IKAch) a permis conceperea unor medicamente care, prin
blocarea acestora, s prelungeasc selectiv durata PA i refractaritatea la nivel atrial, tratnd brilaia atrial cu un risc proaritmic mai redus; o parte din aceste medicamente (ex.Vernakalant) sunt evaluate actualmente n studii de faz III12. Diferene intraventriculare. Numeroase studii de electroziologie celular au demonstrat neomogenitatea miocardului ventricular, n grosimea cruia s-au identicat cel puin trei tipuri distincte de celule din punctul de vedere al proprietilor electroziologice: endocardice, epicardice i tipul M (mid myocardial). Aceste celule difer ntre ele prin caracteristicile fazelor 1 i 3 de repolarizare, consecina distribuiei inomogene a diferiilor cureni de K+ (Figura 6). Fibrele epicardice i cele de tip M prezint o faz 1 proeminent, consecina unui curent Ito bine reprezentat, platoul care urmeaz determinnd un aspect caracteristic n spike and dome al PA; aspectul nu este prezent la brele endocardice. Histologic, brele M nu prezint diferene fa de cele epi- sau endocardice. Electroziologic, ele sunt un hibrid ntre brele Purkinje i cele ventriculare; ca i brele Purkinje, prezint o prelungire marcat a duratei PA i dezvolt postdepolarizri tardive prin blocarea IKr, ceea ce nu se nregistreaz la brele epi- i endocardice. Pe de alt parte, diferit de brele Purkinje, dar similar celor epi- i endocardice, blocarea IKs produce prelungirea duratei PA. Fibrele Purkinje i cele de tip M rspund de asemenea diferit la stimularea -adrenergic, care produce prelungirea duratei PA n brele Purkinje, scurtarea lui n celulele M i modicri minore n cele epi- i endocardice13,14.
Figura 6. Heterogenitatea curenilor de K+ la nivelul miocardului ventricular i consecinele ei asupra aspectului PA. Se remarc aspectul n spike and dome al PA la nivelul epicardice i de tip M, datorit unui curent Ito bine reprezentat ca i alungirea anormal a duratei PA n bradicardie la nivelul brelor de tip M, datorit reprezentrii slabe a curentului IKs.
Diferene interventriculare au fost de asemenea descrise ntre brele epicardice i cele de tip M din ventriculul drept i cel stng, ca urmare a diferenelor de expresie a Ito, acestea avnd importan n generarea aritmiilor din sindromul Brugada14.
Implicaii clinice
Repolarizarea miocardic i expresia ei electrocardiograc
Curenii de de K+ voltaj-dependeni sunt responsabili de euxul de K+ care asigur repolarizarea miocardic. Heterogenitatea la nivelul miocardului ventricular a acestor cureni, cu o cinetic de activare i inactivare diferit, va inuena secvena repolarizrii ventriculare, condiionnd expresia ei electrocardiograc n situaii normale sau patologice.
Figura 7. Geneza pe electrocardiogram a segmentului ST i undei T se datoreaz diferenele n aspectul PA ntre brele subendocardice i subepicardice. Segmentul ST este izoelectric deoarece se presupune c potenialele din zonele epicardice i endocardice, chiar dac nu sunt egale ca durat au o perioad n care se suprapun sau diferenele dintre ele sunt prea mici pentru a decelate pe ECG de suprafa. n faza nal a repolarizrii, brele epicardie se recupereaz naintea celor endocardice, vectorul de repolarizare ind orientat spre stnga, n jos i nainte.
Segmentul ST reprezint prima faz a repolarizrii ventriculare (repolarizarea lent) corespunztoare platoului PA al brelor miocardice ventriculare; pe parcursul acesteia nu iau natere diferene de potenial semnicative ntre
diferitele regiuni ventriculare, segmentul ST ind n mod normal izoelectric. n realitate, msurtori ale potenialelor de suprafa au artat c acestea nu sunt riguros omogene, dar c diferenele sunt prea mici pentru decelarea lor pe electrocardiograma de suprafa. Unda T reprezint faza nal a repolarizrii ventriculare (repolarizarea rapid), pe parcursul creia potenialul de membran revine la valoarea de repaus. Datorit duratei mai scurte a PA la acest nivel, regiunea epicardic se repolarizeaz naintea celei endocardice, vectorul dipolului de membran creat de inegalitatea de distribuie a sarcinilor electrice n acest moment ind orientat spre stnga, n jos i nainte (Figura 7). Unda U reprezint o mic deexiune care urmeaz inconstant undei T, evideniabil mai ales la frecvene sczute. Semnicaia undei U este incert, ind atribuit repolarizrii brelor miocardice de tip M, care au PA mai lungi dect restul miocardului sau potenialelor declanate n timpul relaxrii miocardului ventricular (postdepolarizri induse de distensie)4,5.
Refractaritatea i modularea ei
Refractaritatea denete incapacitatea brei miocardice de a mai rspunde la un stimul, un anumit interval de timp dup declanarea unei depolarizri. ntruct rspunsul brei miocardice contractile este determinat de inuxul de Na+, perioada refractar corespunde timpului necesar canalelor de Na+ pentru a se recupera dup o activare, proces dependent de voltaj i necesitnd revenirea potenialului de membran la valori apropiate potenialului de repaus15. Existena pe parcursul repolarizrii brelor miocardice a unor cureni ionici cu efect depolarizant care se opun fenomenului de repolarizare, cum ar curentul lent de Ca+2 (ICa) i scderea conductanei pentru K+ datorat fenomenului de recticare anormal a curentului IKir vor prelungi timpul necesar repolarizrii i implicit durata fazelor refractare (Figura 8). Acest lucru este esenial pentru funcionarea normal a miocardului, care spre deosebire de muchiul scheletic nu intr niciodat n contracie tetanic, permind recuperarea lui energetic n condiiile el trebuie s desfoare o activitate ritmic dar permanent16. Prelungirea duratei repolarizrii prin blocarea farmacologic curenilor de K+ va prelungi durata fazelor refractare, putnd trata ecient aritmiile prin mecansim de reintrare, la care refractaritatea este parametrul vulnerabil. Varietatea curenilor care pot inuenai va face ns ca efectul clinic obinut de aceste medicamente s e destul de diferit17-19 (Tabelul 1). Astfel, blocarea curentului IKr va determina o prelungire a duratei PA mai evident la frecvene cardiace sczute (efect de tip reverse use dependence). Ca urmare, astfel de medicamente sunt mult mai eciente n prevenia tahiaritmiilor dect n conversia acestora, poten-
ialul proaritmic ind ns mult mai mare. Dimpotriv, blocarea IKs prelungete durata PA pe un spectru mult mai larg de frecvene, avnd i efect important de oprire a aritmiilor20.
Figura 8. Diferenele ntre aspectul PA la celula nervoas i bra miocardic contractil. La celula nervoas, depolarizarea este urmat imediat de o repolarizare rapid, n timp ce la bra miocardic, reducerea euxului de K+ concomitent cu inuxul de Ca+2 determin apariia platoului care prelungete considerabil repolarizarea. Datorit acestui fapt, perioadele refractare ale brei miocardice sunt lungi, lucru esenial pentru recuperarea energetic. Tabelul 1. Drog antiaritmic
Sotalol Amiodarona Dronedarona Ibutilide Azimilide Tedisamil Dofetilide Trecetilide Vernakalant
Efecte membranare
(-) IKr, receptori beta1,2 (-) IKs, IKr, Ito, ICa, INa (-) IKs, IKr, Ito, ICa, INa (+)INa-s (-) IKr (-) IKs i IKr (-) IKr i Ito (-) IKr probabil similar Ibutilide (-)Ito, IKur, IKAch, IKr, INa
Efect antiadrenergic
beta-blocant necompetitiv necompetitiv - (?) -
Dispersia repolarizrii i potenialul ei aritmogen

Heterogenitatea curenilor de K+ ca i distribuia lor neomogen la nivelul miocardului ventricular creaz o dispersie marcat a duratei repolarizrii. Aceasta va permite juxtapunerea unor regiuni cu refractaritate diferit i aate n diverse faze de recuperare a excitabilitii, genernd condiii propice apariiei de variate forme de reintrare intramural. Potenialul proaritmic al dispersiei repolarizrii
este actualmente recunoscut n cazul a numeroase entiti clinice, cum ar sindromul Brugada, sindroamele de QT scurt i mai ales sindroamele de QT lung.
Sindromul Brugada
n anul 1992, Pedro i Joseph Brugada descriu o entitate clinic caracterizat prin episoade sincopale sau stop cardiac determinate de aritmii ventriculare maligne (brilaie ventricular sau tahicardie ventricular polimorf) n absena unei boli cardiace structurale. La aceti pacieni, electrocardiograma de suprafa prezint un pattern caracteristic, constnd n morfologie de bloc de ramur dreapt cu supradenivelare de segment ST n derivaiile precordiale drepte.
Figura 9. Mecanismul aritmogenezei n sindromul Brugada. Existena fazei 1 a potenialului de aciune mediat de curentul Ito, prezent la nivel epicardic dar nu endocardic, creaz un gradient electric transmural responsabil pentru nscreierea undei J (unda Osborn). n condiii ziologice unda J este de amplitudine foarte mic iar segmentul ST care urmeaz este izoelectric datorit absenei unor gradiente transmurale pe parcursul platoului PA. Accelerarea repolarizrii iniiale la nivel epicardic prin reducerea INa n condiiile unui Ito bine reprezentat creaz un gradient electric transmural exprimat prin supradenivelarea punctului J. Inomogenitatea scurtrii repolarizrii la nivelul epicardiului ventriculului drept face s existe celule cu PA scurt, care i-au recuperat excitabilitate i pot reexcitate de domul PA al celulelor juxtapuse, genernd reintrare de faz 2. (dup 14).
Substratul genetic al acestor modicri l constituie mutaii la nivelul subunitii alfa a canalului de Na+, cu alterarea funciei acestuia. Inactivarea curentului
de Na+ la sfritul fazei 0 a PA, n condiiile existenei la nivelul brelor epicardice unui curent potasic tranzitor spre exterior (Ito) activ, accelereaz repolarizarea la nivelul acestora, ducnd la scurtarea PA i pierderea aspectului caracteristic de spike and dome. Aceast modicare creaz un gradient electric transmiocardic pe parcursul repolarizrii, ducnd la supradenivelarea caracteristic a segmentului ST. Scurtarea duratei PA miocardic nu este ns omogen la nivelul epicardului, astfel nct domul PA la nivelul unor bre poate s coincid cu recuperarea complet a excitabilitii la nivelul unor bre nvecinate, genernd o reintrare intramiocardic particular (reintrarea de faz 2) responsabil de apariia de aritmii ventriculare (Figura 9). Generarea aritmiilor prin reintrare epicardic de faz 2 necesit prin urmare un curent Ito bine reprezentat, explicnd potenialul terapeutic al drogurile care blocheaz acest curent, cum ar Chinidina. De asemenea, curentul Ito ind puternic modulat de neuromediatori, explic aspectul extrem de dinamic al modicrilor segmentului ST14.
Sindromul de QT scurt
Sindromul de QT scurt (SQT) a fost descris ca i entitate clinic n anul 2003, constnd n asocierea unor manifestri clinice incluznd sincop, moarte subit, brilaie atrial paroxistic, palpitaii, cu aspectul electrocardiograc caracterizat prin intervalul QT<300 ms i unde T nalte i simetrice. Prima dintre mutaiile genetice identicate n acest sindrom intereseaz curentul IKr, ind de tipul gain of function, invers fa de ceea ce se ntmpl n sindromul LQT3; ulterior au fost identicate forme constnd n mutaii punctiforme la nivelul canalelor care mediaz IKs i IKir. Mecanismul aritmogen este legat n primul rnd de faptul c hiperfuncia curenilor de K+ repolarizani spre exterior scurteaz durata PA preferenial la nivel endocardic i al brelor M i ca urmare crete dispersia intramural a repolarizrii. Aceasta este suplimentar accentuat de isoprenalina, care va crete susceptibilitatea la aritmii14.
Sindroamele de QT lung
Sindroamele de QT lung (LQT) cuprind un grup heterogen de entiti, prezentnd aceast caracteristic electrocardiograc ca rezultat al prelungirii duratei repolarizrii ventriculare. Mecanismul acestor modicri este legat de mutaii determinate genetic n structura canalelor ionice, dar i de existena unor factori conjucturali interfernd cu funcia acestor canale. Genele asociate sindroamelor LQT au fost numerotate n ordinea descoperirii lor de la LQT1 la LQT12, 95% din mutaiile cunoscute ind localizate pe primele trei gene identicate (Tabelul 2). Toate genele LQT codic canale ionice, cu excepia genei LQT4 (ANKB) care codic o protein numit ankyrin B responsabil de ancorarea unor canale ionic la nivelul unor domenii specice
ale membranei celulare. n cazul curenilor de K+ mutaia este de tipul loss of function, reducerea acestor cureni cu efect repolarizant prelungind durata PA, n timp ce n cazul curentului de Na+ este vorba de o mutaie de tipul gain of function cu meninerea unui inux de Na+ care ntrzie repolarizarea21. Heterogenitatea curenilor implicai n geneza sindroamelor LQT, avnd un comportament electric diferit i o distribuie diferit n grosimea miocardului ventricular, va determina n funcie de tipul curentului implicat expresii electrocardiograce diferite ale sindromului LQT22.
Tabelul 2. Nomenclatura, numele genelor i proteinele asociate sindroamelor LQT Varianta
LQT1 LQT2 LQT3 LQT4 LQT5 LQT6 LQT7 LQT8 LQT9 LQT10 LQT11 LQT12
Gena (nume vechi)

KCNQ1 (KvQT1) KCNH2 (HERG) SCN5A ANK2 KCNE1 (MinK) KCNE2 (MiRP1) KCNJ2 CACNA1C Cav3 SCN4b AKAP-9 SNTA1
Cromozom
11p15.1 7q35-35 3p21-23 4q25-27 21p22.1-22-2 21p22.1-22-2 17p23.1-24.2 12p13.3 3p25 11q23.3 11p15 20q11.2
Funcia
IKs sub.alfa IKr sub.alfa INa sub.alfa Ankyrin B IKs sub.beta IKr sub.beta IKir ICa sub.alfa Caveolin INa sub.beta IKs INa
Prevalena
57% 23% 16% ?? () 5% <1% ?? () <1% ~1% ?? ? ?
Principala problem clinic a subiecilor cu sindrom LQT o consituie predispoziia particular spre aritmii ventriculare maligne de tipul torsadei vrfurilor. Mecanismul aritmogen n sindromul LQT este dublu: pe de-o parte, alungirea duratei PA permite generarea de postdepolarizri precoce, oscilaii ale potenialului de membran pe parcursul fazei 3 a PA. Pe de alt parte, neomogenitatea acestei alungiri, cu prelungirea disproporionat a duratei PA la nivelul brelor M, va face ca postdepolarizrile precoce declanate la acest nivel s gseasc alte celule miocardice ieite din faza refractar, activndu-le i astfel s declaneze circuite de reintrare intramurale. Dac postdepolarizrile sunt responsabile de generarea torsadei vrfurilor, reintrarea este cea care determin perpetuarea aritmiei23,24. Varietatea canalelor ionice implicate n generarea sindromului LQT i proprietile diferite ale acestora, vor determina nu numai aspecte electrocardiograce distincte ale sindroamelor LQT ci i un comportamentul clinic diferit al aritmiilor aprute. Astfel, mutaia de tipul loss of function interesnd curentul IKs va determina incapacitatea celulelor miocardice de a-i scurta durata PA n
condiiile stimulrii simpatice, explicnd n LQT1 att apariia aritmiilor ventriculare maligne la efort, ct i rspunsul bun al acestora la terapia beta-blocant. Dimpotriv, n cazul mutaiei de tipul gain of function interesnd INa din LQT3, triggerul aritmogen l constituie dominana parasimpaticului n repaus, reducnd curenii de K+ activai de drive-ul simpatic cu efect repolarizant; blocarea curentului de Na+ (mexiletin) ar putea n aceste condiii antiaritmic23,24. Mutaiile generatoare de sindromului LQT sau blocarea farmacologic a unor cureni de K+ rmn adesea fr consecine aritmice, att timp ct celelalte mecanisme implicate n repolarizare sunt intacte. Aceast lucru a dus la dezvoltarea conceptului de rezerv a repolarizrii. Alterarea ei prin cumularea la un moment dat a mai multor factori care reduc repolarizarea brei miocardice este factorul responsabil pentru declanarea aritmiilor ventriculare maligne n sindroamele LQT8. Dintre factorii implicai n geneza torsadei vrfurilor la pacienii cu repolarizarea miocardic alterat, rolul hipopotasemiei este bine cunoscut, ea acionnd prin reducerea IKr. Mecanismul este dicil de explicat, deoarece un raionament electrochimic simplu ar arta c atunci cnd K+ extracelular scade, curentul de K+ spre exterior ar trebui s creasc. Pe de alt parte curentul IKr prezint o cinetic complex (Figura 6): el se activeaz rapid prin depolarizarea membranei, dup care sufer o inactivare, astfel nct pe parcursul platoului, majoritatea canalelor care mediaz acest curent sunt n stare inactiv. Odat ce PA ncepe traiectoria sa repolarizant, curentul IKr crete, contribuind major la faza de repolarizare nal. Hipopotasemia favorizeaz inactivarea rapid iniial a IKr, astfel nct mai multe canale de acest tip vor meninute n stare inactiv, reducnd repolarizarea8,25. Un alt factor responsabil pentru declanarea torsadei vrfurilor atunci cnd se reduce rezerva de repolarizare este utilizarea de medicamente avnd ca efect int sau adiional prelungirea repolarizrii. Importana acestui efect n cazul folosirii medicamentelor antiaritmice este bine cunoscut, dar nici n aceast situaie riscul nu este omogen. Astfel d-sotalolul, prin blocarea selectiv a IKr determin un cumul important de mecanisme proaritmice: prelungirea duratei PA, mai accentuat la frecvene sczute, favoriznd postdepolarizrile i de asemene mai accentuat la nivelul brelor M, genernd dispersia repolarizrii care favorizeaz reintrarea intramural. Dimpotriv, amiodarona, blocnd att IKr ct i IKs prelungete relativ omogen durata PA, n grosimea miocardului, fcnd mai puin posibil reintrarea intramural i prin aceasta ind mai puin aritmogen. (Figura 10) i mai interesant este cazul chinidinei, care la doze mici blocheaz selectiv IKr ind puternic aritmogen n timp ce la la doze mare inueneaz mai multe tipuri de canale de K+ (IKr, Ito), reducnd dispersia repolarizrii i ind mai puin aritmogen26,27.
Figura 10. Mecanismul apariiei torsadei vrfurilor la administrarea medicamentelor care blocheaz selectiv IKr. Acestea prelungesc durata PA predominant la nivelul brelor de tip M, unde generaz postdepolarizri precoce. Apariia acestora n momentul n care brele endocardice sunt complet repolarizate permite excitarea esutului ieit din faz refcractar, cu generare de reintrare n grosimea miocardului. Amiodarona, blocnd att IKr ct i IKs prelungete relativ omogen n grosimea miocardului durata PA, ind mai puin aritmogen.
Pe de alt parte, medicamente concepute inial pentru tratarea unor boli noncardiace s-au dovedit a inhibitoare potente ale curentului IKr, interacionnd puternic cu diferii aminoacizi aromatici situai la nivelul porului canalului. Cele mai cunoscute exemple sunt terfenadina i cisapride, droguri retrase de pe pia tocmai datorit riscului de torsad a vrfurilor. Cu toate c ambele medicamente sunt inhibitori poteni ai IKr, aritmiile nu sunt frecvente deoarece ele sufer o metabolizare presistemic aproape complet de ctre enzima CYP3A a citocromului P450. Atunci cnd aceast metabolizare nu este sucient, datorit unor doze mari, a disfunciei hepatice sau administrrii concomitente de alte droguri care inhib CYP3A (ex.ketoconazol sau eritromicin), concentraia plasmatic poate crete, cauznd torsada vrfurilor8,28. Rezult aadar c tocmai existena unei repolarizri prelungite, prin multitudinea de cureni de K+ la nivelul miocardului, particularitate care permite inimii s funcioneze normal, este factorul care n anumite situaii este capabil s precipite aritmii fatale, constituind n viziunea lui Denis Noble un adevrat pact al naturii cu diavolul.
Bibliograe
1. 2. 3. Opie LH. Heart physiology: from cell to circulation. 4 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. Levy MN. Electrical activity of the heart. In: Berne RM, Levy MN, Koeppen BM, Stanton BA, editors. Physiology. Philadelphia: Mosby, 2004: 274-304. The Sicilian gambit. A new approach to the classication of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. Circulation. 1991; 84:1831-1851. Sabau MA. Fiziologia inimii: implicatii in explorarea functionala. 1 ed. Targu Mures: University Press, 1999. Katz AM. Physiology of the heart. 4 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Willkins, 2006. Jespersen T, Grunnet M, Oelsen SP. The KCNQ1 potassium channel: from gene to physiological function. Physiology. 2006; 20:408-416. Schwartz JR, Bauer CK. The ether-a-go-go-related gene K + current: functions of a strange inward rectier. News Physiol Sci. 1999; 14:135-142. Roden DM, Viswanathan PC. Genetic of acquired long QT syndrome. J Clin Invest. 2005; 115:2025-2032. Ravens U, Cerbai E. Role of potassium currents in cardiac arrhythmias. Europace. 2008; 10:1133-1137. Pandozi C, Santini M. Update on atrial remodelling owing to rate. Does atrial brillation always beget atrial brillation? Eur Heart J. 2001; 22:541-553. Nattel S, Burstein B, Dobrev D. Atrial remodeling and atrial brillation: mechanisms and implications. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2008; 1:62-73. McBride BF. The emerging role of antiarrhythmic compounds with atrial selectivity in the management of atrial brillation. J Clin Pharmacol. 2009; 49:258-267. Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX et al. The M cell: its contribution to the ECG and to normal and abnormal electrical function of the heart. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999; 10:1124-1152. Antzelevitch C, Burashnikov A, Di Diego J. Mechanisms of Cardiac Arrhythmia. In: Gussak I, Antzelevitch C, editors. Electrical Diseases of the Heart. London: Springer, 2008: 65-132. Tomaselli G, Roden DM. Molecular and cellular basis of cardiac electrophysiology. In: Saksena S, Wood R, Camm JA, editors. Electrophysiological Disorders of the Heart. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005. Noble D. Modeling the heart. Physiology. 2004; 19:191-197. Sager PT. New advances in class III antiarrhythmic drug therapy. Curr Opin Cardiol. 1999; 14:15-23. Sager PT. New advances in class III antiarrhythmic drug therapy. Curr Opin Cardiol. 2000; 15:41-53. Naccarelli GV, Sager PT, Singh BN. Antiarrhythmic agents. In: Podrid PJ, Kowey PR, editors. Cardiac Arrhythmia: Mechanisms, Diagnosis and Managemet. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001: 265-301. Hancox JC, Patel KC, Jones JV. Antiarrhythmics - from cell to clinic: past, present and future. Heart. 2000; 84:14-24. Moss AJ, Kass RS. Long QT syndrome: from channels to cardiac arrhythmias. J Clin Invest. 2005; 115:2018-2024.
4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.
14.
15.
16. 17. 18. 19.
20. 21.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 27 22. Antzelevitch C, Burashnikov A. Mechanisms of arrhythmogensis. In: Podrid PJ, Kowey PR, editors. Cardiac Arrhythmia: Mechanisms, Diagnosis and Managemet. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001: 51-79. 23. Mandel WJ. Should every patient with atrial brillation have the rhythm converted to sinus rhythm ? Clin Cardiol. 1994; 17:II16-II20. 24. Kass RS, Moss AJ. Long QT syndrome: novel insights into the mechanisms of cardiac arrhythmias. J Clin Invest. 2003; 112:810-815. 25. Zaza A. Serum potassium and arrhythmias. Europace. 2009; 11:421-422. 26. Haverkamp W, Breithardt G, Camm JA, Janse MJ. The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Eur Heart J. 2000; 21:1216-1231. 27. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004;10131022. 28. Roden DM. Antiarrhythmic drugs: from mechanisms to clinical practice. Heart. 2000; 84:339-346.
GENETICA N ARITMIILE CARDIACE Sindromul de QT lung congenital

Drago Cozma
Institutul de Boli Cardiovasculare Timioara. Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Timioara
Introducere Criterii diagnostice Clinica pacientului. Diagnostic genetic Morfologia undei T Evoluie/prognostic Tratament
Introducere
Sindromul de QT lung congenital (SQTL) este din punct de vedere clinic i genetic heterogen i se caracterizeaz prin alungirea intervalului QT pe ECG de suprafaa asociat unui risc crescut de apariie a unei aritmii ventriculare maligne (torsada de vrf / brilaie ventricular) care poate duce la sincope sau moarte subit cardiac. ase gene sunt identicate i codate ind vorba de subuniti ale canalelor sodice i potasice: dou subuniti canale potasice KCN pentru LQT1 / KCNH pentru LQT2; o subunitate a canalului sodic SCN 5A pentru LQT3; doua subuniti regulatoare a canalelor de potasiu (KCNE1 pentru LQT4 si KCNE2 pt LQT5. Prevalena genetica este 1/50001. n afara formelor congenitale, exist forme dobndite, diagnosticate n urma unor diselectrolitemii sau la administrarea unor medicamente cunoscute c ar putea alungi intervalul QT (Tabelul 1). Este posibil ca aceste forme s e expresia unei anomalii genetice minore la pacieni aparent sntoi care sunt demascai ocazional.
Criterii diagnostice
Diagnosticul pozitiv se pune pe msurarea intervalului QT pe ECG suprafaa 12 derivaii, obinuit n derivaia DII, V5. Valoarea cut-off QT corectat dup formula Bazett este 440ms. Un QTc normal nu exclude diagnosticul de sindrom QT lung n context clinic revelator, 12-
17% din pacienii cu anomalie genetic specic sindromului QT lung putnd avea uzual un ECG normal2. O modicare ECG asociat este reprezentat de bradicardie sinusal3, care este prezent la 25% din pacienii cu LQT3 i poate atrage atenia mai ales la copii, a cror frecven cardiac este mai rapid dect la adult n mod obinuit. Blocul atrioventricular care este asociat unui SQTL are prognostic negativ i este asociat cu SQTL diagnosticat la copil sau nou nscut, putnt indus de repolarizarea prea lung, unda P survenind n perioada refractar ventricular4.
Tabelul 1. Medicamente cunoscute c pot alungi intervalul QT
Antiaritmice Clasa 1: ajmaline, cibenzoline, dihydroquinidine, disopyramide, encainide, ecainide, mexiletine, pirmenol, procainamide, propafenone quinidine Clasa 3: amiodarone, azimilide, bretylium, dofetilide, dronedarone, sotalol, ibutilide, Antianginoase /vasodilatatoare bepridil, lidoazine, prenylamine, ranolazine, Antihipertenive indapamide, isradipine, moexipril/hydrochlorthiazide, nicardipine Antihistaminice astemizole, azelastine, diphenhydramine, hydroxyzine, terfenadine Antagoniti/ agoniti Serotonina cisapride, dolasetron, granisetron, ketanserin*, ondansetron Antibiotice Macrolide: azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin, spiramycin, Quinolone: ciprooxacin, moxioxacin, ooxacin, Antifungice: cotrimoxazole, uconazole, ketoconazole, Altele: pentamidine, trimethoprim sulfa (bactrim) Antimalarice amantidine, chloroquine, halofantrine, quinine Psihotrope Antidepresice Triciclice: amitriptyline, clomipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline,, Phenothiazide: chlorpromazine, uphenazine, prochlorperazine, thioridazine Altele: clozapine, droperidol, haloperidol, lithium, maprotiline Anti-cancer arsenic trioxide, geldanamycin, sunitib, tacrolimus, tamoxifen
Criterii clinice Swartz

Inexactitatea diagnosticului pe baza simplei msurri a QTc a determinat propuneri pentru aprecierea diagnosticului SQTL pe baza unui scor5. n esena diagnosticul se bazeaz pe elemente anamnestice, clinice i de ECG: QTc>460ms, bradicardie sinusal sau bloc atrioventricular, anomalii de repolarizare i unda T, sincopa sau torsada varfurilor n antecedente, rude grad nalt cu SQTL.
Clinica pacientului, mod declanare arimii, istoric

Modul i circumstanele de declanare a aritmiilor ventriculare sunt diferite n funcie de mutaia specic. Pentru LQT1 este recunoscut c sincopa/stopul cardiac poate apare n cursul unui efort zic intens sau n context emoional (exist cazuri descrise n literatur cu sincop la nottori cu agregare familial). Circumstanele declanarii de aritmii ventriculare la pacieni LQT2 pot de ase-
menea strile emotive sau stimulare auditiv sau trezirea n cursul nopii! ntr-un studiu publicat n Circulation 2001 pe 670 pacieni SQTL simptomatici6, Schwartz a analizat factorii declanani: efort zic, factor emoional i predominana vagal (repaus/somn). Autorul a aratat c pentru LQT1 (371 pacieni), 62% din evenimente au fost declanate de efort i doar 3% din evenimente au fost declanate n repaus. Pentru LQT2 (234 pacieni) i LQT3 (65 pacieni) situatia a fost opus, evenimentul declanant ind repaus sau somn pentru 39% i efort 13%. Intervalul QTc nu a fost diferit pt subgrupurile LQT 1-2-3.
Diagnostic genetic
Biologia molecular a devenit una din metodele de referin pentru conrmarea diagnosticului de SQTL, cu anumite limite. Diagnosticul molecular este dicil i limitat n primul rnd de existena specialistului i a laboratorului dar i de heterogenicitatea genetic i variabilitatea fenotipic. Pn n urma cu civa ani tipajul genetic se efectua utiliznd tehnica electroforetic de analiz a conformaiei lanurilor ADN simple urmat de identicarea anomaliilor de secven (ecacitate ntre 40-70% n stabilirea genotipului). Tehnica cea mai performant pentru detectarea mutaiilor este cromatograa lichid de nalt performan. Identicarea mutaiilor responsabile pentru SQTL permite diagnosticul extins i la membrii familiei potenial expus unui risc de sincop i moarte subit. Transmiterea este autosomal dominant i un subiect care este parte dintr-o familie SQTL are o ansa din dou de a genetic purtator al mutaiei ind susceptibil de a dezvolta aritmii ventriculare grave la administrarea medicamentelor ce pot modica repolarizarea ventricular (Tabelul 1) chiar n prezena unui QT moderat crescut. n familiile cu puine evenimente cardiace, penetrarea SQTL este de doar 25%7. Priori conrm limitele criteriilor Schwartz pentru indenticarea acestui sindrom demonstrnd c doar 38% din pacienii diagnosticai genetic au putut identicai prin utilizarea criteriilor clinice, chiar dac se ncearc ameliorarea sensibilitii prin utilizarea Holter sau test efort!
Modicri de morfologie a undei T

Analiza morfologiei undei T pe ECG suprafaa 12 derivaii la subiecii cu suspiciune de diagnostic pozitiv arat modicri specice pentru LQT1/2/38. LQT1 este cea mai frecvent n populaia general i se caracterizeaz prin unda T monofazic cu baz larg (Figura 1) iar diagnosticul este uneori dicil datorit aspectului cvasinormal al undei T. De subliniat c studiul ECG trebuie fcut
la toi membrii unei familii cu SQTL astfel nct sensibilitatea i specicitatea cresc prin analiz multipl. Pentru LQT2, caracteristic este unda T de mic amplitudine (Figura 2). LQT3 se caracterizeaz prin QTc foarte lung i unda T tardiv de amplitudine mare (Figura 3).
Figura 1.
Avnd n vedere c anomaliile de morfologie ale undei T sunt criteriu de diagnostic trebuie atras atenia c diagnosticul poate scpa la analiza unui simplu ECG dar poate pus pe analiza Holter ECG la pacieni cu suspiciune SQTL.
Figura 2.
Figura 3.
Evoluie / prognostic SQTL

Apariia simptomatologiei depinde de o multitudine de factori: vrst, sex, durat QTc sau genotip.Vrsta primului eveniment clinic este mai precoce la biei dect la fete, dar de remarcat c dup vrsta de 15 ani sexul feminin rmne cu simptomatologie semnicativ mai important. Populaia cu cel mai mare risc (>50%) este reprezentat de LQT 3 sex masculin i LQT1 /2 cu durata QTc >500ms9. Risc mai mic este pentru subgrupul LQT1/2 cu QTc<500ms. Se consider c exist mortalitate de 70% la 10 ani pentru pacienii diagnosticai n primele 2-3 decenii de via. Formele cele mai grave par cele cu afectare i simptomatologie precoce mai ales n copilrie. Durata QTc i sexul feminin sunt de asemenea factori de prognostic negativ. Nivelul cel mai ridicat de mortalitate subit sau simptome a fost notat n cazul mutaiei transmembranare pentru gena KCNQ1 sau mutaii HERG10,11.
TRATAMENT SQTL
Msurile preventive asociate constau n interzicerea activitilor sportive, prevenirea si depistarea diselectromiilor (hipopotasemie!), excluderea tratamentelor medicamentoase care pot creste QTc. Tratamentul betablocant se impune pentru prevenirea torsadei vrfurilor n SQTL12. Utilizarea tratamentului betablocant a sczut mortalitatea dup cum arat un studiu retrospectiv multicentric cu urmrire 5 ani pe un lot de 900 pa-
cieni13. n acest studiu pacienii simptomatici au avut un risc de evenimente cardiace de 6 ori mai mare decat cei asimptomatici, n ciuda tratamentului betablocant, dar i n condiiile n care a fost ntrerupt tratamentul sau era insucient. Nu exist n literatur studii comparative ntre diferii ageni betablocani, dar ecacitatea este dovedit n prevenia morii subite. De subliniat c indicaia este ferm mai ales pentru pacienii LQT1 i 2, mai puin LQT3 care ar benecia mai mult de debrilator implantabil. Stimularea cardiac permanent este uneori necesara n combinaie cu tratamentul betablocant, mai ales atunci cnd acesta din urm este ru tolerat, pacienii prezentnd bradicardie sau tulburri de conducere atrio-ventriculare, sau n cazul n care dozele care trebuie atinse sunt insuciente, pacientul devenind simptomatic. Stimulatorul cardiac previne moartea subit i diminueaz frecvena sincopelor. n timp ce formele LQT1 sunt cel mai frecvent controlate doar cu tratament betablocant, LQT2 necesit frecventa asociere a acestuia cu stimularea permanent. Implantul debrilatorului se impune pentru toti pacienii LQT3 simptomatici dei nu toate mutaiile SCN5A sunt severe. Debrilatorul implantabil nu este justicat a implantat la orice pacient cu SQTL fr o analiza i diagnostica atent. Indicaia molecular bazat pe diagnostic genetic este actualmente n discuie i studiu.
Bibliograe
1. Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, Vincent GM, Robinson JL, Priori SG, Benhorin J, Locati EH, Towbin JA, Keating MT, Lehmann MH, Hall WJ. Inuence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med. 1998 Oct 1;339(14):960-5. Vincent GM. Role of DNA testing for diagnosis, management, and genetic screening in long QT syndrome, hypertrophic cardiomyopathy, and Marfan syndrome. Heart. 2001 Jul;86(1):12-4. Swan H, Viitasalo M, Piippo K, Laitinen P, Kontula K, Toivonen L Sinus node function and ventricular repolarization during exercise stress test in long QT syndrome patients with KvLQT1 and HERG potassium channel defects. J Am Coll Cardiol. 1999 Sep;34(3):823-9 Lupoglazoff JM, Cheav T, Baroudi G, Berthet M, Denjoy I, Cauchemez B, Extramiana F, Chahine M, Guicheney P Homozygous SCN5A mutation in long-QT syndrome with functional two-to-one atrioventricular block. Circ Res. 2001 Jul 20;89(2):E16-21. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update.Circulation. 1993 Aug;88(2):782-4. Schwartz P., Priori S.G., Spazzolini C et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specic triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001; 103:89-95 Priori SG., Napolitano C., Schwartz P Low penetrance in long QT syndrome: clinical impact Circulation 1999; 99:529-33
2.
3.
4.
5. 6.
7.
34 / Grupul de lucru de Aritmii 8. Zhang L., Timothy KW, Vincent GM et al Spectrum of ST-T wave pattern and repolarization parameters in congenital long QT syndrome Zhang Circulation 2000; 102(23):2849-55 Priori SG, Schwartz P , Napolitano C et al Risk stratication in the long QT syndrome. N Eng J Med 2003; 348: 1866-74 Donger C, Denjoy L, Berthet M et al KVLQT1 C-terminal missense mutation causes forme frustre long QT syndrome Circulation 1997; 96:2778-81 Moss AJ, Zareba W, Kaufman ES et al Increased risk of arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the pore region of the human ether-a-go-go-related gene potassium channel. Circulation. 2002;105(7):794-9 Khan LA Long QT syndrome: diagnosis and managemet Am Heart J 2002; 143:7-14 Moss AJ, Zareba W, Hall WJ et al Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long QT syndrome Circulation 2000; 101:616-23
9. 10. 11.
12. 13.
GENETICA N ARITMIILE CARDIACE Sindromul de QT scurt congenital

Spitalul Clinic de Urgen Floreasca Bucureti
Radu Vtescu
Sindromul de QT scurt congenital a fost descris pentru prima dat n anul 20001 la o familie cu interval QT corectat (QTc) anormal de scurt, asociat cu aritmii atriale. Ulterior au fost descrise i alte familii2,3, contribuind la caracterizarea acestui sindrom: - transmitere de tip autosomal dominant; - un QT <320 ms i un QTc < 340 ms; - dispersie crescut a QTc; - perioade refractare atriale i ventriculare extrem de sczute la studiul electroziologic (brilaia ventricular extrem de facil inductibil prin protocoale non-agresive de stimulare practic la toi pacienii); - brilaie atrial nc de la vrste foarte sczute; - risc crescut de moarte subit prin brilaie ventricular. Adesea sindromul este diagnosticat n copilrie sau adolescen, i de aceea diagnosticul se face pe baza intervalului QTc ajustat la vrst i sex4. Se consider un interval QTc scurt dac valoarea este 80% din valoarea corespunztoare vrstei i sexului4,5. Prevalena real nu este cunoscut n acest moment dar probabil c intervale QTc foarte sczute (330ms) sunt rare. Semnicaia unui interval QTc scurt n populaia general este de asemenea neclar. Pn n prezent cele dou analize populaionale publicate, una nord-american6 i cealalt european7, indic c indivizii (n particular brbaii) cu QTc la limita inferioar a distribuiei normale (335-350 ms) nu prezint un risc crescut de evenimente cardiovasculare fatale. Prima dintre ele6 a urmrit peste 12.000 de subieci aparent sntoi (peste 90% brbai) i a demonstrat c la nivelul ultimelor 0,5% percentile cu cele mai scurte intervale QTc, distribuia este continu cu distribuia populaiei generale i nu sugereaz o populaie special. De asemenea cel mai scurt QTc detectat a fost de 335 ms iar mortalitatea la 8 ani nu a fost diferit de cea a populaiei generale (sub rezerva c doar la 60% din subieci au existat date pe termen lung). Studiul european7 realizat pe mai mult de 11.000 de nlandezi, este mai echilibrat ca distribuie (doar 52% brbai) i conrm c n populaia general un interval QTc sczut nu este asociat cu o mortalitate cardiovascular mai mare (inlcusiv n grupul celor 11 subieci cu QTc 320). Un aspect nc neclar este prognosticul
femeilor cu QTc sczut, n aceste serii numrul lor extrem de mic (doar 6!) nepermind o analiz statistic. Suplimentar, observaii recente ridic suspiciuni asupra formulei optime de corecie a intervalului QT n caz de QT scurt, demonstrndu-se c la familiile cu diagnostic de sindrom de QT scurt conrmat genetic variabilitatea intervalului QT cu frecvena cardiac este mult atenuat sau chiar inexistent8. Au fost descrise mai multe mutaii i n consecin mai multe variante de sindrom de QT scurt, toate aceste ind grupate e la nivelul canalelor responsabile de faza 3 a potenialului de aciune (de tip ,,gain-of-function)5 e la nivelul canalelor ce menin faza 2 a potenialului de aciune (de tip ,,loss-of-function)9 i ducnd la accelerarea i scurtarea repolarizrii. Nu surprinztor ele sunt de sens opus celor din sindromul de QT lung: sindromul de QT tip 1: mutaii ,,gain-of-function ale genei HERG sau KCNH210, responsabil pentru sinteza canalului de potasiu care este substratul componentei rapide a curentului recticator extern de potasiu din faza 3 a potenialului de aciune (IKr)11; sindromul de QT tip 2: mutaii ,,gain-of-function ale genei KVLQT1 sau KCNQ1, responsabil pentru sinteza canalului de potasiu care este substratul componentei lente a curentului recticator extern de potasiu din faza 3 a potenialului de aciune (IKs)12,13; sindromul de QT tip 3: mutaii ,,gain-of-function ale genei KCNJ2, responsabil pentru sinteza canalului de potasiu Kir2.1, care este substratul curentului recticator intern de potasiu din faza 3 a potenialului de aciune (IK1); subiecii afectai prezint un fenotip ECG caracteristic (unde T ample i marcat asimetrice, cu ramul ascendent al undei T cvasinormal i cel descendent extrem de abrupt)14; ,,overlaping syndromes: mutaii ,,loss-of-function ale genei ce codic subunitatea 1 (CACNA1C, sindromul de QT scurt de tip 4) sau (CACNB2b, sindromul de QT scurt de tip 5) a canalului de Ca2+ de tip L; fenotipul acestor pacieni este mixt, ei prezentnd att interval QTc scurt ct i modicri ECG specice sindromului Brugada (morfologie QRS de tip BRD i supradenivelarea segmentului ST n derivaiile precordiale drepte)9. Date foarte recente demonstreaz c scurtarea anormal a repolarizrii induce i unele anomalii ale cuplrii electro-mecanice. Astfel dac la populaia normal nchiderea valvei aortice coincide cu sfritul undei T, la pacienii cu QTc scurt acest fenomen are loc la mare distan de sfritul undei T (n medie la peste 110 ms)15. Tratamentul optim al sindromului de QT scurt nu este deloc cunoscut16. Cele mai recente ghiduri nord-americane n domeniul dispozitivelor implantabile ad-
mit totui c debrilatorul automatic implantabil (DAI) este ,,potrivit ca prolaxie secundar la pacienii cu brilaie ventricular idiopatic i QTc scurt17. O problem specic acestei populaii i care impune programarea individualizat a debrilatorului este rata mare a terapiilor ,,inappropriate, datorat n principal supradeteciei undei T (care este mai ampl dect n populaia general) i tahiaritmiilor atriale (n principal FA cu AV rapid)18, dar i faptului ca n general sunt pacieni tineri, cu nivel de activitate ridicat i la care tahicardia sinusal poate atinge frecvene cardiace care intr n zona de detecie pentru aritmii ventriculare. Mult mai dicil este alegerea terapeutic n prolaxia primar, datele clinice i genetice sugernd c sunt la risc crescut subieii cu QTc scurt care au istoric de sincope/presincope i antecedente familiale de moarte subit la vrste tinere. Unii parametrii noninvazivi par s aduc informaii suplimentare despre riscul crescut de evenimente aritmice i ar putea utili n straticarea riscului. Astfel, creterea dispersiei repolarizrii (diferena ntre cel mai lung i cel mai scurt QTc pe ECG nregistrat n 12 derivaii concomitent) la peste 55 ms se asociaz cu inductibilitatea aritmiilor ventriculare la studiul electroziologic19, iar un interval vrf unda T sfrit unda T (Tp-e) 100 ms20 sau un raport al acestuia cu intervalul QT (Tp-e/QT) 0,2821 apare doar la pacienii simptomatici. Opiunea implantrii unui DAI ca prolaxie primar trebuie judecat individual, dar centrele cu experien recomand amnarea ct mai mult cu putin a acestei decizii (mai ales la copii i tineri). Date promitoare (cel puin pe termen scurt) au artat hidrochinidina i chinidina, care au produs alungirea QTc, normalizarea variaiei QTc cu frecvena cardiac i au eliminat inductibilitatea aritmiilor ventriculare la studiul electroziologic la pacienii cu sindrom de QT scurt de tip 15,22. La pacienii cu alte tipuri de mutaii, hidrochinidina i chinidina produc o prelungirea a QTc de mai mic amploare i mai puin reproductibil3.
Bibliograe
1. 2. 3. 4. 5. 6. Gussak I; Brugada P; Brugada J; et al. Idiopathic short QT interval: a new clinical syndrome? Cardiology 2000;94(2):99-102. Gaita F; Giustetto C; Bianchi F; et al. Short QT Syndrome: a familial cause of sudden death. Circulation 2003 Aug 26;108(8):965-70. Giustetto, C; Di Monte, F; Wolpert, C; et al. Short QT syndrome: clinical ndings and diagnostic-therapeutic implications. Eur Heart J 2006; 27:2440. Rautaharju PM; Zhou SH; Wong S; et al. Sex differences in the evolution of the electrocardiographic QT interval with age. Can J Cardiol 1992;8:690-5. Gaita, F; Giustetto, C; Bianchi, F; et al. Short QT syndrome: pharmacological treatment. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1494. Gallagher MM; Magliano G; Yap YG; et al. Distribution and prognostic signicance of QT intervals in the lowest half centile in 12,012 apparently healthy persons. Am J Cardiol. 2006 Oct 1;98(7):933-5.
38 / Grupul de lucru de Aritmii 7. Anttonen O; Junttila MJ; Rissanen H; et al. Prevalence and prognostic signicance of short QT interval in a middle-aged Finnish population. Circulation. 2007 Aug 14;116(7):714-20. Extramiana F; Maury P; Maison-Blanche P; et al. Electrocardiographic biomarkers of ventricular repolarisation in a single family of short QT syndrome and the role of the Bazett correction formula. Am J Cardiol. 2008 Mar 15;101(6):855-60. Antzelevitch, C; Pollevick, GD; Cordeiro; et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation 2007; 115:442. Brugada R; Hong K; Dumaine R; et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG. Circulation 2004 Jan 6;109(1):30-5. Tseng GN. I(Kr): the hERG channel. J Mol Cell Cardiol 2001;33:835-49. Bellocq C; van Ginneken AC; Bezzina CR; et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome. Circulation 2004;109:2394-7. Barhanin J; Lesage F; Guillemare E; et al. K(V)LQT1 and lsK (minK) proteins associate to form the I(Ks) cardiac potassium current. Nature 1996 Nov 7;384(6604):78-80. Priori SG; Pandit SV; Rivolta Iet al. A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res 2005;96:800-7. Schimpf R; Antzelevitch C; Haghi D; et al. Electromechanical coupling in patients with the short QT syndrome: Further insights into the mechanoelectrical hypothesis of the U wave. Heart Rhythm. 2008; 5:241245. Zipes; DP; Camm; AJ; Borggrefe; et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2006. Epstein AE; DiMarco JP; Ellenbogen KA; et al. ACC/AHA/HRS 2008 Guidielines f:oruDevice-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities. Circulation 2008; 117:e350-e408. Schimpf R; Wolpert C; Bianchi F; et al. Congenital short QT syndrome and implantable cardioverter debrillator treatment: inherent risk for inappropriate shock delivery. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:1273-7. Antzelevitch C. Heterogeneity and cardiac arrhythmias: an overview. Heart Rhythm 2007;7:964-72. Gussak I, Bjerregaard P. Short QT syndrome5 years of progress. J Electrocardiol 2005;38:375. Anttonen O; Vnnen H; Junttila J; et al. Electrocardiographic transmural dispersion of repolarization in patients with inherited short QT syndrome. Ann Noninvasive Electrocardiol 2008;13:295300. Wolpert C; Schimpf R; Giustetto C; et al. Further insights into the effect of quinidine in short QT syndrome caused by a mutation in HERG. J Cardiovasc Electrophysiol. 2005;16:54-8.
8.
9.
10. 11. 12. 13. 14. 15.
16.
17.
18.
19. 20. 21.
22.
GENETICA N ARITMIILE CARDIACE Fibrilaia ventricular idiopatic (boala electric primitiv) - sindromul de repolarizare precoce malign
Spitalul Clinic de Urgen Floreasca Bucureti
Radu Vtescu
Pacienii cu moarte subit cardiac (MSC) resuscitat i la care toate cauzele de brilaie ventricular (reversibile sau ireversibile, structurale sau electrice) au fost eliminate poart diagnosticul de brilaie ventricular idiopatic (sau boal electric primitiv)1-3. Se estimeaz c cca 5% din morile subite cardiace se ncadreaz n aceast categorie2. Una din primele serii publicate pe 54 de pacieni presupui cu FV idiopatic schieaz unele din caracteristicile demograce i clinice ale acestei entiti: vrsta medie ntre 30 i 40 de ani, predominena masculin (de 2,5 ori mai frecvent la barbai) i antecedentele de sincop (cel puin la 25% din pacieni)3 sau chiar de moarte subit cardiac resuscitat (mai ales n timpul somnului)4,5.
Modicri ECG
Dei prin deniie FV idiopatic nu are asociat nici o anomalie structural sau electric cunoscut, seriile raportate n ultimii ani arat constant o prevalen crescut n aceast populaie a aspectului ECG cunoscut ca ,,repolarizare precoce4-8. Aceasta este denit ca supradenivelarea puntului J de la jonciunea QRS segment ST (uneori cu aspect chiar de ,,und J) n minim 2 derivaii i este ntlnit la 2 pn la 5% din populaia normal adult (mai ales la brbaii tineri)9, mai frevent la populaia de culoare (pn la 7%)10 i la atleii de performan (pn la 15%)11. Substratul acestei modicri pare s e creterea regional a dispersiei transmurale a refractaritii ventriculare datorat alterrii repolarizrii precoce, e secundar unor anomalii intrinseci a fazei 1 a potenialului de aciune miocardic (Figura 1)12,13 e prin avansarea depolarizrii epicardice secundar invaginrii neobisnuite a brelor Purkinje pn n apropierea epicardului14. Aspectul de repolarizare precoce pe ECG se nregistreaz mult mai frecvent la supravieuitorii de MSC prin FV idiopatic, el ind raportat la 31%5, 42%8 sau chiar peste 60%6 dintre acetia. Mai mult, morfologia undei J la pacienii cu FV idiopatic pare s e aparte (de obicei mai ampl, ca o ,,cocoa terminal la
sfritul QRS, prost construit, fragmentat uneori) (Figura 2), ca i localizarea la nivelul derivaiilor infero-laterale5,6,8. Astfel, la pacienii cu FV idiopatic aceste anomalii sunt semnicativ mai frecvente n derivaiile inferioare (27% vs 8% n populaia general) i D1-aVL (13% vs 1% n populaia general), n timp ce n derivaiile V4-6 ele sunt la fel de prevalente ca n populaia general (6,7% vs 7,3)8. n general (chiar i n populaia normal), amplitudinea (vizibilitatea) modicrilor de repolarizare precoce este variabil n funcie de frecvena cardiac i raportul dintre tonusul vagal i cel simpatic, ind mai exprimate n condiii de bradicardie, stimulare vagal i hipotermie i diminund n condiii de tahicardie, stimulare simpatic i hipertermie. Un aspect particular pacienilor cu FV idiopatic este amplicarea marcat a undei J n perioadele de instabilitate electric (,,furtun aritmic), amplicare nsoit uneori chiar de apariia unui curent de leziune epicardic (supradenivelarea segmentului ST pe ECG) (Figura 2)5,6, dei coronarograa demonstrez constant lipsa leziunilor arterelor coronare sau a spasmului coronarian5.
Figura 1. nregistrrile concomitente ale ECG i PA transmembranare ale celulelor mezocardice (M) i epicardice (Epi), demonstrand relaia dintre exprimarea fazei 1 a PA epicardic i unda J pe ECG. ECG2 este derivaia V5 ECG nregistrat pe cine in vivo. ECG1 este o traseu ECG nregistrat transmural de-a lungul peretelui VS pe preparat perfuzat arterial izolat (in vitro) de la acelai cine. Ambele nregistrri ECG arat und J proeminent la jonciunea R-ST12.
Rata recidivei aritmice n grupul general al FV idiopatice este extrem de mare, variind ntre 5%5 i 12%2,3,15,16,18,19 pe an, i este mai mult dect dubl la subgrupul care prezint repolarizare precoce prin comparaie cu cei la care acest aspect ECG nu exist5,16.
Evaluarea electroziologic
Date ind descrierea relativ recent a acestui sindrom ct i numrul redus de pacieni chiar i n centrele cu experiena cea mai mare, exist puine date n
acest sens. Deoarece iniial nu se cunotea dac mecanismul anomaliilor ECG se datoreaz unei tulburri de conducere (deci a depolarizriii) sau unei tulburrii de repolarizare, primele explorri au utilizat ECG de nalt rezoluie (ECG cu semnal medianizat). Dei date mai vechi preau s indice prezena potenialelor ventriculare tardive la un procent ridicat din aceti pacieni3, date foarte recente nu identic astfel de anomalii la mai mult de 11% dintre pacienii cu FV idiopatic i repolarizare precoce5, fapt ce conrm suplimentar c anomalia primitiv aparine ntr-adevr repolarizrii7.
Figura 2. Modicri evolutive ale ECG la un pacient cu FV idiopatic. Iniial unda J este mai puin proeminent, dar naintea declanrii unui episod de FV se remarc amplicarea undei J ca i apariia unui curent de leziune epicardic5.
Unele studii au demonstrat prin studiul electroziologic la pacienii cu FV idiopatic prezena unor arii ventriculare localizate ce prezint alterri ale depolarizrii la stimularea ventricular programat17. Date recente nu au conrmat acest lucru5, dar au demonstrat ceea ce ECG de suprafa sugera deja, c originea ectopiilor ventriculare care declanez episodul aritmic este foarte frecvent situat n zona n care este localizat repolarizarea precoce5, cel mai frecvent la nivelul reelei Purkinje i mai rar la nivelul tractului de ejecie al VD20. De asemenea, la pacienii cu FV idiopatic i repolarizare precoce inductibilitatea aritmiilor ventriculare polimorfe susinute (FV/TV) la stimularea ventricular programat este mare (pn la 70%3, uneori doar la atingerea uoar cu cateterul5) i, spre deosebire de populaia general, este considerat un predictor de recuren. Antiaritmicele de clasa IA sunt singurele care au dovedit o ecien mare n eliminarea inductibilitii artimiilor ventriculare la stimularea ventricular programat21.
Atitudinea terapeutic
Datorit paucitii datelor nu se poate vorbi n acest moment dect de prolaxie secundar. Dei FV idiopatic nu a fost nc inclus n ghidurile de bun practic ale societilor de Aritmologie i/sau Cardiologie, rata extrem de mare de recidiv a evenimentelor aritmice a impus un consens general c prolaxia secundar a MSC la pacienii cu FV idiopatic necesit DAI. Datele publicate pn n prezent demonstreaz eciena acestei terapii2,3,18,19,21. Unele msuri terapeutice sunt de luat n consideraie ca tratament adjuvant. Astfel n situaiile acute de mare instabilitate electric, cu multiple episoade de FV recurent (,,furtuna electric), numeroase prezentri de caz i serii mici publicate au artat ca isoproterenolul este ecient, diminund anomaliile prezente pe ECG i prevenind recidivele. Aceste date au fost recent conrmate de analiza retrospectiv a pacienilor din cea mai mare serie publicat pn n prezent22. n ciuda dovezilor de ecien a antiaritmicelor de clas IA (m.a. chinidina) n prevenirea inductibilitii aritmilor ventriculare la stimularea ventricular programat21, datele asupra ecienei pe termen lung sunt limitate, unele studii mici artnd c antiaritmicul dovedit ecient n timpul studiului electroziologic poate preveni la 100% din pacieni recidiva aritmiilor ventriculare susinute i a MSC pe un interval mediu de urmrire de cca 9 ani23. Acelai studiu retrospectiv publicat recent conrm c administrarea chinidinei pe termen lung a redus la 0% (!!!) evenimentele aritmice la o populaie de purttori de DAI pentru prolaxia secundar a MSC la pacienii cu FV idiopatic i repolarizare precoce22. De asemenea se conrm ineciena la aceast categorie de pacienii a unor antiaritmice ,,tradiionale n aritmiile pe cord structural normal (beta-blocante, blocante ale canalelor de Ca2+). O idee nou dar nc puin explorat este eliminarea ,,trigger-ilor (i mai puin modicarea substratului) prin mapingul i ablaia transcateter a extrasistolelor ventriculare declanatoare20. Un studiu multicentric pe 27 de pacieni cu FV idiopatic care prezentau recurene aritmice frecvente n ciuda prezenei DAI a artat ca dup eliminarea focarelor declanatoare (23 n reeaua Purkinje i 4 n tractul de ejecie al VD), 24 din pacieni (89%) nu au mai prezentat recurene pe un interval mediu de urmrire de cca 2 ani20.
Bibliograe
1. 2. Wever EF, Robles de Medina EO. Sudden death in patients without structural heart disease. J Am Coll Cardiol 2004;43:1137-44. Survivors of out-of-hospital cardiac arrest with apparently normal heart. Need for denition and standardized clinical evaluation. Consensus Statement of the Joint Steering Committees of the Unexplained Cardiac Arrest Registry of Europe and of the Idiopathic Ventricular Fibrillation Registry of the United States. Circulation 1997;95:265-72.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 43 3. 4. Viskin S; Belhassen B. Idiopathic ventricular brillation. Am Heart J 1990;120:66171. Garg A; Finneran W; Feld GK. Familial sudden cardiac death associated with a terminal QRS abnormality on surface 12-lead electrocardiogram in the index case. J Cardiovasc Electrophysiol. 1998;9:642-7. Haissaguerre M; Derval N; Sacher F; et al. Sudden cardiac arrest associated with early repolarization. N Engl J Med. 2008;358:2016-23. Nam, GB; Kim, YH; Antzelevitch, C. Augmentation of J waves and electrical storms in patients with early repolarization. N Engl J Med 2008; 358:2078. Wellens, HJ. Early repolarization revisited. N Engl J Med 2008; 358:2063. Rosso R; Kogan E; Belhassen B; et al. J-point elevation in survivors of primary ventricular brillation and matched control subjects: incidence and clinical signicance. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1231-8 Goldman MJ. RS-T segment elevation in mid- and left precordial leads as normal variant. Am Heart J 1953;46:817. Littman D. Persistence of the juvenile pattern in precordial leads of healthy adult Negroes with a report of electrocardiographic survey on 300 Negro and 200 white subjects. Am Heart J 1946;32:370. Pelliccia A; Maron BJ; Culasso F; et al. Clinical signicance of abnormal electrocardiographic patterns in trained athletes. Circulation. 2000 Jul 18;102(3):278-84. Yan G-X; Antzelevitch C. Cellular Basis for the Electrocardiographic J Wave. Circulation. 1996;93:372-379. Gussak I; Antzelevitch C. Early repolarization syndrome: clinical characteristics and possible cellular and ionic mechanisms. J Electrocardiol 2000;33:299-309. Boineau JP. The early repolarization variant normal or a marker of heart disease in certain subjects. J Electrocardiol 2007;40(1):3.e11-3.e16. Champagne J; Geelen P; Philippon F; Brugada P. Recurrent cardiac events in patients with idiopathic ventricular brillation, excluding patients with the Brugada syndrome. BMC Med. 2005;3:1. Wever EF; Hauer RN; Oomen A; et al. Unfavorable outcome in patients with primary electrical disease who survived an episode of ventricular brillation. Circulation 1993;88:1021-9. Saumarez, RC; Chojnowska, L; Derksen, R; et al. Sudden death in noncoronary heart disease is associated with delayed paced ventricular activation. Circulation 2003; 107:2595. Marcus FI. Idiopathic ventricular brillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1997;8:107583. Meissner MD; Lehmann MH; Steinman RT; et al. Ventricular brillation in patients without signicant structural heart disease: a multicenter experience with implantable cardioverter-debrillator therapy. J Am Coll Cardiol 1993;21:1406-12. Hassaguerre M; Shoda M; Jas P; et al. Mapping and ablation of idiopathic ventricular brillation. Circulation. 2002;106:962-7. Belhassen B; Viskin S; Fish R; et al. Effects of electrophysiologic-guided therapy with Class IA antiarrhythmic drugs on the long-term outcome of patients with idiopathic ventricular brillation with or without the Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10:1301-12.
5. 6. 7. 8.
9. 10.
11. 12. 13. 14. 15.
16.
17.
18. 19.
20. 21.
44 / Grupul de lucru de Aritmii 22. Hassaguerre M; Sacher F; Nogami A; et al. Characteristics of recurrent ventricular brillation associated with inferolateral early repolarization role of drug therapy. J Am Coll Cardiol. 2009 Feb 17;53(7):612-9. 23. Tsai CF; Chen SA; Tai CT; et al. Idiopathic ventricular brillation: clinical, electrophysiologic characteristics and long-term outcomes. Int J Cardiol 1998;64:47-55.
GENETICA N ARITMIILE CARDIACE Sindromul Brugada

Spitalul Clinic Colentina, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti
G.A. Dan
n 1992 sindromul Brugada (SB) a fost recunoscut ca o nou entitate clinic caracterizat de modicri tipice, dar variabile n timp, ale fazei de repolarizare nregistrate n derivaiile toracice drepte i de riscul inerent de aritmii ventriculare letale. SB face parte din familia aritmiilor maligne cu mecanism monogenic i cord structural (aparent) normal. Transmiterea este autozomal-dominant cu un grad variabil de penetran genic i cu o anumit predispoziie de vrst. Inainte de descrierea, ncadrarea i elucidarea mecanismului SB au existat multiple rapoarte descriind grupe de pacieni care pot ncadrai nosologic n aceast entitate; n mod special n Asia de sud-est exist o distribuie endemic ncadrat anterior n termenul generic de Sudden Unexplained Death Syndrome(SUDS) sinonim cu diferite porecle regionale (bangungot n Filipine i Laos, LaiTai n Tailanda, pokkuri n Japonia etc.), asociate uneori cu o conotaie mistic. Importana deosebit a SB rezid, pe de o parte, n faptul c este una din cauzele principale de moarte subit cardiac (MSC) la tineri implicnd protecie prin implantarea unui debrilator (ICD), iar pe de alt parte prin conotaia pe care SB o are n cunoaterea mecanismului molecular al aritmiilor i al funcionrii canalelor ionice cu proiecie n nelegerea intei moleculare a medicamentelor antiaritmice. SB poate ncadrat n familia n cretere a bolilor de canale ionice (canalopatii). Mecanismele electroziologice incriminate n aritmogeneza SB au fost prezentate ntr-un volum anterior1. n materialul de fa vom prezenta cteva elemente actualizate privind diagnosticul, aspectele genetice i epidemiologice i spectrul clinic din SB.
Diagnosticul sindromului Brugada

Diagnosticul SB se bazeaz pe asocierea unui fenotip electrocardiograc caracteristic cu documentarea unor caracteristici clinice personale sau familiale orientnd spre riscul aritmic malign. Electrocardiograma pacientului cu SB are un pronunat caracter dinamic oscilnd ntre normal i aspectul complet denumit tipul 1 electrocardiograc. Aceast tranziie poate spontan sau indus de condiii ambientale, farmacologice, de tonus vegetativ etc. Din cauz c alte fenotipuri electrice ale SB (tipul 2 i 3 electrocardiograc) au un mare grad de
nespecicitate, diagnosticul se pune doar n prezena tipului 1 (spontan sau provocat). In 2005 un comitet de experi condus de Charles Antzelewitch a iniiat un consens pentru diagnosticul i managementul pacientului cu SB2. Conform acestuia diagnosticul SB implic un criteriu obligatoriu electrocardiograc + cel puin nc un criteriu clinic (Tabelul 1).
Tabelul 1. Diagnosticul sindromului Brugada
Criteriu obligatoriu Aspect electrocardiograc tip 1 - n cel puin 2 derivaii drepte (V1-V3) - spontan sau provocat farmacologic Cel puin un criteriu clinic Fibrilaie ventricular Tahicardie ventricular polimorf MSC sub 45 ani la un membru al familiei Aspect ecg tip 1 la membrii familiei Tahicardie ventricular inductibil la stimulare programat Sincop Respiraie agonic nocturn
Din pcate, sensibilitatea criteriilor de mai sus pentru a depista indivizii afectai este suboptimal; doar n prezena mutaiei genetice SCN5A sensibilitatea acestor criterii atinge 77%3. Electrocardiograma de tipul 1 este caracterizat de supradenivelare ST convex superior (coved ST) de cel puin 0,2 mV, urmat de und T negativ, asociind uneori bloc complet sau incomplet de ramur dreapt. Tipurile 2 i 3 de electrocardiograme sunt caracterizate de un segment ST concav superior (saddle-back type), cu aspect de pseudo-bloc de ramur dreapt, asociind (tipul 2) sau nu (tipul 3) supradenivelare de ST; aceste tipuri sunt mult mai prevalente, dar, aa cum am artat, nu sunt diagnostice (Figura 1).
Figura 1. Comparaie ntre tipurile 2, 3 de ecg i tipul 1 (diagnostic) din sindromul Brugada.
Fenotipul electrocardiograc (ecg) diagnostic al SB poate demascat, atunci cnd electrocardiograma bazal este normal sau nondiagnostic, prin intervenii farmacologice (Tabelul 2) sau prin ageni vagotonici sau febr4-7.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 47 Tabelul 2. Manevre farmacologice pentru demascarea fenotipului electrocardiograc diagnostic n SB
Medicament (aprobat) Ajmalina (Europa) Flecainida (Europa) Pilsicainida (Japonia) Procainamida (Statele Unite) Administrare 1 mg/kgc/5 minute, IV 2 mg/kgc/10minute, IV, 400 mg PO 1 mg/kgc/10 minute, IV 10 mg/kgc/10 minute, IV
Tabelul 3. Condiii clinice care pot mima SB (TEVD: tract de ejecie al VD; ARVD: displazia/ cardiomiopatia aritmogen de VD)
Bloc de ramur dreapt (sau stng, atipic) Hipertroe ventricular stng Infarct miocardic acut Miocardita acut Infarct ventricular drept Anevrism aortic disecant Tromboembolism pulmonar acut Anomalii ale sistemului nervos central Anomalii ale sistemului nervos vegetativ Distroa muscular Duchenne Ataxia Friedreich Deciena tiaminic Hipercalcemia Hiperpotasemia Intoxicaia cocainic Intoxicaia alcoolic Tumori mediastinale care comprim TEVD ARVD
Manevra farmacologic nu este indicat la pacientul care are deja tipul 1 ecg n condiii bazale din cauza lipsei de informaie diagnostic/prognostic suplimentar, ca i a riscului aritmic2. Prognosticul indivizilor cu aspect ecg tip 1 spontan este identic cu al acelora la care aspectul este provocat farmacologic8. Tipul 1 de electrocardiogram are o corelaie excelent cu inductibilitatea de tahicardie ventricular la stimularea programat ca i cu intervenia adecvat a ICD; acest tip spontan aduce un risc de MSC de 7,7 ori mai mare pe durata vieii pacientului9. Caracterul dinamic i fugace al electrocardiogramei face util monitorizarea temporar a pacientului suspectat, utiliznd Holter cu 12 canale sau dispozitive implantabile cu bucl de memorie (ILR). Interesant, o metod simpl i ecient de demascare a aspectului electrocardiograc este monitorizarea dup un prnz copios; n acest fel se folosete creterea ziologic post-prandial a tonusului vagal. Fenomenul a fost semnalat din anii 90 de ministerul tailandez pentru sntate care atrgea atenia asupra asocierii creterii riscului de SUDS cu consumul de orez glutios (sticky rice) sau carbohidrai10. O alt metod pentru
demascarea aspectului electrocardiograc este plasarea electrozilor precordiali drepi cu un spaiu intercostal sau dou mai sus. In ciuda acceptrii generale pentru aceast manevr nu posedm la acest moment suciente argumente pentru a exclude posibilitatea unor rezultate fals pozitive. Medicul practician trebuie s manifeste pruden diagnostic n faa unei electrocardiograme suspecte, deoarece condiiile clinice care pot mima SB sunt numeroase (Tabelul 3).
Tabelul 4. Medicamente care pot induce aspect ecg de tip Brugada2
I. Medicamente antiaritmice 1. Blocante ale canalelor de Na Antiaritmice clasa IC ecainida, propafenona, pilsicainida) Antiaritmice clasa IA (ajmalina, procainamida, disopiramida, cibenzolin) 2. Blocante ale canalelor de calciu Verapamil 3. blocante Propranolol etc. II. Medicamente antianginale 1. Blocante de canal calcic Nifedipina, diltiazem 2. Nitrai Isosorbide dinitrate, nitroglicerina 3. Deschiztori ai canalelor de potasiu Nicorandil III. Medicaie psihotrop 1. Antidepresive triciclice Amitriptilina, nortriptilina, desipramina, clomipramina 2. Antidepresive tetraciclice Maprotilina 3. Fenotiazine Perphenazina, cyamemazina 4. Inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei Fluoxetina IV. Alte medicamente Dimenhidrinat
Uneori aspectul electrocardiograc al SB apare dup conversia electric, pentru perioade limitate la maximum cteva ore; nu se tie la acest moment dac acest aspect demasc purttori ai mutaiei genice11,12. Pe de alt parte, o serie de medicamente pot induce un aspect ecg de tip Brugada (Tabelul 4). Nici n aceste cazuri nu este clar dac cei care dezvolt modicarea au o predispoziie genetic. O capcan diagnostic o poate reprezenta atletul de performa la care ecg poate preta la confuzia cu tipul Brugada 1; n acest caz, ns, nu se observ supradenivelarea tipic a SB ci o supradenivelare ascendent realiznd un umr la emergena undei T i nu imediat dup QRS (genernd un aspect de bloc de ramur dreapt), aa cum se vede n SB (Figura 2). Trebuie fcut o diferen ntre
individul simptomatic cu aspect ecg caracteristic i individul asimptomatic cu acelai aspect; 40% din prima categorie vor avea un episod de tahicardie polimorf sau MSC n urmtorii 2-3 ani, n timp ce aceste evenimente nu apar la indivizii asimptomatici7. Electrocardiograma pacientului cu SB mai poate avea i alte modicri cum ar moderata prelungire a intervalului QT, ca i a intervalului PR, pe seama prelungirii intervalului HV. Aceste modicri, aprute mai ales la cei cu mutaii genetice SCN5A, nu trebuie s surprind att timp ct aceeai gen este afectat n mai multe sindroame monogenice, diferite de SB (v.infra).
Figura 2. Electrocardiograma unui atlet antrenat; supradenivelare diferit de a SB din V1 pn n V6 dar fr aspectul caracteristic al tipului 1 Brugada (Antzelevitch i colaboratorii)2.
Genetica i epidemiologia sindromului Brugada

Exist un numitor comun n genetica SB, dar i numeroase diferene interindividuale ntre cei afectai, ceea ce confer o mare heterogenitate sindromului. Elementul comun este reprezentat de semnicaia electroziologic a mutaiei genetice: depresia sever a fazei 0 a potenialului de aciune prin alterarea curentului intracelular de sodiu, principala component a fazei 0 pentru celulele miocardice adulte. Aadar mutaia, indiferent de locusul ei, determin o pierdere de funcie (loss-of-function). Prima gen individualizat i distinct de SB a fost SCN5A, responsabil de sinteza subunitii a canalului cardiac de sodiu. Aproape 100 de mutaii au fost descrise la acest nivel, dar cu aceeai consecin comun, diminuarea funciei canalului de sodiu, att timp ct pentru buna funcionare a acestuia este nevoie de integralitatea tuturor celor 4 subuniti ale canalului. Defeciunea poate determina e anomalii de sintez i/sau de procesare fcnd
ca proteinele s nu poat transportate de la nivelul reticulului endoplasmic, e sinteza unor proteine ale canalului de sodiu care impun alterri semnicative n kinetica sistemului de pori ale canalului13. SB mai poate i rezultatul unor mutaii de tip loss-of-function la nivelul genei GPD1-L care codeaz glicerol-3 -fosfat dehidrogenaza 1 like protein. Afectarea alelic a SCN5A a fost descris anterior n sindromul LQT3 (una din formele sindromului Romano-Ward). n acest caz ns, datorit locului diferit al mutaiei, efectul electroziologic este diferit, de tip gain-of-function, implicnd augmentarea curentului de sodiu. Afectri morfologice similare cu cele din displazia aritmogen de ventricul drept (ARVD)14 i cardiomiopatia dilatativ9 pot ntlnite n SB, iar mutaii ale SCN5A au fost descrise n tulburrile progresive de conducere intraventricular i n boala de nod sinusal. Aa cum spuneam SB se caracterizeaz printr-o mare heterogenitate fenotipic. Dei majoritatea cazurilor apar sporadic, n 50% exist o agregare familial. Unii au considerat SB ca pe o form frust de ARVD; identicarea a cel puin 5 loci diferii pentru mutaiile din ARVD8 pare s stabileasc o separaie ntre cele dou aritmopatii genetice. Dei 65% dintre mutaiile SCN5A se pot asocia cu fenotipul BS, heterogenitatea fenotipic i penetrana genic diferit fac ca estimarea riscului s poat fcut doar dup aplicarea criteriilor clinice descrise n subcapitolul precedent. Sindromul Brugada este responsabil de 4% din morile subite cardiace i de circa 20% din morile subite la subieci cu inima normal structural. SB este principala cauz de moarte cardiac la brbaii n a treia decad de via n regiunile endemice. Prevalena real a SB este greu de estimat din cauza faptului c ea depinde de relevarea aspectului ecg, iar acesta este uctuant; doar tipul 1 este diagnostic pentru SB. In Orientul Mijlociu, unele zone din Asia, America de nord i Japonia se nregistreaz prevalene mai mari i n cretere. n Japonia, de exemplu, pe baza unor evaluri prospective a fost notat o prevalen de 2,7 pentru ecg de tipul 115. Priori i colaboratorii8 au analizat datele existente i au ajuns la concluzia unei prevalene mondiale de 1; totui dac se iau n consideraie cazurile din studiile prospective (cca. 244,000 de cazuri) prevalena poate dubl. n Europa prevalena estimat este de 0,2. n arii endemice (Asia de sud-est) prevalena SUDS (care este sinonim cu SB) poate atinge 3%. Dei SB este o boal autozomal dominant, din motive insucient elucidate raportul brbai/femei este de 8:1; mai mult, femeile simptomatice dezvolt un fenotip atenuat (au probabilitate mai mic de a dezvolta un ecg tip 1, de inductibiliate de tahicardie ventricular la stimularea programat sau amplitudine mai mic a supradenivelrii de ST). Interferena hormonal pare probabil; castrarea poate duce la dispariia apariiei tipului 1 de ecg16. n acest context sexul masculin este el nsui un factor de risc, crescnd de 5,5 ori riscul de MSC la purttorii SB.
Caracteristici clinice
Apariia clinic a SB este notat n decada a cincea de via, dar n literatur spectrul de apariie se ntinde de la copilria mic pn la vrsta senectuii. Debutul n copilrie este excepional, dar descoperirea la vrste tinere a tipului 1 de ecg la pacieni care au avut sincope pare s indice o form agresiv de boal8. Debutul fenotipic dup pubertate pare s sublinieze importana factorului hormonal (vide supra). Aprecierea exact a caracteristicilor epidemiologice ale SB este grevat de doi factori de eroare. Primul este reprezentat de procentul mic de subieci detectai naintea unui episod de MSC. Al doilea deriv din lipsa considerrii cauzale a SB dup un episod de MSC. Considerat iniial drept o canalopatie de extrem malignitate se pare, totui, c majoritatea evenimentelor nu sunt letale, iar nainte de decada a asea doar 10% din cazuri sunt mortale17 (Figura 3)
Figura 3. Incidena relativ a pacienilor cu SB simptomatic i asimptomatic i frecvena pacienilor cu eveniment aritmic (Paul i colaboratorii, European Heart Journal, 2007).
Riscul individual este cel mai bine apreciat din asocierea caracteristicilor clinice i a aspectului ecg (Figura 4).
Figura 4. Aprecierea riscului n SB, dup Priori17.
Expresia clinic a SB, sincopa sau MSC, poate precipitat de o mare varietate de circumstane, mare parte dintre ele sugernd o imbalan autonom, cu creterea tonusului parasimpatic i scderea celui simpatic; n aceste condiii scade producia de AMPc cu impact asupra fosforilrii canalelor i creterii heterogenitii electrice spaiale aritmogenice18. Majoritatea episoadelor au fost descrise n timpul somnului sau n repaus. Aa cum am mai artat, precipitarea poate indus dup mese copioase sau dup ingestia de alcool. Febra mare poate, de asemenea, demasca fenotipul Brugada datorit dependenei inactivrii canalului de sodiu de temperatur2. Aa cum am vzut, diagnosticul diferenial al SB este departe de a simplu i presupune trecerea n revist a unei lungi liste de boli i intervenii terapeutice. O cheie diagnostic, pe lng aspectul morfologic tipic, este tocmai caracterul uctuant-dinamic al modicrii electrice asociat mai puin altor entiti. nregistrarea ambulatorie electrocardiograc (Holter) poate releva aspectul ecg tip 1 cu apariie dinamic, mai ales n timpul somnului. Totui, uneori, de exemplu dup conversia electric (extern sau prin debrilatorul implantabil), se poate nregistra pentru cteva ore un aspect Brugada-like; nu tim la acest moment dac acest fenomen evideniaz purttori ai mutaiei. Tradiional SB este considerat o aritmopatie canalopatic monogenic pur, excluderea unui substrat organic fcnd parte din arsenalul diagnostic. Totui, date recente din literatur tind s zdruncine acest concept exclusivist. Diferite metode de evaluare au demonstrat c pacienii cu aspect ecg tipic pentru SB pot avea alterri brotice endomiocardice i mai ales afectri brotice ale tractului de ejecie al ventriculului drept19. Devine tot mai interesant acreditarea ideii conform creia modelul de ecg tip Brugada este expresia comun a unei polietiologii care include att afectarea genetic, ct i broza sau inamaia. Evaluarea imagistic de rutin a SB (mai ales prin rezonan magnetic nuclear) este considerat justicat de ctre unii20. Modelul ecg tipic din SB poate s se intersecteze cu alte anomalii electrice cu sau fr determinism genetic demonstrat. Un exemplu este reprezentat de sindromul de repolarizare precoce (SRP) ntlnit la atleii de performan. n acest caz supradenivelarea de ST este mai pronunat, mai lateralizat (V3-V4) i asociaz un QRS ngust. SRP este considerat o entitate benign care dispare n cteva luni de la ncetarea antrenamentului de performan. Dei asocierea cu mutaia SCN5A nu a fost evaluat, autoritile medicale recomand oprirea temporar a sportului de performan i evaluarea n cteva luni. O alt intersecie este reprezentat de asocierea SB cu sindromul de QT scurt. n acest caz este vorba de o canalopatie heterogen care afecteaz structurile auxiliare ale canalului de calciu de tip loss of function, iar substratul aritmogenic poate comun cu al SB i anume creterea dispersiei de refractaritate miocardic transmural. O relativ recent evaluat asociere cu SB este reprezentat de alungirea intervalului PR. Un interval PR mai lung de 210
ms i/sau un interval AH mai mare de 60 ms pot considerate predictive pentru mutatia SCN5A la un pacient cu ecg tip Brugada. Curentul de sodiu este critic pentru sistemul de conducere; este probabil c cel puin o parte din pacienii cu boal Lev-Lenegre (considerat iniial drept degenerescen primitiv a esutului de conducere) sunt purttori ai unei mutaii de tip loss of function de tip SCN5A. O alt asociere interesant este remarcat cu aritmiile supraventriculare. n aproape o cincime din pacienii cu SB i indicaie de ICD se remarc prezena concomitent a brilaiei atriale; pe lng conotaia prognostic i diagnostic, prezena aritmiei atriale pune probleme deosebite pentru programarea ICD. O problem important pentru evaluarea prognostic i atitudinea terapeutic la pacientul cu SB este stabilirea rolului stimulrii programate i a inductibilitii tahicardiei ventriculare din timpul studiului electroziologic (SEF). Din pcate, aa cum am vzut, pentru muli parametri de risc ai MSC, predicia pozitiv a SEF este extrem de limitat, ceea ce limiteaz serios valoarea de straticare a acestui examen (Tabelul 5).
Tabelul 5. Valorile predictive pozitive i negative ale SEF n diferite evaluri din sindromul Brugada
Studiul (autorul), revista Brugada, Circ 2002 Priori, Circ 2002 Brugada, JCE 2003 Eckardt, Circ 2005 Valoarea predictiv pozitiv 13 % 14 % 12.1 % 5.46.6 % Valoarea predictiv negativ 99 % 86 % 97.2 % 95.796.4
Atitudinea practic a managementului pacientului cu SB depinde de contextul clinic n care se ncadreaz pacientul, dup cum urmeaz2: Pacientul simptomatic (cu ecg tip 1 spontan sau indus farmacologic): episod de oprire cardiac resuscitat: indicaie de ICD i evaluare electroziologic pentru evaluarea unor aritmii supraventriculare (clasa I de indicaie) episod sincopal sau convulsiv sau respiraie agonic nocturn: patologie extracardiac prezent: evaluare patologie extracardiac absent: indicaie de ICD i evaluare electroziologic pentru evaluarea unor aritmii supraventriculare (clasa II de indicaie) Pacient asimptomatic (cu ecg tip 1 spontan sau indus farmacologic): istoric familial sugestiv pentru SB: studiu electroziologic (clasa II de indicaie) pozitiv: ICD (clasa II de indicaie) negativ: urmrire
fr istoric familial sugestiv: ecg tip 1 spontan: SEF (clasa II de indicaie) pozitiv: ICD (clasa II de indicaie) negativ: urmrire ecg tip 1 indus farmacologic: urmrire
Bibliograe
1. Dan G.A. Tahicardii ventriculare idiopatice maligne De la mecanismul genetic i molecular la cel celular. n Progrese n Cardiologie Coordonator L. Gherasim 2002, Ed. Infomedica; 265-284 Brugada Syndrome. Report of the Second Consensus Conference. Endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111:659-670 Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Clinical and genetic heterogeneity of right bundle branch block and ST-segment elevation syndrome: a prospective evaluation of 52 families. Circulation 2000; 102:2509-2515 Brugada P, Brugada J, Brugada R. Arrhythmia induction by antiarrhythmic drugs. Pacing Clin Electrophysiol 2000; 23:291-292 Brugada R, Brugada J, Antzelevitch C, Kirsch GE, et al. Sodium channel blockers identify risk for sudden death in patients with ST-segment elevation and right bundle branch block but structurally normal hearts. Circulation 2000; 101:510-515 Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S, et al. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 1996; 27:1061-1070 Antzelevitch C, Brugada R. Fever and Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol 2002;25:1537-1539 Brugada P, Brugada R, Antzelevitch C, Brugada J. The Brugada syndrome. Arch Mal Coeur 2005; 98:115-122 Fowler SJ, Priori SG. Clinical spectrum of patients with a Brugada ecg. Curr Opp Cardiol 2008; 24:74-81l Nimmannit S, Malasit P, Chaovakul V, et al. Pathogenesis of sudden unexplained nocturnal death (lai tai) and endemic distal renal tubular acidosis. Lancet 1991; 338:930932 Kok LC, Mitchell MA, Haines DE, et al. Transient ST elevation after thoracic cardioversion in patients with hemodinamically unstable ventricular tachyarrhythmia. Am J Cardiol 2000;85:878-881 Gurevitz O, Lipchenca I, Yaacoby E, et al. ST-segment deviation following implantable cardioverter debrillator shocks: incidence, timing, and clinical signicance. Pacing Clin Electrophysiol 2002;25:1429-1432 Grant AO. Electrophysiological Basis and Genetics of Brugada Syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16: S3-S7 Olson TM, Michels VV, Ballew JD, et al. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial brillation. JAMA 2005; 293:447-454 Tsuji H, Sato T, Morisaki K, Iwasaka T. Prognosis of subjects with Brugada type electrocardiogram in a population of middle-aged Japanese diagnosed during a health examination. Am J Cardiol 2008; 102:584-587
2.
3.
4. 5.
6.
7. 8. 9. 10.
11.
12.
13. 14. 15.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 55 16. Matsuo K, Akahoshi M, Seto S, Yano K. Disappearance of of the Brugada-type electrocardiogram after surgical castration: a role for testosterone and an explanation for the male predonderance. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26:1551-1553 17. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural history of Brugada syndrome. Insights for risk stratication and management. Circulation 2002; 105:1342-1347 18. Wichter T, Matheja P, Eckardt L, et al. Cardiac Autonomic Dysfunction in Brugada Syndrome. Circulation. 2002;105:702-706 19. Coronel R, Casini S, Koopmann TT, et al. Right ventricular brosis and conduction delay in a patient with clinical signs of Brugada syndrome: a combined electrophysiological, genetic, histopathologic, and computational study. Circulation 2005; 112:27692777 20. Papavassiliu T, Wolpert C, Fluchter S, et al. Magnetic resonance imaging ndings in patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15:1133-1138
GENETICA N ARITMIILE CARDIACE Progrese n diagnosticul i managementul cardiomiopatiei hipertroce

Mihaela Grecu
Institutul de Boli Cardiovasculare Iai Prof. Dr. George I. M. Georgescu
Introducere Aspecte genetice Fiziopatologia molecular Relaia genotip-fenotip Managementul pacienilor n practica clinic Straticarea riscului i moartea cardiac subit Concluzii
Introducere
Cardiomiopatia hipertroc (CMH) este cea mai frecvent boal cardiovascular genetic, cu o prevalen de 0,2% n toate seriile publicate1,2. Este o afeciune a miocardului, caracterizat prin hipertroe ventricular stng (HVS) ce nu poate explicat de hipertensiune, stenoz aortic sau amiloidoz, asimetric, de obicei cu prinderea septului interventricular3-6. Hipertroa ventricular este asociat cu disfuncie diastolic, funcie sistolic conservat, i n aproximativ 25% din cazuri obstrucie dinamic de tract de ejecie de ventricul stng. Dei HVS (grosimea peretelui ventricular mai mare de 15 mm) este cea mai caracteristic expresie morfologic a bolii, exist o variabilitate important a severitii la prezentare i boala poate prezent chiar n absena hipertroei detectabile macroscopic3-6. Histopatologic, CMH se caracterizeaz prin hipertroe i dezorganizare structural, la care se asociaz broza intersiial3. Spectrul clinic este larg, variind de la pacieni asimptomatici pe tot parcursul vieii pn la pacieni cu simptome severe: sincop, insucien cardiac congestiv, brilaie atrial i moarte subit cardiac (MSC), aceasta din urm putnd prima manifestare a bolii4-6. n unele serii CMH este principala cauz de MSC la pacienii tineri i la spotivi n timpul efortului7,8.
Aspecte genetice
CMH este o boal familial n peste 50% din cazuri, cu transmitere autozomal dominant i penetraie aproape complet, dei inuenat de sex i vrst5,6,9. Au fost identicate peste 400 de mutaii diferite n 13 gene responsabile pentru codarea proteinelor sarcomerului cardiac, motiv pentru care CMH este considerat o boal idiopatic a sarcomerului6,9-19. Majoritatea mutaiilor au fost identicate n urmtoarele gene: patru gene care codeaz proteinele lamentului gros izoformele beta i alfa ale lanurilor grele de miozin (MYH7- i MYH6-) i lanurile uoare (regulatorii i eseniale) ale miozinei ventriculare (MYL2 i MYL3); cinci gene ce codeaz structura lamentelor subiri -actin (ACTC), -tropomiozin (TPM1), troponina T cardiac (TNNT2), troponina I (TNNI3) i troponina C (TNNC1); dou gene care codeaz proteinele conectoare: proteina C care leag miozina (MYBPC3) i titina (TTN); i dou gene care codeaz proteinele benzii Z: teletonina (TCAP) i proteina muscular LIM (CRP3)9,10. n ultima perioad au fost descoperite mutaii mai rare ce codeaz proteinele asociate ca vinculina i metavinculina20,21 (Tabelul 1).
Tabelul 1. Genele implicate n CMH
Gena Lanul greu de -miozin Lanul greu de -miozin Lanul uor regulator de miozin Lanul uor esential e miozin -actina -tropomiozina Troponina T Troponina I Troponina C Proteina C ce leag miozina Titina Teletonina Proteina muscular LIM Simbol MYH7 MYH6 MYL2 MYL3 ACTC TPM1 TNNT2 TNNI3 TNNC1 MYBPC3 TTN TCAP CRP3 Locus pe cromozom 14q12 14q12 12q24.3 3p21 15q14 15q22.1 1q32 19q13.4 3p 11p11.2 2q24.3 17q12 11p15.1
Majoritatea pacienilor cu CMH prezint mutaii la nivelul genelor care codeaz lanul greu de miozin (MYH7) i proteina C care leag miozina (MYBPC3), ecare din ele ind responsabil de 30-40% din genotipurile indexate6,9,11. Mutaii ale genelor TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC, MYL2 i MYL3 au fost gsite n 1-5% din cazuri11-17, n timp ce celelalte mutaii prezentate au fost raportate n foarte puine cazuri. Rata de detecie a mutaiilor este n momentul de faa de aproximativ 60-70% din cazurile studiate9,11.
Din cele 400 de mutaii cunoscute, mai mult de 150 mutaii implic gena care codeaz proteina C de legare a miozinei, situat pe cromozomul 11. Aceste mutatii au fost localizate toate pe toat lungimea genei, i sunt responsabile de producerea unei proteine incomplete (prin deleie, inserie i mutaie de tip splice site), mutaiile de tip misense ind mai rar ntlnite. Aceste mutaii sunt cele mai frecvente (44%), ind cauza a 26% din CMH. n jur de 200 de mutaii au fost descoperite pe gena MYH7 de pe braul lung al cromozomului 14. Spre deosebire de mutaiile de pe gena MYBPC3, acestea sunt exclusiv de tip missense, dei au fost ntlnite i cazuri de deleii de codoni (del Lys847, del Glu883, del Glu927, i del Glu 930)9. Mutaiile din aceast gen reprezint 40% din totalul mutaiilor descoperite i determin 25% din cazurile de CMH11. Mutaiile din genele TNNT2 i MYL2 sunt localizate de-a lungul secvenei de codare, n timp ce la nivelul genei TNNI3 toate mutaiile, cu excepia uneia, apar n exonii 7 i 89. Dovezile indic faptul c rata mutaiilor necunoscute (cele care nu au fost identicate anterior dar nu pot considerate de novo) este de 60-80% n una din cele dou gene, MYH7 i MYBPC3, depinznd de populaia testat. Aceasta este cauza pentru care majoritatea mutatiilor din CMH sunt de tip aleator, ind specice unei singure familii. Pe de alta parte, numeroase reziduri au fost identicate n ecare gen ca poteniale hot spoturi pentru mutaii, cum ar Arg403, Arg453,Arg663, Glz741, Arg719, i Asp778 n gena MYH7; Arg502 i splice acceptor site variant IVS20-2: a > g n gena MYBPC3 i codonul Arg92 n gena TNNT2 i codonul Arg58 n gena MYL29.
Fiziopatologie molecular
Sarcomerul prezint o structur complex, cu multiple situsuri de interaciune ntre proteinele constituiente, neind cunoscut mecanismul prin care o singur mutaie poate determina apariia bolii. Au fost incriminate numeroase mecanisme, majoritatea legate de contracia muscular. Dup depolarizare, calciul intracelular se leag de complexul troponinic, determinnd legarea capului miozinei de actin, i dup hidrolizarea adenozin trifosfatului (ATP), naintarea acestuia n lungul lamentului subire; lamentele subiri i groase ptrund unele n celelalte cu scurtarea sarcomerului realiznd astfel contracia muscular. Funcia proteinei C care leag miozina este nc neclar, dar se presupune c ar juca un rol n procesul de asamblare a lamentului gros, prin legarea de lanul greu al miozinei i de titin, i de asemenea s prezinte i o funcie regulatorie22. Majoritatea mutaiilor heterozigote sunt de tip missense, n special pe gena MYH7, cu producerea unei proteine mutante prin substituirea unui aminoacid.
Aceast protein este incorporat n sarcomer, unde poate interfera cu proteina nativ, jucnd rolul de polipeptid toxic cu efect dominant negativ23. Rezultatul acestei ncorporri este o malfuncie a sarcomerului i/sau o asamblare defectuas, conducnd la dezorganizarea sarcomerului. Pe de alt parte, identicarea mutaiilor nule (frame-shift i nonsense), n mod particular pe gena MYBPC3, sugereaz haploinsucien, datorat unei copii instabile i/sau a unei proteine incomplete ce nu poate incorporat n sarcomer9. Studii efectuate pe modele animale au artat c reducerea sensibilitii pentru calciu determin reducerea interaciunii dintre actin i miozin i n consecin hipocontractilitate24. Reducerea contractilitii determin o cretere a produciei de kinaze semnalizatoare de stres i a factorilor troci, care mpreun promoveaz hipertroa miocardic. Aceast cronologie a evenimentelor este susinut de faptul c disfuncia diastolic precede hipertroa ventricular25. Pe de alt parte, exist modele asociate cu activitate ATPazic crescut n miozin cu interactiune crescut actin/miozin, care conduce la hipercontractilitate23,26. O consecin a acestei hipercontractilitati este creterea travaliului i a consumului de energie cardiac care conduce la epuizare energetic i moartea miocitelor cu nlocuirea acestora prin broz. Recent a fost raportat c supraexpresia genei mutante umane cMyBP-C la Drosophila se asociaz cu inhibarea unor gene ce codeaz proteinele sarcomerului i cu modicri n expresia genelor implicate n diverse procese metabolice, ceea ce intrete ipoteza depleiei de energie27. Contradiciile observate la modelele animale i multitudinea de teorii care au fost avansate pentru cercetare, sunt dovezi ale complexitatii CMH i ale multitudinilor mecanisme implicate n ziopatologia sa.
Relaia genotip-fenotip
Diversitatea genetic important implicat n CMH att alelic (intragenic) ct i nonalelic (intergenic) este acompaniat de variabilitate n expresia fenotipic. Mutaiile din CMH sunt de obicei de tip privat (sunt unice pentru o singur familie) i expresia clinic (fenotipul) poate varia la indivizii aceleiai familii care prezint aceeai mutaie. Bazat de relaia genotip-fenotip a devenit evident faptul c defectul genetic responsabil pentru CMH poate un marker important de prognostic, innd cont c unele mutaii sunt favorabile, benigne cu pronostic bun, n timp ce alte mutaii sunt maligne i au un pronostic prost6,28-30. Pentru gena MYH7, fenotipul variaz considerabil n functie de mutaia implicat: Val606Met are un fenotip benign, n timp ce Arg403Gln i Arg719Gln
sunt asociate cu o rat scazut de supraveuire, penetraie complet la adulti i un grad important de hipertroe29-32. n majoritatea cazurilor, mutaii ale genelor MYBPC3 (InsG719) i -tropomiozin (Aspl175Asn) prezint un pronostic favorabil6. Mutaiile genei TNNT2 sunt de obicei asociate cu un fenotip sever, relativ omogen pentru diferite mutaii, caracterizat printr-o inciden crescut a MSC, n special la pacienii tineri, n ciuda unei hipertroi moderate29-30. Aceste mutaii determin un prognostic prost, independent de gradul hipertroei33-34. Substratul tahicardiilor ventriculare pare s e dezorganizarea structurii i ultrastructurii miocardice. Pacienii cu mutaii ale genei troponinei T prezint frecvent arii ntinse de dezorganizare miocitar, care par s e responsabile de aritmiile maligne ce induc MSC34. Pe lng mutaiile cauzale, exist i ali factori implicai n modicarea expresiei fenotipice a CMH. Acetia pot factori de mediu (efortul zic i tensiunea arterial) sau alte caracteristici genetice ale individului,cum ar genele modicatoare. Dintre acestea un rol important pare sa e jucat de polimorsmele genetice legate de sistemul renin angiotensin- aldosteron35. Inuena genelor modicatoare asupra morfologiei CMH este ntrit de variabilitatea mare a expresiei bolii la indivizii din aceeai familie care prezint aceeasi mutaie. innd cont de cunotinele actuale, ar prematur s tragem o concluzie ferm referitor la legtura dintre mutaia unei gene i un fenotip specic, datele clinice ind bazate pe mutaii particulare ntr-un numr mic de familii ce au fost studiate.
Managementul pacienilor n practica clinic

n lumina progreselor importante n cunoasterea bazelor genetice ale CMH, este important s implementm o strategie optim de management a acestui grup de pacieni. Faptul ca CMH este o boal genetic a crei prim manifestare poate MSC, ridic att probleme clinice ct i etice n managementul acestor pacieni. n acest context este esenial s se stabileasc un diagnostic ntr-un stadiu precoce, s se realizeze straticarea riscului i implementarea strategiilor de prevenie a MCS, s se promoveze sfatul genetic al pacienilor i screeningul familiilor lor. HVS dovedit ecocardiograc este cel mai utilizat criteriu de diagnostic, dei corelaiile genotip-fenotip au artat ca mutaiile din CMH pot nsoite de orice grosime a pereilor VS, inclusiv valori normale4-6,36,37. Astfel, testarea ADN, ce pune n eviden mutaii patologice, este singura modalitate de diagnostic de certitudine a CMH, chiar n absena manifestri-
lor clinice de boal. Testarea genetic a fost pn n momentul de fa limitat n practica clinic, datorit, n parte dicultilor inerente bolii (heterogenitii genetice importante i prevalenei sczute a ecrei mutaii) i n parte datorit complexitii mijloacelor tehnicelor de laborator necesare extrem de costisitoare. n momentul de faa analizele moleculare sunt realizate ntr-un numr restrns de laboratoare, ind un proces costisitor fr implicare nanciar din partea statului n majoritatea statelor europene. Exist ns suciente dovezi clinice care s susin genotiparea de rutin a celor mai importante gene implicate n patogeneza CMH. innd seama de heterogenitatea genetic a bolii i de faptul c nu exist o mutaie predominant n oricare gen implicat, diagnosticul molecular al pacientilor ar trebui s nceap cu secvenarea direct a celor dou gene cel mai frecvent implicate MYH7 i MYBPC3, ecare din ele ind responsabil de aproximativ 40% din cazurile de boal9. Dac n aceste gene nu se gasete nici o mutaie, se recomand secvenarea TNNT2, TNNI3, MYL2,MYL3, TPM1 i ACTC care poate identica nc 10-20% din mutaii11,36,37. Screeningul altor gene n afar de cele menionate mai sus nu este recomandat de rutin. n 30-50% din familiile cu CMH care au fost studiate nu au fost identicate mutaii4,5,37. Acest lucru nu exclude diagnosticul de CMH, dar sugereaz implicarea unei alte gene, neidenticat pn acum. n aceste cazuri este important s excludem bolile care mimeaz CMH, cum ar cardiomiopatiile metabolice, boal Anderson-Fabry cauzat de mutaia genei galactozidazei, HVS asociat cu sindromul Wolff-Parkinson-White cauzat de mutaia genei subunitatii 2 regulatorii a proteinkinazei AMP activate (PRKAG2)39,40 i CMH legat de cromozomul X (boala Danon) cauzat de mutaii ale genei proteinei membranare asociat lizozomilor (LAMP2)41. Cnd este identicat o mutaie la un pacient indexat, studiul genetic al ntregii familii este simplu i cu costuri reduse. Testarea ar trebui recomandat la indivizii aparent sntoi pentru a vedea daca sunt purttori; dac nu sunt, riscul de a dezvolta boala sau de a o transmite la copii este exclus. Astfel se scutete monitorizarea clinic i anxietatea legat de gndul c ar putea dezvolta boala. Dac testarea genetic nu este posibil, trebuie efectuat un screening clinic al membrilor familiei care s includ monitorizare anual ntre 12 i 18 ani prin examen clinic, anamneza, ECG n 12 derivaii i ecocardiograe transtoracic46,36,37. Existnd posibilitatea de a dezvolta mai tarziu HVS, urmrirea la ecare 5 ani este recomandat pentru adulii fr semne ecocardiograce de boal. Copii sub 12 ani nu sunt de obicei inclui n screening, excepie fcnd cei cu risc nalt familial i cei care efectueaz sporturi de performan6.
Straticarea riscului i moartea cardiac subit

Identicarea pacienilor cu risc crescut de moarte subit este o problem n acest grup populaional ea putnd prevenit prin implantarea unui debrilator (ICD)42,47. MCS este cea mai de temut complicaie a CMH, putnd prima manifestare a acestei boli la indivizii asimptomatici, muli dintre ei adolesceni sau tineri3,7,8,43. Trebuie notat c pacienii cu risc nalt de MCS reprezint un procent mic din populaia cu CMH3,43. Mecanismul cel mai incriminat n MCS este reprezentat de tahiaritmiile ventriculare complexe, ce au ca substrat un miocard ventricular instabil electric45,46. Un studiu asupra principalelor aritmii la 178 pacieni cu CMH, monitorizai Holter a artat o prevalen crescut a tahiaritmiilor ventriculare i supraventriculare45. Extrasistolele ventriculare au fost gsite la 88% din cazuri (12% prezentau mai mult de 500 de complexe), cuplete ventriculare la 42%, tahicardie supraventricular la 37% i tahicardie ventricular nesusinut la 31%. Studiile arat ca majoritatea pacienilor cu risc nalt de MCS pot identicai dup factorii de risc, innd cont de faptul c MSC apare rar (3%) n absena markerilor clinici43. Pentru denirea factorilor de risc sunt folosii urmatorii markeri: stop cardiac anterior datorat brilaiei sau tahicardiei ventriculare susinute; antecedente familiale de MSC datorat CMH sau antecedente familiale multiple de MSC; episoade de tahicardie ventricular nesustinut la monitorizarea Holter (minim 3 complexe cu frecvena mai mare de 120/min); sincopa idiopatic recurent asociat cu efortul, n special la pacieni tineri; rspuns presor exagerat la efort; HVS sever (30mm) n special dac apare la pacieni tineri. n straticarea riscului de MCS pot luate n considerare i prezena mutaiilor cu risc nalt, a brilaiei atriale, a ischemiei miocardice sau obstrucia de tract de ejecie a VS (Tabelul 2).
Tabelul 2. Factorii de risc de MCS la pacienii cu CMH
Factori de risc majori Stopul cardiac (brilatie ventricular) Tahicardie ventricular spontan suinut Istoric familial de moarte subit prematur Sincop idiopatic HVS>30mm Rspuns presor exagerat la efort Tahicardie ventricular nesusinut la monitorizarea Holter Individual Fibrilaia atrial Ischemia miocardic Obstrucie de tract de ejecie ventricul stng Mutaii de risc nalt Sport de performan
Prezena unuia dintre aceti factori de risc are o predictivitate scazut pentru MCS, dar crete la 3-5% n prezena a doi sau mai muli factori43 i scade sub 1% n absena lor. n prezena unui risc nalt de MCS implantarea unui debrilator (DEF) este cea mai ecient i sigur terapie de prevenie a MCS42,47. Implantarea unui DEF este indicat i n prevenia secundar a MCS (stop cardiac resuscitat sau tahicardie ventricular susinut) i n cea primar n prezena factorilor de risc multipli6,42,27. Totui implantarea unui DEF la pacienii cu un singur factor de risc major este nc un subiect de controvers, innd cont de valorile mici ale predictivitii pozitive n acest caz. Conform ghidurilor ACC/AHA/ESC 2006 pentru managementul pacienilor cu aritmii ventriculare i prevenia morii subite cardiace, implantarea unui DEF este indicaie de clasa II a la pacienii cu CMH care prezint unul sau mai muli factori de risc pentru MCS47. Un studiu recent al lui Maron i colaboratori ce cuprindea 506 pacieni cu CMH, nenrudii, a avut ca obiectiv gsirea unei legturi ntre riscul clinic i incidena MCS precum i eciena DEF implantabil la aceti pacieni48. Autorii au artat c dispozitivele implantabile tratau ecient 20% din pacienii cu tahiaritmii ventriculare. Frecvena terapiilor apropriate a fost de 10,6%/an n prevenia secundar i de 3,6%/an n cea primar. n ultimul caz, 35% din pacienii care au primit ocuri eciente aveau doar un factor de risc pentru MCS. Nu au fost gsite diferene semnicative statistic ntre frecvena terapiilor apropriate la pacientii cu unu, doi, trei sau mai muli factori de risc (respectiv 3,83%; 2,65% i 4,82% pe an, p=0,77). Aceste argumente justic implantarea unui DEF chiar n prezena unui singur factor de risc. O strategie conservatoare, n care doar pacienii cu mai mult de un factor de risc ar trebui s primeasc un DEF va lsa neprotejai un grup de pacieni cu risc nalt de MCS. n timp ce ateptm noile ghiduri, deciziile trebuie luate prin judecarea individual a ecrui caz, lund n considerare riscul general, vrsta, importana factorilor de risc, nivelul de risc acceptat de pacient i de familia acestuia i posibilele complicaii ale implantrii unui DEF.
Concluzii
CMH este o boal idiopatic a sarcomerului, cu heterogenitate genetic importanta i expresie fenotipic variabil a crei complicaie principal este MSC. Detecia mutaiilor patogene, prin secvenare progresiv a genelor cel mai frecvent implicate n boala, este cea mai ecient metoda de diagnostic, dei limitat n practica clinic. Dezvoltarea unor metode mai rapide i mai sensibile
de screening a mutaiilor patogene ar reprezenta un pas important n diagnosticul i tratamentul acestei afeciuni. O mai bun nelegere a acestei patologii i un management mai bun al acestor pacieni depinde de realizarea unor studii internaionale de cohort ce trebuie s includ att pacienii ct i familiile lor, cu criterii comune de fenotip, proceduri comune de urmrire i ninarea unor bnci de ADN.
Bibliograe
1. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a general population of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation. 1995 Aug 15;92(4):785789. Maron BJ, Spirito P, Roman MJ, et al. Prevalence of hypertrophic cardiomyopathy in a population-based sample of American Indians aged 51 to 77 years (the Strong Heart Study). Am J Cardiol 2004: 93: 1510-4. Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review. JAMA 2002;287:130820. Elliott P, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2004;363:18811891. Spirito P, Autore C. Management of hypertrophic cardiomyopathy, BMJ 2006;332;12511255. Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK, et al. American College of Cardiology/European Society of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines Committee to Develop an Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol (2003) 42:16871713. Maron BJ. Sudden death in young athletes. N Engl J Med 2000;349:1064-75. Maron BJ. Distinguishing hypertrophic cardiomyopathy from athletes heart: a clinical problem of increasing magnitude and signicance. Heart 2005;91:1380-1382. Richard P, Villard E, Charron P, et al. The Genetic Bases of Cardiomyopathies. J Am Coll Cardiol 2006;48:A79-89. http://cardiogenomics.med.harvard.edu/mutation-db.tcl Richard P, Charron P, Carrier L, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy. Circulation. 2003 ;107(17):2227-32. Van Driest SL, Vasile VC, Ommen SR, et al. Myosin binding protein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2004;44(9):1903-10. Van Driest SL, Jaeger MA, Ommen SR, et al. Comprehensive analysis of the beta-myosin heavy chain gene in 389 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4;44(3):602-10. Erdmann J, Daehmlow S, Wischke S, et al. Mutation spectrum in a large cohort of unrelated consecutive patients with hypertrophic cardiomyopathy. Clin Genet. 2003 Oct;64(4):339-49. Ingles J, Doolan A, Chiu C, et al. Compound and double mutations in patients with hypertrophic cardiomyopathy: implications for genetic testing and counselling. J. Med enet 2005;42-59.
2.
3. 4. 5. 6.
7. 8. 9. 10. 11.
12.
13.
14.
15.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 65 16. Perrot A, Schmidt-Traub H, Hoffmann B, et al. Prevalence of cardiac beta-myosin heavy chain gene mutations in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Med. 2005 ;83(6):468-77 17. Zeller R, Ivandic BT, Ehlermann P, et al. Large-scale mutation screening in patients with dilated or hypertrophic cardiomyopathy: a pilot study using DGGE. J Mol Med 2006;83:682-691. 18. Hayashi T, Arimura T, Itoh-Satoh M, et al. Tcap gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy, J Am Coll Cardiol. 2004;44(11):2192-201. 19. Bos JM, Poley RN, Ny M, et al. Genotype-phenotype relationships involving hypertrophic cardiomyopathy-associated mutations in titin, muscle LIM protein, and telethonin. Mol Genet Metab. 2006;88(1):78-85. 20. Vasile VC, Edwards WD, Ommen SR, et al. Obstructive hypertrophic cardiomyopathy is associated with reduced expression of vinculin in the intercalated disc. Biochem Biophys Res Commun. 2006;349(2):709-15. 21. Vasile VC, Ommen SR, Edwards WD, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2006;345(3):998-1003. 22. Flashman E, Redwood C, Moolman-Smook J, et al. Cardiac myosin binding protein C: its role in physiology and disease. Circ Res. 2004;94(10):1279-89. 23. Olsson MC, Palmer BM, Stauffer BL, et al. Morphological and functional alterations in ventricular myocytes from male transgenic mice with hypertrophic cardiomyopathy. Circ Res. 2004;94(2):201-7. 24. Crilley JG, Boehm EA, Blair E, et al. Hypertrophic cardiomyopathy due to sarcomeric gene mutations is characterized by impaired energy metabolism irrespective of the degree of hypertrophy. J Am Coll Cardiol. 2003;41(10):1776-82. 25. Nagueh SF, Chen S, Patel R, et al. Evolution of expression of cardiac phenotypes over a 4-year period in the beta-myosin heavy chain-Q403 transgenic rabbit model of human hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol. 2004 ;36(5):663-73. 26. Keller DI, Coirault C, Rau T, et al. Human homozygous R403W mutant cardiac myosin presents disproportionate enhancement of mechanical and enzymatic properties. J Mol Cell Cardiol. 2004;36(3):355-62. 27. Vu Manh TP, Mokrane M, Georgenthum E, et al. Expression of cardiac myosin-binding protein-C (cMyBP-C) in Drosophila as a model for the study of human cardiomyopathies. Hum Mol Genet. 2005;14(1):7-17. 28. Van Driest SL, Maron BJ, Ackerman MJ. From malignant mutations to malignant domains: the continuing search for prognostic signicance in the mutant genes causing hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2003 Oct;89(10):1179-85. 29. Van Driest SL, Ackerman MJ, Ommen SR, et al. Prevalence and severity of benign mutations in the beta-myosin heavy chain, cardiac troponin T, and alpha-tropomyosin genes in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2002;106(24):3085-90. 30. Ackerman MJ, VanDriest SL, Ommen SR, et al. Prevalence and age-dependence of malignant mutations in the beta-myosin heavy chain and troponin T genes in hypertrophic cardiomyopathy: a comprehensive outpatient perspective. J Am Coll Cardiol. 2002;39(12):2042-8. 31. Woo A, Rakowski H, Liew JC, et al. Mutations of the beta myosin heavy chain gene in hypertrophic cardiomyopathy: critical functional sites determine prognosis. Heart 2003 ;89(10):1179-85. 32. Havndrup O, Bundgaard H, Andersen PS, et al. Outcome of clinical versus genetic family screening in hypertrophic cardiomyopathy with focus on cardiac beta-myosin gene mutations. Cardiovasc Res. 2003;57(2):347-57.
66 / Grupul de lucru de Aritmii 33. Doolan A, Tebo M, Ingles J, et al. Cardiac troponin I mutations in Australian families with hypertrophic cardiomyopathy: clinical, genetic and functional consequences. J Mol Cell Cardiol. 2005;38(2):387-93. 34. Varnava AM, Elliott PM, Baboonian C, et al. Hypertrophic cardiomyopathy: histopathological features of sudden death in cardiac troponin T disease. Circulation. 2001;104(12):1380-4. 35. Perkins MJ, Van Driest SL, Ellsworth EG, et al. Gene-specic modifying effects of proLVH polymorphisms involving the renin-angiotensin-aldosterone system among 389 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2005 26(22):245762. 36. Maron BJ, Seidman JG, Seidman CE. Proposal for contemporary screening strategies in families with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2004 ;44(11):2125-32. 37. Ho CY, Seidman CE. A contemporary approach to hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2006;113(24):858-62. 38. Sachdev B, Hamid MS, Elliott PM. The prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Expert Opin Pharmacother. 2002 May;3(5):499-504. 39. Arad M, Benson DW, Perez-Atayde AR, et al. Constitutively active AMP kinase mutations cause glycogen storage disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest. 2002;109(3): 357-62. 40. Arad M, Maron BJ, Gorham JM, et al Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2005 ;352(4):362-72. 41. Charron P, Villard E, Sbillon P, et al. Danons disease as a cause of hypertrophic cardiomyopathy: a systematic survey. Heart. 2004;90(8):842-6. 42. Maron BJ, Shen WK, Link MS, et al. Efcacy of implantable cardioverter-debrillators for the prevention of sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000;342(6):365-73. 43. Elliott PM, Poloniecki J, Dickie S, et al. Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: identication of high risk patients. J Am Coll Cardiol. 2000;36(7):2212-8. 44. Maron BJ, Estes NA 3rd, Maron MS, et al. Primary prevention of sudden death as a novel treatment strategy in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2003;107(23):2872-5. 45. Adabag AS, Casey SA, Kuskowski MA, et al Spectrum and prognostic signicance of arrhythmias on ambulatory Holter electrocardiogram in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2005 Mar 1;45(5):697-704. 46. Adabag AS, Maron BJ. Implications of arrhythmias and prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2007 ;12(2):171-80. 47. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force; European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines; European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society, ACC/ AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death--executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Eur Heart J. 2006;27(17):2099-140. 48. Maron BJ, Spirito P, Shen WK, et al. Implantable cardioverter-debrillators and prevention of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy. JAMA. 2007;298(4):40512.
GENETICA N ARITMIILE CARDIACE Cardiomiopatia (displazia) aritmogen a ventriculului drept

Alexandru Deutsch
Spitalul Clinic Caritas Bucureti
Introducere Morfopatologie Genetica CAVD Manifestri clinice i evoluie Criteriile de diagnostic al diplaziei aritmogene a ventriculului drept Tratamentul CAVD
Introducere
Cardiomiopatia (displazia) aritmogen a ventriculului drept (C/CAVD) este o afeciune motenit genetic (n majoritate forma autozomal dominant) caracterizat prin tahicardii ventriculare, insuciena cardiac mai trziu n evoluie i moarte subit. Mecanismul ziopatologic const n nlocuirea miocitelor cu esut adipos i bros, modicare care are loc cu predominan la nivelul ventriculului drept, dar care poate implica i ventriculul stng. Prevalena general a acestei afeciuni este estimat la 1/5000 locuitori n populaia general, nsa n unele zone ale Europei poate mai frecvent: n regiunea Quedlinburg, Germania este de 1/1000 locuitori2, iar n nordul Italiei ntre 6/10000 locuitori n Veneto i 44/10000 n Piazzola sur Brenta3. Majoritatea studiilor raporteaz o proporie mai mare de brbai, variind ntre 62% (cu un raport brbai/femei de 1,6:1)4 i 71 %5. n Statele Unite ale Americii i n Finlanda barbaii i femeile par a afectai n proporii relativ egale6,7. CAVD este o cauz frecvent de moarte subit cardiac (MSC) la sportivii de performan, reprezentnd 4% din MSC la atleii din Statele Unite8 i aproximativ 22% la cei cu vrste cuprinse ntre 12-35 ani din regiunea Veneto, Italia9. Diferenele pot explicate prin programul activ de screening n Italia, care depisteaz o mare parte din sportivii de performan cu cardiomiopatie hipertroc (principala cauz de moarte subit la atleii americani) i prin prevalena crescut a CAVD n aceast regiune a Europei. De asemenea este o cauz relativ frecvent de moarte subit la populaia de aceeai vrst, care nu este implicat n sportul de performan (25 din 245, reprezentnd 10,2%)9; atleii decedai datorit dis-
plaziei aritmogene sunt semnicativ mai tineri (22 4 versus 27 7, p=0,02)9. Pe de alt parte la autopsie pot prezente modicri histologice de CAVD la persoane tinere (20-40 ani) care au decedat din alte cauze (disecie de aort, sindroame coronariene acute, convulsii)10. i n regiunea Taegu-Kyungpook din Coreea CAVD este incriminat ca ind responsabil frecvent de MSC la tinerii sub 35 ani. Astfel dintr-un total de 579 autopsii efectuate ntre 1999 i 2000, 38 au fost catalogate ca mori subite cardiace la vrste sub 35 ani (26 brbai), 34 probabil de cauz aritmic. La 16 autopsii s-au gsit modicri anatomopatologice caracteristice CAVD, ind cea mai frecvent ntlnit cauz de moarte subit cardiac (probabil c la pacienii cunoscui cu cardiomiopatie hipertroc sau alte boli cardiace care ar putea determina moarte subit nu s-a efectuat autopsie). Incidena MSC determinat de CAVD a fost estimat la 0,27/10000 pe an, cam la acelai nivel cu regiunea Olmsted Minnesota, dar mai mare dect n regiunea Veneto, Italia11.
Morfopatologie
Caracteristica bolii este degenerarea miocitelor i nlocuirea lor cu esut adipos i/sau bros. Macroscopic ventriculul drept dilatat este acoperit de esut adipos, modicri care se produc dinspre regiunea epicardic i sunt neuniforme. Zonele cele mai frecvent afectate sunt tractul de ejecie al ventriculului drept, zona de intrare i vrful acestuia. Septul interventricular, ind lipsit de epicard, este n general neafectat, aceste modicri explicnd parte dintre rezultatele fals negative obinute la puncia-biopsie miocardic (care se efectueaz de obicei n aceast regiune pentru a evita perforaia peretelui liber ventricular). Mai trziu n evoluia bolii poate implicat i peretele postero-lateral al ventriculului stng i, mai rar, septul interventricular. Exist cteva explicaii posibile ale acestor modicri12: - apoptoza celular determinat de fragmentarea ADN i de asemenea hiperexpresia proteazelor, - desmozomii afectai care duc la rupturile intercelulare, n special favorizate de efortul zic, - modicrile inamatorii determinate de procesele de miocardit prezente la 75% dintre bolnavi i de asemenea de modicrile descrise anterior care o pot induce, - transformarea miocitelor n celule adipoase i broblaste, Prezena acestor modicri cu afectare neuniform (zonale) creeaz premisele apariiei aritmiilor ventriculare prin reintrare, manifestri cardinale ale CAVD.
Genetica CAVD
Este deja cunoscut i acceptat c displazia aritmogen a ventriculului drept este o boal transmis n majoritatea cazurilor autozomal dominant, are penetranta familial incomplet (ntr-un procent ce variaz ntre 30%1 i 50%), depeden de vrst i manifestari clinice variabile. Mutaiile genetice se localizeaz la nivelul genelor care codic proteinele desmozomale, dar sunt descrise i variante extradesmozomale. Proteinele desmozomale afectate n CAVD sunt plakophilina-2, plakoglobina, desmoplakina, desmogleina-2, desmocolina-2. Au fost descrise aproximativ 50 mutaii care afecteaz gena plakophilinei 2 (PPK2), e prin truncarea proteinei, e prin alterarea conguraiei acesteia ducnd la hipofuncia proteinei i implicit la disfuncia desmozomilor13-15. n populaia olandeza mutaiile PPK2 au fost descrise la 70% din pacienii care au prezentat forma familial a bolii i la niciun pacient cu form sporadic, sugernd potenialul screeningului genetic al acestor mutaii prin prezena la un numr sucient de mare de pacieni la care exist dovedit o transmitere genetic. Nu exist diferene semnicative n manifestrile bolii ntre pacienii purttori ai genei i cei care nu prezint aceste mutaii, cu excepia frecvenei crescute a undelor T negative n V2, V313. Desmogleina 2 (DSG2) este o cadherin (glicoproteine desmozomale de adeziune calcium dependente) care contribuie la adeziunea desmozomal. Ea este rspndit n mai multe esuturi, ns la nivelul miocardului nu exist i alte cadherine care s compenseze disfuncia desmozomal; de aceea afectarea cardiac nu se asociaz cu alte anomalii cum ar cele ale prului sau epidermei, unde adeziunea poate meninut de alte proteine, chiar n prezena disfunciei DSG2. Au fost descrise 9 mutaii ale genei care codic aceast protein ce afecteaz pacienii cu CAVD n proporie de 10%16. Interesant de menionat este c la aceti pacieni exist o implicare frecvent a ventriculului stng pna la 50% din cazuri (25%17, 50%16). Mutaiile genei desmoplakinei au fost asociate cu alte boli genetice cum ar sindromul Carvajal (cardiomiopatie dilatativ, keratodermie palmoplantar i pr cu spect de ln) i de asemenea cu o form de CAVD Naxos-like (CAVD, pr cu aspect de ln i afectare cutanat). Au fost descrise 3 mutaii ale genei asociat cu CAVD tipul 818, care se caracterizeaz printr-o frecven crescut a morii subite (0.023 pacieni/an) i cu afectarea ventriculului stng la apoximativ jumtate dintre acetia18. Este descris i o mutaie a acestei gene cu afectare familial predominant a ventriculului stng, cu unde T negative n derivaiile laterale i aritmii ventriculare cu aspect de bloc de ramur dreapt (de la nivelul ventriculului stng)19. Plakoglobina este i ea o protein ce intr n structura desmozomilor i contribuie la meninerea adeziunii intercelulare la nivelul epidermei i miocardului,
ind implicat i n procesul de apoptoz. Boala Naxos este o form de CAVD transmis autozomal dominant care se asociaz cu keratodermie palmoplantar i modicri la nivelul prului (aspect lnos). Denumirea provine de la Insula greceasc Naxos unde a fost descris aceasta variant de CAVD20. Defectul genetic se localizeaz la nivelul cromozomului 17, q2121 i determin afectarea genei plakoglobinei printr-o deleie produs la acest nivel22. Toi subiecii homozigoi prezint afeciuni ale pielii i prului, iar cardiomiopatia aritmogen a ventriculului drept are o penetran de 100% la adolescen. Si heterozigoii prezint anomalii cardiace, ns nu ndeplinesc criteriile pentru diagnosticul CAVD. Cea mai frecvent modalitate de debut este sincopa, iar factorii de prognostic negativ sunt: vrsta precoce de apariie a simptomelor, implicarea ventricular stng, sincopa, apariia precoce a modicrilor structurale23. Mutaia genei proteinei transmembranare 43 (proteina TMEM43), a crei funcie nu este denit cu exactitate, dar care poate implicat indirect n transformarea adipoas la nivelul miocardului prin intermediul PPARg (un factor de transcripie adipogenic), a fost localizat la nivelul locusului MIM 604400 (3p) la populaia afectat de ARVC5 n insula Newfounland, Canada24. Toi bolnavii au fost purtatori ai mutaiei, iar aceasta mutaie a fost descris i la 28.8% dintre cei neafectai de boal, 57% prezentnd ns semne ale CAVD. Boala prezint manifestri mai severe la brbai dect la femei, de exemplu moartea subit este prezent la 86% comparativ cu 42% femei, riscul relativ de deces ind 6.8 la brbai comparativ cu femeile. Boala este 100% penetrant i cu o mortalitate ridicat. Vrsta medie de supravieuire la brbai este 41 ani comparativ cu 83 ani la cei neafectai, iar la femei 71 ani comparativ cu 83 ani24. Desmocolina 2 este i ea o protein desmozomal ce are rol n formarea cardiaca a desmozomilor, morfogeneza cardiac precoce i funcia cardiac. Prima mutaie a fost descris la 1 pacient din 88 investigai, fr a prezenta grade de rudenie i a fost reprezentat de tranziia AG ntr-o regiune a genei desmocolinei 2 (c.631-2AG). Aceast modicare nu a fost prezent la 500 subieci control. Pacientul a prezentat modicari tipice CAVD, dar cu istoric familial negativ25. Ulterior a fost descris prezena homozigot a unei mutaii care determin asocierea cu modicari la nivelul prului i keratodermie palmoplantar uoar (1841delG)26. Prima descriere a genei responsabile de aceast maladie s-a facut n 1994 i a fost localizat la nivelul cromozomului 14, n regiunea 14q23-q24(G1)27. Ulterior mutaia genei TGF-3 (transforming growth factor) a fost asociat cu CAVD1, asociindu-se invariabil cu manifestri clinice de CAVD la membrii afectai ai familiilor care au fost supuse screening-ului. Substituia (c.-36G>A) n regiunea 5 UTR (untranslated regions) afecteaz regiunea regulatoare a sintezei acestui factor, determinnd o producie n exces. S-a constatat c, dei aceasta
mutaie nu afecteaza direct desmozomii, TGF-3 poate afecta expresia genelor desmozomale in vitro28. CAVD tipul 2 este o entitate diferit, foarte asemntoare tahicardiei polimorfe indus de catecolamine. Se caracterizeaz prin tahicardii ventriculare polimorfe (spre deosebire de CAVD clasic unde sunt monomorfe) induse de efort. Penetranta este egal ntre sexe i este asociat cu moartea subit juvenil29. Structural ventriculul drept este putin afectat, functia globala mentinandu-se normala30. Defectul degenetic se gsete la nivelul cromozomului 1q42-q4331 i este reprezentat de patru tipuri de mutaii tip missense la nivelul genei care codic receptorii de ryanodina RyR2, alterarea moleculei producndu-se la nivelul regiunii citosolice n toate cazurile, ntr-o regiune critic pentru reglarea canalului de calciu producnd un efect de hipersensibilizare, hiperactivare32. Pe lng aritmiile induse este de ateptat ca alterarea homeostaziei calciului s produc apoptoza, caracteristic CAVD.
Manifestri clinice i evoluie

Spectrul manifestrilor clinice este variat, avnd n vedere diferitele mutaii genetice responsabile de boal i penetranta variat a acestora la membrii famiilor afectate. Majoritatea pacienilor prezint simptome legate de aritmiile ventriculare. Vrsta medie la prezentare este n jur de 29 ani, iar cea a diagnosticului ceva mai avansat, existnd n medie o ntrziere de 1 an6. Palpitaiile apar la 27-60% dintre pacieni6,2. Frecvent reprezint prima manifestare a bolii, uneori ns apar mai trziu n evoluia ei. Sincopa i presincopa pot ntlnite i ele ca simptom principal care determin prezentarea la medic. Sincopa poate aprea la 1/4- dintre bolnavi (26-47%)6,2,7 i este mai frecvent la pacienii care vor prezenta moarte subit4. Decesul ca prim manifestare poate s apar la aproximativ un sfert dintre pacienii diagnosticai6, iar rata anual a morii subite cardiace n CAVD poate ajunge pana la 0,3%2. Avnd n vedere tratamentul cu ICD incidena morii aritmice a scazut semnicativ crescnd ponderea mortalitaii prin insuciena cardiac. Aritmiile care determin aceste manifestri sunt reprezentate de tulburri de ritm ventriculare al cror spectru variaz de la extrasistole ventriculare pn la tahicardie i brilaie ventriculare. Majoritatea prezint morfologie de bloc de ramur stng, dei exceptional s-au ntlnit situaii de tahicardii ventriculare la pacieni cu CAVD cu origine n ventriculul stng19. Frecvent apar la pacienii activi, efortul zic ind implicat de unii autori n patogenia bolii, prin solicitarea mai mare a ventriculului drept i accelerarea apoptozei i nlocuirea cu esut broadipos al miocitelor. Sunt prezente la toi pacienii cu form sever de
boal, la marea majoritate (82%) cu forme intermediare i la 23% dintre cei cu forme uoare4. Extrasistolele ventriculare frecvente, dublete i tripletele ventriculare sunt depistate n general prin nregistare Holter 24 ore la jumtate dintre bolnavi2. Pe parcursul perioadei de urmrire activ la pacieni care nu prezentau extrasistole acestea se pot depista la o reevaluare ulterioar sau pacienii cu extrasistole la debut pot prezenta ulterior tahicardii ventriculare4,6. Tahicardiile ventriculare pot monomorfe sau, mai rar ntlnite, polimorfe (ca de exemplu n CAVD tip 2), nesusinute sau susinute2,4-7. Alturi de brilaia ventricular reprezint principal cauz de sincop i moarte subit la aceti pacieni. De asemenea, au fost depistate la nregistrrile Holter i aritmii supraventriculare i blocuri atrioventriculare avansate2. O parte din pacieni sunt asimptomatici la momentul diagnosticului, ind investigai e ca rude ale pacienilor cu CAVD, e datorit depistrii unor trasee ecg anormale la controale efectuate din alte motive. Alte manifestri frecvente sunt durerile toracice nelegate de stress, care nu pot atribuite unor stenoze coronariene. Sunt prezente la un procent ridicat de bolnavi, pn la 80%2. S-au emis ipoteze c s-ar putea datora modicrilor inamatorii de miocardit ntlnite relativ frecvent la aceti bolnavi sau afectrii vaselor mici. Insuciena cardiac este o manifestare n general tardiv n evoluia bolii, dei autorii din Finlanda gsesc vrsta medie a pacienilor la care predomin manifestrile de insucien cardiac semnicativ mai mic dect a pacienilor a cror principal manifestare este aritmia7. Insuciena cardiac dreapt se poate asocia i cu implicarea ventriculului stng, dar uneori afectarea ventricular stng este reversibil. Recent au fost descrise mai multe mutaii ce determin o implicare frecvent a ventriculului stng, uneori pn la 50% dintre bolnavi, ind raportate n literatur i cazuri la care a fost implicat predominant19.
Criteriile de diagnostic ale diplaziei aritmogene a ventriculului drept

Standardul de aur pentru diagnosticul acestei maladii este reprezentat de demonstarea nlocuirii transmurale a miocitelor cu esut bro-adipos. Aceasta se poate face cu mare acuratee e la necropsie, e la examinarea intraoperatorie sau dup transplant. Puncia biopsie miocardic nu este ntotdeauna relevant, pe de o parte datorit faptului c septul interventricular este afectat rar, pe de alt parte datorit afectarii segmentare a miocardului ventriculului drept. De asemenea trebuie luat n considerare faptul c poate exista o minim inltrare a mio-
cardului cu esut adipos i la persoanele neafectate, mai ales la obezi, iar dac puncia se efectueaza ntr-o astfel de regiune poate interpretat fals pozitiv. Ca atare au fost dezvoltate de ctre Task Force of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology and of the Scientic Council on Cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology criterii de diagnostic bazate pe modicri morfologice, histologice, ecg, SAECG i de istoric familial i personal1. Pentru diagnosticul de CAVD este necesar sa e ndeplinite cel puin e 2 criterii majore, e un criteriu major i dou criterii minore, e patru criterii minore. Modicri globale i/sau regionale i alterri strucrurale (depistate prin ecocardiograe, angiograe, rezonan magnetic nuclear sau scintigrae): Criterii majore: Dilatarea sever i/sau reducerea important a freciei de ejecie ale VD fr afectarea sau implicarea minim a ventriculului stng. Anevrism ventricular drept localizat (arii akinetice sau diskinetice cu accentuare n sistole). Dilatarea segmentar sever a ventricului drept. Criterii minore: Dilatarea i/sau reducerea fraciei de ejecie ale VD uoare cu ventricul stng normal. Dilatarea segmentar uoar a ventriculului drept. Hipokinezie regional uoar a ventriculului drept. Caracterizarea histologic a peretelui ventricular: Criterii majore: nlocuirea bro-adipoas a miocardului la biopsia endomiocardic. Tulburri ale repolarizrii ventriculare: Criterii minore: Unde T negative n derivaiile precordiale drepte V2-V3 la persoane mai n vrst de 12 ani i n absena blocului de ramur dreapt. Tulburri de conducere i ale depolarizrii ventriculare: Criterii majore: Unde epsilon sau durata crescut a complexului QRS (>110 ms) localizat la derivaiile precordiale drepte (V1-V3). Criterii minore: Prezena potenialelor tardive (la SAECG). Aritmii: Criterii minore: Tahicardie ventricular (susinut sau nesusinut) cu aspect de bloc de ramur stng (ecg, Holter, test de efort).
Extrasistole ventriculare frecvente (>1000/24 ore) (Holter ecg). Istoric familial: Criterii majore: Boal familial conrmat la necropsie sau chirurgie. Criterii minore: Istoric familial de moarte subit cardiac (la vrste mai tinere de 35 ani) suspectat a determinat de CAVD. Istoric familial (diagnostic bazat pe aceste criterii). Avnd n vedere c aceste criterii au fost stabilite nainte de descrierea geneticii CAVD i c exist o penetrant familial de 30-50% a fost propus modicarea criteriilor de diagnostic la persoanele provenite dintr-o familie n care CAVD a fost deja descris i probabilitatea de a motenit acelai defect genetic este de 50%. Astfel oricare dintre urmtoarele criterii este propus a sucient pentru diagnostic n acest caz: undele T negative n derivaiile precordiale drepte (V1-V3), prezena de poteniale tardive la SAECG, TV cu aspect de BRS (ecg, Holter sau test de effort), >200 extrasistole ventriculare n 24 ore, dilatarea usoar a VD sau scderea fraciei de ejecie cu VS normal, dilatarea uoar segmentar a VD, hipokinezie regional a VD33. Prezentele criterii sunt considerate insuciente i au fost propuse criterii corectate i modicate pentru diagnostic34, deoarece au fost descrii parametrii ecg, de exemplu, care se ntlnesc mai frecvent decat cei inclui n diagnostic. De asemenea nu sunt luate n considerare modicrile morfologice care pot depistate cu metodele imagistice curent folosite, iar implicarea ventriculului stng este exclus, dei n cazul anumitor defecte genetice a fost incriminat n pn la 50% dintre cei afectai. Electrocardiograma n principiu modicrile ecg sunt determinate de activarea ntrziat a ventriculului drept determinat de inltrarea miocardului. Majoritatea pacienilor prezint unde T negative n derivaiile precordiale drepte V1-V3, uneori extinse pn la V5 sau V6, prin afectarea de ctre boal i a ventriculului stng4,6,7. Acestea se pot asocia cu supradenivelarea segmentului ST cu aspect de covat, de a sau joncional35. Blocul parietal este reprezentat de durata mai crescut a complexului QRS n derivaiile precordiale drepte comparativ cu derivaiile precordiale stngi. n criteriile Task Force acesta este exprimat de durata complexului QRS peste 110 ms n derivaiile V1-V3. Alt manifestare a blocului parietal este durata crescut cu cel puin 25 ms a complexului QRS n derivaiile drepte comparativ cu V6, sau raportul duratei V1+V2+V3/V4+V5+V6 mai mare sau egal cu 1.235. Acest raport pare a avea o sensibilitate de 98% i o specicitate de 100% pentru diagnosticul CAVD35. De asemenea, a mai fost descris i prelungirea
duratei QRS n derivaiile inferioare (>100 ms)35, mare parte din aceti pacieni prezentnd implicarea peretelui inferior i/sau posterobazal al VS. Mai poate observat pe ecg prezena blocului de ramur dreapt, complet sau incomplet care pare a mai frecvent asociat cu blocul parietal35, iar n stadiile avansate de afectare structural poate aprea microvoltajul n derivaiile precordiale drepte. A mai fost descris i durata crescut a revenirii undei S la linia izoelectric (mai mult de 55 ms) ca ind cel mai frecvent semn de CAVD36. Modicrile ecg sunt mai evidente n formele difuze de boal dect n cele localizate. Diferenierea de tahicardia din tractul de ejecie al ventriculului drept poate fcut cu ajutorul duratei crescute de revenire a undei S i prin prezena undelor T negative dincolo de derivaia V336. Undele epsilon reprezint mici unde nscrise dup complexul QRS i nainte de unda T i reprezint depolarizarea ntrziat a ventriculului drept. Sunt nregistrate prin metoda convenional ecg la 43% dintre bolnavi, dar detecia lor poate sporit prin utilizarea derivaiilor Fontaine sau prin utilizarea unor tehnici cu amplicare crescut37. Combinarea lor poate duce la detecia lor pn la 75% dintre bolnavi36. i ele se nregistreaza mai frecvent la pacienii cu afectare miocardic extins37. Inregistrarea Holter ecg este folosit pentru depistarea aritmiilor ventriculare, pentru aprecierea severitii lor (extrasistole ventriculare izolate, tahicardii ventriculare nesusinute sau susinute, brilaie ventricular). De asemenea poate apreciat evoluia ctre aritmii mai complexe sau mai severe i uneori poate indica necesitatea efecturii unui studiu electroziologic pentru evaluarea mai precis a riscului de moarte subit cardiac aritmic. Prezena potenialelor tardive reprezint un alt aspect al ntrzierii conducerii impulsului care favorizeaz aritmiile prin reintrare. n displazia aritmogen a ventriculului drept se utilizeaz nregistrarea cu 3 ltre diferite, 25-250, 40-250 si 80-250 Hz pentru a crete detecia potenialelor tardive. Ca sa e considerate pozitive este necesar ca cel puin 2 dintre cei trei parametri s e anormali (fQRS >114 ms, LAS40 >38V, RMS40 <20mV). Avnd n vedere afectarea ventricului drept s-a sugerat c analizarea derivaiei Z sporete detecia potenialelor tardive. Ele sunt prezente n contextul acestei afeciuni la 59% dintre pacienii afectai (47-100%), sunt mai frecvent prezente n cazuri severe de boal (87%) dect n cele uoare (57%)38. Sunt asociate cu creterea procentului de esut bros la puncia-biopsie miocardic, dar nu se coreleaz cu scderea procentului de miocite sau cu creterea celui de esut adipos. Apar mai frecvent la pacienii cu aritmii ventriculare susinute (tahicardii/brilaie ventriculare) i de asemenea prezena lor reprezint un factor de risc pentru aceatea, alturi de scderea fraciei de ejecie a VD sub 50%. Prezena lor este asociat de asemenea i cu inducerea de aritmii ventriculare la studiul electroziologic (SEF)39. Interesant
este faptul c ele sunt prezente semnicativ mai frecvent la rudele neafectate de boal ale pacienilor diagnosticai comparativ cu subiecii normali, sugernd potenialul lor de a detecta stadiile subclinice ale bolii38. Parametrii care semnic prezena potenialelor tardive se modic n timp la pacienii afectai de boal, cu progresia potenialelor tardive exprimat prin creterea duratei fQRS i LAS i scderea RMS, cu toate c parametrii ecogcardiograci nu s-au modicat, sugernd potenialul lor de a depista progresia bolii, independent de modicrile structurale depistabile cu tehnicile imagistice de rutin40. Metodele imagistice sunt foarte utile pentru diagnosticul bolii i aprecierea evoluiei, n criteriile de diagnostic jucnd un rol foarte important. Ecocardiograa este o metod de rutin pentru aprecierea modicarilor morfologice i funcionale, ns ventriculul drept este mai dicil de evaluat comparativ cu cel stng. Criteriile de diagnostic ale Task Force sunt mai mult calitative, nedenindu-se valori cantitative i, de asemenea, nu sunt luate n considerare modicri structurale, care au fost gsite a specice acestei maladii. Yoerger i alii au ncercat s deneasc cantitativ modicrile ecocardiograce prezente la 29 pacieni care ndeplineau criteriile de diagnostic pentru CAVD comparativ cu 29 de subieci normali. Diametrul tractului de ejecie al VD a fost la toi bolnavii crescut (>25 mm). Cea mai sensibil i specic metod de diagnostic ecograc a fost o dimensiune a axului lung al TEVD >30 mm, 89% i 86% respectiv, autorii recomandnd acest parametru pentru diagnosticul CAVD. n seciune apical patru camere, cea mai frecvent utilizat pentru msurarea ventriculului drept, diametrul diastolic crescut a fost cea mai puin frecvent modicare, subliniind caracterul segmentar al afectrii i necesitatea utilizarii unor tehnici i msurtori specice acestei maladii. Funcia ventriculului drept este cel mai bine apreciat la aceti bolnavi prin masurarea schimbrii fracionale a ariei VD. Calitativ funcia VD este afectat la 62%, iar dac se utilizeaz aceast metod cantitativ procentul crete la 66% (FAC VD<32%). Este important de menionat c utiliznd aprecierea global a funciei VD aceasta este normal la 35% dintre bolnavi, ns modicri de kinetic regional sunt prezente la 79% dintre pacieni, cele mai frecvente ind la nivelul vrfului VD i peretelui anterior. Cel puin o modicare morfologic a fost prezent la 62%, iar dou sau mai multe la 38%. Cele mai frecvente modicri observate au fost trabeculaii anormale/excesive, urmate de benzi moderatoare hiperreexive i saculaii41. Acest studiu este important pentru c denete i propune att modicri cantitative ct i calitative, ns el evalueaz pacienii cu diagnostic clar de boal. O metod de identicare precoce a modicrilor din CAVD ar putea Dopplerul tisular i ecograa de stres, prin parametrii care apreciaz funcia ventriculului drept42. Cea mai promitoare metod imagistic pare s e ns rezonana magnetic nuclear
cardiac (RMN). Ea prezint avantajul vizualizrii tridimensionale a VD, posibiliatatea calculrii volumelor VD, fraciei de ejecie, vizualizarea modicrilor de kinetic regional i, desigur, posibilitatea depistrii modicrilor structurale ale peretelui ventricular. ns variabilitatea interobservator este relativ mare, poate duce la supraaprecierea prezenei inltrrii adipoase a ventriculului drept, aceasta ntlnindu-se i la pacienii fr CAVD, n special la cei obezi. Toi pacienii care ndeplinesc criteriile de diagnostic ale TF prezint modicri inechivoce de boal la RMN, la fel i cei care ar ndeplini criteriile modicate. Sensibiliatatea metodei ar de 100%, iar specicitatea ar crete de la 29% la 50% prin utilizarea criteriilor extinse. Dintre cei care ndeplinesc criteriile modicate de diagnostic al CAVD familiala 75% au un RMN diagnostic sau nalt sugestiv43. Modicrile calitative prezente la RMN sunt inltrarea miocardic adipoas a VD la 60% dintre pacieni, cel mai frecvent la nivelul regiunii bazale a peretelui liber al VD, urmat de regiune medie a peretelui liber i de tractul de ejecie. De asemenea pot exista inltrate i la nivelul vrfului VD i peretelui inferior, i mai rar la nivelul ventriculului stng. Se mai poate constata subierea peretelui ventricular, i aceasta mai frecvent n anumite regiuni: bazal i medie a peretelui liber, urmat de tractul de ejecie i de apex. De asemenea rar s-a constatat hipertroa peretelui ventricular alturi de inltrarea adipoas. Aprecierea calitativ a funciei globale VD subestimeaz, ca i n cazul echograei, ind aparent la 60%, parametrii cantitavi crescnd sensibilitatea la 73% cu o specicitate de 95% pentru diagnostic44. Modicrile de kinetic regional urmeaz cu predilecie zonele inltrate cu esut adipos i sunt depistate la 80% dintre pacieni. Cu ajutorul gadoliniumului poate depistat i inltrarea cu esut bros45. Este necesar crearea unui protocol standardizat pentru evaluarea pacienilor cu CAVD. Pentru vizualizarea inltrrii VD poate utilizat i computer tomograa multidetector, avnd avantajul duratei de timp mai sczute a procedurii i posibilitatea utilizrii la pacienii cu frecvene extrasistole, nsa prezena electrodului de debrilare se asociaz cu artefacte frecvente46. Ventriculograa dreapt cu substan de contrast depisteaz i ea tulburrile de kinetic segmentare i globale ale ventriculului drept i a reprezentat n trecut metoda standard de evaluare imagistic. Puncia biopsie miocardic detecteaz scderea numrului de miocite (<63%) i creterea procentului de esut adipos (>15%) i bros (>3%)39. Pentru evitarea complicaiilor, ca perforarea peretelui ventricular, se poate efectua la nivelul septului interventricular, ns din pcate aceast regiune este mai rar afectat i rezultatele pot fals negative. Prin puncie biopsie se pot exclude i alte afeciuni cum ar miocardita, sarcoidoza etc. Avnd n vedere caracterul parcelar al afectrii miocardice, pentru a crete probabilitatea puncionarii ntr-o
zon afectat s-a propus utilizarea mappingului electroanatomic care poate repera ariile cel mai probabil afectate (cu voltaj sczut) i ghidarea punciei la acest nivel47. Analiza imunohistochimic a probelor de puncie biopsie miocardic poate depista nivele sczute de plakoglobin la pacienii cu CAVD, testul avnd o valoare predictiv pozitiv i negativ de 83% respectiv 90% pentru prezena bolii48. Studiul electroziologic poate juca un rol n evaluarea riscului de moarte subit la aceti pacieni. Inductibilitatea tahicardiei ventriculare susinute la stimularea programat ventricular este unul dintre predictorii de oc adecvat la pacienii tratai cu debrilatoare cardiace implantabile49, ns datele din literatur sunt controversate, unii autori gsind valoare predictiv pozitiv a acestei metode de 49%, iar cea negativ de 54%; practic nu au existat diferene n ceea ce privete ocurile adecvate la pacienii cu TV inductibil comparativ cu cei cu SEF negativ50. Evident el prezint utilitate n vederea tratamentului ablativ al aritmiilor ventriculare.
Tratamentul CAVD
Tratamentul medicamentos i modicarea stilului de via Avnd n vedere agravarea evoluiei bolii de ctre efortul zic, bolnavilor simptomatici le este recomandat evitarea acestuia, ns la cei asimptomatici sau la purttorii genelor implicate n CAVD nu este nc foarte clar denit dac aceste msuri sunt necesare. Majoritatea evenimentelor aritmice apar n timpul efecturii unui efort zic, la 62% dintre pacienii cu ICD care au primit terapie antitahicardic ind n timpul unui efort de diferite grade49. Tratamentul aritmiilor se poate efectua cu betablocante, Sotalol sau Amiodarona. Dintre acestea se pare c Sotalolul are cea mai mare ecien, 68,4% i 82,8% dintre pacienii cu studiul electroziologic pozitiv i respectiv negativ rspunznd la acest tratament; la pacienii cu TV/FV inductibil prin stimulare programat ventricular care nu rspund la Sotalol probabilitatea de a rspunde la alt terapie antiaritmic medicamentoas este foarte mic. Amiodarona poate ncercat atunci cnd exist reacii adverse la Sotalol. Pacienii cu studiu electroziologic negativ pot tratai cu betablocante, Amiodarona sau Sotalol51. Recomandrile ACC/AHA/ESC de tratament al aritmiilor ventriculare recomand Sotalolul sau Amiodarona atunci cnd terapia cu debrilator implantabil nu se poate aplica52. Fenomenele de insucien cardiac pot tratate cu inhibitori ai enzimei de conversie, blocante ale receptorilor de angiotensin, betablocante i diuretice, n stadii avansate de dilataie i disfuncie ventricular putnd indicat i tratamentul anticoagulant.
Tratamentul cu debrilator implantabil (ICD) Implantarea unui ICD este indicat pentru prevenirea MSC la cei care au prezentat VT susinut/VF conform recomandrilor ACC/AHA/ESC (clasa I). De asemenea ea poate util la cei cu boal extensiv, inclusiv cei cu implicarea ventriculului stng, la cei cu sincope la care TV/FV nu au putut excluse, la cei cu cel puin un membru al familiei care a prezentat MSC (Clasa IIa)52. Aa cum am menionat rolul stimulrii programate ventriculare n evaluarea indicaiei de ICD este controversat, rezultatele ind diferite n funcie de autori. 78% dintre pacienii tratai cu debrilatoare au primit terapie adecvat ntr-o perioad de urmrire de aprox 3,5 ani, predictorii pentru terapie ind inductibilitatea la SEF, TV nesusinut la nregistrarea Holter, sexul masculin i dilatarea severa a VD49. ntr-o alt serie de pacieni cu ICD rata interveniei adecvate a fost de 15%/an, neexistnd diferene semnicative n funcie de indicaie (oprire cardiac, sincop, tahicardie ventricular). Aproximativ jumtate dintre pacieni au beneciat de intervenia ICD i un sfert dintre pacieni (24%) au prezentat brilaie/utter ventricular tratate cu succes prin oc electric. Aceasta sugereaz beneciul acestei terapii asupra mortalitii, rata de supravieuire la 3 ani ind de 96% comparativ cu o rat de supravieuire estimat n populaia general de 99.5%. n comparaie, rata de supravieuire fr brilaie/utter ventricular a fost de 72% (p<0.001)50. Terapie inadecvat (declanat de tahicardii supraventriculare, inclusiv tahicardie sinusal, malfuncii ale aparatului etc.) poate aprea la 165024%49 dintre pacieni, ns majoritatea dintre acetia au primit i terapie adecvat. Problemele specice care pot aprea la aceti pacieni sunt undersensingul care apare la distan de momentul implantului i se datoreaz probabil evoluiei bolii i nlocuirii unei proporii importante de miocard cu esut bro-adipos50. Oricum prin aceast terapie, mortalitatea bolii a fost redus semnicativ. Ablaia aritmiilor ventriculare Terapia ablativ a aritmiilor ventriculare poate util la pacienii cu tahicardii ventriculare repetitive n poda tratamentului antiaritmic maximal (clasa IIa de indicaie)52. De asemenea ii justic aplicarea la pacienii cu debrilatoare i cu furtuni electrice sau cu frecvente episoade de aritmii ventriculare care determin aplicarea de ocuri frecvente i care nu pot controlate cu terapie antiaritmic. Rezultatele n centre experimentate sunt bune; astfel Marchlinski i alii raporteaz ablaia cu succes a TV la 19 din 21 pacieni utiliznd leziuni focale i/ sau lineare, iar la 17 pacieni (89%) TV nu au reaprut n perioada de urmrire de 27+/-22 luni53. Satomi i alii prezint rezultate similare, 23 din 26 TV devenind neinductibile dup ablaie, iar 13 din 17 pacieni nu au avut recuren pe o perioad de urmrire de 26+15 luni54. Ulterior ns a fost raportat o rat de recuren ridicat la aceti pacieni, numai un sfert neprezentnd recuren TV dup 14
luni de la ablaie55. La pacienii cu aritmii refractare la ablaia endocardic a fost descris crioablaia pe cord batnd prin sternotomie56. Oricum terapia ablativ nu exclude necesitatea implantrii de debrilator intern la pacienii care prezint indicaie, succesul ablaiei neputnd garanta lipsa recurenei pe o perioad lung de timp avnd n vedere natura evolutiv a acestei maladii. Transplantul cardiac poate indicat la pacienii cu insucien cardiac refractar6,7 sau la pacienii cu aritmii ventriculare severe7, rezistente la celelalte mijloace de tratament. n concluzie reducerea MSC n CAVD se poate realiza prin implantarea de debrilator cardiac, iar n conjucie se poate face ablaia TV i se administreaz medicaie antiaritmic (Sotalol, Amiodaron sau betablocante).
Bibliograe
McKenna WJ, Thiene G, Nava A, et al. Diagnosis of arrhythmogenic rigth ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Task Force of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology and of the Scientic Council on Cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology. Br Heart J 1994;71:215218 2. Peters S, TrummelM, MeynersW(2004) Prevalence of right ventricular dysplasia- cardiomyopathy in a non-referral hospital. Int J Cardiol 97:499501 3. Rampazzo A, Nava A, Danieli G, Buja GF, Daliento L, Fasoli G, et al. The gene for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy maps to chromosome 14q23 q24. Hum Mol Genet 1994;3:95962. 4. Nava A, Bauce B, Basso C et al. Clinical prole and long-term follow-up of 37 families with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2000;36:2226-33 5. Bauce B, Frigo G., Markus FI, et al. Comparision of clinical features of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in men versus woman. Am J Cardiol 2008;102:12521257 6. Dalal D, Nasir K, Bomma C, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia. A United States experience. Circulation. 2005;112:3823-3832 7. Kaartinen M, Helioe T, Lehtonen A, et al. Characterization of familial and sporadic arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in Finland. Annals of Medicine. 2007;39:312-318 8. Maron BJ,Doerer JJ,Haas TS,et al. Sudden Deaths in Young Competitive Athletes. Analysis of 1866 Deaths in the United States, 19802006. Circulation. 2009;119:10851092 9. Corrado D, Basso C, Rizzoli G,et al. Does sports activity enhance the risk of sudden death in adolescents and young adults? (J Am Coll Cardiol 2003; 42:195963 10. Shen WK, Edwards WD, Hammill SC, et al. Sudden unexpected nontraumatic death in 54 young adults: a 30-year population-based study. Am J Cardiol 1995;76: 148-152 11. Cho Y, Park T, Yang DH, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and sudden cardiac death in young koreans. Circ J 2003; 67:925-928 12. Herren T, Gerber PA, Duru F. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a not so rare disease of the desmosome with multiple clinical presentations. Clin Res Cardiol 98:141-158(2009) 1.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 81 13. Gerull B, Heuser A, Wichter T, et al. Mutations in the desmosomal protein plakophilin-2 are common in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Nat Genet 2004; 36: 116264. 14. van Tintelen JP, Entius MM, Bhuiyan ZA, et al. Plakophilin-2 mutations are the major determinant of familial arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Circulation 2006;113:16508. 15. van Tintelen JP, Hofstra RMW, Wiesfeld ACP, et al. Molecular genetics of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: emerging horizon? Current Opinion in Cardiology 2007,22:185-192 16. Pilichou K, Nava A, Basso C, et al. Mutations in Desmoglein-2 Gene Are Associated With Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Circulation. 2006;113:11711179. 17. Syrris P, Ward D, Asimaki A, et al. Desmoglein-2 mutations in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a genotypephenotype characterization of familial disease. European Heart Journal (2007) 28, 581588 18. Bauce B, Basso C, Ranpazzo A, et al. Clinical prole of four families with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by dominant desmoplakin mutations. Eurpean Heart Journal (2005) 26, 1666-1675 19. Norman M, Simpson M, Mogensen J, et al. Novel Mutation in Desmoplakin Causes Arrhythmogenic Left Ventricular Cardiomyopathy. Circulation. 2005;112:636-642. 20. Protonotarios N, Tsatsopoulou A, Patsourakos P, et al. Cardiac abnormalities in familial palmoplantar keratosis. Br Heart J 1986;56:3216. 21. Coonar AS, Protonotarios N, Tsatsopoulou A, et al. Gene for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with diffuse nonepidermolytic palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease) maps to 17q21. Circulation 1998;97:204958. 22. McKoy G, Protonotarios N, Crosby A, et al. A deletion in plakoglobin causes arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease). Lancet 2000; 355:211924. 23. Protonotarios N, Tsatsopoulou A,Anastasakis A, et al. Genotype-Phenotype Assessment in Autosomal Recessive Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy (Naxos Disease) Caused by a Deletion in Plakoglobin. J Am Coll Cardiol 2001;38:1477 84. 24. Merner ND, Hodgkinson KA, Haywood AFM, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 5 is a fully penetrant, lethal arrhythmic disorder caused by a missense mutation in the TMEM43 Gene. The American Journal of Human Genetics Apil 2008; 82, 809821 25. Heuser A, Plovie ER, Ellinor PT, et al. Mutant Desmocollin-2 causes arrythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Am J Hum Genet 2006;79:1081-1088 26. Simpson MA, Mansour S, Ahnood D, et al. Homozygous mutation of desmocollin-2 in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with mild palmoplantar keratoderma and woolly hair. Cardiology. 2009;113(1):28-34 27. Rampazzo A, Nava A, Danieli GA, et al. The gene for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy maps to chromosome 14q23q24. Hum Mol Genet 1994;3:95962. 28. Beffagna G, Occhi G, Nava A, et al. Regulatory mutations in transforming growth factor-3 gene cause arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 1. Cardiovascular Research 65 (2005) 366 373 29. Sen-Chowdhry S, Syrris P, McKenna WJ. Genetics of right ventricular cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol. 2005 Aug;16(8):927-35.
82 / Grupul de lucru de Aritmii 30. Bauce B, Nava A, Rampazzo A, et al. Familial effort polymorphic ventricular arrhythmias in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy map to chromosome 1q4243. Am J Cardiol. 2000 Mar 1;85(5):573-9 31. Rampazzo A, Nava A, Erne P, et al.: A new locus for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVD2) maps to chromosome 1q42-q43. Hum Mol Genet 1995, 4:21512154. 32. Tiso N, Stephan DA, Nava A, et al.: Identication of mutations in the cardiac ryanodine receptor gene in families affected with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 2 (ARVD2). Hum Mol Genet 2001, 10:189194. 33. Hamid MS, Norman M, Quraishi A, et al. Prospective evaluation of relatives for familial arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia reveals a need to broaden diagnostic criteria. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 144550. 34. Peters S. Advances in the diagnostic management of arrhythmogenic right ventricular dysplasia-cardiomyopathy. Int J Cardiol. 113 (2006) 4-11. 35. Peters S, Truemmel M. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia-cardiomyopathy: value of standard ecg revisited. A.N.E. 2003;8(3):238245 36. Nasir K, Bomma C, Tandri H, et al. Electrocardiographic Features of Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy According to Disease Severity A Need to Broaden Diagnostic Criteria. Circulation. 2004;110:1527-1534. 37. Wu S, Wang P, Hou Y, et al. Epsilon Wave in Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy. PACE 2009; 32:5963 38. Nasir K, Rutberg J, Tandri H, et al. Utility of SAECG in arrhytmogenic right ventricle dysplasia. A.N.E. 2003;8(2):112-120 39. Turrini P, Angelini A, Thiene G, et al. Late potentials and ventricular arrhythmias in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999;83:12141219 40. Park Y, Cho Y, Lee DY, et al. Correlation between the parameters of signal-averaged ecg and two-dimensional echocardiography in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Ann Noninvasive Electrocardiol 2009;14(1):5056 41. Yoerger DM, Marcus F, Sherill D, et al. Echocardiographic ndings in patients meeting Task Force criteria for arrhythmogenic right ventricular dysplasia. New insights from the Multidisciplinary Study of Right Ventricular Dysplasia. J Am Coll Cardiol 2005;45:8605 42. Prakasa KR, Wang J, Tandri H, et al. Utility of tissue doppler and strain echocardiography in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Am J Cardiol 2007;100:507512. 43. Sen-Chowdhry S, Prasad SK, Syrris P, et al. Cardiovascular magnetic resonance in arrhythnogenic right ventricular cardiomyopathy revisited. J Am Coll Cardiol 2006;48:2132-40 44. Tandri H, Macedo R, Calkins H, et al. Role of magnetic resonance imaging in right ventricular dysplasia: Insights from the North American arrhythmogenic right ventricular dysplasia (ARVD/C) study. Am Heart J 2008;155:147-53 45. Basso C, Corrado D, Marcus FI, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Lancet 2009;373:1289-1300 46. Tandri H, Bomma C, Calkins H, Bluemke DA (2004) Magnetic resonance and computed tomography imaging of arrhythmogenic right ventricular dysplasia. J Magn Reson Imaging 19:848858 47. Koichiro Ejima, Morio Shoda*, Tetsuyuki Manaka, and Nobuhisa Hagiwara. Targeted endomyocardial biopsy using electroanatomical voltage mapping in the early stage of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Europace 2009 Mar;11(3):388-9
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 83 48. Asimaki A, Tandri H, Huang H, et al. A new diagnostic test for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. N Engl J Med 2009;360:1075-84 49. Roguin A, Bomma CS, Nasir K, et al. Implantable cardioverter-debrillators in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/ cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2004;43:184352 50. Corrado D, Leoni L, Link MS, et al. Implantable cardioverter-debrillator terapy for prevention of sudden death in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Circulation. 2003;108:3084-3091. 51. Wichter T, Borggrefe M, Haverkamp W, et al. Efcacy of antiarrhythmic drugs in patients with arrhythmogenic right ventricular disease. Results in patients with Inducible and noninducible ventricular tachycardia. Circulation 1992;86:29-37 52. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death) developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Europace (2006) Sep;; 8(9):746-837 53. Marchlinski FE, Zado E, Dixit S, et al. Electroanatomic substrate and outcome of catheter ablative therapy for ventricular tachycardia in setting of right ventricular cardiomyopathy. Circulation. 2004;110:2293-2298. 54. Satomi K,Kurita T, Suyama K, et al. Catheter ablation of stable and unstable ventricular tachycardias in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia. J Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 17, pp. 469-476, May 2006 55. Dalal D, Jain R, Tandri H, et al. Long-term efcacy of catheter ablation of ventricular tachycardia in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2007;50:43240 56. Bakir I, Brugada P, Sarkozy A, et al. A novel treatment strategy for therapy refractory ventricular arrhythmias in the setting of arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Europace 2007 May;9(5):267-9
GRUPUL DE LUCRU DE
ATEROSCLEROZ I ATEROTROMBOZ
EVOLUIA PLCII DE ATEROM: FACTORI DE PROGRESIE I STABILIZARE

Daniel Lighezan*, Drago Vinereanu**
* Spitalul Clinic Municipal Timioara, Universitatea de Medicina si Farmacie Victor Babes, Timioara ** Spitalul Unversitar de Urgen Bucureti, Clinica de Cardiologie. Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti
Ateroscleroza este un proces inamator complex declanat de prezena lipidelor la nivelul peretelui vascular. Ea implic interaciunea ntre componentele peretelui vascular, celulele inamatorii i lipoproteine prin eliberarea mai multor molecule de adeziune i citokine. Ateroscleroza reprezint cauza principal a afeciunilor cardiovasculare, iar cunoaterea biologiei acestei patologii este esenial n dezvoltarea de noi terapii pentru a opri progresia, a stabiliza placa i eventual a induce regresia acesteia. Cercetrile aprute n ultimii ani ne ajut s cunoatem aspectele iniierii i evoluiei aterosclerozei1.
Conceptul de plac vulnerabil

Procesul de ateroscleoroz ncepe n copilrie, i sunt necesare cteva decade pn la formarea plcii de aterom responsabil de apariia simptomelor ischemice. Proliferarea celulelor musculare netede, sinteza matricei i acumularea de lipide fac parte din complexul proces de ateroscleroz, placa de aterom necomplicat ind o form benign de boal. n evoluie, placa de aterom poate deveni instabil, se poate rupe cu expunerea miezului lipidic care duce la formarea trombului intravascular, expunnd miezul i s inueneze trombogenic uxul sanguin2. Conceptul de plac vulnerabil descris iniial n 1991, este azi pe deplin acceptat. Stabilizarea plcii de aterom este un punct important al strategiei clinice, deoarece complicaiile acute apar dup ani de zile de evoluie insidioas.
Ruperea plcii de aterom: de la inamaie la biomarkeri

Cercetrile efectuate n ultimii 20 ani au identicat un numr mare de factori aai n corelaie cu progresia plcii de aterom i cu ruperea acesteia. Cunotiinele noastre despre patogeneza aterosclerozei s-au mbuntit considerabil. La ora actual este bine cunoscut faptul c inamaia este cheia patogeniei la toate nivelele de evoluie a aterosclerozei, n special n faza de destabilizare a plcii de aterom. Macrofagele derivate din monocite i limfocitele-T sintetizeaz un
88 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz
numr mare de citokine, chemokine, enzime proteolitice i factori de cretere, toate acestea ind implicate ntr-un proces ciclic ce cuprinde activarea celulelor endoteliale, proliferarea celulelor musculare netede, depozitarea de lipide, apariia inamaiei, culminnd cu destabilizarea acut a plcii de aterom3. O mare parte dintre aceti factori pot indenticai sistemic ind considerai markeri ai aterosclerozei i plcii instabile. O parte dintre ei sunt independeni de factorii de risc cunoscui, iar alii sunt markeri utili pentru riscul de progresie al bolii. S-au enumerat o serie de asocieri, dar n realitate doar cteva aciuni farmacologice s-au dovedit utile n prevenia sau regresia aterosclerozei. Strategii precum vaccinarea mpotriva antigenelor iniiatoare ale aterosclerozei, inhibitorii de ciclooxigenaz, statinele i inhibitorii enzimei de conversie pot reduce nivelele markerilor inamatori, dar impactul general asupra riscului cardiovascular nu este pe deplin cunoscut4. Markeri precum grosimea intimei carotidei, LDL-colesterolul i proteina C reactiv au fost evaluate in diverse studii, dar rezultatele obinute au fost foarte variate5.
inte terapeutice pentru stabilizarea plcii de aterom

Se cunosc o serie de factori intrinseci i extrinseci care predispun placa de aterom la instabilitate i ruptur. Factorii intrinseci ce caracterizeaz o plac instabil sunt reprezentai de: coninutul n lipide, inltratul inamator (n special macrofagele), numrul de limfocite-T i reducerea cantitii de colagen, a celulelor spumoase, a celulelor musculare netede, datorita proteolizei crescute 7,8. Ruptura plcii de aterom tinde s apar la nivelul umrului acesteia, aceast poriune este supus celui mai mare stres reologic9-11. Factorii extrinseci ce predispun o plac de aterom la rupere, n special la nivel coronarian, sunt reprezentai de creterea tensiunii arteriale i apariie vasospasmului. Infarctul miocardic acut poate declanat de stres-ul emoional i activitatea zic, probabil prin corelaie cu presiunea arterial i vasospasmul12. Unele strategii terapeutice au avut drept int aceti factori intrinseci i extrinseci, cu scopul de a stabiliza placa de aterom13. Statinele, beta-blocantele i inhibitorii enzimei de conversie au demonstrat o reducere a incidenei evenimentelor coronariene acute. Strategiile care au drept int stimularea a sintezei matricei extracelulare sau cele care previn degradarea acesteia, dar i terapiile genice sunt promisiuni terapeutice pentru stabilizarea plcii de aterom. Sunt n derulare studii clinice care evalueaz efectul modicrii prolului lipidic prin administrarea sistemic de HDL.
n ultimii ani, s-a acordat o atenie deosebit inhibitorilor CoA- HMG -reductazei, cu rezultate favorabile. Dezvoltai ca i terapie de scdere a lipidelor serice, azi sunt cunoscui mai ales pentru efectele lor pleiotrope independente de efectul hipolipemiant14.
Evoluia plcii de aterom instabile

La nceputul anilor 70 Ross a postulat faptul c aterogeneza este dependent de interaciunile celulare de la nivelul peretelui vascular secundare injuriei endoteliale. Premisa c aterogeneza reprezint un rspuns exagerat la injuria peretelui vascular a evoluat pn la enunarea ipotezei de boal vascular. Fiecare etap a patogenezei reprezint o poteniala int terapeutic. Injuria vascular poate iniiat de diveri factori? infecioi, nicotina, homocisteina, LDL-oxidat, care acioneaz direct pe celula endotelial15. Apariia plcii de aterom ncepe cu injuria endotelial care permite pasajul celulelor inamatorii i a LDL-ului la nivelul spaiului subendotelial. Radicalii liberi oxideaz LDL-ul care se depoziteaz la nivelul intimei iar acest lucru determina eliberarea din citoplasma macrofagelor a mai multor citokine i proteaze. Proteazele vor degrada capionul bros ducnd la ruperea lui cu expunerea miezului lipidic i cu formarea trombului a carui evoluie depinde de statusul protrombotic sau brinolitic din plasma pacientului. Activarea endotelial ca rspuns la injuria acestor factori este reprezentat de exprimarea moleculelor de adeziune, VCAM-1, ICAM-1, selectina E i P, ce permit legarea leucocitelor i secreia de citokine ca MCP-1, MCSF, IL-1, IL-6, TNF-alfa cu apariia unui microclimat pro-inamator16,17. Acesta mpreun cu creterea permeabilitii endoteliale duc la formarea inltratului inamator intimal. La rndul lor celulele inamatorii elibereaz o serie de citokine i factori de cretere ce determina migrarea i proliferarea celulelor musculare netede. Acestea produc matrice extracelular n exces cu formarea plcii broase. O cantitate mare de lipide n miezul plcii de aterom fac din aceasta o plac instabil.
Inamaia: procesul din spatele intelor terapeutice

Conceptul conform cruia ateroscleroza este un proces inamator este susinut de observaiile experimentale i clinice. Examinarea plcilor de aterom coronariene i carotidiene a pus n eviden o serie de factori de cretere i citokine
o parte dintre ei ind considerai markeri serici ai inamaiei sistemice corelabili cu riscul apariiei evenimentelor coronariene18. Markerii inamatori ce au atras o atenie deosebit sunt brinogenul, amiloidul-A i proteina C reactiv19. Datele din literatur atest o strns corelaie ntre nivelele crescute de amiloid-A i proteina C reactiv (PCR) i evenimentele coronariene recurente20. Nivelul crescut de PCR se coreleaz cu creterea riscului cardiovascular la indivizii aparent sntoi21. Un risc crescut l prezint i pacienii care au nivele serice crescute de: IL-6, homocisteina, apolipoproteina-B100, colesterol total i LDL-colesterol. Ali poteniali predictori ai riscului coronarian sunt fosfolipaza A2, mieloperoxidaza i ligandul solubil CD40.
Proteina C reactiv: un marker sau o int terapeutic

PCR este o protein de faza acut. Proteina C- reactiv este un pentamer, ind format din cinci subuniti identice legate noncovalent, avnd o greutate molecular de aproximativ 110-140 kDa. Proteina C-reactiv este sintetizat de ctre hepatocite, sinteza ind indus de citokine (n special IL-6). Date recente sugereaz c CRP este produs la nivelul plcii de aterom, (de celulele muscular netede, de macrophage) dar i de celulele endoteliale ale aortei umane, de neuroni, rinichi i de macrofagele alveolare. Studii recente au demonstrate o relaie invers proporional ntre nivelul seric al PCR i funcia endotelial. PCR este considerat cel mai important marker al inamaiei cu cea mai mare valoare predictiv a riscului de infarct miocardic. Determinarea ei cantitativ se poate face prin mai multe metode, dar cea mai util este msurarea cu teste de nalt sensibilitate (high sensitive CRP)22-24. Cteva studii au demonstrat asocierea PCR cu infarctul miocardic acut. La pacienii cu angin, nivelele crescute de PCR arat un risc crescut de IMA i moarte subit25. De asemenea, poate avea o valoare predictiv pentru un risc cardiovascular crescut la pacienii asimptomatici. Ridker a artat c nivelul de baza al PCR la barbaii aparent sntoi prezic riscul de a dezvolta boli arteriale simptomatice26. PCR reprezint o potenial int terapeutic. PCR induce fagocitoza, chemotaxia, activarea cascadei complementului i a trombocitelor circulante. Scderea nivelelor serice ale PCR se poate realize cu ajutorul mai multor clase de medicamente. Agenii antiplachetari i statinele au reprezentat forma principal de prevenie a riscului cardiovascular. Beneciile terapiei antiplachetare sunt
mai mari la brbaii sntoi, dar cu nivele crescute de PCR27. Acest aspect poate reecta un impact direct pe disfuncia endotelial i producia de PCR. Cteva studii au demonstrat scderea nivelului de PCR cu ajutorul statinelor. In The Oxford Heart Study s-a demonstrat reducerea riscului cardiovascular independent de nivelul lipidelor, probabil datorit proprietilor antiproteolitice i anti-inamatorii ale statinelor28. Rezultate recente ale studiului JUPITER au evideniat faptul c tratamentul pe termen lung cu statine + rosuvastatina la pacienii cu hsPCR > 2 mg/L, dar fr ali factori de risc a dus la o reducere semnicativ a ratei apariiei evenimentelor cardiovasculare. Independent de scderea nivelului lipidelor, statinele i-au demonstrat ecacitatea n reducerea nivelului de PCR la pacienii cu nivele serice de lipide sczute i PCR crescute29,30. Statinele cresc sinteza oxidului nitric31 i promoveaz pasivitatea endotelial cu efect direct n reducerea adeziunii celulare; oxidul nitric inhib proliferarea celulelor musculare netede i agregarea plachetar32. Principalele mecanisme prin care statinele i aspirina reduc nivelul seric de PCR rmn neclare.
Citokinele i factorii de cretere

Mediatorii inamaiei reprezint un grup de peptide care include factori de cretere (PDGF, FGF, EGF, IGF, VEGH), chemokine (MCP, MIP, IL-8), factori proinamatori (IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-13, IFN, TNF) i antiinamatori (TGF, IL-4, IL-10, IL-12), muli dintre acetia ind multifuncionali33. Interaciunea dintre aceti mediatori este complex, dar putem considera c ecare reprezint o potenial int terapeutic. Numeroase studii au ncercat s manipuleze procesul aterogenetic folosind modelele animale: de exemplu, IL-10 a redus adeziunea celular i proliferarea celulelor musculare netede. Studiile in vivo au demonstrat reducerea hiperplaziei intimale34. Totui extrapolarea acestor date n practica clinic nu i-a dovedit eciena.
Rolul lipidelor
Asocierea dintre hiperlipidemie i ateroscleroz este bine cunoscut, colesterolul joac un rol major n aterogenez. Experimentele animale pe iepuri au demonstrat c o diet bogat n colesterol determin apariia inamaiei (msurat prin expresia VCAM-1, la o sptmn de la iniierea experimentului). Odat ajuns la nivelul intimei, LDL este oxidat i induce activarea celulelor endoteliale i musculare, secreia de mediatori inamatori i expresia de molecule de adeziune, totul culminnd cu acumularea de leucocite n spaiul subendotelial. La rndul lor, leucocitele accentueaz oxidarea LDL i creeaz un cerc vicios.
Monocitele ajunse la nivelul intimei devin macrofage, fagociteaza LDL-ul oxidat i devin celule spumoase caracteristice pentru placa de aterom. De asemenea, lipidele oxidate pot modula funcia celulelor musculare cu creterea adeziunii celulare. Macrofagele de la nivelul intimei determin modicri distructive ale vaselor, prin secreia de mediatori sau prin inducerea apoptozei celulare. Totodat macrofagele pot prezenta limfocitelor T fragmente de LDL oxidat cu generarea rspunsului imun. Terapiile actuale au drept scop reducerea LDL colesterolului. Efectele statinelor pe nivelele de LDLc i HDLc sunt bine cunoscute. Oxidarea LDL-ului n interiorul plcii de aterom induce activarea monocitelor, apariia apoptozei i eliberarea radicalilor liberi. LDL-ul oxidat i radicalii liberi ai oxigenului sunt responsabili de lezarea endoteliului vascular; ce are drept efect agregarea plachetar, adeziunea celular i proliferarea celulelor musculare netede35. Agenii antioxidani inhib oxidarea LDL-ului, inhib efectele speciilor reactive ale oxigenului i pot stabiliza placa de aterom. Pe modelele animale, antioxidanii au redus expresia MMP-9, una din cele mai importante enzime proteolitice implicate n destabilizarea plcii de aterom36,37. S-a presupus c vitamina E ar avea rol benec datorit propietilor ei antioxidante. Rezultatele studiilor clinice la care pacienilor cu boal coronarian li s-a administrat vitamin E au fost controversate38-42. Terapia de cretere a HDL ar putea de asemenea benec att n prevenia pe termen lung ct i n afeciunile aterosclerotice constituite, n special n faza de stabilizare a plcii de aterom43-44. Creterea HDL-ului circulant are efect la nivelul numrului i activitii macrofagelor. Terapiile genice au avut drept obiectiv creterea nivelului de HDLc i scderea nivelului de LDLc. Modelele animale au atins aceste 2 aspecte, dar studiile clinice sunt mai puin promitoare13.
Homocisteina
Homocisteina este un aminoacid rezultat din catabolismul methioninei. Nivelul su crete n anumite condiii genetice; ea n sine nu este duntoare, dar este rapid oxidat n esuturi i plasm de ctre macrofage cu eliberarea de radicali liberi. Hiperhomocisteinemia este asociat cu creterea agregrii plachetare, anomalii ale brinolizei, disfuncia celulelor endoteliale, oxidarea LDL i proliferarea celulelor musculare netede, ceea ce o leag de ateroscleroz45. Acidul folic, vitamina B6 i B12 i piridoxinele sunt importani cofactori n metabolizarea homocisteinei; suplimentarea alimentaiei cu ali factori a devenit practic de rutin. Totui reducerea nivelului seric al homocisteinei n trialurile
clinice nu a adus benecii n reducerea riscului cardiovascular. Studiile recente au artat c statinele reduc nivelul de homocistein, dar importana clinic rmne nc neclar46.
Agenii infecioi
Rolul agenilor infecioi n aterogeneza rmne controversat. Dovada cert a implicrii acestora nc lipsete, dar s-au raportat asocieri ntre dezvoltarea plcii de aterom i prezena infeciei cu Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori i citomegalovirus47-49. Anumii ageni infecioi produc modicri celulare i moleculare ce au rol n patogeneza aterosclerozei. Spre exemplu chlamydia interacioneaz cu monocitele avnd ca rezultat producerea de TNF- i IL-, ambele molecule ind implicate n dezvoltarea plcii de aterom50,51. De asemenea, chlamydia produce antigenul HSP60 ce activeaz endoteliul vascular cu creterea nivelului de TNF- i expresiei de MMP la nivelul macrofagelor52. Trialul STAMINA a demonstrat c terapia de eradicare a infeciei cu Chlamydia (amoxicilina/azitromicina, metronidazol i omeprazol) administrat timp de o sptmn dup un sindrom coronarian acut, a redus semnicativ mortalitatea i recurena sindromului coronarian la 12 luni53. Aceste efecte nu au avut nici o corelaie cu seropozitivitatea pacienilor pentru chlamydia sau helicobacter. Studiul WIZARD nu a demonstrat nici un beneciu clinic dup eradicarea chlamydiei54. Sunt puine dovezi care s ateste legatura cauzal direct ntre agenii infecioi i aterogeneza, iar la ora actual nu exist nicio indicaie n tratarea cu antibiotice a pacienilor cu risc cardiovascular.
Metaloproteinazele matriceale i proteoliza

Macrofagele controleaz o parte a proceselor inamatorii din interiorul plcii de aterom i sunt responsabile de producerea enzimelor proteolitice capabile de degradarea matricei extracelulare3,55. Cele mai importante enzime proteolitice implicate n destabilizarea plcii de aterom sunt metaloproteinazele matriceale (MMPs). MMPs se mpart n 4 subclase56. Acestea sunt implicate ntr-o serie de afeciuni vasculare, printre care formarea anevrismelor i ruptura plcii de aterom56,57. Primele afeciuni care au fost studiate au fost artrita reumatoid i neoplaziile. n cazul acestora inhibarea MMP nu a adus nici un beneciu.
Activitatea MMP este controlat la mai multe nivele, nivele ce pot poteniale inte terapeutice. n primul rnd, expresia MMP este controlat la nivel transcripional cu ajutorul citokinelor i factorilor de cretere: TNF- i PDGF sunt factori ce stimuleaz expresia MMP, n timp ce TGF- o inhib58. Steroizii i heparina reduc de asemenea expresia MMP59. MMP sunt secretate ca proenzime inactive, astfel c activarea acestora poate reprezenta un nou loc de aciune terapeutic. Activatorul cel mai important este plasmina, dar mai sunt i alii cum ar radicalii liberi de oxigen60. Administrarea de inhibitori tisulari de MMP (TIMPs) este a 3-a modalitate terapeutic61, dar administrarea exogen de TIMPs nu aduce multe benecii deoarece acetia sunt rapid degradai iar penetrarea lor tisular este limitat. Inhibitorii sintetici de MMP sunt tetraciclina, antraciclina i peptidele sintetice. Rezultatele obinute pe modelele animale13, n special cele cu artrit i neoplazii, au fost ncurajatoare, dar pe om au fost puin promitoare. S-a demonstrat faptul c doxiciclina penetreaz placa de aterom carotidian i scade activitatea MMP62. Retinoizii i steroizii reduc transcripia MMP dar au fost inecieni n reducerea restenozei coronariene post-angioplastie. A devenit clar c degradarea matriceala n placa de aterom instabil este mult mai complex, implicnd i ali factori nu doar MMP.
Factorii trombomodulatori
Formarea trombului la nivelul coronarelor este evenimentul major responsabil de transformarea plcii stabile n plac activ. n leziunile atrosclerotice instabile la nivelul intimei a fost identicat brina. Aceasta poate inuena aterogeneza prin mai multe mecanisme, moduleaz permeabilitatea celular, constituie un suport pentru migrarea i proliferarea celulelor musculare netede i leag lipoproteine cu greutate molecular mic (LDL i VLDL). Fibrina este degradat de sistemul brinogen-plasmin ceea ce nseamn c o reducere local a acestui sitem poate predispune la depozitarea intramural sau intraluminal a brinei, n coronarele afectate de ateroscleroz. Activitatea sistemului plasminogen-plasmin este reglat de nivelele plasmatice de PAI-1 precum i ale activatorilor t-PA i u-PA. Dintre acetia PAI-1 este cel mai important. Creterea nivelelor plasmatice ale PAI-1 poate declana aterogeneza coronarian prin facilitarea apariiei trombozei i a depozitelor de brin. Rolul factorilor trombmodulatori n placa instabil este complex iar relaia cauz-efect nu este complet elucidat. Inamaia i proteoliza sunt 2 procese inuenate parial de aceti factori. Ruperea plcii de aterom duce la activarea cascadei coagularii i formarea trombului, cu aciune direct asupra expresiei factorilor trombomodu-
latori. Pe de alt parte, factorii trombogenici pot inuena proliferarea celulelor musculare netede i migrarea lor cu efect asupra stabilizrii plcii. Expresia factorilor trombomodulatori a fost studiat la nivelul plcilor instabile de aterom de la nivel coronarian64-66. Cel mai studiat este factorul tisular, acesta ind cel mai trombogenic marker. Este o glicoprotein a crei expresie este indus de macrofagele i limfocitele-T activate. Prin legarea de factorul VIIa, factorul tisular activeaz direct cascada coagularii i a fost sugerat faptul c este agentul care leag ntre ele inamaia, instabilitatea i fenomenele tromboembolice65. La pacienii cu angina instabil nivelul de factor tisular n placa de aterom este dublu fa de nivelul ntlnit la pacienii cu angina stabil. Sistemul plasminogen - plasmin este implicat n procesele de aterogenez i aterotromboz, mai precis n proteoliza depozitelor de brin i a componentelor matriciale, dar i n migrarea i proliferarea celular. Fibrinoliza este activat de cei 2 factori activatori ziologici: t-Pa i u-Pa. Nivelele acestor 2 factori sunt crescute n ateroscleroza avansat i sunt localizai n zonele populate cu macrofage i celule musculare netede migrate68. Studii recente au demonstrat c scderea nivelelor plasmatice ale t-PA se coreleaza cu vulnerabilitatea plcii reectnd instabilitatea acesteia. Echilibrul dintre activarea i inhibarea brinolizei se modic odat cu trecerea de la starea la plac stabil la cea instabil. Dezechilibrul poate duce la ruperea plcii de aterom n special prin activarea MMP i creterea proteolizei, iar creterea activitii t-PA i u-PA la stabilizarea plcii de aterom.
Concluzii
Numeroase studii au luat n calcul factorii locali i sistemici implicai n aterogenez, ajungndu-se astfel la numeroase inte terapeutice. Dovezile acumulate n ultimile 2 decenii sugereaz c administrarea statinelor pentru scderea lipidelor, pot inuena stabilitatea plcii. Antioxidanii, agenii anti-infecioi i anti-proteolitici au promis multe dar au oferit puine benecii clinice.
Bibliograe
1. 2. 3. Loftus I., Thomson M. Plaque Biologiy: Interesting Science or Pharmacological Treasure Trove? Eur J Vasc Endovasc Surg 2008 36, 507-516 Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362:801-9. Buja LM, Willerson JT. Role of inammation in coronary plaque disruption. Circulation 1994;89:503-5.
96 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz 4. 5. Suckling KE. The vulnerable atherosclerotic plaque. Emerging Drugs 1998;3:121-34. Pauriah M, Struthers AD, Lang CC. Biomarkers and surrogate endpoints in cardiovascular therapeutics research: under scrutiny following results of the ENHANCE study. Cardiovasc Ther 2008;26:85-8. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred denitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95. Davies MJ, Richardson PD, Woolf N, Katz DR, Mann J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extra cellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993;69:377-81. Loftus IM, Naylor AR, Goodall S, Crowther M, Jones L, Bell PRF, et al. Increased MMP-9 activity in unstable carotid plaquesa potential role in acute plaque disruption. Stroke 2000;31:40-7. van der Wal AC, Becker AE, van der Loos CM, Das PK. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994;89: 36-44. Cheng GC, Loree HM, Kamm RD, Fishbein MC, Lee RT. Distribution of circumferential stress in ruptured and stable atherosclerotic lesions. A structural analysis with histopathological correlation. Circulation 1993;87:1179-87. MacIsaac AI, Thomas JD, Topol EJ. Toward the quiescent coronary plaque. J Am Coll Cardiol 1993;22:1228-41. Toer GH, Stone PH, Maclure M, et al. Analysis of possible triggers of acute myocardial infarction (the MILIS study). Am J Cardiol 1990;66:22-7. Rabbani R, Topol EJ. Strategies to achieve coronary arterial plaque stabilization. Cardiovasc Res 1999;41:402-17. Ikonomidis I, Stamatelopoulos K, Lekakis J, Vamvakou GD, Kremastinos DT. Inammatory and non invasive vascular markers: the multi marker approach for risk stratication in coronary artery disease. Atherosclerosis; 2008 Feb 29 Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-71. Molloy K, Loftus IM. Mechanisms of plaque rupture. In: Fitridge R, Thompson M, editors. Mechanisms of vascular disease. Cambridge University Press; 2007. p. 103-26. Barua RS, Ambrose JA, Srivastava S, DeVoe MC, Eales- Reynolds LJ. Reactive oxygen species are involved in smoking induced dysfunction of nitric oxide biosynthesis and up regulation of endothelial nitric oxide synthase: an in vitro demonstration in human coronary artery endothelial cells. Circulation 2003;107:2342-7. Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Gold HK, Yuan J, Narula J, et al. The thin-cap broatheroma: the major precursor lesion to acute coronary syndromes. Curr Opin Cardiol 2001;16:285-92. Koenig W, Khuseyinova N. Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27: 15-26. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks FM, Moye LA, Goldman S, et al. Inammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and recurrent events (CARE) investigators. Circulation 1998;98:839e44. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of Creactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of rst cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347:1557-65.
6. 7.
8.
9.
10.
11. 12. 13. 14.
15. 16. 17.
18.
19. 20.
21.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 97 22. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836-43. 23. Alvarez Garcia B, Ruiz C, Chacon P, Sabin JA, Matas M. High sensitivity CRP in high grade carotid stenosis: risk marker for unstable carotid plaque. J Vasc Surg 2003;38:1018-24. 24. Di Napoli M, Papa F, Bocola V. CRP in ischaemic stroke. Stroke 2001;32:917. 25. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SD, Gallimore JR, Pepys MB. Production of CRP and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997;349:462-6. 26. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Plasma concentration of CRP and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation 1998;97:425-8. 27. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973-9. 28. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002;360:7-22. 29. Ridker PM, Rifai N, Cleareld M, Downs JR, Weis SE, Miles JS, et al. Measurement of CRP for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001;344:1959-65. 30. Ridker PM, Rifai N, Lowenthal SP. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation 2001;103: 1191-3. 31. Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, et al. Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)- CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:8880e5. 32. Shovman O, Levy Y, Gilburd B, Shoenfeld Y. Anti-inammatory and immunomodulatory properties of statins. Immunol Res 2002;25:271e85. 33. Selzman CH. Mechanistic approaches to therapy for vascular injury. In: Clark LV, editor. Trends in atherosclerosis research. Nova Science Publications; 2004. p. 1-34. 34. Selzman CH, Shames BD, Miller SA, Pulido EJ, Meng X, Mcintyre Jr RC, et al. Therapeutic implications of IL-10 in surgical disease. Shock 1998;10:309-18. 35. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. J Am Med Assoc 1998;279:1643-50. 36. Galis ZS, Asanuma K, Godin D, Meng X. N-Acetyl-cysteine decreases the matrix-degrading capacity of macrophage-derived foam cells: new target for antioxidant therapy. Circulation 1998;97:2445-53. 37. Ferns GA, Forster L, Stewart-Lee A, et al. Probucol inhibits neointimal thickening and macrophage accumulation after balloon injury in the cholesterol-fed rabbit. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:11312-6. 38. Rimm EB, Stampfer MJ, Ascherio A, et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med 1993;328:1450-6. 39. Stampfer MJ, Hennekens CH, Manson JE, et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. N Engl J Med 1993;328:1444-9. 40. StephensNG,ParsonsA, SchoeldPM, et al.Randomisedcontrolled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996;347:781-6.
98 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz 41. Rapola JM, Virtamo J, Ripatti S, et al. Randomised trial of alpha- tocopherol and beta-carotene supplements on incidence of major coronary events in men with previous myocardial infraction. Lancet 1997;349:1715e20. 42. Levonen AL, Vahakangas E, Koponen JK, Yla-Herttuala S. Antioxidant gene therapy for cardiovascular disease: current status and future perspectives. Circulation 2008;117:2142-50. 43. Tardif JC, Gregoire J, LAllier PL, Ibrahim R, Lesperance J, Heinonen TM, et alEffect of rHDL on Atherosclerosis-Safety and Efcacy (ERASE) Investigators. Effects of reconstituted high-density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2007;297:1675-82. 44. Brewer Jr HB. HDL metabolism and the role of HDL in the treatment of high-risk patients with cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep 2007;9:486-92. 45. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338:1042-50. 46. Lin CP, Chen YH, Lin WT, Leu HB, Liu TZ, Huang SL, et al. Direct effect of statins on homocysteine-induced endothelial adhesiveness: potential impact to human atherosclerosis. Eur J Clin Invest 2008;38:106-16. 47. Muhlestein JB, Anderson JL, Hammond EH, Zhao L, Trehan S, Schwobe EP, et al. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atheroscerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model. Circulation 1998; 97:633-6. 48. Ossei-Gerning N, Moayyedi P, Smith S, Braunholtz D, Wilson JI, Axon AT, et al. Helicobacter pylori infection is related to atheroma in patients undergoing coronary angiography. Cardiovasc Res 1997;35:120-4. 49. Nieto FJ, Adam E, Sorlie P, Farzadegan H, Melnick JL, Comstock GW, et al. Cohort study of cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intimal-medial thickening, a measure of sub clinical atherosclerosis. Circulation 1996;94:922-7. 50. Kaukoranta-Tolvanen SS, Ronni T, Leinonen M, Saikku P, Laitinen K. Expression of adhesion molecules on endothelial cells stimulated by Chlamydia pneumoniae. Microb Pathog 1996;21:407-11. 51. Heinemann M, Susa M, Simnacher U, Marre R, Essig A. Growth of Chlamydia pneumoniae induces cytokine production and expression of CD14 in a human monocytic cell line. Infect Immun 1996;64:4872-5. 52. Kol A, Sukhova GK, Lichtman AH, Libby P. Chlamydial heat shock protein 60 localizes in human atheroma and regulates macrophage tumor necrosis factor-a and matrix metalloproteinase expression. Circulation 1998;98:300-7. 53. Stone AF, Mendall MA, Kaski JC, Edger TM, Risley P, Poloniecki J, et al. Effect of treatment for Chlamydia pneumoniae and Helicobacter pylori on markers of inammation and cardiac events in patients with acute coronary syndromes: South Thames Trial of Antibiotics in Myocardial Infarction and Unstable Angina (STAMINA). Circulation 2002;106:1219-23. 54. OConnor CM, Dunne MW, Pfeffer MA, Muhlestein JB, Yao L, Gupta S, et alInvestigators in the WIZARD Study. Azithromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events: the WIZARD study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290:1459-66. 55. Shah PK, Falk E, Badimon JJ, Fernandez-Ortiz A, Mailhac A, Villareal-Levy G, et al. Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in brous caps of atherosclerotic plaques. Potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture. Circulation 1995;92: 1565-9.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 99 56. Loftus IM, Naylor AR, Bell PRF, Thompson MM. MMPs and atherosclerotic plaque instability. Br J Surg 2002;89:680-94. 57. Dollery CM, McEwan JR, Henney AM. Matrix metalloproteinases and cardiovascular disease. Circ Res 1995;77:863-8. 58. Mauviel A. Cytokine regulation of metalloproteinase gene expression. J Cell Biochem 1993;53:288-95. 59. Gogly B, Hornebeck W, Groult N, Godeau G, Pellat B. Inuence of heparin(s) on the interleukin-1b-induced expression of collagenase, stromelysin-1, and tissue inhibitor of metalloproteinase- 1 in human gingival broblasts. Biochem Pharmacol 1998;56:144754. 60. Lijnen HR. Plasmin and matrix metalloproteinases in vascular remodeling. Thromb Haemost 2001;86:324-33. 61. Gomez DE, Alonso DF, Yoshiji H, Thorgeirsson UP. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions. Eur J Cell Biol 1997;74:111-22. 62. Axisa B, Loftus IM, Naylor AR, Goodall S, Jones L, Bell PRF, et al. A prospective randomised double blinded trial investigating the effect of doxycycline on matrix metalloproteinase expression within atherosclerotic carotid plaques. Stroke 2002;33:2858-64. 63. Baxter BT, Pearce WH, Waltke EA, Littooy FN, Hallett Jr JW, Kent KC, et al. Prolonged administration of doxycycline in patients with small asymptomatic abdominal aortic aneurysms: report of a prospective (Phase II) multicentre study. J Vasc Surg 2002;36:1-12. 64. Jander S, Sitzer M, Wendt A, Schroeter M, Buchkremer M, Siebler M, et al. Expression of tissue factor in high-grade carotid artery stenosis: association with plaque destabilization. Stroke 2001;32:850-4. 65. Penn MS, Topol EJ. Tissue factor, the emerging link between inammation, thrombosis and vascular remodelling. Circ Res 2001;89:1-2. 66. Moreno PR, Bernardi VH, Lopez-Cuellar J, Murcia AM, Palacios IF, Gold HK, et al. Macrophages, smooth muscle cells, and tissue factor in unstable angina. Implications for cellmediated thrombogenicity in acute coronary syndromes. Circulation1996;94:3090-7. 67. Crawley JT, Lane DA. The haemostatic role of tissue factor pathway inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:233-42. 68. Steins MB, Padro T, Li CX, Mesters RM, Ostermann H, Hammel D, et al. Overexpression of tissue-type plasminogen activator in atherosclerotic human coronary arteries. Atherosclerosis 1999;145:173-80. 69. Padro T, Steins M, Li CX, Mesters RM, Hammel D, Scheld HH, et al. Comparative analysis of plasminogen activator inhibitor-1 expression in different types of atherosclerotic lesions in coronary arteries from human heart explants. Cardiovasc Res 1997;36:2836
INFARCTUL MIOCARDIC LA TINERI

G. Bicescu**, N. Toma**, D. Lighezan*, L. Gherasim***, D. Vinereanu***
* Spitalul Clinic Municipal Timioara ** Spitalul Unversitar de Urgen Bucureti, Clinica de Cardiologie *** Spitalul Unversitar de Urgen Bucureti, Clinica de Cardiologie. Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti
Introducere Factorii de risc i etiologici Date anatomice i coronarograce n infarctul miocardic la tineri Evoluia i prognosticul infarctului miocardic la tinerii cu infarct Particulariti terapeutice n infarctul miocardic la tineri Concluzii nale
Introducere
Boala cardiovascular reprezint principala cauz de mortalitate i morbiditate n lume. Infarctul miocardic acut (IMA) este manifestarea letal a bolii coronariene debutnd deseori cu moarte subit, ind afectate ambele sexe. Dei infarctul miocardic apare cel mai frecvent la pacieni peste 45 de ani, tinerii pot suferi i ei un infarct miocardic, ceea ce constituie o problem important de snatate public din cauza implicaiilor directe socio-profesionale. Boala coronarian la tineri este frecvent un proces nemanifest, silenios, prevalena ei ind dicil de apreciat. Din aceast cauz, multe statistici au fost fcute la tineri decedai din alte cauze (accidente, sinucideri) la care autopsia a evideniat leziuni aterosclerotice avansate la 20% dintre brbaii de 30-34 de ani i la 8% dintre femeile de aceeai vrst. n studiul Framingham, incidena IMA, dup 10 ani de urmrire, a fost de 12,9/1000 la barbaii ntre 30-34 ani i 5,2/1000 la femeile ntre 35-44 de ani. Prevalena bolii coronariene la tineri este n cretere att din cauza creterii prevalenei factorilor de risc tradiionali (fumat, obezitate, sindrom metabolic, rezistena la insulin), dar i din cauza creterii consumului de droguri, cocaina ind unul dintre acestea. Astfel, incidena IMA la persoanele sub 45 de ani se situa n SUA nainte de 1990 ntre 2-6% din totalitatea infarctelor miocardice, iar dup 1990, ntre 4-10%1,2. Prognosticul tinerilor cu infarct este n general favorabil, datorit tratamentului de revascularizare medical, intervenional i chirurgical. Cu toate acestea prevalena n cretere a bolii coronariene poate stopat doar printr-un control agresiv al factorilor de risc, nc din copilrie.
Factorii de risc i etiologici

Severitatea bolii coronariene la pacienii tineri este direct proporional cu numrul factorilor de risc prezeni. Asocierea a doi sau mai muli factori de risc are efect multiplicativ i nu doar aditiv. Studiul MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), efectuat pe 300000 persoane, timp de 12 ani, demonstreaz c riscul de deces cardiovascular este de 14 ori mai mare la fumtorii care aveau colesterolemia peste 240 mg/dl i TA diastolic mai mare de 90 mmHg, comparativ cu persoanele far factori de risc. Factorii de risc cardiovasculari majori reprezint principala int pentru demersurile prolactice. Descoperirea lor la populaia tnr este important, pentru a putea interveni precoce asupra celor modicabili.
Factorii de risc tradiionali

Fumatul este cel mai important factor de risc modicabil la pacienii tineri, prezent la 73-90% dintre tineri, fa de 25-56% vrstnici. El poate contribui la apariia infarctului miocardic la tinerii cu leziuni minime aterosclerotice, inducnd spasm coronarian. Riscul de infarct crete cu numrul igrilor fumate i este maxim la cei cu dislipidemie i la femeile care folosesc contraceptive orale3,4,6. Istoricul familial este un factor de risc important la tinerii cu infarct. Astfel, n CASS (Coronary Artery Surgical Study), 57% din tinerii sub 45 de ani au avut istoric familial pozitiv de boal coronarian1,5. Ghidurile actuale recomand dozarea lipidelor i ncepnd de la vrsta de 20 de ani i screening-ul pentru dislipidemii chiar nainte de aceast vrst, la cei cu istoric familial de boal coronarian ischemic, existnd dovezi ale unei agregri familiale care implic afectarea arterei descendente anterioare7. Factorii genetici. Studiile pe gemeni arat c apariia precoce a unui infarct miocardic la acetia are o component genetic semnicativ, spre deosebire de cei la care boala coronarian apare trziu1. Topol a fost printre primii care au lansat ipoteza condiionrii genetice n infarct. Astfel, ntr-o lucrare publicat n 2001, pe 398 familii, a evideniat asocierea unor anomalii ale genelor pentru trombospondin cu riscul de infarct miocardic8,9. Rolul determinismului genetic n boala coronarian la tineri pare a foarte important, astfel nct n ultimii ani atenia s-a concentrat asupra diferitelor polimorsme genetice care inueneaz parametrii biologici (coagulare i brinoliz, trombocite, funcia vascular, metabolismul lipidic, inamaie). Rolul aterosclerozei i trombozei este diferit la vrste diferite i acest fapt ar putea explica inuena determinismului genetic. Riscul crescut pentru infarct miocardic a fost dovedit pentru polimorsmul G20210A n gena protrombinei, aceasta mpreun
cu varianta 1691A a genei factorului V Leiden cresc generarea de trombin circulant, ceea ce poate asociat cu riscul crescut de boal coronarian10. Rezultate contradictorii au fost semnalate n ceea ce privete factorul V Leiden care pare a asociat cu risc crescut de infarct miocardic doar la femeile fumtoare10,11. O alt gen asociat cu riscul crescut de infarct la tineri este varianta e 4 a genei Apo E, precum i mutaia 677 T T a MTHFR (methylenettetrahydrofolate reductase) la tinerii cu infarct miocardic cu artere coronare normale12,13. De asemenea, la femeile cu genotipul MTHFR 677 T T, concentraia sczut de folai reprezint un factor de risc pentru infarct miocardic, nivelul de homocistein neind inuenat de consumul de contraceptive orale14. Dislipidemiile. Prevalena dislipidemiilor la pacienii tineri cu IMA prezint variaii foarte largi n literatur, ntre 12% i 89%. La tinerii cu infarct i hipercolesterolemie familial, numrul de coronare afectate este mai mare dect la cei cu valori normale ale colesterolului15,16. n mod particular, tinerii prezint valori mai sczute ale HDL comparativ cu vrstnici, precum si valori crescute ale trigliceridelor. Un studiu foarte recent sugereaz ca fenotipul hiperlipidemiei familiale combinat pare a un factor de risc pentru apariia infarctului miocardic la vrste tinere. Implicarea factorilor terapeutici n ameliorarea prognosticului nefavorabil al acestor subieci necesit noi studii17,18. Diabetul i hipertensiunea arterial sunt doi factori de risc mai frecvent ntlnii la vrstnicii cu infarct. La tineri, acetia sunt mai frecvent ntlnii la femei. Adesea, diabetul la tinerii coronarieni i n special la femeile tinere este parte a sindromului metabolic. n anii 1980 prevalena HTA la tinerii cu infarct era cuprins ntre 14-30%. Studii mai recente demonstrez ns o prevalen n cretere de 45-83%1,5,18. Prezena diabetului nu modic prognosticul favorabil pe termen scurt al tinerilor cu infarct, dar inueneaz nefavorabil prognosticul pe termen lung, diabetul ind alturi de disfuncia ventricular stng unul din factorii predictivi negativi, chiar i n cazul infarctelor cu coronare normale19-21. Obezitatea. Aproximativ 30-58% din tinerii cu infarct sunt obezi, o proporie mai mare dect cea a vrstnicilor. n studiul Framingham incidena bolii cardiovasculare a fost de 2 ori mai mare la brbaii sub 50 ani obezi i de 2,5 ori la femeile obeze de aceeai vrst. Obezitatea este un factor de risc independent pentru boala coronarian aterosclerotic la barbaii tineri ind puternic asociat cu prezena striurilor lipidice la nivelul arterei coronare drepte i a leziunilor aterosclerotice microvasculare la nivelul arterei descendente anterioare22-24. Factorii de risc tradiionali ai aterosclerozei au rol cumulativ, prezena lor accelereaz progresia aterosclerozei la adolescenii i adulii tineri. Totui, ei
sunt responsabili doar n proporie de 50% de infarctele miocardice la tineri. n consecin, noi factori de risc au fost descrii15.
Factori de risc noi

Consumul de contraceptive orale. Prima comunicare despre tromboza coronarian asociat folosirii de contraceptive orale a fost publicat n 196325. Studiile ulterioare au stabilit c acestea reprezint un factor de risc att pentru trombozele venoase, ct i pentru cele arteriale27,28. Din acest motiv compoziia pilulelor contraceptive a fost permanent modicat, ncercndu-se mbuntirea ei, n sensul reducerii riscului de tromboz, n principal prin reducerea dozei de estrogen i schimbarea componentei progesteronice. Exist azi contraceptive de generaia a treia pentru care mai multe studii au raportat rezultate favorabile. Asfel, dac pentru contraceptivele de generaia nti i a doua riscul de infarct miocardic este crescut, pentru ultima generaie acest risc pare s e mult mai mic28. Femeile tinere, nefumtoare, care folosesc minipilula nu au risc crescut de a face un infarct miocardic29. Riscul crete ns la fumatoare, n general cu vrsta peste 35 ani30. De asemenea, riscul pentru infarct este crescut n cazul femeilor care folosesc contraceptia oral i au diabet zaharat, hipercolesterolemie, dar paradoxal, nu i la cele cu factor V Leiden prezent sau cu protrombin mutant G20210A28. Consumul de cocain este considerat n prezent un factor de risc pentru infarctul miocardic la tineri. Riscul cel mai mare l au persoanele care folosesc aa numita crack cocain. Primul caz de infarct dup abuz de cocain a fost raportat n 1982 i de atunci mai multe studii au evideniat o puternic asociere ntre folosirea cocainei i riscul dezvoltrii unui infarct. Cocaina crete frecvena cardiac i favorizeaz vasospasmul, cu reducerea uxului coronarian, creterea consumului i reducerea aportului miocardic de oxigen. Totodat cocaina induce o stare de hipercoagulabilitate care asociat vasospasmului indus, contribuie la ischemie i infarct31,32. De altfel, cei mai muli pacieni tineri cu infarct i consum de cocain au coronare normale angiograc. Cocaina poate cauza i toxicitate miocardic direct manifestat prin necroza miocardic focal1. n practica clinic, toi pacienii tineri care se prezint cu tablou de infarct miocardic acut trebuie chestionai asupra folosirii cocainei, aceasta putnd cauza ischemiei miocardice i infarctului n absena unor leziuni coronare anterioare. igaretele cu marijuana sunt rar semnalate a un factor de risc pentru infarct. Un singur raport care a analizat 3882 pacieni cu infarct a gsit c 124 din acetia, adic 3,2% fumaser marijuana n ultimul an33,34. Statusul hipercoagulabil. Mai multe anomalii ale coagulrii au fost asociate cu infarctul miocardic la tineri. nc din 1986, un studiu prospectiv efectuat pe
1511 pacieni a artat c nivele crescute de factor VII i hiperbrinogemia sunt asociate cu risc crescut de evenimente coronare la brbaii ntre 40 i 64 ani35. Trombozele venoase i arteriale reprezint manifestarea principal a sindromului antifosfolipidic, frecvent ntlnit la femeile tinere cu istoric de avorturi spontane. La pacienii cu lupus eritematos pot de asemenea prezeni anticorpii antifosfolipidici. Cnd acetia apar izolati, n afara bolii lupice, acest lucru este cunoscut ca sindrom antifosfolipidic primar sau sindrom Hughes. Principalii anticorpi implicai n apariia trombozelor i a aterosclerozei accelerate sunt anticorpii anticardiolipidici i anticoagulantul lupic36. Complicaiile cardiace ale sindromului antifosfolipidic includ infarctul miocardic i afectrile valvulare secundare trombozelor repetate pe valve normale sau patologice15. Pacienii tineri cu Ac antifosfolipidici pot prezenta infarcte de miocard i multiple tromboze arteriale i venoase. Exist dovezi c aceti anticorpi reprezint markeri de risc crescut pentru evenimente cardiovasculare recurente, la pacienii tineri dup un infarct miocardic36-38. Asfel, riscul reocluziei dup reperfuzia medicamentoas sau intervenional este mare la pacienii diagnosticai cu sindrom antifosfolipidic31,39. Decitul de proteina C, proteina S, antitrombina III este de obicei asociat cu tromboze venoase, dar nu i cu infarct miocardic. Similar, factorul V Leiden asociaz risc de infarct miocardic doar la homozigoii fumtori31,39. ncercnd s gseasc o corelaie ntre numrul trombocitelor i probabilitatea ca un individ sntos s poat dezvolta o complicaie aterosclerotic, trombocitoza primara a fost asociat cu infarctul miocardic la vrste tinere40,41, n unele studii. Asfel, sindromul SPS (Sticky Platelet Syndrome) este o anomalie trombocitar cu transmitere autosomal dominant, caracterizat prin hiperagregabilitate plachetar ind asociat cu evenimente tromboembolice arteriale i venoase. Clinic, pacienii pot prezenta angin pectoral, infarct miocardic, atacuri cerebrale tranzitorii, stroke, tromboze retiniene, tromboze arteriale sau venoase periferice. Evenimentele pot recurente chiar sub tratament anticoagulant. Simptomele clinice, n special cele arteriale, apar cel mai frecvent dup un stress emoional. Doze mici de aspirin pot ameliora simptomele i normaliza hiperagregabilitatea42. Cu toate acestea, n afara acestor dou sindroame, trombocitele nu par a constitui un factor de risc al bolii coronariene la tineri, o metaanaliza publicat n 2000 negsind nici o corelaie ntre incidena evenimentelor coronariene i polimorsmul receptorilor plachetari43. Inamaia i boala coronarian. Zieske i colaboratorii au demonstrat ntrun studiu publicat n 2005, c nivelul seric crescut al proteinei C reactive(CRP), este asociat independent cu ateroscleroza avansat la tineri (determinrile au
fost fcute prin msurarea grosimii plcilor de la nivelul aortei abdominale i a celor din artera coronar dreapt). Nivelul CRP crete cu vrsta, se coreleaz cu sexul (la femei ind mai mare), hiperglicemia i obezitatea. O concentraie >3 mg/l se asociaz cu creterea prevalenei leziunilor aterosclerotice severe la nivelul arterei descendentei anterioare n poriunea proximal la tineri peste 25 ani, independent de ali factori de risc asociai44. Exist studii care descoper n istoricul pacienilor tineri cu infarct i coronare normale infecii acute de ci respiratorii, cu febr cu circa doua sptmni anterior producerii infarctului, ceea ce ridic suspiciunea unei alte etiologii posibile, i anume asocierea cu infecia cu Chlamidia pneumoniae, Citomegalovirus sau Helicobacter pylori. Injuria endotelial consecutiv endotoxinelor circulante, mecanismelor autoimune i antigenelor bacteriene este luat n discuie ca posibil mecanism implicat n tromboza i/sau ruptura unei plci nedectabil angiograc i avnd drept trigger inamaia45. Pe de alt parte, descoperirea episoadelor febrile n istoricul recent al bolnavilor cu infarct i coronare normale angiograc nate ntrebarea logic dac nu cumva o miocardit a mimat un infarct la unii dintre aceti pacieni, diagnostic diferenial foarte dicil n multe cazuri46,47. Homocisteina este un aminoacid intermediar rezultat prin conversia metioninei la cistein. n prezent exist date care susin ipoteza c nivele sangvine crescute de homocistein ar putea reprezenta un factor de risc independent pentru boala aterosclerotic i pentru trombembolismul venos recurent. Din punct de vedere clinic, ea pare a inuena evenimentele care se succed dup ruptura plcii, nu doar prin aciunea protrombotic, dar mai ales prin disfuncia endotelial i vasospasmul pe care le favorizeaz48.
Alte cauze neobinuite de infarct la tineri

Punile miocardice reprezint anomalii congenitale n care o arter coronar este prins ntr-un tunel de esut miocardic i care, n sistol, nu permite un ux coronarian normal, ceea ce poate conduce la apariia semnelor de ischemie miocardic. Persistena acestora i n diastol poate produce un infarct miocardic. Tratamentul clasic const n rezolvarea chirurgical a esutului miocardic implicat prin secionarea lui, cu eliberarea arterei afectate31. Emboliile coronare au cel mai frevent ca punct de plecare endocardita infecioas pe valva mitral sau aortic, cu embolizri septice de la nivelul vegetaiilor. n aceste situaii se recomand evitarea tratamentului antiagregant, anticoagulant sau brinolitic49. Tratamentul const n tratament antibiotic i intervenie chirurgical. Pot exista ns i embolii coronare aseptice, aa cum se ntmpl n lupus sau n sindromul antifosfolipidic, caz n care se impune tratamentul anticoagulant50.
Au fost descrise i cazuri de microembolii coronariene n bacteriemii prelungite i care, chiar n absena endocarditei, pot determina un infarct miocardic49. Embolia paradoxal este o cauz extrem de rar de infarct miocardic acut. Exist astfel o raportare de caz a unui tnr internat pentru infarct miocardic inferior i la care angiograa coronarian a artat ocluzia distal a ramurii posterolaterale a arterei circumexe. Ecocardiograa de contrast a evideniat un anevrism de sept atrial cu foramen ovale patent i cu unt masiv dreapta-stnga, fr a gsite alte surse de embolie. S-a concluzionat c, n acest caz, embolia paradoxal a condus la apariia infarctului miocardic acut embolic51. Disecia spontan de coronare este o cauz rar de infarct, n particular la femeile tinere n perioada peripartum sau postpartum precoce. Au fost descrise disecii spontane i n asociere cu boala coronarian aterosclerotic sau cu disecia de aort, ca i dup efort zic intens. Cel mai frecvent este implicat artera descendent anterioar. Disecia apare ntre adventice i media coronarei i de multe ori este evideniat la necropsie. Tratamentul n acest caz poate implica by pass aorto-coronarian sau stentare52. Boala Kawasaki este o boal acut febril a primei copilrii, frecvent ntlnit la copiii din SUA i Japonia. Azi se tie c este o vasculit ce implic predominant arterele musculare mici i medii, mai frecvent arterele coronare. Morbiditatea i mortalitatea este datorat sechelelor cardiace dup formarea anevrismelor coronare cu tromboza coronarian i/sau embolii. Factorul de risc pentru nonregresia anevrismelor este dimensiunea lor peste 8 mm i sexul masculin, fetele avnd o rat mai mare a regresiei comparativ cu bieii. Sunt raportate cazuri de infarct la tineri care avuseser boala n urm cu 10 ani. Pacienii cu boala Kawasaki trebuie urmrii pe termen lung prin test ECG de efort, iar acolo unde testul este pozitiv, prin angiograe coronarian53. Tumorile cardiace pot metastatice (din melanom malign, carcinom de sn sau plmn, leucemii sau limfoame) i mai rar tumori primare, cel mai frecvent sarcoame. Cele mai multe sunt curabile chirurgical i trebuie luate n considerare la pacienii tineri cu infarct i fr factori de risc. Chiar i mixomul este citat n literatur ca ind o cauz posibil de infarct miocardic, dei el este frecvent subdiagnosticat31. Sindromul nefrotic reprezint o etiologie posibil pentru infarctul miocardic la tineri, prin starea procoagulant pe care o determin i prin concentraia crescut a lipidelor serice.Totui, dezvoltarea unui infarct miocardic este rar i de obicei asociat cu anomalii coronare sau cu tulburri metabolice54. Hipertiroidia poate i ea o cauz rar de infarct la tineri. Infarctul de miocard apare la 1,8% din persoanele cu hipertiroidie, mecanismele neind foarte clare. Factorii implicai pot trombozele coronariene in situ, efectul direct al
hormonilor tiroidieni asupra miocardului avnd drept substrat vasospasmul coronarian, tahiaritmiile atriale i brilaia atrial. Dei o cauz rar, hipertiroidia nu trebuie exclus dintre cauzele de infarct la tinerii fr factori de risc. Tratamentul cu antitiroidiene de sintez confer un prognostic foarte bun55. Sindromul Ovarelor Polichistice SOPC este un sindrom cu o morbiditate n continu cretere n rndul femeilor din a doua i a treia decad de vrst, caracterizat prin transformarea chistic a ovarelor ca o consecin a dereglrii axului hipotalamo-hipozo-ovarian, cu inversarea raportului hormonal estrogeniandrogeni, ceea ce conduce la o hiperandrogenie i estrogenopenie. De aceea, cele mai multe femei primesc tratament hormonal pentru infertilitate, hirsutism sau acnee. Sindromul metabolic (obezitate, diabet zaharat tip 2, HTA, dislipidemie) precum i complicaii cardiovasculare, ambele avnd drept mecanism ziopatologic implicat insulinorezistena, reprezint complicaii importante, pe termen lung, ale SOPC, motiv pentru care schimbarea stilului de via, controlul greutii, trebuie avute n vedere de clinician56,57. Tratamentul cu citostatice (de exemplu vinblastina) i iradierea mediastinal din terapia bolii Hodgkin sau a altor neoplasme pot conduce la apariia unor modicri brotice ale arterelor coronare. Aceast observaie a fost fcut n urma studiilor necroptice efectuate la pacienii cu Hodgkin care au decedat cu infarct31.
Date anatomice i coronarograce

Majoritatea studiilor angiograce la pacienii sub 45 de ani au fost efectuate dup ce acetia au suferit un eveniment coronarian acut, ei ind de obicei comparai cu populaia vrstnic. Din acest motiv, pacienii asimptomatici dar cu factori de risc prezeni sunt prea puin explorai invaziv, dei studiile care s-au efectuat la asfel de pacieni au demonstrat existena leziunilor aterosclerotice coronariene. n acest sens, exist un studiu al lui Tuzcu et al. pe o cohort de inimi transplantate (media vrstei donatorilor a fost de 33,413,2 ani), care au fost investigate prin ecograe intravascular, i care a artat c prevalena bolii aterosclerotice a fost de peste 50%, unul din ase pacieni avnd leziuni coronariene54. Un numr mare de studii evideniaz faptul c aproximativ 80% din tinerii cu infarct au boal coronarian aterosclerotic, de obicei monovasculari. Ceilali 20% au coronare normale angiograc, n aceast categorie ind inclui att bolnavii cu neregulariti endoluminale nesemnicative angiograc, precum i cei cu anomalii anatomice ale arterelor coronare sau alte cauze de infarct (spasm, trombolii).
Unul din cele mai importante studii publicate i care ne aduce date despre caracteristicile angiograce ale tinerilor cu istoric de infarct miocardic este studiul lui Zimmerman, CASS, care compar rezultatele coronarograilor efectuate la 504 brbai i femei tinere (brbai sub 35 de ani i femei sub 45 de ani) cu istoric de infarct miocardic cu 8300 de pacieni vrstnici5.
Tabelul 1. Anatomia arterelor coronare la brbaii i femeile tinere cu infarct miocardic (modicat dup 5)
Brbai p Femei <35 de ani 36 de ani <45 de ani 45 de ani 16% 2% <0,0001 21% 11% 6% 3% <0,0001 13% 7% 39% 24% 15% 23% 31% 41% <0,0001 <0,0001 <0,0001 36% 16% 13% 25% 26% 31% p <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001
Coronare normale Leziuni nesemnicative Univasculari Bivasculari Trivasculari
Dup cum se observ (Tabelul 1 i 2), tinerii sunt mai frecvent monovasculari comparativ cu vrstnicii, iar femeile tinere au mai frecvent coronare normale comparativ cu brbaii. Totodat, dei alte studii mai mici artaser o afectare predilect a arterei descendente anterioare, n acest studiu ea nu a fost dovedit5. Afectarea multivascular pare a corelat cu numrul factorilor de risc i n special cu diabetul zaharat. Testul de efort, istoricul familial pozitiv pentru boala coronarian, prezena anginei pectorale, localizarea infarctului, sunt predictori slabi pentru afectarea multivascular n acest studiu, ceea ce i-a condus pe autori la recomandarea efecturii angiograei coronariene tuturor pacienilor tineri care au avut infarct miocardic, chiar n absena anginei reziduale sau factorilor de risc multipli57.
Tabelul 2. Afectarea coronarian la tinerii cu infarct
Studiul Zimmerman et al (1995)5 Chen et al (1995)57 Klein et al (1987)59 Monovasculari Tineri Vrstnici 38% 24% 54% 51% 36% Tineri 14% 42% 19% Multivasculari vrstnici 39% 57% -
Klein et al. a mprit tinerii cu infarct n doua grupe: unii caracterizai prin boala univascular, cu un prognostic excelent la 3 ani, explicabil prin prezervarea funciei ventriculare i, altii, mai puini numeroi, cu boala multivascular sever, progresiv, candidai pentru by-pass aorto-coronarian59.
Chen et al. raporteaz o prevalena a leziunilor monovasculare de 54% la tineri fa de 36% pentru vrstnici, cu leziuni complexe din punct de vedere morfologic, cu plci moi, bogate n celule spumoase, responsabile de evenimentele coronariene trombotice48. Boala coronarian multivascular este de obicei mai frecvent la diabetici1. De altfel, prezena diabetului zaharat i fracia de ejecie deprimat reprezint cei doi factori de prognostic negativ la tineri. ntr-un studiu efectuat n clinica noastr la pacienii cu infarct miocardic sub 45 de ani, cuprinznd un lot de 90 de bolnavi la care am studiat prolul angiograc, am constatat c doar 45% au fost univasculari, iar 10% au avut coronare angiograc normale.Vasul cel mai frecvent afectat a fost artera interventricular anterioar, iar localizarea cea mai frecvent a fost cea anterioar (60%). Leziunile ocluzive au fost prezente la 32% dintre pacieni, observndu-se o asociere statistic semnicativ ntre afectarea fraciei de ejecie i afectarea arterei interventriculare anterioare, precum i ntre afectarea arterei interventriculare anterioare i localizarea anterioar. Prezena diseciilor spontane a fost constatat mai frecvent la femei, iar a punilor musculare la barbai, ambele n procente sczute de 7%, respectiv de 5%, concordant cu datele din literatur60.
Figura 1. Seciune transversal la nivelul inimii la un brbat de 28 de ani cu infarct miocardic acut, cu evidenierea calcicrilor coronariene la nivelul tuturor celor trei artere61.
Un alt aspect anatomic important n relaia dintre boala coronarian aterosclerotic i straticarea riscului este reprezentat de existena calcicarilor coronariene identicabile prin CT multislice. Acumularea intracoronarian de calciu ncepe n jurul vrstei de 18 ani la sexul masculin i dup menopauz sau dup histerectomie precoce la femei. Calciul arterial poate msurat la CT multislice cu ajutorul scorului Agastone. Dei s-a evideniat o puternic asociere ntre prezena lui i evenimentele cardiovasculare la populaia vrstnic, nu exist prea multe date pentru tinerii cu boal coronarian i infarct. Totusi, n 2003, Pohle et al public un studiu pe 102 pacieni cu medie de vrst de 41
de ani (dar cu vrste cuprinse ntre 19 i 59 de ani), care au efectuat tomograa computerizat ntre 1-14 zile dup un infarct miocardic acut, i la care s-a constatat prezena calcicrilor coronariene n propoie de 90%, independent de localizarea infarctului (Figura 1). n concluzie, prezena calcicarilor coronariene pare a un marker de ateroscleroz subclinic la tineri61,62. Infarctul miocardic la tineri cu coronare normale angiograc, fr neregulariti endoluminale, reprezint o important problem clinic. Mecanismul cel mai comun al trombozei acute coronare la aceti pacieni este ruptura unei plci de aterom, plac vulnerabil putnd prezent n arterele care angiograc par normale, datele mai vechi de cercetare artnd c nu dimensiunea plcii sau gradul stenozei lumenului coronar determin vulnerabilitatea plcii63. Un al doilea mecanism implicat n tromboza coronarian este legat de erodarea i denudarea celulelor endoteliale de la suprafaa plcilor bogate n proteoglicani i celule musculare netede adiacente lumenului vascular. Acest tip de tromboz coronarian este regsit mai degrab la tineri, fumatul constituind un factor de risc att pentru tromboz asociat cu ruptura plcii, ct i pentru cea asociat cu lezarea endoteliului prin agresiune direct64,65. Folosirea IVUS n aceste cazuri este foarte util dar prea puin utilizat. Avantajul IVUS const n faptul c poate evidenia att plcile aterosclerotice la risc, ct i ocluzia trombotic sau disecia spontan de coronare. IVUS reprezint modalitatea imagistic unic care permite vizualizarea peretelui arterial ale carei rezultate sunt similare cu cele obinute la examinarea histopatologic in vitro. De aceea, aceast metod este singura ce poate identica leziuni aterosclerotice minime, existente la nivelul coronarelor care par normale din punct de vedere angiograc61. IVUS a demonstrat existena leziunilor aterosclerotice minime ntr-un procent de 28% pentru tinerii sub 30 de ani, i de 17% pentru cei sub 20 de ani66. n concluzie, IVUS este cea mai sensibil metod imagistic pentru a detecta prezena aterosclerozei la tinerii cu infarct miocardic i care au coronare normale angiograc, oferind totodat avantajul vizualizrii directe a mecanismului trombozei coronariene acute. n cazul n care se deceleaz doar tromboz luminal fr detectarea plcii aterosclerotice, spasmul coronarian este cea mai probabil cauz a ocluziei trombotice i a infarctului, avnd drept substrat disfuncia endotelial a coronarelor epicardice. Testarea cu maleat de ergonovin poate o metod superioar folosirii hiperventilaiei pentru demonstrarea spasmului arterial. i totui, 2/3 dintre pacieni rmn cu coronare normale angiograc i la care nu se gsete nici o etiologie. Situaia se complic i mai mult acolo unde nu se
gsete nici un factor de risc cunoscut. Astfel a aprut n literatur noiunea de factori de risc noi, descrii anterior.
Figura 2. Exemplu de ateroscleroz detectat cu IVUS la un tnr de 17 ani61.
Administrarea unor medicamente poate provoca spasm coronarian; cel mai frecvent citate sunt infarctele la tinerii care folosesc medicamente ce conin pseudoefedrin, folosit ca decongestiv nazal, i care poate produce efecte agonist-adrenergice54. Afectarea microcirculaiei coronariene prin vasospasm provocat de medicamente, reversibil dup administrea unui blocant de calciu, n condiiile unor coronare normale angiograc a fost dovedit n toate aceste cazuri67,68. Polipragmazia poate determina, prin interaciunea mecanismelor farmacologice, vasospasm coronarian urmat de infarct de miocard. Astfel bupropionul, medicament antidepresiv, indicat frecvent la tinerii care vor s renune la fumat, poate determina vasospasm coronarian n asociere cu alte droguri (pseudoefedrina, antibiotice de tipul eritromicinei)69.
Evoluia i prognosticul infarctului miocardic la tineri

Infarctul miocardic aprut la vrst tnra este, cel putin teoretic, o manifestare clinic a aterosclerozei precoce, ceea ce ar trebui s implice un prognostic
negativ. Cu toate acestea, prognosticul tinerilor cu infarct i coronare normale angiograc este bun pe termen scurt i mediu61. Prognosticul pe termen lung pare ns a nu ntotdeauna favorabil. Exist dou aspecte: primul este legat de managementul pacienilor tineri dup infarct, management care nu se face totdeauna conform ghidurilor. S-a observat tendina ca medicii s nu fac indicaii terapeutice complete postinfarct pacienilor tineri, aa cum fac pentru vrstnici. Se crede uneori ca vrsta tnra reprezint un avantaj, punct de vedere greit pentru abordarea factorilor de risc, stilului de via i a urmririi coronarienilor tineri. Al doilea aspect i reprezint compliana la tratament a acestor pacieni pe termen lung, care scade odat cu ndepartarea de evenimentul acut. Mortalitatea n spital la pacienii tineri cu infarct miocardic variaz intre 0-4%, cu mult mai sczut dect la cei vrstnici70,71. ntr-o metaanaliz pe 2643 pacieni cu infarct miocardic acut, mortalitatea n spital a celor sub 45 de ani a fost 2,5 fa de 9% pentru cei cu vrste cuprinse ntre 46 i 70 ani i 21% pentru cei peste 70 de ani. Mortalitatea pe termen lung. n studiul lui Zimmerman, CASS, supravieuirea la 7 ani a fost de 84% la brbaii tineri versus 75% la brbaii vrstnici, i de 90% la femeile tinere versus 77% la femeile vrstnice. Cauza morii a fost la 84% din cazuri de cauz cardiovascular; nu s-au gsit diferene semnicative in ceea ce privete rata reinfarctarilor la barbaii tineri fa de vrstnici (18% vs 20%), sau la femeile tinere fa de vrstnice (15% vs 20%)73. Pacienii cu coronare normale angiograc sau cu leziuni nonobstructive au avut o supravieuire excelent de 91%, fa de cei cu leziuni obstructive a cror supravieuire a fost dect 75%. Pacienii cu coronare normale sau leziuni nesemnicative angiograc sau leziuni neobstructive au avut o rat mai mic de reinfarctare fa de cei cu leziuni obstructive (9% vs 21%, p<0,0001)5.
Particulariti terapeutice n infarctul miocardic la tineri

Administrarea medicaiei att n faza acut de spital ct i la externare trebuie s se fac conform ghidurilor de infarct, avnd drept scop minimalizarea disconfortului pacientului i limitarea injuriei miocardice. Diagnosticul rapid i straticarea precoce a riscului pentru pacienii care prezint durere toracic acut sunt importante n identicarea celor la care intervenia precoce poate mbunti prognosticul. De aceea reperfuzia precoce mecanic sau farmaceutic este obligatorie cu excepia cazurilor cnd exist contraindicaii.
Revascularizarea intervenional implic foarte puine complicaii postprocedurale, rata de succes ind de cca 93%. n cazul utilizrii stenturilor farmacologic active i a inhibitorilor de IIb-IIIa rata de proceduri necomplicate este i mai mare. De asemenea revascularizarea prin angioplastie primar i stent este de preferat la pacienii tineri cu infarct miocardic secundar aterosclerozei accelerate, avnd drept rezultat imbuntirea progosticului comparativ cu tromboliza15. Intervenia chirurgical de by-pass aorto-coronarian trebuie rezervat pacienilor trivasculari, sau cu anomalii complexe de coronare, cu fracie de ejecie deprimat i diabeticilor, ind preferate grafturile arteriale2. Aspirina este recomandat in majoritatea cazurilor. Anticoagularea oral este recomandat pacienilor cu infarct miocardic i sindrom nefrotic dac albumina seric este sub 20 g/l. n sindromul antifosfolipidic anticoagularea oral pe termen lung este obligatorie dup infarct, cu recomandarea ca valoarea INR-ului sa e meninut aproape de 315. Toi pacienii care au suferit revascularizare intervenional cu implantare de stent activ farmacologic trebuie s primesc obligatoriu clopidogrel asociat aspirinei. Betablocantele sunt de evitat la consumatorii de droguri (cocain, amfetamine) deoarece induc spasm coronarian, la aceti bolnavi ind recomandai nitraii retard i blocanii de calciu. Inhibitorii de enzim de conversie sunt recomandai n managementul pe termen lung, n special pacienilor cu fracie de ejecie deprimat. Acolo unde este necesar se va apela la consiliere pentru renunarea la fumat. Medicaia hipolipemian cu statine si/sau brai trebuie de asemenea avut n vedere la toi pacienii tineri post infarct, deopotriv cu recomandrile privind modicarea stilului de viaa i promovarea unei diete de tip mediteranean bogat n fructe, legume proaspete i pete.
Concluzii nale
Infarctul miocardic la tineri reprezint o problem major de sntate public, cu o inciden n cretere. Aceti pacieni au un prol diferit comparativ cu vrstnicii att n privina factorilor de risc, prezentrii clinice, ct i n privina prognosticului care pe termen scurt i mediu este favorabil. Dintre factorii de risc modicabili cel mai frecvent implicai sunt fumatul, dislipidemia i hipertensiunea arterial, iar prezena diabetului zaharat reprezint un factor de prognostic negativ att pe termen scurt ct i pe termen lung. Ateroscleroza prematur poate explica existena leziunilor coronariene, prezena alelei epsilon 4 Apo e pare a un predictor independent pentru boala coronarian accelerat, ceilali factori genetici nu au dovezi clare n acest sens.
Aproximativ 20% dintre pacieni au coronare normale angiograc, n majoritate femei, cu un prognostic bun. Managementul tinerilor cu infarct trebuie s se fac conform ghidurilor de infarct, cu revascularizare prin angioplastie primar i, acolo unde nu este posibil, cu tratament trombolitic. Explorarea angiograc a tinerilor cu infarct ar trebui fcut de rutin din cauza complexitaii etiologice pentru mbuntirea prognosticului pe termen lung i reintegrarea socio-profesional.
Bibliograe
1. 2. 3. 4. 5. Cole J H, Miller J I, Sperling L S et al. Long-term follow-up of coronary heart disease presenting in young adults. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 521-528 Egred M, Viswanathan G and Davis G K. Myocardial infarction in young adults. Postgrad. Med. J 2005; 81(962): 741-745 Barbash G I, White H D, Modan M et al. Acute myocardial infarctionin the young-the role of smoking. Eur Heart J 1995;16:313-6 Chan M Y ,Woo K S, Wong H B et al. Antecedent risk factors and their control in young patients with a rst myocardial infarction . Singapore Med J 2006; 47(1):27 Zimmerman, F H ,Cameron A, Fisher L D. Myocardial infarction in young adults: Angiographic Characterization, Risc factors and Prognosis(CASS Registry). J. Am. Coll. Cardiology 1995; 26: 654- 661 Oliveira A, Barros H, Maciel M J et al. Tobacco smoking and acute myocardial infarction in young adults: A population-based case-control study. Preventive Medicine 2007; 44: 311-6 Fischer M, Mayer B, Baessler A et al. Familial aggregation of left main coronary artery disease and future risk of coronary events in asymptomatic siblings of affected patients. Eur Heart J. 2007; 28(20): 2432-7 Vaidya D, Yanek L R, Moy T f et al. Incidence of coronary artery disease in siblings of patients with premature coronary artery disease: 10 years of follow-up. Am J Cardiol. 2007; 100 (9): 1410-5 Topol E J, McCarthy J, Gabriel S et al. Single nucleotide polymorphism in multiple novel thrombospondin genes may be associated with familial premature myocardial infarction. Circulation 2001;104: 2641- 44 Incalcaterra E, Hoffman E, Averna M R et al. Genetic risk factors in myocardial infarction at young age. Minerva cardioangiology 2004; 52(4): 287-312 Ye Z, Liu E H, Higgins J P et al. Seven haemostatic gene polymorphism in coronary disease: meta-analyses of 66155 causes, 91307 controls. Lancet 2006; 367(9511): 651-8 Brscic E, Bergerone S, Gaynor A et al. Acute myocardial infarction in young adults:prognostic role of angiotensin-converting enzime, angiotensin II Type I Receptor, Aplipoprotein E, Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase, and Glicoprotein IIIa genetic polymorphism at medium term follow-up. Am H Journal 2000;139 (6): 979-984 Rallidis L S, Gialeraki A, Komporozos C et al. Role of methylenettetrahydrofolate reductase 677C->T polymorphism in the development of premature myocardial infarction. Atherosclerosis 2008; 200(1): 115-20 Tanis BC, Blom H J, Bloemenkamp D G et al. Folate, homocystein levels, methylenettetrahydrofolate reductase ( MTHFR) 677C->T variant, and the risk of myocardial
6.
7.
8.
9.
10. 11. 12.
13.
14.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 115 infarction in young women: effect on female hormones on homocystein levels. J Thtombosis Haemostasis 2004; 2(1); 35-41 Osula S, Bell G M, Hornung R S.Acute myocardial infarction in young adults:causes and management.Postgraduate Medical J 2002; 78: 27-30. Berenson G, Srinivasan S, Bao W et al. Asociation between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults N Engl J Med 1998; 338: 1650-1656 Wiesbauer F, Blessberger H, Azar D et al. Familial-combined hyperlipidaemia in very young myocardial infarction survivors 9< 40 years age). Eur Heart J 2009; 30(9): 1073-9 Anderson R e, Pfeffer MA, Thune J J et al. High-risk Myocardial Infarction in the Young: The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) Trial. Am Heart J. 2008; 155(4): 706-11 l. Malmberg,K, Bavenholm P, Hamstern A. Clinical and biochemical factors asociated with prognosis after myocardial infarction at a young age. JACC 1994; 24;592-9 Doughty M, Mehta R, Bruckman D et al. Acute myocardial infarction in the young -The University of Michigan Experience. Am Heart J 2002; 143: 56-62. Aguilar D, Solomon S, Kober L et al. Newly diagnosed and previously known diabetes mellitus and 1-year outcomes of acute myocardial infarction: the VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) trial. Circulation 2004; 110: 1572-1578. Mc Gill HC Jr, Mc Mahan CA, Herderick EE et al. Obesity accelerate s the progression of coronary atherosclerosis in young men. Circulation 2002; 105: 2712-18 McGill HC Jr, McMahan CA, Gidding S et al.Preventing Heart Disease in the 21st Century: Implications of the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Study Circulation 2008; 117(9): 1216 - 1227. Zieske AW, McMahan CA, McGill HC Jr et al. Smoking is associated with advanced coronary atherosclerosis in youth. Atherosclerosis 2005; 180: 8792 Boyce J, Fawcett JW, Noall EWP. Coronary thrombosis and Conovid. Lancet 1963; 1: 174-5 Mann J I, Vessey MP, Thorogood M et al. Myocardial infarction in young women with special reference to oral contraceptive practice. Br Med J 1975; 2: 241-245. Jick H, Dinan B, Herman R, Rothman KJ. Myocardial infarction and other vascular diseases in young women: role of estrogens and other factors. JAMA 1978; 240: 25482552 Tanis B, Maurice A.A.J. van den Bosch, Kemmeren J K et al. Oral contraceptives and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2001; 345(25): 1787-93. Kork JD, Sonnreich R, Rosenberg, I H et al. Plasma Homocysteine and Parental Myocardial Infarction in Young Adults in Jerusalem. Circulation 2002; 105: 2725-2729 MRC/BHF Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidants vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals; a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 23-33 Choudhury, Lubna, Marsh et al. Myocardial Infarction in Young Patients . Am J Med 1999; 107(3): 254-261 Aslibekyan S, Levitan E B, Mittleman M A. prevalent cocaine use and myocardial infarction. Am J Cardiology 2008; 102(8): 966-9 Alpert J S. Fascination with myocardial infarction and normal coronary arteries. E Heart J 2001; 22:1364-66 Mittleman MA, Lewis RA, Maclure M et al. Triggering myocardial infarction by marijuana. Circulation 2001; 103: 2805-09
15. 16.
17.
18.
19. 20. 21.
22. 23.
24. 25. 26. 27.
28. 29. 30.
31. 32. 33. 34.
116 / Grupul de lucru de Ateroscleroz i Aterotromboz 35. Meade TW, Mellows S, Brozovic M et al. Haemostatic function and ischemic heart disease: principal results of the Northwich Park Heart Study. Lancet 1986; 2: 533-537 36. Cachier A, Aubart F, Schenble A et al. Myocardial infarction and diseminate lupus erythematosus. Arch Mal Coeur Vaiss 2004; 97(2):125-31 37. Astorri E, Pattoneri P, Arisi A et al. Coronary artery disease in young patients with lupus erythematosus; two case reports. Ital Heart J 2003; 4(12): 880-83 38. Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V et al. A randomized clinical trial of high- intensity warfarin vs conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurent thrombosis in patients with the antiphpspholipid syndrme. J Thromb. Haemost 2005; 3: 848-53 39. Tanis BC, Bloemenkamp DG, Van Den Bosch MA et al. Prothrombotic coagulation defects and cardiovascular risk factors in young women with acute myocardial infarction. Br J Haematol 2003; 122: 471-8 40. Nilsson J, Svensson J, Hamstem et al. Increased platelet-derived mitogenic activity in plasma of young pateients with coronary atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1996; 16:399-406. 41. Randi ML, Fabris F, Stocco F et al. Multiple relapsing thrombosis in a young man with primary trombocytosis. BlodCoag Fibrin.1990; 1: 331-2 42. Mammen EF. Sticky platelet syndrome. Semin Thromb Hemost.1999; 25(4): 361- 6 43. Zhu MM, Weedon J, Clark L et al. Meta-analysis of the association of platelet glycoprotein IIIa PIA1/A2 polymorphism with miocardial infarction. Am J Cardiol 2000; 86: 1000-5 44. Klues HG, Schwarz ER, Vom Dahl J et al. Disturbed intracoronary hemodynamics in myocardial bridging: early normalization by intracoronary stent placement. Circulation 1997; 96: 290513 45. Spagnoli L G, Bonanno E, Mauriello A et al. Multicentric inamation in epicardial coronary arteries of patients dying of acute myocardial infarction. JACC 2002; 40(9): 1579-1588 46. Connolly DL, Dardas PS, Crowley JJ et al. Acute coronary embolism complicating aortic valve endocarditis treated with streptokinase and aspirin. A case report. J Heart Valve Dis 1994; 3: 2456. 47. Mathew J, Addai T, Anand A. Clinical features, site of involvement, bacteriologic ndings, and outcome of infective endocarditis in intravenous drug users. Arch Intern Med 1995; 155: 16418. 48. Nikfardjam M, Graf S, Hornykewycz S et al. Homocysteine plasma levels in young patients with coronary artery disease. Relation to history of acute myocardial infarction and anatomical extent of disease. Thromb Res. 2001; 103: S35-9 49. Dijkmans PA, Visser C, Kamp O. Paradoxical embolism due to open foramen ovale with atrial septal aneurysm as a cause of myocardial infarction in a young male.The International Journal of Cardiovascular Imaging 2005; 21(6): 629 50. Vale PR, Baron DW. Coronary artery stenting for spontaneous coronary artery dissection: a case report and review of the literature. Cathet Cardiovasc Diagn 1998; 45: 280-6. 51. Longworth D L, Stoller J K. Myocardial infarction in a 24 years-old woman. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2001; 68: 688-701 52. Zivojin Jonjev, Aleksandar Redzek , Hisham Farah. Successful emergency surgery for spontaneous coronary artery dissection in a young woman. Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007; 23: 215-17
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 117 53. Newburger JW, Takahashi M, Gerber MA et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2004; 110(17): 2747-71. 54. Tuzcu E M, Kapadia S R, Tutar E et al. High Prevalence of Coronary Atherosclerosis in Asymptomatic Teenagers and Young Adults. Circulation. 2001; 103: 2705-2710 55. Andrew Ying-Sin Lee, Michael Chih-Kuang Chang, Tien-Jen Chen et al. Acute Coronary Syndrome and Hyperthyroidism-Two Cases Report Acta Cardiol Son 2003;19: 201-204 56. Lloyd.w.Klein, Sandeep Nathan. Coronary artery disease in young adults. JACC 2003; 41: 529-531 57. Ehrman D A. Polycystic Ovary Syndrom. N Engl J Med, 2005; 352: 1223-36 58. Chen L, Chester M, Kaski JC. Clinical factors and angiographic features associated with premature coronary artery disease. Chest 1995 ;108 :364-9 59. Klein L, Nathan S.Coronary artery disease in young adults. JACC, 2003; 41: 529-531 60. Amman P, Marschall S, Kraus M et al. Characteristics and Prognosis of Myocardial Infarction in Patients with Normal Coronary Arteries. Chest 2000; 117: 333-338 61. E.Pohle at al. Coronary calcications in young patients with rst, unheralded myocardial infarction: a risk factor matched analysis by electron beam tomography. Heart. 2003 ; 89(6): 625628. 62. Shaw L.J, Raggi P, Callister T.Q et al. Prognostic value of coronary artery calcium screening in asymptomatic smokers and non-smokers. Eur Heart J, 2006; 27: 968-975 63. Polack G, GrabbczewiskaZ, Kubica J. Myocardial infarction with normal coronary arteriogram; the role of ephedrine-like alkaloids. Med Sci Monit 2004; 10(4): 15-21 64. Rezkalla S.M, Mesa J, Sharma P et al. Myocardial infarction temporally related to ephedra-a possible role for the coronary microcirculation. Wisconsin Medical Journal 2002;101(7): 64-6 65. Poulter N. Coronary heart disease in a multifactorial disease. Am J Hypertension 1999; 12: 925-955 66. St Goar F, Pinto FJ, Alderman EL et al. Detection of coronary atherosclerosis in young adults hearts using intravascular ultrasound. Circulation 1992; 86: 756-763 67. Ismail B, Ergene O. Myocardial infarction associated with pseudoephedrine use and acute streptococcal infection in a boy with normal coronary arteries. Can J Cardiol. 2006 March; 22(3): 254-256. 68. Manini A, Kabrhel C, Thomsen T. Acute myocardial infarction after over-the-counter use of pseudoephedrine. Annals of emergency medicine. 2005; 54(2): 213-216 69. Patterson R.N, Herity N.A. Acute myocardial infarction following bupropion. Q J Med 2002; 95: 58-59 70. Fournier JA, Snchez A, Quero J et al. Myocardial infarction in men aged 40 years or less: a prospective clinical-angiographic study. Clin Cardiol. 1996; 19(8): 631-6 71. Da Costa A, Isaaz K, Faure E et al. Clinical characteristics, aetiological factors and long term prognosis of myocardial infarction with absolutely normal coronary angiogram; a 3 year- follow up study of 91 patients. Eur Heart J 2001; 22: 1459-1465 72. Fullhaas, JU, Rickenbacher P, Psterer M et al. Long-term prognosis of young patients after myocardial infarction in the thrombolytic era. Clin Cardiol 1997; 20: 993-998 73. Hoit B.D ,Gilpin E.A,.Henning H et al. Myocardial infarction in young patients; an analysis by age subsets. Circulation 1986; 74: 7-12
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE INTERVENIONAL
PROGRESE N ABORDAREA INTERVENIONAL A TROMBULUI INTRACORONARIAN N SINDROMUL CORONARIAN ACUT CU SUPRADENIVELAREA SEGMENTULUI ST
D. Olinic, C. Homorodean
Spitalul Clinic Judeean de Urgen Cluj, Clinica de Cardiologie Intervenional, Clinica Medical I
Trombul intracoronarian: factor cheie n patogeneza sindroamelor coronariene acute, care afecteaz n mod semnicativ prognosticul pacientilor i rata complicaiilor terapiei intervenionale. Trombul intracoronarian joac un rol central n patogeneza sindroamelor coronariene acute, ind evideniat angioscopic la 61% dintre cazuri, n special la pacienii cu troponine pozitive. n cazul infarctului miocardic cu supradenivelare ST, trombul intracoronarian este regsit angioscopic n peste 95% dintre cazuri. Comparativ cu angioscopia, care este tehnica de referin n vizualizarea trombului, tomograa de coeren optic (OCT) are o sensibilitate de 100% iar ecograa endocoronarian de 33%. Doar 1/3 dintre trombii vizibili angioscopic la pacienii cu proceduri coronariene percutane (PCI) au fost identicai prin angiograe1. Angioplastia primar reprezint cea mai ecient terapie de revascularizare n infarctul miocardic acut cu supradenivelare ST (STEMI), conducnd la mbuntirea semnicativ a prognosticului acestor pacieni. Scopul angioplastiei primare este de a obine un ux TIMI 3 n artera coronar i de a restabili perfuzia adecvat la nivel miocardic. n timpul angioplastiei primare apar embolizri vizibile n 14% dintre cazuri. De asemenea, pacienii cu leziuni trombotice sufer mai frecvent fenomene slow-ow sau no-reow n cursul PCI, precum i supradenivelare prelungit a segmentului ST i infarcte mai mari dup PCI2. Astfel, leziunile care conin tromb sunt asociate cu o cretere de apte ori a infarctului miocardic periprocedural, a necesitii de by-pass aorto-coronarian (CABG) de urgen i a morii subite, comparativ cu leziunile fr tromb3. Studii randomizate i metaanalize mari au demonstrat faptul c scderea mortalitii n STEMI prin PCI primar, comparativ cu tromboliza, se datoreaz n special unei reperfuzii epicardice mai bune i mai susinute4. Totui, la 20-40% dintre pacieni STEMI se observ o perfuzie miocardic suboptimal, n ciuda recanalizrii epicardice eciente (ux TIMI 3), cu impact negativ evident asupra supravieuirii pe termen lung4. Reperfuzia miocardic suboptimal se poate da-
122 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional
tora leziunilor microvasculare sau embolizrii distale de material aterotrombotic. Exist unele date din literatur care sugereaz posbilitatea diferenierii celor dou mecanisme prin utilizarea tehnicilor de Doppler intracoronarian5,6. Embolia distal este mecanismul de scdere a perfuziei miocardice cruia i s-a acordat o mare atenie n ultimii ani, ind propuse multiple dispozitive mecanice care s previn aceast complicaie. Eciena dispozitivelor antiembolice este cuanticat prin mai multe clase de indicatori: Scderea perfuziei miocardice ca urmare a afectrii microcirculaiei, evaluat prin: Electrocardiograe: amploarea reducerii supradenivelrii segmentului ST; Parametri angiograci7: uxul TIMI: n general < 2 (putnd exista decit de perfuzie miocardic i cu ux TIMI 3); Gradul de blush (opaciere) miocardic; TIMI frame count; Ecocardiograa cu contrast; RMN cardiac; Procentul de miocard salvat: evaluare scintigrac pre- i post-revascularizare; Remodelarea miocardic evaluat prin gradul de dilatare a ventricului stng; Evoluia clinic: evenimente cardiace majore (reinfarctizare, moarte de cauz cardiac). Clasicarea, caraceristicile tehnice i principiile de funcionare ale dispozitivelor mecanice care previn embolizarea distal 1. Dispozitivele de protecie distal a. Dispozitivele ocluzive distale (Guardwire Percusurge): au ca obiectiv prevenirea embolizrii distale prin blocarea complet a uxului anterograd la nceputul procedurii (prin inaia unui balon, distal de leziune). Ulterior, coloana de snge dispus proximal de ocluzie trebuie aspirat complet (printr-un cateter monorail), naintea nlturrii balonului de ocluzie distal i restaurrii uxului anterograd2. Astfel de dispozitive au ca avantaje: - capacitatea de a opri att particulele mari ct i pe cele mai mici, dar i mediatorii solubili; -prolul redus (0,026- 0,033 inch), care scade riscul de embolizare n timpul traversrii leziunii (nainte de inaia distal a balonului). Printre deza-
vantaje se numr: opacierea slab a vasului i ischemia distal din timpul meninerii balonului n inaie. b. Filtrele: dispozitive de protecie distal non-ocluzive, poziionate distal de leziunea int, avnd ca scop ltrarea embolilor care migreaz ctre miocardul distal n timpul predilatrii cu balon i a implantrii stentului. Avantajul teoretic al acestor dispozitive este acela de a menine perfuzia distal n timpul captrii materialului embolizat. Un alt avantaj este acela de a permite injectarea de substan de contrast n timpul procedurii2. Dezavantajul lor const n dimensiunea mare a tecii (0,040-0,050 inch) necesare meninerii ltrului colabat n cursul trecerii prin leziune. 2. Dispozitivele de protecie proximal: cateterul Proxis este instalat proximal de leziunea int, cu ntreruperea total a uxului anterograd naintea traversrii leziunii. Acest dispozitiv depete o serie de dezavantaje ale dispozitivelor de protecie distal, cum ar necesitatea unei zone de aterizare distale de calibru adecvat, protecia incomplet n cazul existenei unor ramuri importante proximale, dicultile generate de o anatomie proximal tortuoas sau cu calcieri. Acest sistem este capabil de a extrage materiale embolice de orice dimensiune, spre deosebire de dispozitivele de protecie distal. 3. Dispozitivele de trombectomie: evit nevoia de a traversa leziunea nainte de instalarea proteciei (traversarea leziunii se realizeaz cu cateterul supus presiunii negative). Trombectomia se realizeaz nainte de intervenie pentru a scdea masa de tromb intracoronarian2,3. a. Trombectomie mecanic: Rigiditatea cateterelor X-sizer i Angiojet conduce la diculti importante n trecerea acestora prin vase tortuoase i cu calcieri proximale fa de leziunea int. Prolul lor relativ mare limiteaz pasajul lor prin stenoze severe i n vase cu diametru sub 2,5 mm. Dispozitivele de trombectomie ar putea induce embolizare distal la trecerea prin leziuni trombotice. - trombectomia reolitic (Angiojet): cateter cu prol de trecere de 4F, compatibil cu cateter ghid 7F, conectat la o unitatea care genereaza jeturi saline de mare vitez la captul distal. Vortexul rezultat fragmenteaz i aspir trombul prin efect Venturi (trombectomie reolitic) n lumenul colector. - trombectomia cu X-Sizer: cateter compatibil 7F care produce fragmentarea trombului cu o lam helicoidal care se rotete la 2100 rpm. b. Trombectomie manual: catetere cu o construcie relativ simpl, uor utilizabile, cu un prol de trecere redus.
cateterul Export (Medtronic): cateter compatibil 6F sau 7F, cu aspirare manual. Cateterul Export 6F are un lumen de aspirare de 0,041 inch, un diametru exterior de 0,068 inch, cu un debit de aspirare de 45 cc/min, ind necesar un cateter ghid cu lumen interior de 1,79 mm (0,070 inch). Cateterul Export 7F are un lumen de aspirare de 0,050 inch, un diametru exterior de 0,078 inch, cu un debit de aspirare de 92 cc/min, ind necesar un cateter ghid cu lumen interior de 2,0 mm (0,080 inch). - cateterul Diver (Invatec): cu un prol de trecere de 3,8 F, ind compatibil 6F, cu aspirare manual; - cateterul Pronto (Vascular Solutions) - cateterul Rescue (Boston): cu un prol de trecere DE 4,5F, compatibil 7F, aspirare cu ajutorul unei pompe cu vacuum. 3. Laser debulking: utilizeaz laserul Excimer, care funcioneaz conform urmtorului principiu: lumina laser ultraviolet de lungime de und medie-ultraviolet este absorbit de tromb, inducnd tromboliz i inhibnd agregarea plachetar, ceea ce ar putea conduce la ablaia plcii aterosclerotice2.
Ecacitatea clinic i riscurile asociate cu dispozitivele de prevenire a embolizrii distale bazate pe dovezi din studii randomizate i metaanalize
Trombectomia mecanic
Studiul AIMI8 a randomizat 480 de pacieni cu STEMI n primele 12 ore de la debut, tratai prin PCI primar convenional sau PCI cu trombectomie reolitic (Angiojet) adjuvant, end-pointul primar ind dimensiunea infarctului evaluat scintigrac la 14 i respectiv 28 de zile. Au fost utilizate mai multe end-pointuri secundare: angiograce (gradul TIMI, blush miocardic, TIMI frame count), ECG (frecvena rezoluiei supradenivelrii ST la 90 min) i clinice (MACE- evenimente adverse cardiace majore). Dimensiunea infarctului a fost crescut semnicativ n grupul cu trombectomie, iar uxul TIMI 3 a fost obinut mai frecvent la pacienii cu PCI primar convenional. Electrocardiograc, nu au existat diferene n ceea ce privete rezoluia segmentului ST n cele dou grupuri. Clinic, s-a observat o cretere a motalitii n grupul cu trombectomie reolitic (4,6% vs 0,8% la 30 de zile, p=0,02)8. Exist o serie de factori care ar putut inuena rezultatele studiului: includerea unei populaii cu risc mai sczut
(n grupul de control mortalitatea ind de 0,8%), o rat nejusticat de mare de folosire a cardiostimulrii temporare la pacienii randomizai n grupul cu trombectomie (58% vs 19%) i faptul c evidenierea trombului nu a constituit un factor de includere (mai puin de 10% dintre pacienii nrolai aveau dovezi de tromb mare intracoronarian)8. Registrul Multi-Centre STENT1, care a inclus 9707 pacieni cu infarct miocardic acut, 4% dintre acetia benciind de trombectomie cu Angiojet, nu a dovedit o diferen de mortalitate la 9 luni ntre pacienii cu i cei fr trombectomie (dei cei care au beneciat de dispozitivul Angiojet au avut un prol mai ridicat al riscurilor clinice). Alte studii randomizate, precum viitorul studiu JETSTENT, sunt necesare pentru a clarica rolul i sigurana acestui dispozitiv. In studiul JETSTENT vor nrolai 500 de pacieni cu STEMI i tromb vizibil sau artera complet ocluzat, ind comparat strategia de PCI dup trombectomie cu Angiojet cu PCI convenional1. Populaia acestui studiu va reecta viaa real ntruct nu exist restricii asupra statusului clinic sau asupra anatomiei coronariene. Studiul X-Amine ST9 a comparat PCI precedat de trombectomie cu dispozitivul X-sizer cu PCI primar convenional n cazul a 201 pacieni cu STEMI n primele 12 ore de la debut avnd un ux coronarian TIMI 0/1. Inhibitorii GPIIaIIIb au fost utilizai la 59% dintre pacieni. S-a obinut o rezoluie a supradenivelrii ST > 50% la 68% dintre pacienii cu terapie combinat comparativ cu doar 50% n grupul cu PCI primar (p=0,037). A existat de asemenea mai puine embolizri distale (2% vs 10%, p=0,033) i no reow (3% vs 9,9%, p=0,082) n grupul cu trombectomie cu X-sizer. Fluxul TIMI 3 i gradul de blush miocardic nu au diferit semnicativ ntre cele dou grupuri. Mortalitatea la 6 luni nu a fost diferit ntre cele dou grupuri (4% vs 6%).
Laser Excimer
Datele referitoare la terapia laser provin n special din studii observaionale din centre specializate. Dei n general s-a obinut o cretere a prevalenei uxului TIMI 3, mortalitatea a fost de 4%, cu o prevalen ridicat a complicaiilor: perforaii coronariene (0,6%), disecii (5%) i ocluzii acute (0,6%)2.
Trombectomia manual
In studiul REMEDIA10 utilizarea cateterului de trombaspiraie Diver a condus la creterea prevalenei postprocedurale a gradului de blush miocardic >2 i a scderii cu peste 70% a supradenivelrii ST. Rezultate similare au fost obinute n studiul DEAR-AMI prin utilizarea cateterului Pronto11. Doar 3% dintre pacienii cu trombectomie adjuvant angioplas-
tiei au avut fenomen de no-reow fa de 15% n grupul cu PCI convenional. De asemenea, s-a remarcat o cretere a ratei stentrii directe n grupul cu trombectomie adjuvant (70% vs 24%). Dup o perioad de urmrire a pacienilor timp de 6 luni, s-a observat o dilatare a ventricului stng semnicativ mai puin frecvent n grupul cu trombectomie (5% vs. 19%). Aceste date sugereaz faptul c utilizarea dispozitivelor de trombectomie scad incidena remodelrii VS, care este un precursor al insucineei cardiace determinnd un prognostic mult mai rezervat dup STEMI1. Studiul TAPAS12 a nrolat 1071 pacieni cu STEMI, ntr-un singur centru i i-a randomizat n dou grupuri: PCI cu trombectomie manual utiliznd cateterul Export 6F (trecere ghid de angioplastie prin leziune, tromboaspiraie, predilatare dac este nevoie, stenting) vs PCI convenional (trecere ghid de angioplastie prin leziune, predilatare cu balon pentru restabilirea uxului anterograd, apoi stenting). Trebuie menionat c n grupul cu trombaspiraie s-a efectuat implantare direct de stent la 55,1% dintre pacieni, predilatare la 28,6% iar la 10,1% s-a efectuat PCI convenional (vase prea mici sau tortuoase pentru a permite trecerea cateterului). End-pointul primar a fost gradul de blush miocardic 0 sau 1 (denit ca o reperfuzie miocardic absent sau minim) care a aprut la un numr semnicativ mai mare de pacieni n grupul cu PCI convenional fa de grupul cu trombaspiraie (26,3% vs 17,1%, p<0,001). De asemenea, rezoluia supradenivelrii segmentului ST s-a produs la 56,6% dintre pacienii cu trombaspiraie fa de 44,2% dintre pacienii cu PCI convenional (p<0,001). A fost extras material aterotrombotic n 73% dintre cazuri, majoritatea trombilor ind plachetari12. Din analiza rezultatelor studiului rezult i faptul c variabilele angiograce precum uxul TIMI sau prezena trombului vizibil intracoronarian nu sunt predictori ai ecienei tromboaspiraiei. Astfel, rezultatele studiului TAPAS susin conceptul conform cruia trombul intracoronarian joac un rol ziopatologic important la majoritatea pacienilor cu IM cu supradenivelare ST (e c acesta este vizibil sau nu angiograc)12. Intruct se consider c stentingul direct, fr inaii multiple ale balonului ar putea reduce embolizarea distal, au existat anumite critici asupra efecturii predilatrii la toi pacienii din grupul cu PCI convenional spre deosebire de cei cu PCI precedat de trombaspiraie unde 55% au avut stentare direct13. Este foarte probabil faptul c aspirarea prealabil a trombului a condus la aceast rat nalt de stenting direct. Un rezultat extrem de important al studiului TAPAS devine evident dup o perioad de urmrire a pacienilor de un an i const n scderea mortalitii n grupul cu trombaspiraie (3,6% vs 6,7%, p=0,020). De asemenea, moartea car-
diac sau reinfarctizarea nonfatal au aprut semnicativ mai frecvent n grupul cu PCI convenional (9,9% vs 5,6%, p=0,009)14. Aceste rezultate conrm o ipotez enunat n metaanalize anterioare studiului TAPAS15 conform creia beneciile clinice ar trebui s devin evidente pe termen lung n ceea ce privete reducerea insucienei cardiace i a mortalitii, chiar dac mortalitatea imediat nu este inuenat. Rezultatele sunt cu att mai valoroase cu ct ele survin n cadrul unei populaii cu STEMI care beneciaz deja de tratamente care scad mortalitatea (PCI primar, inhibitori GPIIbIIIa). ntr-un substudiu ulterior al studiului TAPAS se demonstreaz c prezena trombului vechi n materialul aspirat este un predictor independent al mortalitii pe termen lung la pacienii cu STEMI tratai prin PCI primar cu trombaspiraie adjuvant16. Explicaiile ziopatologice pentru aceste rezultate nu pot dect speculative. Prezena trombului vechi reprezint mai probabil un biomarker al unei obstrucii microvasculare i boli coronariene mai extinse precum i a unei remodelri nefavorabile a ventriculului stng. Pacienii cu tromb vechi ar putut avea tromboze ocluzive scurte, temporare, fr evenimente clinic manifeste nainte de evenimentul acut actual. Repetatele episoade de recanalizare ar putea asociate cu embolii distale i obstrucie microvascular mai extinse, care creaz condiiile unei reperfuzii actuale mai puin eciente fa de pacienii cu tromb proaspt16. Rezultatele extrem de favorabile ale ultimelor studii n ceea ce privete utilizarea trombectomiei manuale sunt conrmate i chiar completate (beneciu pe termen scurt scderea mortalitii la 30 zile post PCI) de ctre o metaanaliz recent. Aceasta metaanaliz, care a inclus 2417 pacieni din 9 studii, a dovedit faptul c utilizarea trombectomiei manuale la pacienii cu infarct miocardic acut se nsoete de o scdere a mortalitii la 30 de zile, fapt explicat prin beneciile semnicative asupra perfuziei epicardice i miocardice i scderea embolizrilor distale4. Este dovedit faptul c administrarea adjuvant de abciximab determin o scderea semnicativ a mortalitii n STEMI cu PCI primar17. In consecin, utilizarea pe scar larg a inhibitorilor GpIIbIIIa, n majoritatea studiior incluse n metaanaliz, minimizeaz cu siguran orice posibil supraestimare a beneciilor aduse de trombaspiraie.
Dispozitivele de protecie distal:

EMERALD este cel mai mare studiu randomizat care a comparat utilizarea proteciei distale cu balon (urmat de trombaspiraie), cu PCI primar convenional n STEMI. n ciuda ratei nalte de succes tehnic (trombaspiraia a fost realizat la 97% dinre pacieni, cu extragerea de tromb sau resturi ateromatoase
la 73%), protecia microcirculaiei distale nu a condus la mbuntirea uxului epicardic sau a perfuziei miocardice18. De asemenea, nu a redus dimensiunea infarctului, nu a crescut prevalena rezoluiei complete a supradenivelrii ST i n consecin, nu a sczut rata evenimentelor adverse datorate e disfunciei ventriculare e complicaiilor ischemice ale infarctului miocardic. Au fost formulate cteva posibile explicaii ale acestui eec: 1/embolizarea ar putut aprea n ramurile proximale neprotejate sau n distalitate, n momentul trecerii iniiale a leziunii cu dispozitivul de protecie; 2/ protecia distal ar putea s nu e benec atunci cnd este aplicat nerestrictiv la toi pacienii cu STEMI. Nu au fost ns identicate subgrupuri la care beneciul s e evident. n mod paradoxal, dimensiunea infarctului a fost crescut prin instituirea proteciei distale n anumite subgrupuri la care embolizarea era foarte probabil: n subgrupul de pacieni cu tromb conrmat angiograc sau cu vase cu ocluzie total i n subgrupul de pacieni la care au fost extrase resturi vizibile. Aceste date sugereaz o aciune duntoare a dispozitivului de protecie distal. De asemenea, intervenia de prevenire a embolizrilor distale prin dispozitivul de protecie ar putea prea mic i prea tardiv pentru a determina o salvare miocardic semnicativ, ntruct STEMI este caracterizat prin prezena sistemic i local a mediatorilor inamaiei cu disfuncie endotelial care determin creterea permeabilittii capilare, edem interstiial i leziuni de reperfuzie18. Dispozitivele de protecie distal s-au dovedit eciente n cazul procedurilor intervenionale efectuate la nivelul grafturilor venoase (vase recunoscute ca ind intens emboligene)- studiul SAFER1. Diferenele de ecien a dispozitivelor de protecie distal n vasele native din STEMI i grafturile venose pot avea cteva explicaii. Grafturile venoase nu au ramuri laterale, unde s existe posibilitatea s se produc embolii proximale de dispozitivul de protecie. De asemenea, tipul leziunilor din grafturilor venose (mai ales leziuni degenerative) este diferit de cel al coronarelor native din STEMI (leziuni trombotice). Peste 85% dintre pacienii din studiul SAFER aveau ux TIMI 3 n graftul venos, n timp ce 65% dintre pacienii studiului EMERALD aveau ux TIMI 0 sau 1 n artera implicat n infarct. Astfel, nsi pozitionarea dispozitivului de protecie, distal de leziunile trombogenice din vasele native a putut conduce la embolii distale1. Filtre precum EZ FilterWire (Boston Scientic) au fost studiate n PCI primar (trialul PROMISE), fr ns a obine rezultate pozitive19. Relaia dintre prezena trombului intracoronarian, dimensiunile acestuia i prevalena embolizrii distale cu consecinele sale asupra evenimentelor clinice nu este pe deplin elucidat i ar putea rspunztoare de anumite diferene ntre dispozitivele antiembolice. Sinteza datelor referitoare la utilizarea dispozitivelor adjuvante antiembolice rezultate dintr-o metaanaliz recent20.
Meta- analiza a fost efectuat pe baza a 30 de studii randomizate, incluznd 6415 pacieni i a analizat rolul diferitelor clase de dispozitive antiembolice adjuvante n PCI primar din STEMI. Referindu-ne la evenimentele clinice, utilizarea dispozitivelor adjuvante (trombectomie sau protecie distal) s-a nsoit de o rat a mortalitii de 3,2% similar din punct de vedere statistic cu rata de 3,7% n cazul PCI primare convenionale, dup o perioad de urmrire medie de 5 luni. Rezultatele analizei diferitelor clase de dispozitive sunt variabile. Trombaspiraia manual pe cateter, nainte de PCI, reduce semnicativ mortalitatea comparativ cu PCI singur (2,7% vs 4,4% la 6,2 luni, p=0,018). Este nevoie de a trata 59 de pacieni cu dispozitivul de trombaspiraie pentru a salva o via. Pe de alt parte, tromboectomia mecanic (Angiojet sau X-sizer) pare s creasc mortalitatea (5,3% vs 2,8% la 4,6 luni, p=0,050), astfel nct la 38 pacieni tratai se produce un deces n exces. Rezultatele referitoare la tromboectomia mecanic sunt conduse n special de studiul AiMi (care a inclus cel mai mare numr de pacini). Nu este exclus ca studii viitoare sa demonsreze totui un beneciu al acestor dispozitive n anumite subgrupuri de pacieni cu STEMI. In ceea ce privete dispozitivele de protecie distal, acestea par a neutre cu privire la mortalitatea n PCI primar (3,1% vs 3,4% la 3,7 luni, p=0,69). Tot n cadrul acestei metaanalize s-a observat o tendin de cretere a accidentelor vasculare cerebrale, lucru ngrijortor, dar care va trebui s e conrmat de studii viitoare.
Figura 1. Pacient cu STEMI inferior la 5 ore de la debut, cruia i se efectueaz coronarograe de urgen prin abord radial drept, cu identicarea unei stenoze subocluzive de coronar dreapt n segmentul II1. Se practic trombaspiraie manual cu cateter Export 6F, cu extragerea a dou fragmente de tromb rou, cu o lungime total de 1 cm 2, apoi se implanteaz un stent, cu rezultat bun, ux TIMI 3.
Dei nu s-a dovedit din punct de vedere statistic o heterogenitate ntre populaiile din studiile incluse n metaanaliz, ar putea prea logic s existe totui diferene clinice ntre pacieni datorit caracteristicilor tehnice specice ale dis-
pozitivelor. De exemplu, dispozitivele de trombectomie mecanic au dimensiuni mai mari i necesit astfel artere coronare netortuoase i cu diametru mare, n timp ce dispozitivele de protecie distal au nevoie de condiii anatomice optime distal de leziunea int pentru a putea plasate. Tinnd cont de aceste date, ncepnd cu anul 2008, n Spitalul Clinic Judeean de Urgen utilizm trombectomia prin aspiraie manual la toi pacienii cu STEMI care beneciaz de PCI primar, cu vas int peste 2,5 mm (Figura 1 i 2).
Figura 2. Pacient cu STEMI anterior ntins la 6 ore de la debut. Se efectueaz coronarograe de urgen prin abord radial drept, care deceleaz leziune trombotic subocluziv de arter interventricular anterioar1. Se practic trombaspiraie manual cu dispozitiv Export 6F, cu extragerea unui tromb rou cu lungimea de 1,5 cm 2, se practic apoi un al doilea pasaj de trombaspiraie, cu extragerea a dou fragmente mai mici de tromb3, n nal se implanteaz un stent, cu rezultat bun, ux TIMI 3.
Recomandrile actuale referitoare la utilizarea dispozitivelor de protecie antiembolic n STEMI

Datele prezentate mai sus aduc rspunsuri la dou ntrebri eseniale: ce clas de dispozitive antiembolice trebuie utilizate n STEMI i cror grupuri de pacieni se adreseaz? In prezent, n cazul STEMI, cardiologul intervenionist are la dispoziie mai multe strategii pentru abordarea trombului intracoronarian. Dei aproape toate dispozitivele adjuvante antiembolice mbuntesc aspectul angiograc i uxul TIMI (end-pointuri surogat), un numr mic dintre acestea conduc n fapt la mbuntirea end-pointurilor clinice (doar dispozitivele de trombectomie manual). Cel mai mare studiu care a utilizat trombectomia manual (TAPAS), arat benecii semnicative imediate pe end-pointurile surogate, n timp ce mortalitatea este redus semnicativ doar la un an. n plus, o metaanaliz recent care a inclus i cele mai noi studii de trombectomie manual, arat totui i o scdere a mortalitii imediate.
Studiile iniiale indicau faptul c selecia pacienilor pentru trombectomie ar juca un rol important n eciena acestor dispozitive. Astfel, studii mai mici (de exemplu X Amine ST) au artat c leziunile culpabile cu o ncrctur mare de tromb i cu alterri ale uxului sangvin se asociaz cu un beneciu mai mare de pe urma dispozitivelor antiembolice. Amploarea ncrcturii de tromb intracoronarian nu poate ns apreciat ecient prin angiograe, ind astfel deseori subestimat. Studiul AIMI, un studiu mai mare, care a evaluat eciena trombectomiei reolitice, nu a artat un beneciu n grupul cu tromb voluminos intracoronarian. De asemenea, uxul TIMI preprocedural i prezena trombului intracoronarian nu au constituit predictori ai ecienei trombectomiei nici n cel mai mare studiu randomizat asupra trombectomiei manuale (studiul TAPAS). Aceste date recente indic faptul c trombectomia manual ar trebui utilizat n cursul angioplastiei primare n infarctul miocardic acut cu supradenivelare ST, n mod sistematic, chiar i n cazul n care nu se vizualizeaz tromb intraluminal. Aceasta este i recomandarea autorilor ultimei meatanalize asupra trombectomiei manuale, publicate n European Heart Journal la sfritul anului 20084. O alt meata- analiz recent asupra tuturor dispozitivelor antiembolice recomand evitarea utilizrii de rutin a trombectomiei mecanice (Angiojet, X-sizer), care conduce la creterea mortalitii20.
Bibliograe
1. Mamas MA, Fraser D, Fath-Ordoubadi F at al. The role of thrombectomy and distal protection devices during percutaneous coronary interventions. Eurointerv. 2008;4:115123. Gurvitch R, Ajani AE, Yan BP, et al. Protection devices and Thrombectomy for native Coronary artery ST-Elevation Myocardial Infarction. J Invasive Cardiol. 2008 Apr;20(4):190-195. Kelly RV, Cohen MG, Stouffer GA, et al. Mechanical thrombectomy options in complex percutaneous coronary interventions. Catheterization and Cardiovasc Interventions. 2006;68:917-928. De Luca G, Dudek D, Sardella G, et al. Adjunctive manual thrombectomy improves myocardial perfusion and mortality in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infaction: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2008 Dec;29(24):3002-3010. Yamamoto K, Ito H, Iwakura K, et al. Two Diffrent coronary blood ow velocity patterns in thrombolysis in myocardial Infarction ow grade 2 in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1755-1760. Okamura A, Ito H, Iwakura K, et al. Detection of embolic particles with the Doppler guide wire during coronary intervention in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2002;45:213-215. vant Hof AW, Liem A, Suryapranata H, et al. Angiographic assessment of myocardial reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction. Myocardial blush grade. Circulation. 1998;97:23022306.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
132 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional 8. Ali A, Cox D, Dib N, et al. Rheolytic thrombectomy with percutaneous coronary intervention for infarct size reduction in acute myocardial infarction: 30-day results from a multicenter randomized study. J Am Coll Cardiol. 2006;48:244252. Lefevre T, Garcia E, Reimers B, et al. X-sizer for thrombectomy in acute myocardial infarction improves ST-segment resolution: results of the X-sizer in AMI for negligible embolization and optimal ST resolution (X AMINE ST) trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46:246252. Burzotta F, Trani C, Romagnoli E, et al. Manual thrombus-aspiration improves myocardial reperfusion: the randomized evaluation of the effect of mechanical reduction of distal embolization by thrombus-aspiration in primary and rescue angioplasty (REMEDIA) trial. J Am Coll Cardiol. 2005;46:371376. Silva-Orrego P, Colombo P, Bigi R, et al. Thrombus aspiration before primary angioplasty improves myocardial reperfusion in acute myocardial infarction. The DEAR-MI (Dethrombosis to Enhance Acute Reperfusion in Myocardial Infarction) study. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1552-1559. Svilaas T, Vlaar PJ, van der Horst IC, et al. Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention. N Engl J Med. 2008;358:557-567. Vetrovec GW. Improving Reperfusion in Patients with Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2008;358:634-637. Vlaar PJ, Svilaas T, van der Horst IC, et al. Cardiac death and reinfarction after 1 year in the Thrombus Aspiration during Percutaneous coronary intervention in Acute myocardial infarction Study (TAPAS): a 1-year follow-up study. Lancet 2008;371: 19151920. Kunadian B, Dunning J, Vijayalakshimi K, et al. Meta-analysis of randomized trials comparing anti-embolic devices with standard PCI for improving myocardial reperfusion in patients with acute myocardial infarction. Catheterization and Cardiovasc Interventions. 2007;69:488-496. Kramer MC, van der Wal AC, Koch KT, et al. Presence of older thrombus is an independent predictor of long-term mortality in patients with st-elevation myocardial infarction treated with thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention. Circulation. 2008;118:1810-1816. De Luca G, Suryapranta H, Stone GW, et al. Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute STsegment elevation myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2005;293:1759-1765. Stone GW, Webb J, Cox DA, et al. Distal microcirculatory protection during percutaneous coronary intervention in Acute ST-segment elevation myocardial infarction. JAMA. 2005;293:1063-1072. Gick M, Jander N, Bestehorn HP, et al. Randomized evaluation of the effects of lterbased distal protection on myocardial perfusion and infarct size after primary percutaneous catheter intervention in myocardial infarction with and without ST-segment elevation. Circulation. 2005;112:14621469. Bavry AA, Kumbhani DJ, Bhatt DL. Role of adjunctive thrombectomy and embolic protection devices in acute myocardial infarction: a comprehensive meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2008 Dec;29(24):2989-3001.
9.
10.
11.
12. 13. 14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
IMPACTUL STENTURILOR ACTIVE FARMACOLOGIC ASUPRA STRATEGIEI DE REVASCULARIZARE N BOALA CORONARIAN

Lucian Zarma
Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare Prof.Dr.C.C.Iliescu Bucureti Departamentul de Cardiologie Intervenional, Cateterism Cardiac i Angiologie
De la raionament la realitate, un drum lung

Terapia bolii coronariene - medical, chirurgical (CABG) i intervenional (PCI) - se orienteaz n funcie de caz dup criterii la a cror constituire contribuie studii clinice majore cu diverse fore de impact. Toate aceste studii au la baz n urmrirea evoluiei pacientului criteriile majore: decesul, accidentul vascular cerebral, infarctul miocardic, reinstaurarea simptomatologiei, nevoia de reintervenie. n decursul evoluiei terapiei coronariene, o serie de observaii i studii au ierarhizat terapia de revascularizare. Astfel, n primii ani ai angioplastiei coronariene (A. Grunzig, 1977), lipsa stentului sau mai apoi subutilizarea acestuia n anumite studii a fcut ca revascularizarea chirurgical s e superioar din aproape toate punctele de vedere angioplastiei cu balon. Introducerea stentului coronarian (Sigwart & Puehl, 1986), impus de complicaiile majore, imediate i pe termen mediu i lung ale angioplastiei, a modicat n scurt timp rezultatele metodei, angioplastia cu balon ind net depait. Angioplastia cu stenturi metalice simple, evaluat n studii extensive randomizate, a demonstrat egalitate sau superioritate fa de chirurgia coronarian pe o bun parte din criterii, restenoza cu nevoie de reintervenie dup angioplastia cu stent simplu i supravieuirea pe termen lung ind factorii majori generatori de inferioritate a PCI fa de CABG. Aprobarea stenturilor active farmacologic din anul 2003 i utilizarea acestora pe scar larg, a declanat depirea rapid i substanial a acestei bariere. Preocuparea pentru tromboza tardiv de stent nu s-a justicat n msura alarmei iniiale. Ca urmare, dac stenturile active farmacologic sunt superioare stenturilor metalice simple, comunitatea cardiologilor intervenioniti i-a pus problema ct de mult se apropie acum angioplastia cu stenturi active de chirurgia coronarian n situatii ca boala multicoronarian, leziunile de trunchi comun, boala coronarian la diabetic.
Ghidul Societii Europene de Cardiologie pentru interveniile percutane 2005

La pacienii cu boal coronarian multivascular i cu multipli factori de risc, CABG a fost asociat cu o supravieuire mai bun dect PCI, dup ajustarea prolului de risc. Cu toate acestea, diferenele iniiale dintre CABG i PCI cu privire la costuri i calitatea vieii nu au mai fost semnicative la 10-12 ani de supraveghere a pacienilor cu boal coronarian multivascular. Dei un trial formal evalund valoarea PCI v.s. CABG la diabetici nu este nc disponibil, ecare subgrup sau analiz post hoc a artat invariabil faptul c rezultatul pentru diabetici a fost mai puin satisfctor dup PCI dect dup CABG. n trialul ARTS care compar PCI cu CABG la pacienii cu boal multivascular, rezultatul pentru diabetici a fost mai slab n cazul ambelor categorii de tratamente, dar chiar mai marcat dup PCI. Dup 3 ani, mortalitatea a fost de 7,1% pentru grupul PCI i de 4,2% pentru grupul CABG, cu o diferen nc semnicativ n supravieuirea fr evenimente (52,7% n grupul PCI i de 81,3% n grupul CABG). La pacienii cu boal multivascular, PCI la cei cu una sau dou leziuni hemodinamic semnicative, aa cum au fost identicate printrun FFR<0,75 a avut un rezultat favorabil similar cu CABG la cei cu trei sau mai multe leziuni acuzate, n ciuda unei boli extinse similar angiograc. (Recomandare pentru efectuarea PCI la pacienii cu boal coronarian multivascular i/ sau diabet zaharat: IIb C, cu semnicaie de incertitudine). Datele ce vor urma privind utilizarea stenturilor farmacologic active la pacienii cu boala multivasculara i/sau diabet zaharat ar putea schimba aceast situaie. PCI la pacienii cu stenoz neprotejat a trunchiului arterei coronare stngi (LM) nu este indicat dac pacientul este eligibil pentru CABG. PCI pentru stenoza protejat a LM (de ex. protejat parial prin by-pass) poate efectuat, dei exist o rat mare de MACE de 25 % la 1 an . Mortalitatea de 2% periprocedural i supravieuirea la 1 an de 95% pentru stentarea de LM protejat pot comparabile cu rezultatele obinute prin CABG repetat, evitnd n acelai timp morbiditatea asociat interveniei chirurgicale repetate. Stentarea LM neprotejat trebuie considerat doar n absena unei alte modaliti de revascularizare. De aceea PCI poate recomandat la aceste subgrupuri cnd chirurgia cu by-pass are un risc foarte crescut perioperator (de ex. Euro SCORE >10%). Datele iniiale despre utilizarea stenturilor farmacologic active n LM neprotejat par promitoare (Recomandarea de efectuare a PCI la pacienii cu stenoz neprotejat a trunchiului arterei coronare stngi n absena altor metode de revascularizare: IIb C).
Stenturi active farmacologic (drug eluting stents, DES)

Stenturile active farmacologic (DES) s-au aat permanent n centrul ateniei n PCI din septembrie 2001 cnd studiul Ravel a fost prima dat prezentat la Congresul ESC din anul respectiv. O varietate de droguri eliberate din felurite platforme de stenturi cu sau fr un cru de polimer au fost investigate. Numeroase studii au evaluat efectele a diferitelor substane antinamatorii i antiproliferative. Obiectivul primar al studiilor randomizate utilizind DES a fost e angiograc (pierdere tardiv de lumen, LLL), e clinic (revascularizare vasului int, TVR. Pn acum au fost publicate numai patru studii randomizate, controlate, cu un obiectiv primar clinic la un interval de timp adecvat. DES furnizeaz un procent acceptabil de restenoz clinic i angiograc la 9 luni. n viaa real (registrul RESEARCH), riscul la 1 an de TVR pentru stenturile active cu Sirolimus a fost de 3,7%. n registrul Swiss supravieuirea fr MACE la 6-9 luni a fost de 95,6%. n leziunile de LAD, rata revascularizrilor cu stent activ sirolimus este comparabil cu rata revascularizrilor chirurgicale prin bypass la nivelul unui singur vas la 1 an.
Indicaii pentru utilizarea DES

Exist dou alternative de abordare a indicaiilor de utilizare ale DES: una este bazat pe calculul cost-ecacitate, iar cealalt recomand utilizarea lor n acord cu criteriile de includere /excludere din trialurile pivot randomizate.n acord cu nivelele de eviden, numai stenturile Cypher i Taxus pot recomandate ca nivel de eviden IB, referitor la criteriile de excludere/includere din studiile SIRIUS, TAXUS-IV i TAXUS-VI. Institutul UK NHS NICE recomand utilizarea de DES dup cum urmeaz: utilizarea e a unui stent Cypher (sirolimus) sau Taxus (paclitaxel) este recomandat n PCI pentru pacienii cu boal coronarian simptomatic, n care artera int are calibru <3 mm (diametru intern) sau leziunea este >15 mm. Aceast ndrumare pentru utilizarea de DES nu se aplic la persoanele care au avut un infarct n ultimele 24 h sau la care exist evidene angiograce de tromb n artera int. Cu toate acestea, DES au fost utilizate n angina instabil i IM acut. Toate utilizrile urmtoare, n special n situaiile cu risc crescut de restenoz, necesit publicarea unor rezultate viitoare (recomadare actual IIa C): Vase mici Ocluzii totale cronice Leziuni ostiale/bifurcaie Stenoze de grafturi
Diabet zaharat insulinodependent Boal multivascular Stenoz de left main neprotejat Restenoz n stent Dei nu au fost nc realizate trialuri randomizate, stentarea direct (fr predilatare) pare s e sigur i ecace cu stenturile Cypher i Taxus. O reducere convingtoare a costurilor serviciilor medicale va obinut de asemenea dac DES reduce considerabil numrul de pacieni supui graftrii, n special pacienii cu boal multivascular i/sau diabet zaharat. n rezumat, numai dou stenturi active au artat efecte pozitive semnicative n studiile prospective, randomizate, cu obiective primare clinice cu o durat adecvat: stentul Cypher (Sirolimus) i Taxus (Paclitaxel). Recomandrile bazate pe evidene, pentru utilizarea DES trebuie focalizate pe criteriile de includere din SIRIUS, TAXUS-IV i TAXUS-VI. Analizele de subgrup privind vasele mici i pacienii cu diabet zaharat sunt ncurajatoare. Dei datele din registru pentru restenoza n stent ca i pentru alte leziuni cu risc crescut pentru restenoz n stent (leziuni ostiale sau la bifurcaii, ocluzii totale cronice, boal multivascular, stenoze de graft,stenoze de left main neprotejat) sunt promitoare, noi trialuri sunt necesare pentru obinerea unor nivele de eviden mai ridicate la aceste categorii speciale de pacieni. n prezent se consider necesar administrarea prelungit de clopidogrel (cel puin 6 luni), alturi de ASA, pentru evitarea trombozei tardive n stent. ns, la pacienii supui sau care urmeza s e supui unei intervenii chirurgicale majore extracardiac, DES nu trebuie s e implantate. La aceti pacieni stenturile metalice reprezint probabil cea mai sigur alegere. Medicii i pacienii trebuie s e contientizai asupra faptului c clopidogrelul nu ar trebui s e ntrerupt prea devreme, chiar i pentru proceduri minore cum ar cariile dentare.
Ghidul ACC/AHA/SCAI actualizare 2007

Intervenia percutan n angina instabil sau infarctul miocardic fr supradenivelare de ST (sau by-pass-ul aortocoronarian) este recomandat pentru pacienii uni sau bi- coronarieni cu sau fr afectare de arter descendent anterioar, dar cu o arie mare de miocard viabil i criterii de risc crescut la testele neinvazive. (Indicaie de clasa I nivel de eviden B.) Intervenia percutan sau by-pass-ul sunt recomandate n angina instabil sau infarctul miocardic fr supradenivelare de ST la pacieni cu boal multicoronarian cu anatomie pretabil la intervenie, funcie VS normal, fr diabet zaharat (Indicaie clasa I nivel de eviden A.)
Intervenia percutan sau by-pass-ul aortocoronarian pot benece comparate cu terapia medical n angina instabil sau infarctul miocardic fr supradenivelare de ST la pacieni cu boal unicoronarian cu afectare semnicativ de descenden anterioar. (Indicaie clasa IIa nivel de eviden B.) Intervenia percutan este raional la pacienii cu angin instabil sau infarct miocardic fr supradenivelare de ST cu leziune de trunchi comun al coronarei stngi semnicativ (peste 50%), care sunt candidai pentru revascularizare dar neeligibili pentru chirurgie sau care au nevoie de intervenie urgent pentru instabilitate hemodinamic. (Indicaie clasa IIa nivel de eviden B.) Intervenia percutan poate luat n considerare la pacieni cu angin instabil sau infarctul miocardic fr supradenivelare de ST cu boala bi sau tri-coronarian, afectare semnicativ de descenden anterioar proximal i diabet zaharat n tratament sau funcie ventricular stng anormal, cu anatomie propice pentru tratament. (Indicaie clasa IIb nivel de eviden B.) Intervenia percutan sau by-pass-ul nu sunt recomandate la pacieni uni sau bi- coronarieni fra afectare semnicativa de LAD proximal, fara simptome sau semne de ischemie miocardica i fr eviden ischemiei la testele non-invazive. Indicaie clasa III. n absena caracterelor de risc crescut asociate cu angin instabil i infarctul miocardic fr supradenivelare de ST, intervenia percutan este contraindicat n afectarea semnicativ de trunchi comun la pacienii eligibili pentru chirurgie.
Indicaii pentru utilizare stenturilor active farmacologic

Clasa I 1. un stent activ farmacologic va considerat ca alternativ la un stent metalic simplu la pacienii pentru care studiile clinice arat o ecacitate i un prol de siguran favorabile . Nivel de eviden A. 2. nainte de implantarea stentului activ se va discuta cu pacientul necesitatea i durata terapiei antiagregante duble pentru a se conrma posibilitatea acesteia. 3. la pacienii la care exist posibilitatea ca terapia antiagregant s trebuiasc a ntrerupt n urmatoarele 12 luni pentru o manevr chirurgical se va lua n considerare utilizarea unui stent simplu. Nivel de eviden C.
Clasa IIb 1. un stent activ farmacologic poate luat n considerare pentru situaii clinice i anatomice n care ecacitatea i sigurana par favorabile chiar fr conrmare deplin n studii clinice. n esen ghidurile European i American contraindic n acest moment intervenia percutan cu stent de orice fel la pacienii cu leziune semnicativ de trunchi comun eligibili (fr contraindicaii sau riscuri mari) pentru chirurgie recomandnd 1. terapie medicamentoas 2.intervenie percutan sau 3.chirurgie pentru bolnavii uni- i bi- coronarieni fr leziune de LAD proximal, fr disfuncie de VS iar pentru pacienii tri-coronarieni, bi-coronarieni cu afectare de LAD proximal cu disfuncie de VS sau diabet chirurgie coronarian, iar pentru pacienii tricoronarieni sau bi-coronarieni cu afectare proximal de descenden anterioar, dar fr diabet, fr disfuncie de VS 1. intervenie percutan sau 2. chirurgie.
Figura 1. Strategii de revascularizare n sindroamele coronariene acute fr supradenivelare ST.
Intervenia percutan n leziunea trunchi comun este admis de ghidurile actuale n situaii limitate, respectiv infarctul acut cu leziune responsabil la nivelul trunchiului comun, leziune indus n cursul angioplastiei n alt teritoriu nece-
sitnd intervenie pe trunchi de urgen, stenoze de trunchi protejat-post CABG cu disfuncie partial de grefoane, leziune de trunchi neprotejat la pacieni cu risc nalt pentru CABG sau/i contraindicaii pentru chirurgie.
Figura 2. PCI pentru boala de trunchi comun.
Extinderea indicaiei de intervenie percutan a fost mult asteptat prin extrapolarea rezultatelor din ARTS I, studiu randomizat care a utilizat stenturi simple dar n care infarctul miocardic acut i leziunea de trunchi comun au fost excluse ind permise orice fel de grefoane i oricte stenturi la bolnavi multicoronarieni. Rezultatele acestui studiu au artat n esen o echivalen a angioplastiei cu chirurgia privind rezultatele imediate, dar o inciden de aproximativ de 2 ori mai mare a nevoii de revascularizare la bolnavii cu intervenie pertcutan fa de cei tratai chirurgical. Cunoscut ind faptul c stenturile active farmacologic se nsoesc de o rat de restenoz i nevoie de revascularizare sub 50% din cea ntlnit la stenturile simple a aprut prezumia c utilizarea extensiv n boala multicoronarian a stenturilor active farmacologic ar putea duce la rezultate de natur s schimbe ghidurile n vigoare astzi. n acest fel a aprut studiul SYNTAX. Acesta a nrolat 3075 de pacieni n doua brae: studiu randomizat, chirurgie 897 pacieni versus intervenie percutan 903 pacieni i un registru, chirurgie 1077 pacieni i intervenie percutan 98 pacieni. Acest studiu nu a inclus infarctul miocardic acut, dar a cuprins n mod expres boala tri-coronarian i de trunchi comun. Evenimentele adverse majore urmrite au fost decesul de orice cauz, accidentul cerebro-vascular, infarctul miocardic documentat, revascularizarea chirurgical sau intervenional repetat.
Ratele periprocedurale de evenimente adverse majore cardiace sau cerebro-vasculare au fost sczute i nu au diferit semnicativ ntre grupuri (0,9% la CABG si 0,3% n grupul PCI) i acelai lucru s-a remarcat pentru evenimentele intraspitaliceti. La 12 luni incidena evenimentelor majore adverse a fost mai mic n grupul chirurgical (12,4%) dect n grupul PCI (17,8%) (p=0,02), n acest fel diferena absolut de evenimente la 12 luni a fost de 5,5%. Nevoia de revascularizare repetat la 12 luni a fost semnicativ mai mare la pacienii din grupul PCI dect n grupul CABG (13,5% versus 5,9%). Majoritatea pacienilor au suferit intervenie de revascularizare prin PCI. Rata de AVC a fost semnicativ mai mare n grupul CABG dect PCI dei cele 2 grupuri aveau afectare carotidian similar i ali factori de risc pentru AVC egali distribuii ntre grupuri. La 12 luni cele 2 grupuri au avut rate similare de deces de toate cauzele i de infarct miocardic i rate similare de end point combinat de deces de orice cauz, accident vascular sau infarct miocardic. Rata de deces de cauz cardic a fost mai mare n grupul PCI dect n grupul CABG (3,7% versus 2,1%) (p=0,05). Rata de deces de cauze necardiace a fost mai mare n grupul CABG. Rata de ocluzie simptomatic de grefon n grupul CABG i rata de tromboza de stent au fost similare. Aplicarea scorului de risc SYNTAX la pacienii din grupul CABG nu a artat diferene de evenimente adverse majore ntre grupul de risc mic, intermediar i mare. n grupul PCI evenimentele adverse au fost semnicativ crescute la pacienii cu scor Syntax mare fa de pacienii cu risc mic i intermediar. Pacienii cu scoruri mici i intermediare din ambele grupuri au avut rate de evenimente adverse similare, pe cnd aceste rate au fost semnicativ crescute la pacienti din grupul PCI cu scor SYNTAX mare. Subgrupul pacienilor cu leziune de trunchi comun n SYNTAX Ratele de evenimente adverse cardiace la 12 luni au fost similare la pacienii cu CABG i PCI dei rata de revascularizare repetat la pacienii cu leziune de trunchi comun a fost semnicativ mai mare n grupul PCI (11,8% versus 6,5%) (p=0,02), acest rezultat a fost minimizat de o rat semnicativ mai mare de accident vascular cerebral la pacienii cu CABG (2,7% versus 0,3%) (p=0,01). O analiz a evenimentelor adverse majore n subgrupul de pacieni cu boala de trunchi comun a artat o rat mai mare la cei care aveau i boala bi- sau tricoronarian pe lng trunchi comun, dect la cei cu leziune izolat de trunchi comun i leziune izolat de trunchi comun i nc o leziune pe un vas. Rata de evenimente adverse majore la pacieni tricoronarieni fr leziune de trunchi comun a fost semnicativ mai mare la grupul CI comparativ cu CABG. (19,2% versus 11,5% p=0,001), ca i rata de revascularizare repetat. (14,6% versus 5,5% ((p=0,01).
Rata de deces de orice cauz, accident vascular cerebral sau infarct miocardic n acest subgrup a fost similar ntre PCI i CABG. Studiul SYNTAX a comparat rezultatele revascularizrii chirurgicale i percutane la pacieni tri-coronarieni cu leziune de trunchi comun sau ambele. Noninferioritatea interveniei percutane fa de CABG nu a fost demonstrat, CABG dovedindu-se superior. Studiul a artat c intervenia percutan trebuie evitat la cei cu scor de risc nalt. Rezultatele sale arat c dei utilizarea de stenturi active se nsoete de o restenoz mic n zona tratat, progresia leziunilor la tricoronarieni depaete acest beneciu, n timp ce modul de revascularizare chirurgical este mai stabil n faa progresiei leziunilor prin implantarea grefoanelor pe zonele mijlocii ale vaselor. Excepie ar putea face ns leziunile strict focale chiar multiple. n acest sens rezultatele PCI n leziunea izolat de trunchi comun cu sau fr nc un vas, sunt excelente, mai ales n leziunea proximal i mijlocie de trunchi, i n special la cei cu scor SYNTAX mic. Leziunea ostial i de corp al trunchiului comun poate tratat prin angioplastie ca metod de elecie. O serie de studii cu numere mici de pacieni, de la 50 la 102 (PARK, CHIEFFO, VALGIMIGLI, LEE, PRICE, MIGLIORINI, ERGLIS) au artat o mortalitate la 6-12 luni de la 0% la 11% cu o restenoz angiograc ntre 6% si 44% i o nevoie de revascularizare ntre 2% i 38%. n aceste serii afectarea distal de trunchi a fost ntre 60% si 94%. Studiul LEMANS compar 52 de bolnavi tratai percutan cu 53 de bolnavi tratai chirurgical avnd o nevoie de revascularizare n trunchiul comun de 9,6% n grupul PCI i de 9,4% n grupul CABG, cu o mortalitate la 28+/- 9,9 luni de 5,8% n grupul Pci i 13,2% n grupul CABG. Registrul MAIN-COMPARE a evaluat 2240 de pacieni stentai cu stenturi simple (318 pacieni), stenturi active (784 pacieni) versus intervenie chirurgical (1138 pacieni) n 12 centre din Coreea. Riscul de deces i riscul compozit de deces infarct cu unda Q sau AVC a fost similar ntre PCI i CABG. Rata de revascularizare repetat a fost semnicativ mai mare n grupul PCI, de 10 ori mi mare pentru stenturi simple i de 6 ori pentru stenturi active. Una dintre problemele ridicate dupa studiul SYNTAX este dac rezultatele utilizrii unui singur tip de stent activ (TAXUS, paclitaxel) pot extrapolate. Studiul ISAR LEFT MAIN a artat rezultate similare ale utilizrii stenturilor diferite. End point-ul primar combinat (deces - infarct miocardic - revascularizare) a fost 13,6% pentru stenturi cu paclitaxel i 15,8% pentru stenturi cu Sirolimus. Dou treimi dintre pacieni au avut boala multivascular. Dou treimi
dintre pacieni au avut leziune distal de trunchi comun. Diferenele ntre aceste doua tipuri de stenturi sunt nesemnicative pe toate criteriile. Modicrile sugerate de Syntax i celelalte studii ar putea remarcabile. Registrul CRUSADE a surprins extinderea utilizrii stenturilor active farmacologic cu depirea indicaiilor din ghiduri, boala tricoronarian ncepnd din 2004 sa e tratat predominant prin PCI cu DES.
Figura 3. Modicarea strategiei de revascularizare n boala tricoronarian n registrul CRUSADE.
Concluziile din Syntax sugereaz viitoare modicri ale ghidurilor. PCI n leziunile de trunchi comun ar putea sa e practicat n cazurile cu: - stenoz izolat de trunchi comun proximal - stenoz izolat de trunchi comun mijlociu - cazuri selecionate de stenoz de trunchi distal (bifurcaie) - stenoz de trunchi comun mijlociu sau ostial asociat cu nc o leziune de LAD, Cx sau CD - la pacieni cu scor sczut sau intermediar, - toate cazurile de infarct acut cu supradenivelare de ST Leziunile bi i tricoronariene cu sau fr LAD proximal, fr afectare de trunchi i cu ventricul stng normal vor tratate prin PCI. CABG va practicat n cazurile cu - leziuni distale de trunchi cu excepia unor cazuri abordabile prin PCI - leziuni de trunchi asociate cu leziuni de nc 2 vase La pacieni n anumite situaii clinice - scor de risc pentru PCI nalt - sindroame coronariene acute fr supradenivelare de ST - angina stabil
n aceste condiii recomandrile ghidurilor European i American par a nu mai avea sensul iniial din epoca senturilor neactive, cel puin pentru anumite subseturi de leziuni, urmnd a modicate n sensul practicii curente actuale. Validarea nal nsemnnd cderea standardului de aur n terapia de revascularizare coronarian necesita studii cu for mai mare dar concluzii similare.
Bibliograe
1. Elective Ostial Left Main Stenting: A Tailored Approach: Methods Arampatzis C, Lemos P, Tanabe K, et al. Effectiveness of sirolimus-eluting stent Am J Cardiol 2003;92:327329 2. Drug-eluting Stents for the Treatment of Bifurcation Lesions: A Randomized Comparison Between Paclitaxel and Sirolimus Stents Manuel Pan, MDa; Jos Surez de Lezo, MDa;et al; Am Heart J 2004;148:4815. 3. Early and mid-term results of drug-eluting stent implantation in unprotected left main, by Chieffo et al. Chieffo et al. Circulation. 2005;111:791-795 4. Sirolimus-Eluting Stent Implantation for Unprotected Left Main Coronary Artery Stenosis Comparison With Bare Metal Stent Implantation Park et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:3516. 5. Agostoni P, Valgimigli M, van Mieghem CA, et al. Comparison of early outcome of percutaneous coronary intervention for unprotected left main coronary artery disease in the drug-eluting stent era with versus without intravascular ultrasonic guidance Am J Cardiol 2005;95:644-647. 6. Valgimigli M, van Mieghem CA, Ong AT, et al. Short- and long-term clinical outcome after drug-eluting stent implantation for the percutaneous treatment of left main coronary artery disease: insights from the Rapamycin-Eluting and Taxus Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital registries (RESEARCH and T-SEARCH). Circulation. 2005;111:1383-1389 7. Serial Angiographic Follow-up of Sirolimus-Eluting Stents for Unprotected Left Main Coronary Artery Revascularization M. J. Price, et al. J Am Coll Cardiol (2006) 47;871-7 8. Percutaneous Treatment With Drug-Eluting Stent Implantation Versus Bypass Surgery for Unprotected Left Main Stenosis.A Single-Center Experience. Alaide Chieffo et al.Circulation. 2006;113:2542-2547 9. Comparison of Coronary Artery Bypass Surgery With Percutaneous Coronary Intervention With Drug-Eluting Stents for Unprotected Left Main Coronary Artery Disease. Michael S. Lee et al J Am Coll Cardiol 2006;47:86470. 10. Sirolimus-Eluting Versus Paclitaxel-Eluting Stent Implantation for the Percutaneous Treatment of Left Main Coronary Artery Disease A Combined RESEARCH and TSEARCH Long-Term Analysis Marco Valgimigliet al. J Am Coll Cardiol 2006;47:507 14. 11. Chieffo et al. Circulation. 2007;116:158-162 Favorable Long-Term Outcome After Drug-Eluting Stent Implantation in Nonbifurcation Lesions That Involve Unprotected Left Main Coronary Artery A Multicenter Registry Alaide Chieffo, MD; Seung J. Park, MD, PhD; Marco Valgimigli, Circulation. 2007;116:158-162 12. Revisiting the incidence and temporal distribution of cardiac and sudden death in patients undergoing elective intervention for unprotected left main coronary artery stenosis
144 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenional in the drug eluting stent era A pooled analysis on 340 patients treated at three European referral centres Marco Valgimigli et al. EuroInterv. 2007;2:435-443 A Randomized Comparison of Drug-Eluting and Bare-Metal Stents in Left Main Lesions Erglis et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:491-7 Acute and Late Outcomes of Unprotected Left Main Stenting in Comparison With Surgical Revascularization Pawel E. Buszman et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:53845 Stents versus Bypass Grafting for Left Main Coronary Artery Disease .Seung et al. N Engl J Med 2008;358:1781-92 Comparison of Coronary Artery Bypass Surgery With Percutaneous Coronary Intervention With Drug-Eluting Stents for Unprotected Left Main Coronary Artery Disease Michael S. Lee et all. J Am Coll Cardiol 2006;47:86470. Montorfano, Flavio Airoldi, Mauro Carlino, Iassen Michev, Gloria Alaide Chieffo, Nuccia Morici, Francesco Maisano, Erminio Bonizzoni, Surgery for Unprotected Left Main Stenosis: A Single-Center Experience Percutaneous Treatment With Drug-Eluting Stent Implantation Versus Bypass Circullation.. 2006;113:2542-2547. Acute and Late Outcomes of Unprotected Left Main Stenting in Comparison With Surgical Revascularization Pawel E. Buszman et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:53845 Stents versus Coronary-Artery Bypass Grafting for Left Main Coronary Artery Disease Ki Bae Seung, et all, N Engll J Med 2008;358:1781 Matthew J. Price, David E. Kandzari and Paul S. Teirstein Change We Can Believe In: The Hyper-Evolution of Percutaneous Coronary Intervention for Unprotected Left Main Disease With Drug-Eluting Stents. Matthew J. Price, David E. Kandzari and Paul S. Teirstein Circ Cardiovasc Intervent 2008;1;164-166 Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions, European Heart Journal (2005) 26, 804847 Matthew J. Price, David E. Kandzari and Paul S. Teirstein Change We Can Believe In: The Hyper-Evolution of Percutaneous Coronary Intervention for Unprotected Left Main Disease With Drug-Eluting Stents. Matthew J. Price, David E. Kandzari and Paul S. Teirstein Circ Cardiovasc Intervent 2008;1;164-166 Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions, European Heart Journal (2005) 26, 804847 Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes, European Heart Journal (2007) 28, 15981660 ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina and NonST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Journal of the American College of Cardiology Vol. 36, No. 3, 2000 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2008;117;261-295 Percutaneous Coronary Intervention versus Coronary-Artery Bypass Grafting for Severe Coronary Artery Disease Patrick W. Serruys, M.D., Ph.D., Marie-Claude Morice, M.D., A. Pieter Kappetein, M.D., Ph.D., Antonio Colombo, M.D., David R. Holmes, M.D., Michael J. Mack, M.D., Elisabeth Sthle, M.D., Ted E. Feldman, M.D., Marcel van den Brand, M.D., Eric J. Bass, B.A., Nic Van Dyck, R.N., Katrin Leadley, M.D., Keith D. Dawkins, M.D., and Friedrich W. Mohr, M.D., Ph.D., for the SYNTAX Investigators*, NEJM march 5, 2009 vol. 360 no. 10
13. 14. 15. 16.
17.
18. 19. 20.
21. 22.
23. 24. 25. 26.
27.
28. 29.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 145 30. What Have We Learned from the CRUSADE Registry? Can Rapid Risk Stratication of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC and AHA Guidelines. Eric D. Peterson, MD, FACC 31. Improving the care of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes in the emergency department: the CRUSADE initiative. Acad Emerg Med. 2002 Nov;9(11):1146-55
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOPATIE ISCHEMIC
STRATEGII DE REPERFUZIE N INFARCTUL MIOCARDIC ACUT CU SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST CE SPUN GHIDURILE? ACTUALITI
Mihaela Rugin*, Mihaela Slgean*, Dan Deleanu*, Maria Dorobanu**
* Institutul de Boli Cardiovasculare Profesor C.C. Iliescu Bucureti ** Spitalul Clinic de Urgen Floreasca, Clinica de cardiologie, Bucureti
Introducere Indicaii ale trombolizei i angioplastiei coronariene conform ghidului ESC 2008 Tromboliza sau angioplastie coronarian primar - strategii de reperfuzie n IM cu supradenivelare de segment ST Concluzii
Introducere
Dei exist o reducere semnicativ a mortalitii observat n ultimile decenii, cel mai frecvent datorit diagnosticului precoce i a tratamentului evenimentului acut, precum a progreselor realizate n ceea ce privete managementul complicaiilor (cum ar ischemia recurent i insuciena cardiac) infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI) nc reprezint o cauz important de mortalitate. Acest afeciune continu s rmn sever i imprevizibil i astfel interesul se focalizeaz actualmente asupra dezvoltrii terapiilor de restabilire a uxului coronarian anterograd a vasului incriminat de producerea infarctului de miocard1,2. Odat cu creterea accesibilitii la terapia intervenional i farmacologic n IMA, a terapiei antitrombotice i a preveniei secundare, mortalitatea la o lun postinfarct miocardic s-a redus la 4-6%, cel puin n centrele care au participat la ultimele trialuri pe scar larg randomizate i care sunt calicai pentru brinoliz i/sau intervenii coronariene2. Un numr mare de trialuri i meta-analize randomizate au artat c angioplastia coronarian (PCI) primar este superioar trombolizei n STEMI n termeni de mortalitate, reinfarctizare i stroke. Oricum PCI primar ar trebui privit ca prima opiune terapeutic att timp ct poate aplicat n timp rezonabil comparativ cu administrarea de trombolitic. Trialuri clinice randomizate ce au comparat PCI primar dependent de timp cu brinoliza intra-spital, au artat ecacitate mai mare n restaurarea patenei,
150 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic
rat mai mic de reocluzie, mbuntirea funciei reziduale a ventriculului stng (VS) i prognostic clinic mai bun n cazul PCI primar2,3. ntrzierea de timp prea mare (peste 120 minute de la primul contact medical) pn la PCI diminueaz avantajele PCI comparativ cu brinoliza prespital i a constituit subiectul multor analize i dezbateri, ntrzierea excesiv a restabilirii uxului arterial pn la PCI primar ind un determinat major al supravieuirii nu numai n cazul trombolizei ci i n cazul angioplastiei primare.
Indicaii ale trombolizei i angioplastiei coronariene conform ghidului ESC 2008

Un numr mare de trialuri randomizate au evaluat beneciile PCI primare comparativ cu tromboliza. Dei sunt dovedite beneciile PCI primare, sunt nc opinii divergente dac aceasta ar trebui efectuat la toi pacienii cu STEMI sau doar la cei cu risc crescut, cum ar infarctul miocardic anterior, clasa Killip III sau IV, i/sau la pacienii cu contraindicaii la tratamentul brinolitic. ntr-un studiu randomizat prospectiv condus de Zwolle, s-a observat c la pacienii cu risc sczut, incidena reinfarctizrii i a necesitii de a efectua PCI de salvare a fost semnicativ mai mare la pacienii trombolizai cu streptokinaza comparativ cu PCI primar (16% vs 3% and 61% vs 20%, respectiv, P = 0.01), fr alt diferen asupra mortalitii (2% n ecare grup)2. Date similare au fost raportate de Ribichini et al.4, care a randomizat 110 pacieni cu infarct miocardic acut inferior cu supradenivelare de segment ST tratai cu PCI primar vs terapie trombolitic. Aceste rezultate au fost conrmate la 10 ani de urmrire de o subanaliz a trialului condus de Zwolle care a artat benecii semnicative pe mortalitate la pacienii cu infarct miocardic anterior tratai cu PCI primar. Scorul de risc, care este un predictor important asupra supravieuirii, poate identica pacienii cu beneciu cert dup PCI3. Astfel, date din trialul DANAMI-2 (the Danish Trial in AMI-2) au artat c PCI primar a mbuntait semnicativ mortalitatea la 3 ani doar la pacienii cu risc crescut. La pacienii cu prezentare clinic de STEMI n primele 12 ore de la debutul simptomelor i cu supradenivelare persistent de segment ST sau bloc major de ramur stng nou instalat sau presupus nou, trebuie efectuat reperfuzie mecanic precoce (PCI) sau farmacologic conform recomandrilor ghidului ESC (Tabelul 1, 2 i 3)1-3. Exist un acord general c terapia de reperfuzie (PCI primar) trebuie avut n vedere dac exist dovezi clinice i/sau electrocardiograce de ischemie n desfurare, chiar dac, anamnestic, simptomatologia a nceput cu >12 ore anterior, deoarece debutul precis al simptomelor rmne adesea neclar. Totui, nu
exist acord cu privire la beneciul PCI la pacienii care se prezint la >12 ore de la debutul simptomatologiei, n absena dovezilor clinice i/sau electrocardiograce de ischemie n desfaurare1. ntr-un studiu randomizat, la pacienii cu STEMI care s-au prezentat fr simptome persistente, ntre 12 i 48 ore de la debut (n=347), PCI a fost asociat cu salvarea semnicativ a miocardului, conferind un suport pentru o strategie invaziv la aceti pacieni, dar prognosticul clinic nu a fost mai bun. n studiul OAT care a inclus 2166 pacieni stabili cu un vas ocluzionat responsabil de infarct, la 3-28 zile de la debut, PCI nu a mbuntit prognosticul clinic, inclusiv n subgrupul celor 331 pacieni randomizai ntre 24 i 72 ore de la debutul infarctului1. Nicio recomandare ferm nu poate fcut, avnd n vedere datele actuale limitate.
Tabelul 11. Recomandri ale trombolizei si angioplastiei coronariene conform ghidului ESC 2008
Terapia de reperfuzie este indicat tuturor pacienilor cu istoric de durere toracic/discomfort cu debut <12 ore i supradenivelare de segment ST persistent sau bloc major de ramur stng (presupus) nou Terapia de reperfuzie trebuie avut n vedere dac exist dovezi clinice i/sau ECG de ischemie n desfurare chiar dac, conform pacientului, simptomatologia a nceput cu >12 ore anterior Reperfuzia prin PCI poate avut n vedere la pacienii stabili care se prezint la >12 -24 ore de la debut PCI pentru o arter responsabil de infarct ocluzionat total >24 ore de la debutul simptomelor la pacienii stabili fr semne de ischemie PCI primar Tratamentul de prim intenie dac este efectuat de o echip experimentat, ct mai curnd posibil dup PCM Timpul de la PCM la umarea balonului trebuie s e <2 ore la orice caz, i <90 min la pacienii prezentai precoce (de exemplu <2 ore) cu infarct mare i risc sczut de sngerare Indicat pentru pacienii n oc i pentru cei cu contraindicaii de brinoliz, indiferent de intrziere Co-terapia antiplachetar Aspirin AINS i inhibitori selectivi COX-2 Doza de ncrcare clopidogrel Antagoniti GPIIb/IIIIa Abciximab Tiroban Eptibatid Terapia antitrombotic Heparin Bivalirudin Fondaparinux Dispozitive auxiliare Aspirarea trombului I A
IIa
IIb III
B B
I I
A B
I III I IIa IIb IIb I IIa III IIb
B B C A B C C B B B

PCI de salvare Dup eecul brinolizei la pacienii cu infarcte mari, dac este efectuat n primele 12 ore de la debut Terapia brinolitic n absena contraindicaiilor (vezi tabel 4) i dac PCI primar nu poate efectuat n timpul recomandat Trebuie administrat un agent brin specic Iniierea n prespital a terapiei fbrinolitice Co-terapia antiplachetar Dac nu primete deja aspirin oral (solubil sau masticabil/formule non-enterice) sau aspirin i.v. plus Clopidogrel doza oral de ncrcare dac <75 ani Dac >75 ani, ncepe cu doza de ntreinere Co-terapia antitrombotic Cu alteplase, reteplase, tenecteplase: Enoxaparin bolus i.v., urmat la 15 min de prima doz s.c.; dac vrsta >75 ani, fr bolus i ncepe cu prima doza s.c. redus dac enoxaparina nu e disponibil: un bolus de heparin i.v. ajustat n funcie de greutate, urmat de perfuzie i.v. ajustat funcie de greutate, cu prima determinare a PTT la 3 ore Cu streptokinaz: Un bolus i.v. de fondaparinux, urmat de doza s.c. la 24 ore sau Enoxaparin bolus i.v. urmat la 15 min de prima doz s.c.; dac vrsta >75 ani, fr bolus i ncepe cu prima doza s.c. redus sau: un bolus de heparin i.v. ajustat n funcie de greutate, urmat de perfuzie i.v. ajustat funcie de greutate
a b
IIa
I I IIa I I IIa
A B A B B B
I I
A A
IIa IIa IIa
B B C
Clas de recomandare Nivel de eviden PCI - angioplastia coronarian, PCM - primul contact medical, AINS - antiinamatorii nesteroidiene, COX-2 ciclooxigenaza-2
Tabelul 2. Clase de recomandare

Clase de recomandare Deniie Clasa I Dovezi i/sau acordul unanim asupra beneciului i ecienei unei proceduri diagnostice sau tratament Clasa II Dovezile sunt contradictorii sau exist o divergen de opinie privind utilitatea/ecacitatea tratamentului Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneciu/ecien Clasa IIb Beneciul/eciena sunt mai puin concludente Clasa III Dovezi i/sau acordul unanim c tratamentul nu este util/ecient, iar n unele cazuri poate chiar duntor
Tabelul 3. Nivele de eviden

Nivel de eviden A Nivel de eviden B Nivel de eviden C Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Consensul de opinie al experilor i/sau studii mici, studii retropective, registre
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 153 Tabelul 4. Contraindicaiile brinolizei conform ghidului ESC 20081
Contraindicaii absolute Accident vascular cerebral hemoragic sau accident vascular cerebral de origine necunoscut n orice moment Accident vascular cerebral ischemic n ultimele 6 luni Traumatisme ale sistemului nevros central sau neoplasme Traumatism major recent/chirugie/traumatism cranian (n ultimele 3 sptmni) Hemoragie gastrointestinal n ultima lun Coagulopatii cunoscute Disecie de aort Puncii necompresibile (de ex. Biopsie hepatic, puncie lombar) Contraindicaii relative Accident ischemic tranzitor n ultimele 6 luni Terapie anticoagulant oral Sarcin sau 1 sptmn postpartum Hipertensiune refractar (tensiunea arterial sistolic > 180 mm Hg i/sau tensiunea arteriala diastolic >110 mm Hg) Boal hepatic avansat Endocardit infecioas Ulcer peptic activ Resuscitare prelungit
O meta-analiza recent a 23 de studii randomizate (Tabelul 5) care a inclus 7739 pacieni cu STEMI, 3872 randomizai cu PCI primar i 3867 trombolizai, a fost recent publicat2. Streptokinaza a fost utilizat n 8 trialuri (n = 1837), i agenii brinolitici specici n cea mai mare mare parte a pacienilor cu STEMI inclui-15 trialuri (n = 5902). Angioplastia coronarian cu stent a fost cuprins n 12 trialuri i inhibitorii de glicoprotein IIb/IIIa n 8 trialuri. Rezultatele au aratat faptul ca PCI primar este superioar terapiei trombolitice n reducerea pe termen scurt a mortalitaii (7% vs 9%, P = .0002), a reinfarctizrii nonfatale (3% vs 7%, P = .0001), i a stroke-ului (1% vs 2%, P = .0004)2. Rezultatele observate n cazul PCI primar sunt superioare terapiei trombolitice i la urmrirea pe termen lung independent de tipul de brinolitic folosit sau de transferul pacientului pentru PCI primar. Dei se poate discuta faptul c trialurile au inclus pacieni cu risc sczut, exist numeroase registre prospective care au conrmat beneciile angioplastiei primare asupra supravieuirii. Fiind superioar din punct de vedere al ecacitii i al siguranei, angioplastia primar este actual terapia preferat atunci cnd aceasta poate efectuat. A fost evaluat de asemenea rolul trombolizei prespital, n trialul CAPTIM; PCI primar nu s-a dovedit a avea benecii comparative cu tromboliza prespital, n special n primele ore de la debutul simptomelor cnd teoretic tromboliza este asociat cu o reducere semnicativ a mortalitaii. Date din registrul suedez au
Tabelul 5. Caracteristicile meta-analizei recente a 23 studii randomizate privind Tromboliza vs Angioplastia primar
GpIIb/IIIa Stent Nu Nu Nu Nu Nu Da Da Da Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Nu Da Nu Nu Nu Nu 1.5 mil. USK, 1 1.2 mil. USK, 1 1.5 mil. USK, 1 1.5 mil. USK, 1 1.5 mil. USK, 1 1.5 mil. USK, 1 1.5 mil. USK, 1 1.5 mil. USK, 1 Duteplase, 4 h t-PA, 3 h Duteplase, 4 h t-PA h h h h h h h h Agent Trombolitic Folosit,
Studiul <6 <6 <12 <6 <12 <6 <6 <12 <12 <12 <12 <6 152 50 54 47 42 101 46 429 46 195 47 55 149 50 58 53 45 99 41 421 44 200 56 55
Caracteristicile pts
Simptome timp (h)
PTCA (n = 3872)
Tromboliza (n = 3867)
Zijlstra Ribeiro Grinfeld Zijlstra Akhras Widimsky de Boer Widimsky DeWood Grines Gibbons Ribichini
Garcia GUSTO- IIb < 36 <12 <6 <12 <6 <12 <12 <12 <12 152 62 421 71 75 790 81 225 71 150 61 419 69 75 782 81 226 66
<75ani, ST <75ani, ST ST ST, ST ST, BRS >76ani; ST ST <76ani; ST ST <80ani; ST <80 ani; inferior MI, anterior ST anterior MI ST, BRS 5 <12 95 565 94 573 Nu Nu Da Da Da Da Da Da Da Da Da Nu Nu Da Da Da Da Nu Nu Da Da Da t-PA t-PA t-PA t-PA t-PA t-PA t-PA t-PA t-PA t-PA t-PA
Hochman Le May Bonnefoy Schomig Vermeer Andersen Kastrati Aversano Grines
soc cardiogenic ST, BRS ST ST 80ani; ST ST ST, BRS ST ST
artat c la mai puin de 2 ore de la debutul simptomatologiei, PCI primar prezint benecii nesemnicative asupra mortalitii comparativ cu tromboliza prespital, n timp ce diferenele au fost remarcabile la pacienii cu prezentare tardiv. Atunci cnd se poate aplica PCI primar, toate eforturile necesare se vor face, astfel nct timpul mediu, msurat de la primul contact medical pn la efectuarea PCI, s e meninut < 90 minute, incluznd aici i timpul de la u la umarea balonului1 (Figura 1). Transportul imediat al pacientului cu STEMI n laboratorul de cateterism, poate reduce suplimentar timpul u-balon5,6. Cu toate acestea, i pacienii care se prezint cu ntrzieri mai mari, trebuie s e tratai tot prin PCI primar, chiar i atunci cnd se prezint la > 3 ore de la debutul simptomelor. Numai n cazurile n care se preconizeaz ntrzieri mult mai mari (ex. > 2-3 ore) pn la efectuarea PCI primar, trebuie considerat reperfuzia farmacologic, folosind un brinolitic de generaia a 2-a sau a 3-a7.
Figura 1. Strategie propus pentru tratamentul Infarctului miocardic cu supradenivelare de ST.
Date din Registrul Romn pentru Infarctul Miocardic Acut cu Supradenivelare de segment ST (RO-STEMI) au indicat, pentru perioada 2005-2006, o mortalitate intraspitaliceasc de numai 8,8% la pacienii la care s-a tentat dezobstrucia coronarian (brinolitic sau prin PCI primar) n primele 6 ore de la debutul STEMI. Aceast valoare a fost semnicativ mai redus comparativ cu cea de 17,9% nregistrat la pacienii care au primit un tratament clasic. Dup primele 6 ore, diferenele de mortalitate dintre pacienii tratai cu brinolitice sau angioplastie primar i pacienii cu tratament clasic s-au estompat. Din cei 8008 de pacieni nrolai n registrului RO-STEMI n intervalul 1997-2006 la care a
putut identicat timpul scurs de la debutul durerii toracice i pn la iniierea tratamentului, numai 3191 (39,84%) au fost tratai n primele 3 ore de la debutul infarctului. Un numr relativ important de pacieni se interneaz dup 6 ore, iar unii dintre acetia chiar i dup o perioada de cteva zile. n cazul a 1656 dintre pacieni (17%) nu a putut cuanticat timpul durere-tratament8.
Tromboliza sau angioplastie coronarian primar - strategii de reperfuzie n infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST
Restaurarea uxului coronarian i reperfuzia tisular miocardic poate efectuat prin diferite strategii de reperfuzie care sunt prezentate schematic n Figura 2. Primul contact medical este locul unde terapia de reperfuzie ar trebui administrat1. a. tromboliza pre-spital i tromboliza n spital Reperfuzia coronarian trebuie efectuat ct mai precoce dup debutul infarctului, scopul ind limitarea zonei de necroz miocardic, reversibilitatea ischemiei miocardice i reducerea mortalitii i morbiditii, indiferent care este modalitatea aleas pentru reperfuzie pre-spital sau n spital. Administrarea de brinolitice n primele 2-3 ore de la debutul STEMI poate avea aceleai efecte benece ca i angioplastia primar9. Dup acest interval de timp, trombusul intracoronarian devine tot mai compact i tot mai greu de distrus prin metode farmacologice. Drept urmare, dup primele 3 ore, rata de dezobstrucie coronarian este net n favoarea angioplastiei primare. Din aceste motive, ghidurile actuale recomand instituirea brinolizei ct mai repede dup stabilirea diagnosticului de STEMI, practic n primele 30 de minute de la stabilirea contactului medical cu pacientul respectiv10,11 dac nu este disponibil un laborator de cardiologie intervenional. nc de la primele studii a fost evideniat o relaie direct ntre timpul scurs de la debutul durerii revelatoare de STEMI pn la administrarea agentului brinolitic i prognosticul pacienilor cu infarct. Astfel, GISSI I a identicat o reducere semnicativ a mortalitii numai dac brinoliza este administrat n primele 6 ore de la debutul infarctului9. La rndul su GUSTO I a raportat o mortalitate de 4,3% la pacienii tratai cu brinolitice n primele 2 ore, mortalitate care ns a crescut la 5,5% dac brinoliza a fost iniiat ntre 2 i 4 ore i s-a dublat (8,9%) ntre 4 i 6 ore12,13. Reperfuzia farmacologic are avantajul c poate efectuat oriunde, inclusiv la domiciliul pacientului i nu necesit o pregtire supraspecializat. Admi-
nistrarea de brinolitice la pacienii cu tablou clinic de infarct i bloc de ramur aprut n acelai context este urmat de salvarea suplimentar a 49 de viei la 1000 de pacieni tratai, sunt prevenite aproximativ 30 decese precoce la 1000 pacieni tratai, cu 20 decese prevenite la 1000 pacieni tratai ntre 7 i 12 ore de la debut10. n conformitate cu recomandrile actuale, indicaiile terapiei trombolitice la pacienii cu STEMI sunt urmtoarele1,3: - pacieni cu simptomatologie sugestiv pentru infarct de miocard cu debut n ultimele 12 ore i la care electrocardiograma nregistreaz o supradenivelare de segment ST mai mare de 0,1 mV n cel puin dou derivaii corespondente. - pacieni cu simptomatologie sugestiv pentru infarct de miocard cu debut n ultimele 12 ore i la care electrocardiograma nregistreaz un bloc de ramur stng aparent nou aprut, n contextul infarctului (pe baza anamnezei i a documentelor medicale ale pacientului). - pacieni cu simptomatologie sugestiv pentru infarct de miocard debutat n ultimele 12 ore i la care electrocardiograma nregistreaz aspect sugestiv pentru infarct miocardic strict posterior (infarct miocardic strict posterior: und R ampl n derivaia V1 i subdenivelare de segment ST n derivaiile V1-V4 i eventual supradenivelare de segment ST n derivaiile V7-V9. - pacieni cu simptomatologie sugestiv pentru infarct de miocard debutat n intervalul 12-24 de ore, care continu s aib simptome de ischemie miocardic i la care electrocardiograma nregistreaz o supradenivelare de segment ST mai mare de 0,1 mV n cel puin dou derivaii corespondente. Contraindicaiile terapiei de brinoliz au fost sintetizate n Tabelul 4. Reperfuzia farmacologic pre-spital este considerat drept clasa IIa de indicaie nivel B de eviden, cu condiia ca asistena medical de pe ambulan s e asigurat e de medici sau de paramedici bine antrenai care dispun de posibilitatea nregistrrii electrocardiogramei standard n 12 derivaii i transmiterii ei la distan la un personal medical antrenat n tratamentul pacienilor cu STEMI conform unui program de brinoliz pre-spital bine stabilit. Fibrinoliza pre-spital trebuie efectuat atunci cnd angioplastia primar nu poate efectuat n primele 120 de minute de la primul contact medical sau cnd nu exist un centru capabil sa efectueze brinoliza n urmtoarele 30 minute care urmeaz primului contact medical14. Administrarea de trombolitice n faza pre-spital impune unele riscuri cum ar :
o posibil eroare de diagnostic (confuzia cu o afeciune n care administrarea de trombolitice ar putea induce accidente hemoragice severe- cum ar disecia de aort sau accidentele vasculare cerebrale, n special cele hemoragice sau hemoragiile subarahnoidiene care pot induce supradenivelri de segment ST i care contraindic tromboliza). Trialul MITI (The Myocardial Infarction Triage and Intervention) a artat c 14% dintre bolnavii cu durere toracic luai n eviden de paramedicii de pe ambulane au avut infarct i, dintre acestia, numai 4-5% erau candidai pentru tromboliz pre-spital - efect hemoragic intrinsec al substanelor brinolitice n combinaie cu antiagregante plachetare i cu anticoagulante - nerespectarea dozelor recomandate i al protocoalelor conform ghidurilor10. Agenii brinolitici utilizai i exercit aciunea prin activarea plasminogenului pe care l transform n plasmin. Se pot descrie patru generaii de substane brinolitice (Tabelul 6)15. Tabelul 6. Substane brinolitice
Prima generaie - Streptokinase - Urokinase - Anistreplase (APSAC) A doua generaie - Alteplase (tPA) - Pro-urokinase (saruplase) - A-74187 A treia generaie - Reteplase (rPA) - Tenecteplase (TNK-tPA) - Lanoteplase (nPA) - E6010: monteplase - YM866: pamiteplase - DSPAa1: vampire bat tPA - K2tu-PA: amediplase - PEG-Sak: pegylated variants of staphylokinase e.g. SY161-P5 SY19-P5 A patra generaie - BB 10153
Succesul sau eecul brinolizei poate evaluat invaziv i neinvaziv. Evaluarea neinvaziv nglobeaz trei criterii: clinic (dispariia durerii toracice), electrocardiograc (reducerea sumei supradenivelrilor segmentului ST cu mai mult de 50% din valoarea nregistrat la debutul brinolizei cu sau fr apariia aritmiilor de reperfuzie) i biologic (creterea rapid a nivelelor de creatinkinaz i a izoezimei ei MB cu un vrf n primele 12 ore de la debutul brinolizei).
Evaluarea invaziv presupune vizualizarea desobstruciei coronariene prin coronarograe i estimarea calitii reperfuziei coronariene (clasele TIMI) i miocardice (gradul de blush)15. Patru studii mari au surprins14 valoarea prognostic a magnitudinii reducerii supradenivelrilor de segment ST. Astfel, o reducere a acestei supradenivelri cu peste 70% la 180 de minute de la debutul brinolizei s-a corelat cu o mortalitate la 21-35 de zile de sub 4%. O reducere a supradenivelrii de segment ST ntre 30% i 70% s-a corelat cu o mortalitate de 4-7% pe cnd absena, practic, a modicrilor de segment ST a fost urmat de o mortalitate de aproximativ 15-16%. n acelai context, date provenite din Romnia au concluzionat c nregistrarea unei reduceri a supradenivelrii de segment ST cu peste 50% se coreleaz cu o mortalitate intra-spitaliceasc de aproximativ 3%10,11. Studiul GREAT (the Grampian Region Early Anistreplase Trial), desfurat n Scoia a nrolat 311 pacieni care au primit anistreplase (APSAC) n primele 4 ore de la debutul infarctului e la domiciliul lor (163 pacieni) e dup internarea n spital (148 pacieni). Mediana ctigului de timp a fost de 130 de minute (101 pre-spital versus 240 minute pentru tromboliza n-spital). Ctigul de timp astfel obinut s-a materializat ntr-o mortalitate la 3 luni cu 50% mai redus la pacienii care au primit APSAC la domiciliu (8,0%) comparativ cu pacienii tratai n spital (15,5%, p=0.04). Beneciul brinolizei prespital s-a meninut att la un an (mortalitate 10,4% versus 21,6%, p = 0,007) ct i la 5 ani (mortalitate 25% versus 36%, p=0,025). Autorii studiului consider c ntrzierea terapiei trombolitice cu 30 minute ar reduce sperana de via a pacientului cu 1 an n timp ce ntrzierea tratamentului cu 1 or ar urmat n urmtorii 5 ani de 43 de decese suplimentare la 1000 de pacieni tratai. La 10 ani mortalitatea n cele dou grupuri a fost similar (44,78% versus 46,62%). Curbele de mortalitate general au avut tendina de convergen la 10 ani. O metaanaliz, publicat n anul 2000 i care a adunat datele provenite de la 6434 de pacieni nrolai n 6 trialuri randomizate a evideniat o reducere cu 58 de minute a timpului de instituire a terapiei trombolitice n cazul pacienilor tratai n faza pre-spital (104 versus 162 de minute, p<0,0007) precum i o reducere cu 17% a mortalitii intraspitalicesti la aceti pacieni, respectiv o via salvat n plus la ecare 62 de pacieni tratai14. ASSENT-3 PLUS a identicat un ctig de 47 de minute pentru pacienii tratai cu tenecteplaz n faza prespital. Mortalitatea pacienilor cu infarct avortat a fost de numai 1% pe cnd mortalitatea nregistrat la pacienii la care supradenivelarea de segment ST s-a redus cu peste 70% numai dup scurgerea a 60 de minute a fost de 5,9%16,17. O mortalitate semnicativ mai redus cu brinoliza prespital versus n spital a fost raportat i n registrul suedez de infarct (RIKS-HIA) care a nrolat 1690
de pacieni cu brinoliz pre-spital i 3685 de pacieni la care brinoliza a fost efectuat n spital n intervalul 2001-2004. Pacienii au provenit din 75 de spitale. Fibrinoliza pre-spital a fost instituit de paramedici pe baza indicaiilor date de medici cardiologi care au analizat electrocardiograma care le-a fost transmis prin telefon. Ctigul de timp prin administrarea brinolizei n pre-spital a fost de 52 de minute (timp mediu durere-tratament 113 versus 165 de minute). Mortalitatea la 30 de zile a fost de 5,4% la pacienii tratai n pre-spital i de 8,3% la cei tratai n-spital (p < 0,001). La un an mortalitatea a fost de 7,2% la pacienii tratai n pre-spital versus 11,8% n-spital. La analiza multivariat i dup ajustarea datelor n funcie de caracteristicile individuale i efectuarea angioplastiei de salvare diferena de mortalitate a aprut ca ind semnicativ (p = 0,008)18. Terapia brinolitic se asociaz cu un risc mic, dar semnicativ de accidente vasculare cerebrale15, cu riscul cel mai mare n prima zi de tratament. Predictori importani ai hemoragiei intracraniene sunt: vrsta naintat, subponderalitatea, sexul feminin, boli cerebrovasculare anterioare i hipertensiunea sistolic i diastolic la prezentare. n ultimele trialuri, hemoragia intracranian apare n 0,91,0% din populaia total studiat. Hemoragiile majore non-cerebrale (complicaiile hemoragice care necesit transfuzii sangvine sau care sunt amenintoare de via) pot s apar la 4-13% din pacienii tratai19. n studiul GUSTO o perfuzie accelerat de agent brin-specic, t-PA (activatorul tisular al plasminogenului, alteplaz), concomitent cu heparin i.v. ajustat n funcie de aPTT (timp parial de tromboplastin) reprezint cea mai adecvat strategie de reperfuzie. Scopul este de a ncepe terapia brinolitic n 30 min de la sosirea ambulanei. Pentru pacienii care au ajuns la spital, scopul este de a iniia brinoliza n 30 min13. n dou studii angiograce, reteplaza (r-PA) administrat n dublu bolus de 10 u la 30 min, a indus o rat semnicativ mai mare de reperfuzie coronarian TIMI-3 comparativ cu alteplaza (t-PA), administrat e n regim clasic -100 mg/180 min (62% versus 49%) e n regim accelerat - 100 mg/90 min, (60% versus 45%). Rate semnicativ mai mari de reperfuzie (comparativ cu tPA) au fost obinute i cu stalokinaz (73% versus 58%), cu tenecteplaz (TNK-tPA) (studiul TIMI 10A, 63% versus 50%) i cu lanoteplaz (n-PA) (studiul InTIME, 58% versus 48%). Studiul INJECT nu a reuit s depisteze o diferen semnicativ de mortalitate ntre pacienii tratai cu reteplaz (8,9%) i cei tratai cu regimul clasic de streptokinaz (9,4%), iar In-TIME-II a identicat o mortalitate la 30 de zile similar pentru lanoteplaz i tPA n regim accelerat (6,7% versus 6,6%). S-a nregistrat o cretere semnicativ a incidenei hemoragiilor cerebrale la pacienii tratai cu lanoteplaz (1,13% versus 0,62%, p=0,003) drept pentru care lanoteplaza nu mai este folosit. Mortalitatea la 30 de zile a fost,
de asemenea,identic la pacienii tratai cu tenecteplaz sau cu alteplaz n ASSENT-2 (6,17% cu TNK-tPA i 6,18% cu tPA accelerat). Ambele regimuri au fost urmate de aceeai inciden a hemoragiilor cerebrale (0,93% cu TNK-tPA i 0,94% cu tPA n regim accelerat)170. Nici tentativ de a nlocui perfuzia continu de t-PA cu administrarea sa n dou bolus-uri (studiul COBALT) nu s-a soldat cu creterea ecienei acestui agent trombolitic. Att mortalitatea precoce ct i incidena accidentelor vasculare cerebrale a fost mai mare la pacienii tratai cu dublu bolus comparativ cu cei la care t-PA a fost administrat n perfuzie continu20. O metaanaliz efectuat n 2000 nu a evideniat un efect semnicativ al brinoliticelor administrate n bolus comparativ cu brinoliticele clasice asupra mortalitii dar s-a evideniat un risc de hemoragie cerebral mai mare21. Concluzionnd, terapia trombolitic rmne terapia de elecie n infarctul miocardic acut n centrele unde nu exist posibilitatea angioplastiei per primam cu condiia administrrii ct mai precoce chiar n faza pre-spital, ns terapia trombolitic actual este departe de a perfect att din punct de vedere al agenilor farmacologici ct i din punct de vedere al strategiilor brinolitice. a. angioplastia coronarian primar, facilitat i de salvare Rolul angioplastiei coronariene n primele ore ale STEMI poate divizat n PCI primar, PCI combinat cu terapia farmacologic de reperfuzie (PCI facilitat) i PCI de salvare dup eecul reperfuziei farmacologice.
Figura 2. Strategii de reperfuzie. Sgeata groas indic strategia preferabil.
PCI primar
PCI primar este denit ca angioplastie i/sau montare de stent fr terapie brinolitic anterioar sau concomitent, i reprezint opiunea terapeutic preferat atunci cnd poate efectuat rapid de o echip experimentat. Trialuri clinice randomizate ce au comparat PCI primar dependent de timp cu brinoliza intra-spital, au artat ecacitate mai mare n restaurarea patenei, rat mai mic de reocluzie, mbuntirea funciei reziduale a ventriculului stng (VS) i prognostic clinic mai bun n cazul PCI primar1. Implantarea de rutin a stenturilor coronariene la pacienii cu STEMI, scade nevoia de revascularizare, dar nu este asociat cu reducerea mortalitii sau ratei de reinfarctizare cnd este comparat cu angioplastia primar. n plus, cteva trialuri clinice randomizate cu urmrire pe termen mediu, incluznd pacienii cu STEMI, au artat c stenturile acoperite reduc riscul de reintervenie comparativ cu stenturile metalice, fr a avea un impact semnicativ asupra trombozei intrastent, infarctului miocardic recurent i decesului1. Ca i n cazul altor prezentri clinice ale bolii arteriale coronariene, datele pe termen lung asupra ecacitii i siguranei stenturilor acoperite la pacienii cu STEMI, sunt nc ateptate. Din trialuri randomizate s-a calculat c ntrzierea de timp pn la PCI care poate atenua beneciile interveniei mecanice variaz ntre 60 5,22 i 11023 minute, n funcie de agentul brinolitic folosit.
PCI facilitat
PCI facilitat este denit ca tratamentul farmacologic de reperfuzie administrat nainte de PCI planicat, cu scopul de a acoperi ntrzierea de timp pn la PCI. Terapia litic cu doz ntreag, terapia litic cu jumtate de doz mpreun cu inhibitor de glicoprotein GP IIb/IIIa sau inhibitor de glicoprotein GP IIb/IIIa singur, au fost testate pentru aceast indicaie1. Nu exist nicio dovad a vreunui beneciu clinic semnicativ cu niciunul dintre aceti ageni. n ciuda faptului c pre-PCI ratele de paten au fost mai nalte cu terapie litic, nu a fost constatat niciun beneciu asupra mortalitii, dar i mai multe complicaii hemoragice. Ratele de paten pre-PCI cu abciximab sau doz mare de tiroban nu au fost mai mari comparativ cu placebo. PCI facilitat nu este recomandat, aa cum a fost testat n aceste studii24.
PCI de salvare
PCI de salvare este denit ca PCI efectuat la nivelul unei artere coronare care a rmas ocluzionat n ciuda terapiei brinolitice. Identicarea noninvaziv a eecului brinolizei rmne o provocare, dar rezoluia <50% a supradenivelrii de segment ST n derivaiile cu cea mai mare supradenivelare la 60-90 min de la debutul trombolizei a fost folosit ca un surogat. PCI de salvare s-a dovedit a
fezabil i relativ sigur. ntr-un studiu randomizat ce cuprinde 427 pacieni (REACT), evenimentul supravieuire la 6 luni de la eecul brinolizei a fost semnicativ mai mare cu PCI de salvare comparativ cu repetarea administrrii de agent brinolitic sau tratament conservator1,25. O meta-analiz recent, inclusiv REACT, a artat c PCI de salvare se asociaz cu o reducere semnicativ a insucienei cardiace i reinfarctizrii i cu o tendin de scdere a tuturor cauzelor de mortalitate, comparativ cu strategia conservatoare, cu un cost, totui, al creterii riscului de accident vascular cerebral i complicaii hemoragice. PCI de salvare trebuie avut n vedere atunci cnd exist dovezi de eec al brinolizei, bazat pe semne clinice i rezoluie insucient a supradenivelrii de segment ST (<50%), dac exist dovada clinic sau ECG de infarct mare, i dac procedura poate efectuat cu o ntrziere rezonabil de timp (pn la 12 ore de la debutul simptomelor)2. Recomandri pentru PCI n STEMI26
Procedura Indicaie Clasa de recomandare Nivelul de eviden IA Studii randomizate pentru Nivelele de eviden A sau B PAMI GUSTO-IIb C-PORT PRAGUE-1 i -2 DANAMI -2 Zwolle Stent PAMI CADILLAC -
PCI primar
Pacieni prezentai n < 12 h de la debutul durerii toracice/altor simptome i preferabil, n < 90 min de la primul contact medical calicat; PCI trebuie efectuat de o echip experimentat
Stentare primar Stentare de rutin n momentul PCI primar
IA
PCI primar PCI primar
PCI de salvare PCI de urgen (boal coronarian multivascular) Coronarograe de rutin post tromboliz i la nevoie, PCI PCI ghidat de ischemia reziduala, dup tromboliza reuit
Cnd tromboliza este contraindicat Preferat trombolizei, la pacieni prezentai n intervalul 3-12 h de la debutul durerii toracice/ altor simptome Dup tromboliza euat, n < 45-60 min de la nceputul administrrii ei n ocul cardiogen, n asociere cu utilizarea IABP (balonul de contrapulsaie intra-aortic), chiar i la > 12 ore, dar < 36 ore, de la debutul simptomelor n primele 24 h post-tromboliz, indiferent de recurena anginei i/sau a ischemiei miocardice
IC IC
IB IC
REACT -
IA
SIAM III GRACIA-1 CAPITAL AMI DANAMI-1
Angin i/sau ischemie rezidual evidente nainte de externare, dup primul STEMI trombolizat
IB
c. beneciile angioplastiei primare PCI la pacienii cu STEMI necesit o echip experimentat de cardiologi intervenioniti, alturi de un personal medical auxiliar calicat. Aceasta nseamn c, doar spitalele cu un program de intervenii percutane bine dezvoltat, pot s utilizeze PCI pentru revascularizarea n STEMI, n locul trombolizei intravenoase. Majoritatea studiilor care au comparat tromboliza versus PCI primar, s-au desfaurat n centre cu numr mare de intervenii, efectuate de operatori cu experien i cu timp de rspuns scurt. De aceea, rezultatele obinute nu se pot aplica n toate situaiile, iar variaii mari ale rezultatelor PCI au fost observate ntre diferite centre. n general, se recomand o experien mult mai mare i un volum mai mare de cazuri, pentru a efectua PCI primar comparativ cu efectuarea PCI n boala coronarian stabil15. Conform scorului de risc, timpul de la debutul simptomelor pn la reperfuzie i ntrzierea de timp pn la PCI (reprezint diferena teoretic ntre timpul de la primul contact medical la inaia balonului minus timpul de la primul contact medical la terapia brinolitic) reprezint factori importani n a discrimina care este cea mai bun strategie de reperfuzie27. Avantajele PCI primare comparativ cu tromboliza sunt reprezentate de capacitatea de a restabili optim uxul coronarian (ux TIMI3) independent de timpul de la debutul simptomelor pana la reperfuzie28,29. Aa cum arat Boersma utiliznd date individuale ale pacienilor, cea mai mare ntrziere spre reperfuzie, cele mai mari benecii asupra supravieuirii sunt obinute prin angioplastie primar comparativ cu tromboliza. Timpul de 3 ore a fost considerat ca o valoare cut off rezonabil n a identica pacienii care pot benecia cel mai mult dupa angioplastie primar, n timp ce n primul interval de timp, cele dou strategii par a echivalente1. Astfel, angioplastia primar ar trebui privit ca opiune terapeutic preferat att timp ct ea poate aplicat n timp rezonabil comparativ cu administrarea trombolizei. De fapt, timpul pn la tratament s-a artat a un determinant al supravieuirii nu numai n cazul PCI primare dar i n cazul trombolizei30. Studiile randomizate au indicat c ntrzierea ndelungat de timp pn la PCI primar se asociaz cu un prognostic clinic mai prost. Extensia conform creia ntrzierea de timp pn la PCI diminueaz avantajele PCI comparativ cu brinoliza, a constituit subiectul multor analize i dezbateri. Datorit faptului c niciun studiu nu fost destinat acestei probleme, este nevoie de precauie n interpretarea rezultatelor acestor analize post hoc. ntr-o alt analiz a acestor trialuri, a reieit un beneciu al PCI primar comparativ cu terapia brinolitic pn la o ntrziere de timp pn la PCI de 120 minute. Pentru 192 509 pacieni inclui n
registrul NRMI 2-441, media calculat a ntrzierii de timp pn la PCI la care ratele de mortalitate ale celor dou strategii de reperfuzie au fost egale, a fost de 114 min. Acest studiu a indicat de asemenea c aceast ntrziere de timp a variat considerabil n funcie de vrst, durata simptomelor, localizarea infarctului. Acest studiu sugereaz c este adecvat mai degrab o abordare individual fa de una uniform n alegerea modalitii optime de reperfuzie, atunci cnd PCI nu poate efectuat cu o ntrziere scurt de timp31-33. innd cont de studiile i registrele sus-menionate, PCI primar umarea balonului) trebuie efectuat n toate cazurile n dou ore de la primul contact medical. La pacienii prezentai precoce cu o mare cantitate de miocard la risc, ntrzierea trebuie s e mai mic. Dei nu au fost efectuate studii specice, o ntrziere maxim de 90 min de la primul contact medical pare a o recomandare rezonabil la aceti pacieni. Pacienii care prezint contraindicaii la terapia brinolitic au o morbiditate i o mortalitate mai mare dect cei eligibili pentru aceast terapie. PCI primar poate efectuat cu succes la aceti pacieni. PCI primar este terapia de preferat la pacienii cu oc. Cu excepia pacienilor n oc cardiogen, doar leziunea responsabil poate dilatat n faza acut. Revascularizarea complet a leziunilor neresponsabile poate efectuat ntr-un timp ulterior, n funcie de ischemia rezidual1. Pinto i colaboratorii, ntr-un studiu de cohort ce a inclus pacieni cu STEMI a artat c prognosticul poate extrem de variat n raport cu timpul pn la prezentare, vrsta i localizarea infarctului, cu un prognostic mai prost n randul pacienilor cu STEMI cu localizare anterioar i care s-au prezentat n primele ore de la debutul simptomelor. d. transferul pentru angioplastiei primare: cine i cum? Doar o mic parte din pacienii cu STEMI care se prezint la spital beneciaz de angioplastie primar. Cei mai muli pacieni cu simptomatologie de infarct miocardic acut nu se adreseaza n timp unitilor medicale, iar la o parte dintre cei cu STEMI li se efectueaz imediat terapie trombolitic att la domiciu ct i n ambulan sau camera de urgen i ulterior se adreseaz unui spital care are posibilitatea de efectuare a terapiei trombolitice dar se impune transfer ntr-o unitate spitaliceasc unde se poate adiional efectua angioplastie primar. Zwolle a inclus ntre anii 1990 i 1997 un total de 894 pacieni admii direct ntr-un spital unde s-a efectuat angioplastie primar i 402 pacieni transferai din alte spitale. Aceste date arat c referitor la pacienii cu PCI n centrele cu experien, nu s-a asociat un timp de ntrziere ndelungat deoarece timpul pierdut cu transportul a fost recuperat prin transferul pacientului direct n laboratorul de cateterism. Aceste rezultate au artat un timp scurt u-pn-la-balon. n realita-
te, timpul total de ntrziere de la instalarea simptomelor pn la prima inaie a balonului a fost de 215 minute i a fost aproape similar cu timpul pacienilor care nu au fost tranferai. Prognosticul la un an a fost comparabil ntre cele dou grupuri, rezultnd o rat de 66% respectiv 63% de supravieuire, fr apariie a evenimentelor cardiace la un an. Aceste date sugereaz faptul c transferul pacienilor pentru efectuarea angioplastiei primare este sigur i efectiv2. De asemenea, sigurana i beneciile transportului pacienilor n vederea efecturii angioplastiei primare a fost conrmat n studiul multicentric PRAGUE32, un trial randomizat care a inclus un total de 300 de pacieni din 17 spitale aate la mai puin de 75 km de centrele care efectuau PTCA. Pacienii au fost randomizai n 3 grupuri: grupul A pacieni tratai cu streptokinaz, grupul B pacieni tratai cu streptokinaz i apoi pentru PTCA, grupul C- transferai imediat pentru PTCA fr tratament trombolitic anterior. Nicio diferen n ceea ce privete ntrzierea de timp de la instalarea simptomelor pn la reperfuzie nu a fost observat ntre pacienii transportai (215 minute n grupul C i 220 minute n grupul B) i pacienii tratai n spitale (192 minute). Este interesant c un timp de ntrziere de 215 minute n cazul pacienilor transferai pentru angioplastie primar a fost observat i n cadrul studiului efectuat de Zwolle. Mortalitatea i incidena reinfarctizrii la 30 zile a fost semnicativ mai redus dup efectuarea angioplastiei primare n timp ce stroke-ul a fost observat doar la pacienii tratai cu streptokinaz. i mai important, niciun deces sau complicaie de tip sngerare major nu s-a produs pe parcursul transportului. Astfel, riscul de sngerare major dup terapie trombolitic este mai mare dect riscul de transportare al pacientului spre o unitate unde se poate efectua PCI primar. Date recente din trialul PRAGUE-2 care a inclus un total de 850 pacieni cu STEMI ce s-au prezentat la un spital teritorial a conrmat la 5 ani de urmrire beneciile n termeni de supravieuire i reinfarctizare pentru angioplastie primar comparativ cu tromboliza. Trialul DANAMI-2 este primul trial mare randomizat care a comparat transferul pacienilor pentru PTCA cu terapia trombolitic utiliznd 100 mg de activator tisular de plasminogen (tPA). Au fost incluse 5 centre de PTCA i 22 spitale de referin ce deserveau aproape 2/3 din populaia danez (cca 5,4 milioane). Riscul cumulativ de moarte cardiovascular, reinfarctizare i stroke la 30 zile a fost de 8% pentru pacienii tratai cu PCI i 13,7% pentru pacienii trombolizai (P = .0003), cu o reducere a riscului relativ de 45%. Acesta a fost comparabil ntre centrele care au efectuat PCI i spitalele de referin. Toate aceste studii 2,34 au artat c transferul pacienilor cu STEMI pentru efectuarea PCI primare este sigur i aduce mbuntairi n ceea ce privete prognosticul comparativ cu terapia trombolitic. O meta-analiz a 6 trialuri rando-
mizate34 a artat c transferul pacienilor pentru angioplastie primar este asociat cu o reducere la 30 de zile a mortalitii (6,3% vs 7,7%, P = ,086) i a reinfarctizrii (1,5% vs 5,1%, Pb,001). Oricum exist unele limite n ceea ce privete trialurile randomizate care ar trebui notate nainte ca o aplicaie n practica zilnic s e dat. O mare parte din pacieni au primit streptokinaz. Este de asemenea de menionat c o mic parte din pacieni au fost ndrumai spre angioplastie de salvare sau angiograe precoce postinfarct care a putut reduce recurena reinfarctizrii. O ntrebare suplimentar este dac toi pacienii ar benecia de transfer ntr-o secie specializat pentru efectuarea angioplastiei primare. O analiz retrospectiv din trialul DANAMI-2 a fost asociat cu benecii n ceea ce privete supravieuirea comparativ cu terapia trombolitic la pacienii cu risc crescut identicai prin scorul de risc TIMI. O alt ntrebare ar dac o anume terapie farmacologic care ar putea facilita reperfuzia ar trebui nceput n momentul diagnosticului i ar putea mbunti prognosticul i timpul de ntrziere pn la reperfuzie asociat cu transportul pacientului. Zwolle2 a artat de asemenea c dei angioplastia primar este capabil s restabileasca uxul epicardic independent de timpul de reperfuzie, aceasta nu poate responsabil de efectele timpului de ntrziere asupra mrimii infarctului, perfuziei miocardice i mortalitii asa cum s-a artat n analize la pacienii cu ux TIMI 3 postprocedural. Trialul ASSENT-435,36, cel mai mare trial condus a fost prematur oprit deoarece o rat crescut de mortalitate a fost observat cu utilizarea dozei complete de tenecteplaz la o urmrire de 30 de zile. Prognosticul prost a fost explicat printr-o rat crescut de reocluzie (4,1% vs 1,9%, P = ,01) i hemoragie intracranian (1% vs 0, P b ,004) la 30 de zile. Trialul FINESSE a fost de asemenea oprit prematur din cauza nrolrii lente. Pana la 2400 de pacieni cu STEMI cu PCI primar au fost randomizai cu abciximab periprocedural sau PCI facilitat cu abciximab sau terapie combinat (jumtate litic i abciximab). n ciuda beneciilor n termeni de recanalizare preprocedural nici un beneciu nu a fost observat n termeni de prognostic clinic cu un risc crescut de complicaii de tipul hemoragiei2. Subgrupuri ale acestei analize au artat un beneciu la pacienii care au primit terapie facilitat sub 3 ore de la debutul simptomatologiei i la pacienii cu risc crescut. n trialul CARESS pn la 600 de pacieni cu infarct miocardic acut cu risc crescut au fost nrolai n centre care nu efectuau PCI i au fost randomizai cu terapie combinat sau terapie combinat urmat de transportul pacientului i PCI sub 6 ore de la reperfuzia farmacologic. Acest studiu a artat sigurana i beneciile n termeni de prognostic clinic a angioplastiei primare i a PCI dupa reperfuzia farmacologic2.
Au existat studii care au evaluat reperfuzia facilitat cu inhibitori de glicoproteina IIb-IIIa. Trialul ON-TIME (ONoing Tiroban In Myocardial Infarction Evaluation) este cel mai mare studiu care evalueaz beneciile inhibitorilor de glicoprotein IIb-IIIa administrai precoce n angioplastia primar. Un total de 507 pacieni cu STEMI au fost transferai spre un centru unde se poate realiza PCI i au fost randomizai cu administrarea pre-spital de tiroban precoce sau angioplastie primar. Administrarea precoce de tiroban a fost asociat cu un ux TIMI 2-3 bun periprocedural (43% vs 34%, P = ,04) i perfuzie miocardic (gradul blushului miocardic [MBG] 2-3; 30% vs 22%, P = ,04). Oricum nu s-a observat niciun beneciu postprocedural n ceea ce privete uxul TIMI 3 i perfuzia miocardic, i niciun beneciu n termeni de mortaliatate (4,5% vs 3,7%, P = ,66) i reinfarctizare (2,4% vs 3,7%, P = ,43) la un an de urmrire. Rezultate similare s-au vzut n TITAN-TIMI 34 unde s-au randomizat pacienii cu administrare precoce sau tardiv de eptibatide. Lund n considerare reducerea semnicativ a mortalitii observat n cazul administrrii de abciximab periprocedural n angioplastia primar, ar trebui considerate administrarea precoce de abciximab n special la pacienii cu risc nalt. e. angioplastie de salvare la toi pacienii cu tromboliz euat? Avantajul trombolizei comparativ cu angioplastia primar const n faptul c aceasta poate uor administrat n afara spitalului fr a necesita o organizare complex aa cum este nevoie n cazul PCI. ns este important de notat c rata de tromboliz euat este prezent ntr-o proporie semnicativ de pacieni cuprins ntre 20% pn la 40%, n funcie de timpul pn la efectuarea tratamentului i de tipul brinoliticului; SK avnd rata cea mai mic de reperfuzie. Prognosticul acestor pacieni este inferior celor care au fost reperfuzai cu succes. Dei gndim c este n general mai bine sa transferm pacientul ntr-o unitate spitaliceasc care include laborator de cateterism n vederea obinerii unei reperfuzii mai rapide timpul nsemnnd muchi, ne punem ntrebarea dac angioplastia de salvare este necesar tuturor pacienilor sau ar trebui aplicat doar pacienilor selectionai. Ghidurile recente sugereaz c angioplastia de salvare ar trebui efectuat doar pacienilor cu instabilitate hemodinamic (n special cu vrsta sub 75 de ani) sau electric. Cteva trialuri randomizate au ncercat s stabileasc beneciile angioplastiei de salvare dup o reperfuzie euat37. Primele studii cu PCI de salvare au fost efectuate n cadrul trialului randomizat RESCUE care a sugerat un potenial beneciu al angiplastiei de salvare vs terapia conservatoare n reducerea mortalitii sau a clasei funcionale NYHA III sau IV la 30 de zile (6% i 17%, respectiv, P = .05). Pe de alt parte, aceste rezultate ncurajatoare au fost schimbate de trialul MERLIN38 (the Middlesbrough Early Revascularisation to Limit Infarction) n care un total de 307 pacieni,
au fost randomizai ntre 1999 i 2002, efectundu-se terapie conservatoare vs terapie invaziv. n ciuda ratei mari de succes n cazul PCI de salvare n termeni de ux TIMI 3 i scderea de segment ST (61.4% vs 50.5%, P = .05), nicio mbuntaire a supravieuirii la 30 de zile nu a fost observat i aceste date au fost conrmate n termeni de supravieuire i la 3 ani de urmrire a pacienilor. mbuntirea prognosticului a fost n general determinat de reducerea nevoii ulterioare de revascularizare. ns aceste benecii au fost contrabalansate de un numr mai mare de complicaii hemoragice i stroke. Rezultatele acestui trial sugereaz c o politic conservatoare de urmrire a pacientului cu tromboliz euat ar mai indicat. Studiul a prezentat unele limite cum ar utilizarea pe scar larg a agenilor trombolitic non-brin-specic (streptokinaza), numr mare al infarctelor miocardice inferioare, i lipsa utilizrii inhibitorilor GpIIb-IIIa, limitnd aplicarea rezultatelor studiului MERLIN n cadrul tratamentului contemporan al pacienilor cu tromboliz euat n special n rile dezvoltate13. Trialul REACT, n ciuda opririi premature a studiului datorit declinului nanciar a adus date importante n ceea ce privete angioplastia de salvare. n acest trial, un numr total de 427 pacieni cu STEMI cu scderea sub 50% a supradenivelrii de segment ST dup efectuarea trombolizei au fost randomizai n trei brae: terapie conservatoare, repetarea trombolizei sau PCI de salvare. Supravieuirea fr evenimente cardiovasculare din punct de vedere al endpointului primar compozit (infarct miocardic recurent, evenimente cerebrovasculare, i insuciena cardiac sever) a fost semnicativ mai sczut n rndul pacienilor cu PCI de salvare comparativ cu celelalte dou brae ale studiuluiterapie conservatoare (P = .004) sau repetarea trombolizei (P = .001), dar nu au fost diferene semnicative n ceea ce privete mortalitatea n randul celor 3 grupuri. Civa factori ar putea explica rezultatele diferite ntre cele 2 studii. Cel mai relevant punct ar denirea trombolizei euate, trialul MERLIN bazndu-se pe evaluarea modicrilor de segment ST la 60 de minute dupa infuzia de tromboliz, iar trialul REACT a luat o valoare cut off de 90 minute timp n care o proporie semnicativ de pacieni au putut primi reperfuzie ntre 60 i 90 minute. n realitate, o proporie de cca 40% de pacieni din grupul de salvare au avut ux TIMI 3 nainte de procedur. Acesta ar explica absena beneciilor, comparativ cu reducerea cu 6% a mortalitii absolute observat n trialul REACT cu o valoare cutoff de 90 de minute. Oricum, o proporie mare de pacieni din grupul tratat conservativ a fost ndrumat spre efectuarea revascularizrii dup straticarea riscului postinfarct. n realitate n trialul REACT 32% din pacieni nu au efectuat angioplastie datorit uxului TIMI 3 i a stenozelor reziduale de sub 75%. Angioplastia la aceti pacieni poate contribui la stabilizarea plcii de aterom i la reducerea ratei mari de reinfarctizare observate comparat cu trial-ul
REACT. De asemenea trebuie notat i nevoia redus de abciximab i stentare n trialul MERLIN38 comparativ cu studiul REACT. Ghidurile recente consider c dac terapia de reperfuzie a avut succes (rezoluia segmentului ST cu >50% la 60-90 minute, aritmii tipice de reperfuzie, dispariia durerii toracice), angiograa este recomandat dac nu exist contraindicaii. n studiul CARESS, o strategie mai conservatoare cu trimiterea pacienilor pentru explorare angiograc doar n caz de eec al brinolizei, s-a asociat cu un prognostic clinic mai prost comparativ cu strategia care trimitea toi pacienii pentru angiograe i PCI (dac exist indicaie). Cu scopul de a evita o PCI precoce n timpul perioadei protrombotice care urmeaz brinolizei, pe de o parte, iar pe de alt parte pentru a minimaliza riscul de reocluzie, este recomandat o fereastr de timp de 3-24 ore dup brinoliz cu succes. Avem nevoie de trialuri suplimentare pentru a identica cea mai bun strategie la aceti pacieni avnd n vedere i variabilitatea n a deni tromboliza euat. Identicarea noninvaziv a pacienilor cu tromboliz euat continu s complice evaluarea n administrarea strategiei ulterioare. Reducerea durerii retrosternale, scderea supradenivelrii de segment ST prezena aritmiilor dei sunt sugestive pentru reperfuzie nu pot constitui un diagnostic. Tabelul 6. Diagnosticul noninvaziv al trombolizei euate 1. Persistena durerii 2. Electrocardiograma cu nonrezoluia supradenivelrii de segment ST-T (<50% rezoluie la 90 min posttromboliz) 3. Cinetica sau markerii biochimici - Troponin T sau creatin kinaza 4. ratio post-/pretromboliza f. Progrese recente n angioplastia primar f1. Prevenia embolizrii distale Reperfuzia miocardic suboptimal poate aprea ntr-o proporie relativ larg de pacieni dup efectuarea angioplastiei primare pentru STEMI n ciuda restaurrii optimale a uxului epicardic ducnd la un prognostic nefavorabil pe termen scurt i lung. n ultimii ani, interesul s-a ndreptat spre prevenirea embolizrii distale39. Sunt studii care au artat c implicarea embolizrii distale este un determinant major al mrimii infarctului i al reperfuziei inadecvate dupa angioplastie primar40. f2. Terapia farmacologic Inhibitorii plachetari de GP IIb/IIIa blocheaz calea nal a agregrii plachetare i pot mbunti reperfuzia prin reducerea embolizrii distale. Cele mai multe studii asupra antagonitilor de GP IIb/IIIa n STEMI s-au concentrat pe
abciximab, comparativ cu ceilali doi membri ai familiei, tiroban i eptibatid. Cteva trialuri randomizate au apreciat valoarea periprocedural a administrrii i.v. de abciximab plus aspirin i heparin n angioplastia primar. O recenzie sistematic a acestor trialuri a artat c abciximabul reduce mortalitatea la 30 zile cu 32% fr s inueneze riscul de accident vascular cerebral hemoragic i sngerare major41-42. Au fost realizate trialuri privind antagonitii de GP IIb/IIIa n STEMI n cadrul PCI cu balon: RAPPORT, CADILLAC trial, i n cadrul PCI cu stent: ISAR-2,ADMIRAL, CADILLAC, ACE care au artat o reducere cu 50-55% a riscului ischemic la 30 zile. Abciximabul nu are un impact semnicativ aspura patenei vaselor responsabile de infarct, iar administrarea lui nainte de o procedur PCI planicat nu ofer avantaje comparativ cu administrarea lui n laboratorul de cateterism43. Abciximabul se administreaz i.v. ca bolus de 0,25 mg/kg, apoi perfuzie 0,125 g/kg/min (maxim 10 g/min pentru 12 ore). Totui, rmne de elucidat dac abciximabul confer un beneciu suplimentar pacienilor cu STEMI care au primit un tratament optim cu clopidogrel nainte de PCI. n studiul on-TIME 2 (n=984) iniierea n pre-spital a bolusului de tiroban n doz mare, n asociere cu aspirina, clopidogrel (600 mg) i heparin a mbuntait rezoluia segmentului ST, dar nu a fost asociat cu o paten mai mare a vasului responsabil de infarct sau cu un beneciu clinic semnicativ n comparaie cu placebo. Neumann i colaboratorii au artat c administrarea periprocedural de abciximab este asociat cu o perfuzie miocardic mai bun evaluat Doppler. Date similare au fost observate i de Petronio prin utilizarea ecocardiograei de contrast. O meta-analiz recent care a inclus 8 trialuri randomizate a artat c administrarea de abciximab este asociat cu reducerea semnicativ a mortalitii n special la pacienii cu risc crescut44. Bivalirudina. Inhibitorul direct al trombinei, bivalirudina, a fost investigat ca i tratament antitrombotic adjuvant la pacienii care efectueaz PCI. n studiul HORIZONS-AMI, 3602 pacieni care au efectuat PCI au fost randomizai orb pentru a primi e bivalirudin i provizoriu inhibitor GP IIb/IIIa, e heparin (sau enoxaparin) plus inhibitor GP IIb/IIIa. End-point-ul primar, indicele compozit la 30 zile a incidenei de evenimente adverse cardiace majore sau sngerare semnicativ, a fost semnicativ mai mic cu bivalirudin, datorit unei reduceri de 40% a sngerrilor majore (P<0,001). Mortalitatea de toate cauzele la 30 zile a fost cu 1% mai mic (P<0,0047), dar tromboza acut intrastent a aprut mai frecvent (P<0,001). Bivalirudina se administreaz ca bolus i.v. de 0,75 mg/kg, urmat de perfuzie de 1,75 mg/kg/or, fr a ajustat n funcie de ACT i terminat de obicei la sfritul procedurii2.
f3. Dispozitive auxiliare Dispozitivele auxiliare care au ca scop prevenirea embolizrii distale, au fost investigate n cteva studii randomizate. Meta-analizele derivate din aceste studii au artat rezultate heterogene, fr niciun beneciu clinic n ciuda ratei mici de embolizare distal angiograc37. ntr-un studiu recent randomizat cu 1071 pacieni, aspirarea trombului45 nainte de PCI s-a asociat cu mbuntairea reperfuziei tisulare (grad de blush miocardic) i mbuntairea supravieuirii la 1 an comparativ cu PCI convenional46-48. f4. Prevenirea i tratamentul leziunii de reperfuzie Fenomenul de no-reow la pacienii cu STEMI se caracterizeaz prin reperfuzie miocardic inadecvat dup re-deschiderea cu succes a arterei coronare epicardice responsabil de infarct. 10-40% din pacienii supui terapiei de reperfuzie pentru STEMI pot avea semne de no-reow49. Fenomenul de no-reow poate aprea ca i consecin a embolizrilor microvasculare formate din resturile trombotice sau ateromatoase, leziunilor de reperfuzie, distrugerilor microvasculare, disfunciei endoteliale, inamaiei i edemului miocardic. Fenomenul de no-reow poate determina ischemie miocardic prelungit, poate avea drept consecin aritmii severe sau deteriorare hemodinamic critic i se asociaz cu un risc semnicativ crescut de complicaii clinice. Tehnicile diagnostice de identicare a fenomenului de no-reow dup PCI includ gradarea angiograc a uxului n vasul responsabil de infarct i a blushului i msurarea velocitii uxului intracoronar (decelerarea rapid a velocitii uxului diastolic. Tehnicile noninvazive care au fost utilizate sunt analiza rezoluiei segmentului ST, ecocardiograa de contrast, tomograa cu emisie de fotoni, tomograa cu emisie de pozitroni (PET) i rezonana magnetic cu contrast mbuntait (RMN)48,49. Diagnosticul de no-reow se pune cnd postprocedural uxul TIMI este <3 sau dac uxul TIMI este 3, cnd MBG (grad de blush miocardic) este 0 sau 1, sau atunci cnd rezoluia segmentului ST la 4 ore de la procedur este <70%. Administrarea intracoronarian de vasodilatatoare precum adenozina, verapamilul, nicorandilul, papaverina i nitroprusiatul, n timpul i dup PCI primar, s-a dovedit c mbuntete uxul n artera coronar responsabil de infarct i perfuzia miocardic, i/sau reduce dimensiunea infarctului, dar lipsesc studiile mari randomizate prospective. Perfuzia i.v. cu doz mare de adenozin s-a asociat, de asemenea, cu o reducere a dimensiunilor zonei de infarct, dar prognosticul clinic nu s-a mbuntait semnicativ1,50. Abciximabul, antagonistul receptorilor GP IIb/IIIa s-a demonstrat c mbuntete perfuzia tisular i este recomandat ca i co-terapie antitrombotic n PCI primar. Folosirea dispozitivelor adjuvante pot preveni embolizarea distal.
f5. Terapia anticoagulant i antiplachetar adjuvant Dovezile ale ecienei aspirinei au fost oferite de studiul ISIS-2, n care beneciile aspirinei i streptokinazei erau aditive. n studiul CLARITY, pacieni <75 ani au fost tratai cu un regim brinolitic standard i randomizai cu clopidogrel n doz de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi sau placebo i aspirin, inclusiv n ziua angiograei, maximum 8 zile (n medie 3 zile). La 30 zile, terapia cu clopidogrel a redus indicele compozit de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic recurent sau ischemie recurent, determinnd reducerea necesarului de revascularizare de urgen cu 20%. Ratele de sngerare major i hemoragie intracranian au fost similare n ambele grupuri. n studiul COMMIT, 45 852 pacieni chinezi de orice vrst (dar <1000 pacieni >75 ani) cu suspiciune de infarct miocardic (93% cu STEMI) au fost randomizai pe clopidogrel 75 mg (fr doz de ncrcare) sau placebo plus aspirin. Clopidogrelul a redus semnicativ indicele compozit de deces, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, ceea ce corespunde la 9 evenimente mai puin la 1000 pacieni tratai pentru ~ 2 sptmni. Corespunztor celor prezentate, este recomandat folosirea de rutin a clopidogrelului n faza acut2. Heparina nu mbuntaete liza imediat a trombului, dar patena coronarian evaluat n orele sau zilele de dup brinoliza cu alteplaz pare a mai bun cu heparin i.v. Nicio diferen de paten nu a fost semnalat la pacienii tratai cu heparin i.v. sau s.c i streptokinaz. Administrarea heparinei i.v. pn la externare nu s-a dovedit a preveni reocluzia dup demonstrarea angiograc a succesului brinolizei. n studiul ASSENT-3 PLUS (n=6095)35, o doz standard de enoxaparin n asociere cu tenecteplaz pentru maxim 7 zile a redus riscul de reinfarctizare intra-spital sau ischemie refractar intra-spital comparativ cu heparina. Toui, n ASSENT-3 PLUS (n=1639), administrarea n pre-spital a aceleiai doze de enoxaparin a avut ca urmare creterea semnicativ a ratei de hemoragie intracranian la pacienii vrstnici. n studiul larg ExTRACT (n=20506), s-a administrat o doz mai mic de enoxaparin pacienilor >75 ani i celor cu funcie renal afectat (clearance creatinin estimat <30 mL/min). Tratamentul cu enoxaparin a fost asociat cu reducerea semnicativ a riscului de deces i reinfarctizare la 30 zile comparativ cu o doz de heparin ajustat n funcie de greutate, dar cu costul unei creteri semnicative a complicaiilor hemoragice non-cerebrale. Beneciul clinic net (absena decesului, infarctului non-fatal, hemoragiei intracraniene) a fost n favoarea enoxaparinei, indiferent de tipul de agent brinolitic i de vrsta pacientului. n studiul OASIS-6, o doz mic de fondaparinux, un inhibitor indirect sintetic al factorului Xa, s-a dovedit superior comparativ cu placebo sau heparina
n prevenirea decesului i a reinfarctizrii la 5436 pacieni care au primit terapie brinolitic. n subgrupul de 1021 pacieni unde s-a administrat concomitent heparin, fondaparinux nu a fost superior heparinei n prevenirea decesului, reinfarctizrii sau complicaiilor hemoragice majore. Exist numeroase dovezi ale ecacitii clopidogrelului ca terapie antiplachetar adjuvant deasupra aspirinei la pacienii care efectueaz PCI (COMMIT Trial, CLARITY Trial), i bazat pe aceste date, clopidogrelul trebuie administrat la toi pacienii cu STEMI care vor efectua PCI. Se ncepe cu o doz de ncrcare de cel puin 300 mg, ns o doz de ncrcare de 600 mg realizeaz o inhibare mai rapid i mai puternic a agregrii plachetare51. Inconvenienele terapiei plachetare se refer la riscul lor hemoragic, ecacitatea limitat, rezistena/variabilitatea rspunsului, prezena reaciilor adverse precum i ireversibilitatea efectului. Prasugrelul este o tienopiridin de generaia III care a fost comparat n doza de 60 mg - doza de ncrcare i 10 mg doza de ntreinere n studiul TRITON TIMI 38, n STEMI sau infarct miocardic fr supradenivelare de ST cu PCI planicat cu clopidogrel (300 mg doza de ncrcare i 75 mg doza de ntreinere) pe o durat a studiului de 6-15 luni. Endpoint-ul primar n ceea ce privete mortalitatea cardiovascular, infarctul miocardic non fatal sau stroke nonfatal a fost redus semnicativ cu prasugrel att la 30 zile (HR 0.68; 95% CI 0.540.87; P=0.002), ct i la 15 luni de urmrire (HR 0.79, 95% CI [0.65-0.97], P=0.019)52,53. Exist o serie de noi antiplachetare n curs de evaluare din clasa ticagrelor blocant reversibil al P2Y12, clasa cangrelor blocant reversibil al P2Y12 i din clasa antagonistilor ai receptorilor de trombin. Astfel, conform ghidului actual, terapia dual aspirina plus clopidogrel este gold-standard-ul antiplachetar actual n IMA, administrarea inhibitorilor IIB/ IIIA se justic doar n context intervenional (STEMI/NONSTEMI) sau n condiii de risc foarte ridicat (NONSTEMI), prasugrelul are indicaie n SCA n care se practic PCI (STEMI)1,3.
Concluzii
Scopul terapiilor de reperfuzie este de a prezerva funcia i patenta microcirculaiei coronariene n zona de miocard afectat de ischemie. Reperfuzia n infarctul miocardic are loc foarte bine stabilit. Din nefericire, trebuie subliniat faptul c tromboliza i PCI primar deseori nu reprezint dou strategii alternative de reperfuzie datorit e existenei contraindicaiilor trombolizei e datorit lipsei unor centre care sa efectueze PCI primar. Acestea
reprezint de fapt problemele majore ale tratamentului n infarctul miocardic acut. Dei PCI primar ar trebui efectuat tuturor pacienilor cu STEMI, n lipsa contraindicaiilor, un procent mare de pacieni (ntre 25% pn la 40%) nu primesc acest terapie. O mai mare accesibilitate a centrelor de PCI primar ar contribui la mbuntairea implementrii terapiilor de reperfuzie i a supravieuirii. Deoarece beneciile pe supravieuire ale PCI primare depind de prolul de risc al pacientului i de timpul pn la reperfuzie, ghidurile indic, n special la pacienii sub 75 ani n primele ore de la debutul simptomelor o strategie precoce de reperfuzie farmacologic urmat de transferul ntr-o unitate ce poate efectua PCI primar. Dup 3 ore de la debutul simptomelor angioplastia primar este opiunea terapeutic preferat, n special n zonele unde streptokinaza rmne singurul brinolitic disponibil. Dei angioplastia primar este capabil s restabileasc un ux TIMI 3 la majoritatea pacienilor, o proporie important de pacieni au reperfuzie inadecvat cu un impact negativ asupra supravieuirii pe termen lung i scurt. Utilizarea de glicoproteina GpIIb-IIIa a mbuntait semnicativ suprevieuirea n special la pacienii cu risc crescut. Folosirea stentrii coronariene a redus restenoza comparativ cu angioplastia cu balon.
Bibliograe
1. Frans Van de Werf, Chairperson (Belgium), Jeroen Bax (The Netherlands), Amadeo Betriu (Spain), Carina Blomstrom-Lundqvist (Sweden), Filippo Crea (Italy), Volkmar Falk (Germany), Gerasimos Filippatos (Greece), Keith Fox (UK), Kurt Huber (Austria), Adnan Kastrati (Germany), Annika Rosengren (Sweden), P. Gabriel Steg (France), Marco Tubaro (Italy), Freek Verheugt (The Netherlands), Franz Weidinger (Austria), Michael Weis (Germany)- Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation-The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology- European Heart Journal (2008) 29, 2909-2945 Giuseppe De Luca, Harry Suryapranata, and Paolo Marino Reperfusion Strategies in Acute ST-Elevation Myocardial Infarction: An Overview of Current Status-Progress in Cardiovascular Diseases, Vol. 50, No. 5 (March/April), 2008: pp 352-382 Antman EM, Hand M, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Halasyamani LK, Hochman JS, Krumholz HM, Lamas GA, Mullany CJ, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC Jr, Anbe DT, Kushner FG, Ornato JP, Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Buller CE, Creager MA, Ettinger SM, Halperin JL, Hunt SA, Lytle BW, Nishimura R, Page RL, Riegel B, Tarkington LG, Yancy CW. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration With the Canadian Cardiovascular Society endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Mana-
2.
3.
176 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic gement of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation 2008;117:296329. Ribichini F, Steffenino G, Dellavalle A, et al: Comparison of thrombolytic therapy and primary coronary angioplasty with liberal stenting for inferior myocardial infarction with precordial ST-segment depression: immediate and long-term results of a randomized study. J Am Coll Cardiol 32:1687-1694, 1998 De Luca G, vant Hof AW, de Boer MJ, et al: Time-to-treatment signicantly affects the extent of ST-segment resolution and myocardial blush in patients with acute myocardial infarction treated by primary angioplasty. Eur Heart J 25:1009-1013, 2004 Keeley EC, Boura JA, Grines CL: Comparison of primary and facilitated percutaneous coronary interventions for ST-elevation myocardial infarction:quantitative review of randomised trials. Lancet 367:579-588, 2006 Thune JJ, Hoefsten DE, Lindholm MG, et al: Simple risk stratication at admission to identify patients with reduced mortality from primary angioplasty. Circulation 112:2017-2021, 2005 Tatu-Chioiu G. Registrul romn pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (RO-STEMI). Prezentare la Filiala Bucureti a Societii Romne de Cardiologie, 28 februarie 2007. Brodie BR, Stone GW, Morice MC, et al, for the Stent Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Study Group. Importance of time to reperfusion on outcomes with primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction (results from the Stent Primary Angioplasty in Myocardial Infarction Trial). Am J Cardiol 2001;88:1085-90. Tatu-Chioiu GP, M. Oprisan, O. Cismara, R. Marinescu, A. Marinescu Streptokinase and Enoxaparin in the Pre-hospital Management of them ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction, Rom J Intern Med 2002,40 (1-4):11-25 Tatu-Chitoiu G, Teodorescu C, Capraru P et al..Similar curves of enzymes revealing necrosis in patients with and without electrocardiographic signs of reperfusion aft er thrombolysis for myocardial infarction - different signi cance ? Eur Heart J 2005, 26 (suppl):161(abstract). Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarto Miocardico. GISSI-2: A factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial infarction. Lancet 1990; 336: 65-71 GUSTO: Klootwijk, P., Langer, a., Green, C. et al: Non-invasive prediction of reperfusion and coronary artery patency by continous STsegment monitoring in the GUSTO I trial Eur Heart J 1996;17:689 Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT) Collaborative Group. Indications for brino lytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 1994;343:311-322 Maria Dorobanu: Actualiti n Infarctul Miocardic acut, Ed. Academiei Romne, Bucureti, 2003 Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Assessment of the Safety and Ef cacy of a New Th rombolytic Investigators. Lancet 1999;354:716-22. Wallentin L, Goldstein P, Armstrong P, et al. Ef cacy and safety of tenecteplase in combination with the low molecular weight heparin enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting (ASEENT 3 PLUS). Circulation 2003; 108:135-142.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15. 16.
17.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 177 18. Morrison LJ, Verbeek PR, McDonald AC, Sawadsky BV, Cook DJ,. Mortality and prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction: a meta-analysis. JAMA 2000;283:2686-2692. 19. Ulf Stenestrand; Johan Lindbck; Lars Wallentin; et al. Long-term outcome of primary percutaneous interventions versus prehospital and in-hospital thrombolysis in patients with ST-elevation myocardial infarc tion. JAMA. 2006;29614:1749-1756. 20. The Continuous Infusion versus Double-Bolus Administration of Alteplase(COBALT) Investigators. A comparison of continuous infusion of alteplase with double-bolus administration for acute myocardialinfarc tion. N Engl J Med 1997;337:1124-30. 21. Kastrati A, Mehilli J, Schlotterbeck K, et al: Early administration of reteplase plus abciximab vs abciximab alone in patients with acute myocardial infarction referred for percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial. JAMA 291:947954,2004 22. Nallamothu BK, Bates ER. Percutaneous coronary intervention versus brinolytic therapy in acute myocardial infarction: is timing (almost) everything? Am J Cardiol 2003;92:824-826. 23. Betriu A, Masotti M. Comparison of mortality rates in acute myocardial infarction treated by percutaneous coronary intervention versus brinolysis. Am J Cardiol 2005;95:100-101. 24. Gershlick AH, Stephens-Lloyd A, Hughes S, et al:Rescue angioplasty after failed thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 353:2758-2768, 2005 25. Sutton AG, Campbell PG, Graham R, et al: A randomized trial of rescue angioplasty versus a conservative approach for failed brinolysis in ST-segment elevation myocardial infarction: the Middlesbrough Early Revascularization to Limit INfarction(MERLIN) trial. J Am Coll Cardiol 44:287-296, 2004 26. Silber S, Albertsson P, Fernandez-Aviles F, Camici PG, Colombo A,Hamm C, Jorgensen E, Marco J, Nordrehaug JE, Ruzyllo W, Urban P, Stone GW, Wijns W. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:804847. 27. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Comparison of primary and facilitated percutaneous coronary interventions for ST-elevation myocardial infarction: quantitative review of randomised trials. Lancet 2006;367:579588. 28. Betriu A, Masotti M: Comparison of mortality rates in acute myocardial infarction treated by percutaneouscoronary intervention versus brinolysis. Am J Cardiol 95:100101, 2005 29. Boersma E: The primary coronary angioplasty vs.thrombolysis group. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in hospital brinolysis in acute myocardial infarction patients. Eur Heart J 27:779-788, 2006 30. Grinfeld L, Berrocal D, Belardi J, et al: Fibrinolytics vs primary angioplasty in acute myocardial infarction (FAP): a randomized trial in a community hospital in Argentina. J Am Coll Cardiol 27:A222, 1996 (Suppl) 31. Zijlstra F, Beukema WP, vant Hof AW, et al:Randomized comparison of primary coronary angioplasty with thrombolytic therapy in low risk patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol29:908-912, 1997 32. Widimsky P, Budesinsky T, Vorac D, et al: Long distance transport for primary angioplasty vs immediate thrombolysis in acute myocardial infarction. Final results of the randomized national multicentre trialPRAGUE-2. Eur Heart J 24:94-104, 2003
178 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemic 33. Tarantini G, Razzolini R, Ramondo A, et al: Explanation for the survival benet of primary angioplasty over thrombolytic therapy in patients with ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol96:1503-1505,2005 34. Dalby M, Bouzamondo A, Lechat P, et al: Transfer for primary angioplasty versus immediate thrombolysis in acute myocardial infarction: a meta-analysis. Circulation 108:1809-1814, 2003 35. Assessment of the Safety and Efcacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT-4 PCI) investigators. Primary versus tenecteplasefacilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet 2006;367: 569578. 36. ASSENT-4 PCI investigators: Primary versus tenec-teplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acut myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomized trial. Lancet 367:569-578, 2006 37. Gershlick AH, Stephens-Lloyd A, Hughes S, Abrams KR, Stevens SE, Uren NG, de Belder A, Davis J, Pitt M, Banning A, Baumbach A, Shiu MF, Schoeld P, Dawkins KD, Henderson RA, Oldroyd KG, Wilcox R. Rescue angioplasty after failed thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2005;353:2758-2768. 38. Kunadian B, Sutton AG, Vijayalakshmi K, et al: Early invasive versus conservative treatment in patients with failed brinolysisno late survival benet: the nal analysis of the Middlesbrough Early Revascularisation to Limit Infarction (MERLIN) randomized trial.Am Heart J 153:763-771, 2007 39. Montalescot G, Borentain M, Payot L, et al: Early vs late administration of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in primary percutaneous coronary intervention of acute ST-segment elevation myocardial infarction: a meta-analysis. JAMA 292:362-366, 2004 40. Bellandi F, Maioli M, Leoncini M, et al: Early abciximab administration in acute myocardial infarction treated with primary coronary intervention. Int J Cardiol 108:3642,2006 41. Rakowski T, Dudek D, Zalewski J, et al: Impact of early abciximab administration before primary percutaneous coronary intervention in anterior myocardial infarction on reperfusion and left ventricular function. Am J Cardiol 96:27H, 2005 (Suppl 7A) 42. Gibson CM, Kirtane AJ, Murphy SA, et al: Early initiation of eptibatide in the emergency department before primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction:results of the Time to Integrilin Therapy in Acute Myocardial Infarction (TITAN)-TIMI 34 trial. Am Heart J 152:668-675, 2006 43. De Luca G, Suryapranata H, Stone GW, et al:Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute ST-segment elevation myocardial infarction:a meta-analysis of randomized trials. JAMA 293:1759-1765, 2005 44. De Luca G, Suryapranata H, Stone GW, et al:Relationship between patients risk prole and benets in mortality from adjunctive abciximab to mechanical revascularization for ST-segment elevation myocardial infarction: a meta-regression analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol 47:685-686, 2006 45. Stone GW, Webb J, Cox DA, et al: Distal microcirculatory protection during percutaneous coronary intervention in acute ST-segment elevation myocardial infarction: a randomized controlled trial. JAMA 293:1063-1072, 2005 46. Ochala A, Smolka G, Wojakowski W, et al: Prospective randomised study to evaluate effectiveness of distal embolic protection compared to abciximabadministration in re-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 179 duction of microembolic complications of primary coronary angioplasty. Kardiol Pol 65:672-680, 2007 Kaltoft A, Bttcher M, Nielsen S, et al: Routine thrombectomy in percutaneous coronary intervention for acute ST-segment-elevation myocardialinfarction: a randomized. Controlled Trial Circulation114:40-47,2006 De Luca L, Sardella G, Davidson CJ, et al: Impact of intracoronary aspiration thrombectomy during primary angioplasty on left ventricular remodelling inpatients with anterior ST-elevation myocardial infarction. Heart 92:951-957, 2006 Eeckhout E, Kern MJ: The coronary no-reow phenomenon: a review of mechanisms and therapies. Eur Heart J 22:729-739, 2001 Forman MB, Stone GW, Jackson EK: Role of adenosine as adjunctive therapy in acute myocardial infarction. Cardiovasc Drug Rev 24:116-147,2006 Granger CB, Mahaffey KW, Weaver WD, et al: Pexelizumab, an anti-C5 complement antibody, as adjunctive therapy to primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the COMMA trial. Circulation 108:1184-1190, 2003 Michelson, A. D., Frelinger, A. L. III, Braunwald, E., Downey, W. E., Angiolillo, D. J., Xenopoulos, N. P., Jakubowski, J. A., Li, Y., Murphy, S. A., Qin, J., McCabe, C. H., Antman, E. M., Wiviott, S. D., for the TRITON-TIMI 38 Investigators, (2009). Pharmacodynamic assessment of platelet inhibition by prasugrel vs. clopidogrel in the TRITON-TIMI 38 trial. Eur Heart J 0: ehp159v1-ehp159 Price, M. J. (2009). Bedside Evaluation of Thienopyridine Antiplatelet Therapy. Circulation 119: 2625-2632
47.
48.
49. 50. 51.
52.
53.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE PEDIATRIC
HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR N MALFORMAIILE CARDIACE CONGENITALE

Rodica Tognel*
* Universitatea de Medicin i Farmacie Trgu-Mure. Institutul de Boli Cardiovasculare i transplant, Trgu Mure
Deniie Etiologie Fiziologia circulaiei pulmonare Fiziopatologie Modicri histopatologice Diagnostic Evoluie Tratament
Deniie
Hipertensiunea pulmonar denete un grup de afeciuni caracterizate printr-o cretere a presiunii arteriale pulmonare i o cretere progresiv a rezistenelor vasculare pulmonare, ca rezultat al remodelrii arterelor pulmonare, conducnd n nal la insucien cardiac i moarte prematur. ntr-un procent variind ntre 5-10% din cazuri pacienii cu malformaii cardiace congenitale dezvolt hipertensiune arterial pulmonar cu grad de severitate variabil. n condiii normale, n repaus, presiunea sistolic n artera pulmonar variaz ntre 18-25 mmHg (presiunea medie ind 12-16 mmHg) i rezistenele vasculare pulmonare indexate sub 3 uniti Wood/m2. Hipertensiunea pulmonar denete o presiune medie n artera pulmonar care depete 25 mmHg n repaus, respectiv 30 mmHg n condiii de efort, iar rezistenele vasculare pulmonare indexate depesc 3 uniti Wood (UW). Exist variaii largi privind severitatea hipertensiunii arteriale pulmonare; n unele cazuri egaleaz sau depete presiunea sistemic. Statusul hipertensiunii pulmonare variaz de asemenea: poate static sau dinamic. Etiologia hipertensiunii pulmonare este variat.
Etiologie
Cauzele hipertensiunii pulmonare sunt multiple. Ele pot grupate n urmtoarele categorii:
184 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric
Flux pulmonar crescut n cazul malformaiilor cardiace congenitale cu unt stnga-dreapta semnicativ (hipertensiune pulmonar hiperkinetic) Hipoxie alveolar Presiune venoas pulmonar crescut Boal vascular pulmonar primar Afeciuni care implic parenchimul pulmonar sau patul vascular pulmonar Factorii care agraveaz hipertensiunea pulmonar: Scderea PaO2 Creterea PaCO2 Acidoza metabolic Stimularea adrenergic Infeciile respiratorii Septicemia
Fiziologia circulaiei pulmonare

Rezistena vascular pulmonar este determinat n primul rnd de aria lumenului arterelor musculare i al arteriolelor. Ali factori determinani sunt: vscozitatea sngelui, masa pulmonar total, stenoza vaselor sau compresia extramural a vaselor. Normal, valoarea rezistenelor pulmonare reprezint aproximativ o zecime a celei sistemice. Creterea uxului sanguin pulmonar la efort se asociaz cu o cretere uoar a presiunii arteriale pulmonare, pe cnd o cretere a presiunii n atriul stng are o inuen mai mare asupra presiunii arteriale pulmonare. Celulele endoteliului vascular i ale esutului pulmonar sintetizeaz sau activeaz hormoni vasoactivi i deasemenea inactiveaz unii hormoni. Echilibrul ntre substanele vasoactive menin tonusul vascular normal. Factorul cheie n reglarea tonusului vascular pulmonar l reprezint echilibrul ntre eliberarea de ctre celulele endoteliale de oxid nitric (un vasodilatator) i endotelina (cu aciune vasoconstrictoare). Endotelina reprezint un mediator cheie n patologia hipertensiunii arteriale pulmonare. Endotelinele reprezint o familie de izopeptide, ET-1, ET-2 i ET-3. ET-1, endotelina izoform dominant, este o peptid cu proprieti vasoactive, secretat n principal de celulele endoteliului vascular, care mediaz dou subtipuri de receptori ETa i ETb. Receptorii ETa de la nivelul celulelor musculare netede mediaz vasoconstricia, n timp ce receptorii ETb mediaz secreia de oxid nitric i prostacicline. Oxidul nitric, sintetizat de endoteliul vascular, este vasodilatator.
Serotonina este un vasoconstrictor care promoveaz hipertroa celulelor musculare netede. Serotonina stimulez eliberarea de oxid nitric, sintetizat n endoteliul vascular normal, dar nu este capabil s stimuleze eliberarea acestuia n prezena disfunciei endoteliale. Prostaglandinele (PG) sunt sintetizate, metabolizate i eliberate de esutul pulmonar. PGI 2 i PGE 1 sunt vasodilatatoare, pe cnd PGF 2 i PGA 2 sunt vasoconstrictoare. Angiotensina II, potenial vasoconstrictor, este activat n plmn din angiotensina I, de ctre enzima de conversie a angiotensinei. Condiii care inueneaz rezistena vascular pulmonar: Hipoxia produce vasoconstricie, scade producia de NO i crete producia de endoteline. Antagonitii receptorilor de endotelin reduc vasoconstricia pulmonar secundar hipoxiei. Acidoza crete rezistena vascular pulmonar, acionnd sinergic cu hipoxia. Altitudini nalte se asociaz cu vasoconstricie pulmonar de diferite grade.
Fiziopatologie
Presiunea arterial pulmonar este dependent att de uxul sanguin pulmonar ct i de rezistena vascular. Conform formulei P = Qp x R, hipertensiunea pulmonar apare n condiiile creterii e a uxului sanguin, e a rezistenelor vasculare sau a ambelor componente cu constricia secundar a arteriolelor pulmonare i creterea consecutiv a rezistenelor vasculare pulmonare i hipertroa ventriculului drept. Hipertensiunea pulmonar instalat brusc, cu ventricul drept nehipertroat, nepregtit, duce la apariia insucienei cardiace drepte. n hipertensiunea pulmonar cronic se dezvolt hipertroa i dilatarea gradual a ventriculului drept, iar creterea presiunii ventriculare drepte se face gradual cu hipertroa ventricular. Hipertensiunea pulmonar asociat malformaiilor cardiace congenitale cu unt stng-drept semnicativ este denit hipertensiune pulmonar hiperkinetic. Aceasta este rezultatul creterii uxului sanguin pulmonar, cu transmiterea direct a presiunii sistemice n artera pulmonar i vasoconstricie pulmonar compensatorie. n absena vasoconstriciei, prin creterea marcat a uxului sanguin pulmonar, rezult insuciena cardiac. Hipertensiunea pulmonar hiperkinetic este reversibil dac este eliminat cauza, anterior instalrii modicrilor permanente n patul vascular pulmonar.
Hipertensiunea pulmonar este rezultatul combinrii a trei factori principali: vasoconstricie, remodelare vascular, tromboz. Secundar acestor modicri crete rezistena vascular pulmonar. n cazul afeciunilor cardiace congenitale cu unt stng-drept semnicativ, precum defectul septal ventricular, canalul arterial persistent, canalul atrioventricular complet, n absena tratamentului n timp util, apar modicri ireversibile n patul vascular pulmonar, cu hipertensiune pulmonar secundar sever i cianoz secundar inversrii untului. Acesta este ultimul stadiu evolutiv, boal vascular pulmonar obstructiv, cu apariia n nal a sindromului Eisenmenger, stadiu n care corecia chirurgical nu este posibil. Debutul bolii vasculare pulmonare obstructive este dependent de tipul malformaiei cardiace congenitale. Copiii cu sindrom Down cu unt semnicativ stng-drept dezvolt boal vascular pulmonar obstructiv mult mai precoce fa de copiii normali cu leziune similar. Exist o serie de factori care inueneaz dezvoltarea bolii vasculare pulmonare obstructive la pacienii cu malformaii cardiace congenitale cu unt stng-drept i hipertensiune pulmonar: tipul malformaiei cadiace (difer rapiditatea apariiei modicrilor vasculare) mrimea defectului, respectiv mrimea untului: unturile mari dezvolt mai rapid leziunile vasculare pulmonare stresul de forfecare: exist diferen ntre malformaiile cu unt pre- i post-tricuspidian n ceea ce privete apariia leziunilor vasculare pulmonare. n cazul untului post-tricuspidian stressul de forfecare laminar i circumferenial induce suprancrcare att volumic ct i presional, determinnd leziuni vasculare pulmonare mult mai rapide i mai severe, fa de cele cu unt pre-tricuspidian, unde exist doar un stress laminar. predispoziia genetic: la unii pacieni s-a identicat o mutaie la nivelul BMPR-II (bone morphogenetic protein receptor II); astfel se explic de ce ntr-un grup de pacieni cu aceeai malformaie cardiac congenital, unii dezvolt mai precoce leziunile vasculare pumonare. Scderea debitului cardiac n hipertensiunea pulmonar rezult prin dou mecanisme: Suprancrcarea de volum i presiune a ventriculului afecteaz funcia cardiac, n primul rnd prin scderea perfuziei coronare a ventriculului drept dilatat i hipertroat precum i prin scderea parametrilor funcionali ai ventriculului stng. Disfuncia ventricular stng rezult prin bombarea septului interventricular n cavitatea stng, secundar dilatrii ventriculare drepte, prin scderea complianei ventriculare stngi cu
creterea secundar a presiunii end-diastolice ventriculare, precum i a presiunii n atriul stng, accentund vasoconstricia pulmonar. Creterea rezistenei vasculare pulmonare poate scdea ntoarcerea venoas pulmonar n atriul stng, cu hipotensiune secundar. Hipoxemia, acidoza i ocazional hipercapnia se asociaz hipertensiunii pulmonare.
Modicri histopatologice
Hipertroa mediei, proliferare intimal, broza i, n stadiile avansate ale bolii, leziuni plexiforme i necroz sunt modicrile histopatologice din hipertensiunea pulmonar asociat cardiopatiilor congenitale, modicri similare cu cele din hipertensiunea pulmonar idiopatic. Heath i Edwards au clasicat modicrile n ase grade. Gradul I const in hipertroa mediei arteriolelor musculare mici; gradul II cu hiperplazia intimei, gradul III cu hiperplazia i broza intimei cu ngustarea lumenului. Modicrile pn la gradul III sunt reversibile dac este nlturat cauza. n gradul IV sunt prezente dilatri i leziuni plexiforme ale arterelor musculare pulmonare i arteriolelor. Gradul V include modicri complexe plexiforme, angiomatoase i leziuni cavernoase precum i hialinizarea brozie intimei. Gradul VI este caracterizat prin prezena arteritei necrozante. Modicrile ncepnd cu gradul IV sunt considerate ireversibile, ele accentund hipertensiunea chiar i n cazul eliminrii cauzei. Prezena modicrilor ireversibile contraindic corecia chirurgical a leziunii congenitale.
Diagnostic
Factorii majori responsabili de prognosticul sever al afeciunii sunt evoluia deosebit de rapid precum i diagnosticul tardiv. Modicrile histopatologice din prima etap sunt reversibile, ceea ce impune diagnosticul i tratamentul chirurgical ct mai precoce, n aceast etap, a malformaiilor cardiace congenitale asociate cu hipertensiune pulmonar. Se reduce astfel semnicativ riscul apariiei leziunilor pulmonare vasculare ireversible, ducnd totodat la scderea marcat a incidenei sindromului Eisenmenger. Exist o serie de elemente clinice i paraclinice care ridic suspiciunea de boal, dar conrmarea diagnosticului se face exclusiv prin cateterismul cordului drept. Anamnez: istoric familial de malformaii cardiace congenitale, semne de insucien cardiac n antecedente, mutaie la nivelul BMPR-2 (bone morphogenetic protein receptor II).
Simptomatologia clinic cel mai frecvent ntalnit n perioada precoce const n dispnee la efortul zic i fatigabilitate, unii pacienii acuz episoade de cefalee. Sincopa, presincopa sau durerile toracice pot ntlnite n timpul efortului zic la pacienii cu hipertensiune pulmonar sever, cu debit cardiac x. Hemoptizia, asociat cu infarct pulmonar secundar trombozei, se ntlnete n stadiile tardive, uneori putnd avea consecine fatale. n cazul pacienilor cu substrat patologic pulmonar frecvent ntlnim episoade de tuse sau wheezing. n majoritatea cazurilor de sindrom Eisenmenger, anamneza este pozitiv pentru o malformaie cardiac sau insucien cardiac congestiv n perioada de sugar. Examenul zic: cianoz, distensia venelor jugulare, semne de insucien cardiac dreapt: hepatomegalie, edeme periferice, ritm de galop la nivelul ventriculului drept, semne de debit cardiac sczut i vasoconstricie periferic cu tensiune arterial sczut, extremiti reci, cianoz n cazul inversrii untului (devenind drept-stng), degete hipocratice. Auscultaia cordului: accentuarea componentei pulmonare a zgomotului 2, dedublarea x, un suu holosistolic de insucien tricuspidian poate prezent parasternal stng inferior, un clic de ejecie si un suu diastolic precoce, descrescendo, de insucien pulmonar este prezent parasternal stng, n poriunea median. Electrocardiograa: deviere axial dreapt, hipertroe ventricular dreapt, dilatare atrial dreapt, pattern qR n V1 sau R n V3; unda T pozitiv n V1 este indicator de hipertroe ventricular dreapt la vrsta de 7 luni-7 ani. Prezint specicitate i sensibilitate diagnostic redus. n stadiile tardive ale bolii pot prezente aritmii cardiace. Radiograa pulmonar: artera pulmonar dilatat, hilii pulmonari dilatai, amputai i hipertransparena pulmonar la periferie sunt semne radiologice caracteristice. Dimensiunea cordului este normal sau uor crescut, cu sau fr dilatarea atriului drept. n stadiile tardive apare hipertroa atrial dreapt, iar n exacerbrile acute edemul pulmonar. Nu exist corelaie ntre gradul modicrilor radiologice i severitatea hipertensiunii pulmonare. Ecocardiograa: cea mai valoroas metod neinvaziv de evaluare a hipertensiunii pulmonare. Ecocardiograa demonstreaz dilatarea cavitailor drepte, cu dimensiuni normale sau reduse ale ventriculului stng, ngroarea septului interventricular i micarea anormal a septului interventricular, ca i consecin a creterii presiunii n ventriculul drept, ngroarea peretelui liber al ventriculului drept i disfuncia ventricular dreapt sunt dicil de demonstrat i cuanticat. Estimarea semicantitativ a presiunii n artera pulmonar poate realizat utiliznd mai multe metode ecocardiograce, cum ar modul-M, ecograa bidimensional i evaluarea Doppler. Trebuie menionat faptul c valoarea presiunii
n artera pulmonar, estimat neinvaziv, ecocardiograc, nu se suprapune cu valoarea determinat invaziv, n laboratorul de cateterism cardiac. Aspectul micrii valvei pulmonare, evaluat prin ecocardiograe n M-mod, evideniaz cteva aspecte caracteristice hipertensiunii pulmonare, i anume: absena sau diminuarea undei a, reducerea pantei EF, nchiderea mezosistolic a valvei pulmonare. Aceste semne ecocardiograce nu sunt prezente ntotdeauna, iar rezultate fals negative pot ntlnite. Ecocardiograa bidimensional evideniaz dilatarea cavitilor drepte, micarea paradoxal a septului interventricular, ca o consecin a presiunii crescute din ventriculul drept. Aspectul septului interventricular poate un predictor al hipertensiunii sistolice a ventricului drept. Cnd presiunea n ventriculul drept este suprasistemic, la sfritul diastolei septul interventricular este turtit, aplatizat, pentru ca la sfritul sistolei acesta s bombeze n cavitatea ventricului stng. Ecocardiograa Doppler este util n estimarea presiunii n artera pulmonar. Peak-ul velocitii jetului de insucien tricuspidian determinat prin Doppler continuu este utilizat n estimarea presiunii sistolice n artera pulmonar. Ecuaia lui Bernoulli simplicat (DP=4V2) este util n estimarea presiunii sistolice dincolo de valva tricuspidian; o presiune venoas central normal de 10 mmHg se adaug pentru a obine presiunea sistolic estimat n artera pulmonar. n absena stenozei pulmonare, presiunea sistolic n ventriculul drept este egal cu cea din artera pulmonar. n cazul malformaiilor cardiace congenitale cu unt stng-drept, cum ar defectul septal ventricular, canalul arterial persistent sau untul sistemico-pulmonar, peak-ul sistolic al velocitii la nivelul untului poate folosit n estimarea presiunii sistolice n ventriculul drept sau n artera pulmonar. Presiunea sistolic n ventriculul stng (egal cu presiunea aortic) determinat prin msurarea presiunii sistolice la nivelul braului, minus gradientul sistolic la nivelul defectului septal ventricular sau canalului arterial persistent estimeaz presiunea din ventriculul drept, respectiv artera pulmonar. Velocitatea end-diastolic a jetului de regurgitare pulmonar poate utilizat n estimarea presiunii diastolice n artera pulmonar, cu ajutorul ecuaiei Bernoulli. Gradientul proto-diastolic determinat pe anvelopa Doppler a jetului de regurgitare pulmonar este util n aprecierea presiunii medii n artera pulmonar. Aprecierea ecocardiograc a hipertensiunii pulmonare se poate realiza prin determinarea timpului de accelerare n tractul de ejecie al ventricului drept, prin plasarea eantionului de volum la nivelul inelului valvei pulmonare i determinarea intervalului de timp dintre nceputul uxului i velocitatea sa maxim. Faza de accelerare a uxului se scurteaz odat cu creterea presiunii n artera pulmonar. Valori ale timpului de accelerare sub 100 ms estimeaz hipertensiune pulmonar.
Rezistena pulmonar vascular reprezint un parametru hemodinamic important n managementul pacienilor cu hipertensiune pulmonar. Neinvaziv, rezistena pulmonar vascular poate apreciat ecocardiograc prin formula: RVP=10x (VTR/IVTTEVD)+0,16, unde VTR-velocitatea maxim a jetului de regurgitare tricuspidian, iar IVTTEVD-integrala velocitate timp n tractul de ejectie al ventriculului drept. Evaluarea cantitativ a funciei sistolice a ventriculului drept prin determinarea fraciei de ejecie prin metoda Simpson este dicil de efectuat ecocardiograc, datorit geometriei ventriculului drept. Parametrul TAPSE micarea sistolic anterioar a inelului tricuspidian, este un parametru ecocardiograc util n aprecierea funciei sistolice ventriculare drepte. Evaluarea funciei globale a ventriculului drept se poate realiza prin determinarea parametrului Tei indice de performan miocardic, parametru ecocardiograc care ncorporeaz att elemente ale funciei sistolice ct i ale funciei diastolice, evalund funcia global ventricular dreapt. Acest index este denit ca suma timpului de contracie izovolumic i a timpului de relaxare izovolumic, raportat la timpul de ejecie. Creterea valorii acestui parametru se coreleaz cu disfuncie ventricular. Acurateea ecocardiograei n detectarea hipertensiunii pulmonare crete atunci cnd estimarea presiunii sistolice n artera pulmonar se coreleaz cu creterea indicelui de performan miocardic. Ecocardiograa intravascular poate detecta hipertroa mediei i poate evalua patul vascular pulmonar. Ecocardiograa transesofagian ofer informaii utile la copiii mai mari. Cateterismul cardiac este standardul de aur n diagnosticul hipertensiunii arteriale pulmonare; alturi de ecocardiograe este o metod extrem de util n diagnostic i tratament. n cazul n care creterea rezistenelor este secundar vasoconstriciei active (responsivii) sau modicrilor permanente n arteriolele pulmonare (nonresponsivii) evaluarea se face prin administrarea de oxigen n cursul cateterismului cardiac, adenozinului sau epoprostenolului intravenos sau oxidului nitric inhalator. Evaluarea preoperatorie a bolnavilor cu hipertensiune arterial pulmonar este esenial n stabilirea strategiei terapeutice. Msurtorile hemodinamice invazive: hiperventilaia moderat normooxic, hiperventilaia hiperoxic precum i testul la oxid nitric permit distingerea bolnavilor responsivi de cei nonresponsivi. Criteriile de validitate a testului sunt: indexul cardiac s nu scad pe parcursul explorrii hemodinamice, iar raportul ntre rezistenele vasculare pulmonare i cele sistemice s nu creasc n timpul explorrii. Biopsia pulmonar a fost utilizat n evaluarea severitii hipertensiunii pulmonare n vederea indicaiei terapiei chirurgicale. Modicrile vasculare pulmonare nu sunt uniform distribuite i n consecin datele oferite de biopsie au o
corelaie slab cu evoluia bolii, precum i cu operabilitatea ei, fapt pentru care a fost abandonat, ind utilizate datele hemodinamice.
Evoluie
Hipertensiunea pulmonar hiperkinetic se amelioreaz sau se remite dup corecia chirurgical, n cazul n care stadiul evolutiv permite terapia chirurgical i dac aceasta este efectuat n timp util. Hipertensiunea pulmonar asociat cu sindromul Eisenmenger este ireversibil, cu prognostic rezervat, dar cu evoluie relativ stabil pe parcursul a dou, trei decenii. Semnele de insucien cardiac sunt prezente n stadiile evolutive tardive, aritmiile atriale i ventriculare de asemenea. Cauzele cele mai frecvent de deces sunt insuciena ventricular dreapt i moartea subit, secundar cu mare probabilitate, aritmiilor.
Tratament
Eseniale sunt msurile de prevenire si eliminarea cauzelor care conduc la hipertensiune pulmonar; boala vascular pulmonar obstructiv odat instalat este un proces ireversibil. n stadiile precoce ale bolii remodelarea vascular pulmonar este reversibil dac anomalia cardiac este corectat. n stadiile avansate, anomaliile structurale sunt similare histologic cu cele prezente la adulii cu hipertensiune pulmonar idiopatic n stadiile terminale. Corecia chirurgical precoce este crucial n prevenirea dezvoltrii modicrilor vasculare pulmonare ireversibile. Stabilirea momentului operator depinde de vrst, tipul anomaliei cardiace, rezisten vascular pulmonar, vasoreactivitatea patului vascular i rezultatul histopatologic al biopsiei pulmonare (indicaia de biopsie pulmonar este rar). Corecia chirurgical n primele ase luni de via este asociat, n majoritatea cazurilor cu revenirea la valori normale ale rezistenei vasculare pulmonare. n cazul n care corecia se efectueaz peste vrsta de doi ani, rezistena vascular pulmonar poate scdea, fr a reveni la valori normale. Unele malformaii cardiace (ex.transpoziia de vase mari cu defect septal ventricular, canalul atrioventricular) se asociaz cu boala vascular pulmonar sever i rapid progresiv. Dei modicrile histopatologice la nivelul vaselor pulmonare sunt similare n toate malformaiile cardiace care asociaz hipertensiune pulmonar, rapiditatea cu care acestea se instaleaz este dependent de tipul malformaiei cardiace.
Momentul operator optim n malformaiile cardiace congenitale depinde de tipul malformaiei cardiace; singura modalitate de prevenire a hipertensiunii pulmonare i a bolii vasculare pulmonare obstructive este tratamentul chirurgical anterior instalrii modicrilor ireversibile la nivelul patului vascular pulmonar. Astfel: Drenaj venos pulmonar total aberant: forma obstructiv reprezint o urgen i se recomand corecia chirurgical n momentul diagnosticului, iar n forma neobstructiv, operaie la vrsta de sugar; n copilrie doar dup excluderea bolii vasculare pulmonare obstructive. Drenaj venos pulmonar parial aberant: indicaia terapiei chirurgicale asemntoare defectului septal atrial; n cazul bolnavilor asimptomatici sau cu simptome minore la vrsta precolar, iar n prezena simptomelor severe (rar) la vrsta de sugar. n cazul adulilor care asociaz hipertensiune pulmonar, indicaia coreciei chirurgicale n absena bolii vasculare pulmonare obstructive. La pacienii asimptomatici cu o singur ven drenat anormal indicaia operatorie este incert. Defect septal atrial: n cazul pacienilor asimptomatici sau cu simptome minime vrsta optim este perioada precolar, iar n cazul simptomelor severe (rar) la vrsta de sugar. Adulii cu hipertensiune pulmonar au indicaie operatorie n absena bolii vasculare pulmonare obstructive. Canalul atrioventricular: Oricii atrioventriculare separate, cu unt la nivel atrial (forma parial), indicaia coreciei chirugicale la vrsta precolar n absena simptomelor severe, iar n prezena acestora la vrsta de sugar. n cazul canalului atrioventricular comun cu unt la nivel atrial i ventricular terapia chirurgical pn la 4-6 luni de via. Defect septal ventricular: Defectul septal ventricular mic (restrictiv) nu are indicaie operatorie n absena insucienei aortice; defectul septal ventricular cu unt moderat: operaie dup vrsta de 1-2 ani, iar n defectele septale ventriculare largi se recomand nchiderea lor pn la vrsta de 6 luni. Canal arterial persistent: nchidere transcateter sau ligatura chirugical, n absena insucienei cardiace, dup vrsta de 1 an. Transpoziia de vase mari: Transpoziia de vase mari cu defect septal ventricular, canal arterial persistent, switch arterial cu nchiderea defectelor n prima lun. Trunchi arterial comun: ideal terapie corectiv n primele sptmni, iar n cazul sugarilor mai mari, a copiilor, doar dup excluderea bolii pulmonare vasculare obstructive. Fenestraie aorto-pulmonar: operaie n momentul diagnosticului. Exist cazuri n care intervenia chirurgical corectiv nu se poate efectua i se apeleaz la paleaie pentru protejarea circulaiei pulmonare, banding-ul de ar-
ter pulmonar: n defecte septale ventriculare multiple sub vrsta de 6 luni, defecte septale ventriculare asociate cu coarctaie de aort, cu arc aortic ntrerupt, defecte septale ventriculare asociate cu alte anomalii congenitale extracardiace (omfalocel, atrezie esofagian, hernie diafragmatic) sau cu infecii respiratorii severe, transpoziia de vase mari asociat cu defecte septale ventriculare multiple, cu defect septal ventricular larg, cu ventricul drept hipoplazic sau cu anomalii de valve atrioventriculare, ventriculii nebalani, cord univentricular cu ux sanguin pulmonar nerestrictiv i fr obstrucie pe tractul de ejecie ventricular. Msuri generale pentru prevenirea creterii presiunii n artera pulmonar i tratamentul complicaiilor: Evitarea sau limitarea efortului zic susinut, a activitii izometrice, a drumeiilor la mare altitudine i zboruri pe linii aeriene comerciale; Evitarea medicaiei vasoconstrictoare, inclusiv a decongestionantelor cu aciune -adrenergic; Evitarea sarcinii. Sarcina crete volumul sanguin circulant i consumul de oxigen, crete riscul emboliei pulmonare secundar trombozei venoase profunde sau lichidului amniotic, i pot cauza sincop, stop cardiac. Contraceptivele orale agraveaz hipertensiunea pulmonar; Tratamentul insucienei cardiace cu digoxin i diuretice. Digoxinul amelioreaz contractilitatea ventriculului drept precum i disfuncia ventricular stng. Diureticele reduc volumul intravascular, congestia hepatic i cea pulmonar; Terapia aritmiilor cardiace. Vaccinare antigripal anual. Terapia anticoagulant este recomandat n cazul unui debit cardiac sczut, existnd riscul tromboembolic pulmonar; se recomad meninerea INR ntre 1,52,5. La copii se prefer terapia antiplachetar (aspirina) n scopul prevenirii microemboliilor pulmonare. Corecia chirugical poate o opiune terapeutic n cazul malformaiilor cardiace congenitale cu hipertensiune arterial pulmonar, dar stabilirea momentului operator este crucial. Aceasta trebuie efectuat anterior instalrii rezistenelor vasculare pulmonare crescute. Este important de subliniat faptul c bolnavii cu leziuni congenitale similare nu au o evoluie identic privind hipertensiunea arterial pulmonar, existnd probabil o susceptibilitate genetic sau o predispoziie. Stabilirea indicaiei de intervenie chirurgical const n determinarea rezistenei vasculare pulmonare i evaluarea vasorectivitii patului vascular pulmonar prin cateterism cardiac. Este important utilizarea unui vasodilatator pulmonar selectiv, care s nu compromit circulaia sistemic. Asocierea oxidului nitric cu oxigen sau cu un analog oral de prostaciclin (Beraprost) produce o
vasodilataie pulmonar semnicativ crescut fa de administrarea ecruia n parte. Iloprost, un analog de prostaciclin inhalator, a fost de asemenea asociat cu oxid nitric, ns s-a constatat c nu crete vasodilataia, n ciuda faptului c Iloprost este un vasodilatator selectiv la fel de ecient n scderea rezistenei vasculare pulmonare la copiii cu hipertensiune pulmonar asociat malformaiilor cardiace congenitale. Pacienii cu rezistena vascular pulmonar crescut (peste 6 UW/m2) i rspuns vasodilatator slab al patului vascular pulmonar, prezint risc crescut ca postoperator s dezvolte crize hipertensive, hipertensiune pulmonar susinut sau insucien cardiac dreapt sever. n prezent, n cele mai multe centre, pentru efectuarea testului vasodilatator se utilizeaz asocierea O2 100% cu oxid nitric inhalat sau cu un vasodilatator cu aciune de scurt durat, precum Epoprostenol i.v. sau Adenozina iv. n cazurile aate la limit, terapia vasodilatatoare preoperatorie poate reduce riscul complicaiilor. n cazul rezistenelor vasculare pulmonare indexate sub 7 UW cazul este operabil, de asemenea i n cazul RVPI 7-10 UW care scad sub 7 UW la testul vasorectivitii la oxid nitric, dar cu o pregtire prealabil a patului vascular pulmonar cu Sildenal/Revatio timp de 2 luni. Dup instalarea hipertensiunii pulmonare ireversibile, corecia chirurgical nu mai constituie o opiune terapeutic.
Terapia vasodilatatoare
Blocanii canalelor de calciu: Prin inhibarea inuxului de calciu la nivelul canalelor lente, agenii farmacologici aparinnd acestei clase determin vasodilataie la nivelul patului vascular pulmonar. Datorit efectului de scdere a debitului cardiac, utilizarea blocanilor canalelor de calciu n testarea vasoreactivitii nu este recomandat. Timpul de injumtire prelungit al acestor droguri duce la prelungirea efectelor adverse: efect inotrop negativ i stimulare simpatic reex, hipotensiune. n consecin, presiunea crescut n atriul drept i debitul cardiac sczut constituie contraindicaii pentru tratamentul cu blocani ai canalelor de calciu. Doza oral de nifedipin este de 0,2 mg/kg administrat la 8 ore. Oxidul nitric: Descoperirea noilor ageni vasodilatatori, n mod particular a oxidului nitric, a constituit un real avantaj n determinarea vasoreactivitii. Terapia cu oxid nitric inhalat mbuntete schimburile gazoase i scade n mod selectiv rezistena vascular pulmonar, att n hipertensiunea pulmonar idiopatic ct i n cea asociat malformaiilor cardiace congenitale. Studii recente evalueaz rolul tratamentului cu oxid nitric inhalat n bolile care asociaz hipertensiune pulmonar. Cu toate c oxidul nitric inhalat determin scderea susinut a rezistenei vasculare pulmonare, la sistarea brusc a tratamentului se
pot instala efecte hemodinamice adverse severe. Inhibarea fosfodiesterazei tip-5 produce vasodilataie i poate atenua efectul de rebound, prin scderea GMPc la nivelul brelor musculare netede vasculare. Prostaciclinele sunt un potent vasodilatator cu aciune de scurt durat i inhibitor al agregrii plachetare, secretat de endoteliul vascular. Administrat n perfuzie continu la pacienii cu hipertensiune pulmonar, s-a demonstrat mbuntirea calitii vieii i a supravieuirii la bolnavii cu sindrom Eisenmenger. Scade rezistena vascular pulmonar i crete debitul cardiac, dar aciunea vasodilatatoare este de scurt durat. Epoprostenolul este administrat n perfuzie continu, doza iniial este de 2 ng/kg/min, cu creterea progresiv n funcie de rspunsul terapeutic, doza maxim 9-11 ng/kg/min. Efecte secundare, complicaii: tromboze, disfuncie de pomp, cefalee, greuri, diaree. Iloprostadiministrare IV i inhalatorie, Treprostinil administrare subcutan, Beraprost administrare oral. Antagonitii receptorilor de endoteline: Endotelinele reprezint o familie de izopeptide i anume: endotelina-1, endotelina-2 si endotelina-3. Endotelina-1 este o peptid cu proprieti vasoactive, secretat n principal n celulele endoteliului vascular, dar i de ctre brele musculare netede. Aceasta mediaz dou subtipuri de receptori: endotelina A i endotelina B. Receptorii endotelinei A de la nivelul celulelor musculare netede mediaz vasoconstricia, n timp ce receptorii endotelinei B de la nivelul celulelor endoteliale produc secreia de oxid nitric i prostacicline. Expresia receptorilor endotelinei-1 este crescut n arterele pulmonare ale pacienilor cu hipertensiune pulmonar. BOSENTANUL, un antagonist dual, neselectiv al receptorilor de endotelin, determin scderea presiunii n artera pulmonar i a rezistenei vasculare pulmonare, mbuntind astfel capacitatea de efort la adulii cu hipertensiune pulmonar. Efectele benece ale Bosentanului s-au constatat i n cazul copiilor cu hipertensiune pulmonar idiopatic sau asociat malformaiilor cardiace congenitale. Bosentanul administrat n doza oral de 31,25 mg n dou prize timp de 16 sptmni la copii cu o greutate sub 20 kg, respectiv 62,5 mg de dou ori pe zi la copii cu greutatea ntre 20-40 kg i 125 mg n dou prize la copii peste 40 kg a condus la o mbuntire considerabil a calitii vieii n majoritatea cazurilor. Alturi de Bosentan, din aceast grup mai fac parte Sintaxsentan, Ambrisentan. SINTAXSENTANUL, un antagonist specic selectiv al receptorilor de endotelin A, administrat oral n doz unic de 100 mg, la copii peste 12 ani, a condus la mbuntirea capacitii de efort cu efecte secundare minime. Experiena clinic cu antagonitii receptorilor de endotelin, att selectivi, ct i neselectivi, pare a promitoare n cazul pacienilor care nu rspund la
tratamentul cu blocani ai canalelor de calciu. Mai mult, posibilitatea asocierii agenilor farmacologici ce aparin diferitelor clase terapeutice i prin urmare cu mecanisme de aciune diferite, permit crearea unor scheme de tratament cu ecacitate crescut; de asemenea, folosindu-se doze mai mici, scade riscul efectelor adverse. Inhibitorii de fosfodiesteraz-5: Inhibitorii specici de fosfodiesteraz-5, precum Sildenalul (Revatio), au de asemenea un rol important n tratamentul hipertensiunii pulmonare. Aceti ageni terapeutici produc o cretere a nivelului de guanidin monophosphat-ciclic i n consecin, determin vasodilataie. n hipertensiunea pulmonar cronic, expresia i activitatea genei fosfodiesterazei-5 este crescut, ceea ce determin niveluri sczute de guanidin monophosphatciclic. SILDENAFIL (REVATIO) este un vasodilatator pulmonar selectiv i potent cu aceeai ecacitate ca a oxidului nitric inhalant. S-a demonstrat c administrarea de sildenal, pe o perioad de 12 luni rezult n ameliorarea hemodinamicii i a capacitii de efort zic la copiii cu hipertensiune pulmonar asociat cardiopatiilor congenitale. Doza iniial este 0,25mg/kg, crescnd-se doza pn la 1mg/kg, n patru prize. Sildenalul (Revatio), asociat terapiei cronice cu oxid nitric inhalat, previne rebound-ul hipertensiunii pulmonare care poate apare la ntreruperea terapiei cu oxid nitric inhalat. De asemenea, n asociere cu Iloprost, produce o scdere mai marcat i mai ndelungat a presiunii medii din artera pulmonar i a rezistenei vasculare pulmonare, comparativ cu aciunea ecrui agent n parte. Terapia combinat: trebuie luat n considerare la pacienii care nu rspund la tratamenul de prim intenie. Ea reprezint o opiune atractiv, deoarece inueneaz multiplele mecanisme ziopatologice care stau la baza dezvoltrii hipertensiunii pulmonare. Pn n prezent au fost studiate ecacitatea i sigurana terapiei combinate cu Bosentan i Epoprostenol, dar i a altor terapii, incluznd asocieri ale Epoprostenolului cu Sildenal, Sitaxsentan sau Ambrisentan, respectiv Bosentan-Sildenal. Alturi de medicaia vasodilatatoare, medicaia inotrop precum i ameliorarea oxigenrii prin ventilaie mecanic, au efect pozitiv n scderea presiunii n artera pulmonar. Alcaloza indus prin hiperventilaie poate produce vasodilataie pulmonar. Septostomia atrial: Copiii cu sincope recurente i semne ale insucienei cardiace drepte, refractare la tratamentul medicamentos, pot benecia de septostomia atrial. Indicaiile efecturii septostomiei atriale includ hipertensiunea pulmonar refractar la tratamentul vasodilatator cronic i afeciunile cu debit cardiac sczut. Aceast intervenie poate reduce presiunea n atriul drept, crete debitul cardiac i saturaia n oxigen, mbuntind astfel capacitatea de efort
i supravieuirea. Riscurile interveniei constau n: accentuarea hipoxemiei, cu apariia ischemiei ventriculare drepte, amplicarea insucienei cardiace drepte, creterea presiunii n atriul drept, edem pulmonar. Se recomand utilizarea dispozitivului Amplatzer fenestrat. Transplantul: Transplantul cord-plmn este alternativa nal n managementul hipertensiunii pulmonare asociat malformaiilor cardiace congenitale; se recomand n cazul pacienilor care nu rspund la tratamentul vasodilatator prelungit i la cei cu stenoze venoase pulmonare. Este limitat de numrul sczut de donatori precum i de prognosticul rezervat pe termen lung. O alternativ o reprezint transplantul pulmonar uni sau bilateral.
Bibliograe
1. 2. Allen HD, Guatgesell HP, Clark EB, Heart disease in infants, children, and adolescents, 2001, Lippicott Williams & Wilkins, 603-636; 880-903. Apostolopoulou SC., Manginas A, Cokkinos DV., Rammos S. Long-term oral bosentan treatment in patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart disease: a 2-year study. Heart 2007; 93:350-354. Atz AM, Adatria I, Wesseel DL. Rebound pulmonary hypertension after inhalation of nitric oxide. Ann Thorac Surg 1996; 62:1759-64. Atz AM, Wessel DL. Sildenal ameliorates effects of inhaled nitric oxid withdrawal. Anesthesiology 1999:91:307-310. Barst RJ, Ivy D, Dingemanse J, et al. Pharmacokinetics, saftly, and efcacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 372-82. Barst RJ, Langleben D, Forst A, Horn EM, Oudiz R, Shapiro S, et al (2004) Sitaxsentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J respir Crit Care Med 169(4): 441447. Barst RJ, Mc Goon M, Mc Laughlin V, et al. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Cool Cardiol 2003: 41: 2119-25. Bathia S, RP Frantz, CJ Severson, LA Drust and MD Mc Goon, Immediate and longterm hemodynamic and clinical effects of sildenal in patients with pulmonary arterial hypertension receiving vasodilator therapy. Mayo Clin proc 78 (2003), pp. 1207-1213. Berman E. Rosenzweig, MD, D Kerstein MD, et al. Long-term prostacyclin for pulmonary hypertension with associates congenital heart disease. Circulation 1999: 99: 1858-1865. Bouck MM, Edwards LB, Keck BM, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung transplantation: Sixth Ofcial Pediatric Report, 2003. J Heart Lung Transpalnt 2003; 22-5. Christensen DD, Mc Connell ME, Book WM, et al. Initial experience with bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 2004: 94: 261-3. Corno AF (2003) Congenital Heart Defects. Decision Making for Surgery. Volume 1 Common Defects. Steinkopff Verlag Darmstadt, Germany, pp 145. Duffels M., van Loon L,. Berger R., Boonstra A., Noordergraaf A.V., Mulder B. (2007) Pulmonary Arterial Hypertension Associated with a Congenital Heart Defect: Advan-
3. 4. 5.
6.
7. 8.
9.
10.
11. 12. 13.
198 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric ced Medium-term Medical Treatment Stabilizes Clinical Condition. Congenital Heart Disease 2(4): 242-249. Gallie`N, Beghetti M, gatzoulis MA, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome. A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation 2006: 114: 48-54. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, et al (2005). Sildenal Critate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. NEJM 353: 2148-2157. Ghofrani HA., F. Rose RT, et al. Oral sildenal as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll cardiol 42 (2003) pp.158164. Ginghin C., Popescu A.B., Jurcu R. (2005) Esenialul n ecocardiograe, Editura Medical Antaneus, Bucureti, 244 pg, ISBN 973-87463-0-2. Hamdan MA., Abu-Sulaiman MR., Najm HK. Sildenal in pulmonary secondary to unilateral agenesis of pulmonary artery. Pediatr Cardiol 27:279+281, 2006. Hertz MI, Taylor DO, Trulock EP, Boucek MM, Mohacsi PJ, Edwards LB, et al (2002). The registry of the international society for heart and lung transplantation: nineteenth ofcial report-2002. J Heart Transplant 21 (9):950-970. Humbert M., R Barst, I Robbins, et al. Safety and efcacy of bosentan combined with epoprostenol in patients with sever pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit care Med 167 (2003), p A 441. Humpl T., MD, Reyes JT., et al. Benecial effect of oral Sildenal therapy on childhood pulmonary arterial hypertension. Twelve-month clinical trial of a single-drug, open-label, pilot study. Circulation.2005; 111:3274-3280. Jobeir A, Galal MO, Bulbul ZR, Solymar L, Darwish A, Schmaltz AA (2003) The Epidemiology of Cardiovascular Defects, Part I: A Study Based on Data from Three Large Registries of Congenital Malformations. Pediatric Cardiology 24(3):195-221. Keane JF, Lock JE, Fyler DC (2006) Nadas Pediatric Cardiology, Second Edition, Saunders, Elsevier Inc. , Phyladelphia, pp 934. Kerstein D, Levy PS, Hsu DT, Hordof AJ, Barst RJ. Blade balloon atrial septostomy in patients with severe primary pulmonary hypertension. Circulation 91(7):2028-2035. Kotlazar E., Sy R., Keogh AM., Kermeen F., et al. Bosentan for treatment of pulmonary arterial hzpertension associated with congenital cardiac disease. Cardiol Young 2006; 16:268-274. MD`Alto, CD Vizza, et al. Long term effects of bosentan treatment in adult patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart disease (Eisenmenger Physiology): safety, tolerability, clinical, and haemodinamic effects. Published online rs 28 nov 2006. Michelakis ED., W. Tymchak, M. Noga et al. Long-term treatment with oral sildenal is safe improves functional capacity and haemodinamics in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 108 (2003), pp. 2066-2069. Mirjam E. Van Albada, Berger Rolf MF.Pulmonary arterial hypertension in congenital cardiac disease- the need for renement of the Evian-Venice classication. Cardiol Young 2008; 18:10+17. Mukhopadhyay S., Sharma M, Ramakrishnan S., et al. Phosphodiesterase-5 inhibitor in Eisenmenger Syndrome: a preliminary observational study. Circulation 2006; 114; 1807-1810; originally published online oct 9, 2006. Muntean I, Tognel R., Vademecum de Pediatrie, Cap. Cardiologie Pediatrica, Editura Medicala, Bucuresti, 2007, ISBN 978-973-39-0596-7, 605 pg, pp127-195.
14.
15. 16.
17. 18. 19.
20.
21.
22.
23. 24. 25.
26.
27.
28.
29.
30.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 199 31. Myung K. Pediatric cardiology for practitioners- 5th ed.Philadelphia, PA 19103-2899. Pulmonary hypertension. 32. Nazzareno Galie MD, Werner SMD, Robert N MD, et al. Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. Journal of the American College of Cardiol 2004: s81-s88. 33. Omid s, MD, MSc, FRCPC, FACC, Markus Schwerymann, MD, Sherrzn Rambihar, MD, et al. Left ventricular disfunction and mortality in adult patients with Eisenmenger Szndrome. Congenit Heart Dis. 2007;2:156+164. 34. Peuster M, Beerbann P, Bach FW, Hauser H (2006) Are resorbable implant about to became reality? Cardiology in the Young 16(2):107-116. 35. Preal JM, Nelson DP, Raake JL, et al. Inhaled nitric oxid increases endothelin-1 levels: a potential cause of rebound pulmonary hypertension. Crit care Med 2002; 30:89-93. 36. Rashid A. and D Ivy. Sever paediatric pulmonary hypertension: new managenemnt strategies, BMJ Publishing group al Royal Callege of Pediatrics and Children Health, 2005 37. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. J AM Coll Cardiol 2003; 42: 2119-5. 38. Simonneau G, Banst RJ, Gallie N, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analoque, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 800-4. 39. Sandoval J, Gaspar J, Pulido T, Bautista E, Martinez-Guerra ML, Zeballos M, et al. Graded balloon dilatation atrial septostomy in severe primary pulmonary hypertension. A therapeutic alternative for patients nonresponsive to dilator treatment. J Am Coll cardiol 32(2): 297-304. 40. Schulze-Neick I, Gilbert N, Ewert R, et al. Adult patients with congenital heart disease and pulmonary hypertension: rst therapy. Am heart J 2005: 150-716. 41. Schulze-Neick ILJ, Reader JA, Schkerdemian L, et al. The endothelin antagonist BQ 123 reduces pulmonary vascular resistance after surgical intervention for congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2002: 124: 435-41. 42. Snider A.R, Serwer G.A., Ritter S.B (1997) Echocardiography in pediatric heart disease, Mosby-Year Book, Inc., Missouri, pp 596. 43. Stewart S PhD, FESC, FAHA, FCSANZ, Pulmonary Arterial Hypertension: a pocket book guide, Taylor & Francis 2005. 44. Suzuki H, sato S, Tanabe S, hayasaka K (2002) Beraprost sodium for pulmonary hypertension with congenital heart disease. Pediatr Int 44(5): 528-529. 45. Tognel R. Abordarea diagnostic i terapeutic a afeciunilor cardiace congenitale la copil. Editura Univerity Press Trgu-Mure, 2008. Hipertensiunea pulmonara;30:233247. 46. Tognel R., Fagarasan A., Sglimbea A., Pasc A.S., Gozar L., Muntean I., Balas B. R., Suciu H., Deac R., In Ghid de diagnostic i tratament n Bolile Congenitale Cardiovasculare la nou-nscut, Capitolul.8 : Algoritm terapeutic al nou nscutului cu malformaie cardiac congenital, Ed.University Press, Tg .Mure, pp: 133-148, 16 pg, 2004. ISBN 973-7788-30-3. 47. Tognel R., Geormaneanu M., In Pediatrie, Partea a II-a, Cap.Boli cardiovasculare, Boli dobndite de cord, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, pp. 59-146, 88 pg, 1996. ISBN 973-30-4444-X.
200 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric 48. Tognel R., Imre Benedek, Carmen Suteu, Cristina Blesneac, Management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, Romanian Journal of Internal Medicine, Vol.45 (3), pp. 229-234, 6 pg.,2007. 49. Tognel R., Iolanda Muntean Hipertensiunea pulmonar posibilitate evolutiv n malformatiile cardiace congenitale la copil, Satu Mare studii si comunicari, seria stiintele naturale, Ed.Muzeului Satmarean, vol. VII, 2007, pg.329-334. 50. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, Boucek MM< Keck BM, Hertz MI (2004). The registry of the international society for heart and lung transplantation: twenty-rst ofcial adult heart transplant report-2004. J Heart Lung Transplant 23(7):804-815. 51. Tuder RM, Cool CD, Geraci MW, et al. Prostacyclin synthase expression in decreased in lung from patients with sever pulmonary hypertension. Am J Respir Crit care Med 1999: 159: 1925-32. 52. Van der Rijken RE, Maassen BA, Walk TL, Daniels O, Hulstijin-Dirkmaat GM (2007) Outcome after surgical repair of congenital cardiac malformations at school age. Cardiology in the Young 17(1): 64-71. 53. Van Praagh R, Freedom RN, Mehrizi A, et al (1981) The Neonate with Congenital Heart Disease. Philadelphia: WB Sauders. 54. Vida VL, Gaitan G, Quezada, Barnoya J, Castaneda AR (2007) Low-dose oral sildenal for patients with pulmonary hypertension: a cost-effective solution in countries with limited resources. Cardiology in the Young 17(1): 72-77. 55. Wenovky G, Rome JJ, Tabbutt S, Rychik J, Cohen MS, Paridon SM, Webb G, Dodds KM, Gallangher MA, Fleck DA, Spray TL, Vetter VL, Gleason MM (2006) Guidelines for the Outpatient Management of Complex Congenital Heart Disease. Congenital Heart Disease 1 (1-2): 10-26. 56. Wildlitz A., RJ Barst. Pulmonary arterial hypertension in children. Eur Respir J 2003; 21:155-176.
PROBLEME PRACTICE ACTUALE N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL LA COPIL

Dimitriu Alexandru Grigore*
* UMF Gr.T.Popa Iai. Spitalul Clinic de Copii, Iai
Date generale. Aspecte epidemiologice actuale n HTA la copil Elemente de diagnostic n HTA la copil HTA la nou nscut Tratamentul HTA la copil
Date generale
Aspecte epidemiologice n HTA la copil
HTA reprezint un important factor de risc cardiovascular pentru morbiditatea i mortalitate de toate cauzele i prin boli cardiovasculare, existnd o relaie linear ntre presiunea sanguin i complicaiile cardiovasculare. HTA constituie n acelai timp o problem de maxim importan de sntate public n cadrul a numeroase programe naionale de prolaxie cardiovascular orientate n principal pentru patologia adultului. Incidena HTA la adult depete adesea 25%, cu 90% forma esenial, iar la copil 1-3%, ajungnd n unele studii la 4,5 % (studiu efectuat pe 5102 copii colari dinHouston)1,3. Datele The National Health and Examination Survey SUA (NHANES III) (2004) remarc o cretere a valorilor medii ale presiunii sanguine de 1,4 mmHg pentru TA sistolic i de 3,3 mmHg pentru cea diastolic la copii ntre anii 19881994 i 1999-20004. Creterea aparent redus, cu 1-2 mmHg a presiunii arteriale la copil are inuene importante ulterioare asupra situaiei HTA de la vrsta de adult tnr, amplicnd riscul de apariie a HTA la adult cu 10%. Greutatea corporal este determinantul principal al presiunii sanguine la copil, cu o relaie mai evident n decada a doua de via, constituind un parametru important n standardele normale pentru TA. Obezitatea n primul rnd n rile dezvoltate din punct de vedere economic dar i n general pe plan mondial a devenit epidemic atingnd 16% chiar 20% la copilul de 6-11 ani, reprezentnd unul dintre factorii majori de cretere a TA i/sau a incidenei HTA. Studii recente au evideniat o prevalen a HTA la ado-
lesceni de peste 10% la cei cu indicele de mas corporal valorile percetilului 97. De asemenea copiii care sunt obezi au un risc pentru HTA de 3 ori mai mare dect cei normoponderali, iar 60% dintre cei cu HTA au greutatea peste 120% fa de valorile standard pentru nlime, vrst i sex. Reducerea activitii zice, strns legat de obezitate devenit epidemic este asociat direct cu excesul ponderal la copil, adolescent ca i la adult2,3,5. Incidena n cretere a HTA i a prehipertensiunii arteriale la copil i adolescent, implicaiile cardiovasculare tot mai importante din punctul de vedere a snatii publice, n particular riscul unor noi boli cardiovasculare, impun msuri precoce i eciente de prevenie a obezitii i HTA chiar de la vrsta copilriei1. Asocierea cu HTA a tulburrilor de somn, bine cunoscute la adult dar decelate i la copil, mai ales supraponderal, solicit o anamnez atent a particularitilor somnului la copilul hipertensiv n momentul diagnosticului dar i pe parcursul urmririi evoluiei HTA3,4. Dac la adult este acceptat ideea c HTA constituie un factor major de risc pentru morbiditatea cardiovascular n principal pentru ateroscleroz, infarctul miocardic, stroke, insuciena cardiac congestiv i chiar deces, la copil i adolescent asemenea efecte ale HTA sunt mai rar ntlnite i legtura acestor comorbiditi cu valorile crescute ale TA aparent mai puin clare ca la adult. HTA la copil antreneaz riscul dezvoltrii ulterioare, cel mai adesea la vrsta de adult, de boli cardiovasculare. Pentru aceasta pledeaz unele date necroptice care evideniaz relaii semnicative ntre hipertensiune i leziunile aterosclerotice evideniate la adolesceni i adulii tineri. Alte date recente au probat c o cretere a TA la copil este asociat cu o ngroare a intimei-media carotidian, grosimea intimei-media carotidiene la copiii cu HTA ind superioar celor fr HTA8. HTA esenial la copil de obicei nu este asociat cu un risc cardiovascular imediat dac nu evolueaz spre o criz hipertensiv, dei i la unii dintre aceti pacieni pot surveni afectri cardiace, renale, a vaselor retiniene etc. Alturi de obezitate se remarc anamneza familial pozitiv pentru HTA, prob a interveniei ereditii n cadrul fenomenului de tracking pentru tensiunea arterial. Existena cert a fenomenului de tracking pentru presiunea sanguin i apariia leziunilor unor organe int la copilul i adolescentul cu HTA reprezint argumente importante c bolile cardiovasculare i alte efecte asupra organelor int induse de HTA i au pentru originea n copilrie3. Efectul tracking pentru presiunea sanguin: meninerea percentilului valorilor presiunii sanguine din perioada de copil i n perioada de adolescen i adult
tnr. Deci nivelul valorii presiunii sanguine decelat precoce n copilrie este individual specic i n acelai timp este predictiv pentru valorile de mai trziu ale presiunii sanguine, situate n acelai percentil ca la vrstele mici. Fenomenul demonstrat cu ani n urm de studii clasice ca studiul Muscatine i Framingham, a fost de repetate ori reconrmat i de alte studii mai recente din Australia, Finlanda, Israel, care au artat odat n plus, c valorile crescute ale TA n copilrie i adolescen sunt cel mai adesea predictive pentru dezvoltarea HTA de la adult. n acelai timp studiile respective au indicat c valorile crescute ale indicelui de mas corporal din copilrie cresc semnicativ riscul ca valorile ridicate ale TA din copilrie i adolescen se vor menine i la adult, ca o consecin a obezitii epidemice. Aceste date sunt conrmate i de valorile ridicate, semnicative statistic, ale coecientului de corelaie pentru urmrirea efectului tracking: la 5 ani - 0,42 la TA sistolic i 0,32 la TA diastolic iar la 10 ani de 0,43 pentru TA sistolic i 0,31 pentru TA diastolic6. Strnsa corelaie a valorilor tensionale de la vrsta de copil i cele decelate la adultul tnr, incidena crescut a manifestrilor clinice de HTA la adult impune intervenia terapeutic ct mai precoce pentru prevenia unor forme severe i/sau a leziunilor organelor int. n the Cardiovascular Risk in Young Finns Study, studiu longitudinal cu o durat de 21 ani, Kivimki M. i colab.6 au putut demonstra c valorile TA de la adult pot direct inuenate de starea socioeconomic a prinilor n relaie direct cu valorile presiunii sanguine i mai ales cu valorile indicelui de mas corporal a copiilor respectivi. Aceste date subliniaz nc odat complexitatea factorilor care pot inuena efectul de tracking pentru presiunea sanguin i relaia semnicativ cu HTA de la adultul tnr. Apariia i dezvoltarea aterosclerozei la adultul tnr este i ea favorizat de fenomenul de traking al presiunii sanguine, Atherosclerosis Risk in Young Adults study i Bogalusa Heart Study (citat de 6,7), demonstrnd creterea TA din adolescen spre vrsta de adult n corelaie cu creterea grosimii intima-media carotidiene i progresia sindromului metabolic. Datele asupra fenomenului de tracking a TA de la copil, la adolescent i adultul tnr i a relaiilor sale cu valorile indicelui de mas corporal constituie astzi justicarea locului de prim ordin acordat schimbrii stilului de via a copilului i adolescentului. Aceast msur terapeutic este esenial pentru ameliorarea obezitii i scderea indicelui de mas corporal, care pot contribui ecient la reducerea valorilor TA la aceast vrst i la realizarea unei prevenii ecace a HTA la adultul tnr7.
Anomaliile variaiilor circadiene ale valorilor presiunii sanguine care pot surveni n cursul HTA pot avea semnicaie prognostic. Normal TA scade n cursul nopii, absena acestui fenomen (nondipping) prin alterarea ritmului autonomic i endocrinian circadian ind asociat cu o cretere a riscului cardiovascular. Scderea ziologic (normal dipping) a TA se refer la reducerea cu 10% a TA medii sistolice i diastolice msurate prin ABPM (formula de calcul: TA medie de zi la ABPM - TA medie de noapte la ABPM / TA medie de zi la ABPM x 100). Dispariia scderii nocturne a valorilor TA a fost observat la pacieni cu diabet zaharat tip 1 i 2 care asociau i nefropatie, fenomenul putnd constitui un marker precoce pentru deteriorarea funciei renale.
Clasicarea HTA la copil

Raportul Second Task Force on BP control in childhood 1987, care a precizat valorile normale ale tensiunii arteriale la copil i adolescent i standardizat msurarea TA, a fost revizuit n 1996 de Working Group Report from the National High Blood Pressure Education Program19. The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescent din 2004 ncadreaz n hipertensiunea arterial sistolic i diastolic valorile TA superioare valorilor percentilului 95 pentru vrst i sex la minim 3 determinri consecutive cu ocazia unor consultaii n cabinet. Clasicarea HTA la copil1,4,22. TA normal: Valori ale TA sub percentilul 90 Prehipertensiune: valori TAs i Tad cuprinse ntre p90 i < p95 La adolescent: prehipertensiune=TA 120/80 mmHg, dar < p95 Se ncadreaz n prehipertensiune i pacienii cu valori ale TA >120/80, chiar dac ele se ncadreaz nc n condiia de prehipertensiune, adic < percentilul 90 pn la < percentilul 95. Asemenea situaii pot ntlnite la vrta de 12 ani n cazul HTA sistolice i la 16 ani pentru HTA diastolic HTA stadiul I: valori ale TA cuprinse ntre valorile p95 i p99 + 5 mmHg HTA stadiul II: valori ale TA > p99 + 5 mmHg Valoarea TA sistolice la copilul <1 an permite ncadrarea n HTA care este totdeauna secundar i trebuie considerat astfel chiar dac nu s-a putut evidenia cauza inductoare.
Factori favorizani pentru dezvoltarea HTA

Fiziopatologia HTA esenial este incomplet cunoscut, dar este astzi acceptat rolul factorilor genetici, aproximativ 60-70% din cazurile de HTA n fa-
milii putnd atribuite factorilor genetici, factorilor de mediu i inuenelor stilului de via. ntre factorii non genetici obezitatea este cea mai important comorbiditate pentru HTA esenial la copil, deseori cu manifestare precoce n copilrie. ntr-un studiu recent asupra 70 copii cu HTA esenial, Flynn and Alderman2 au evideniat HTA sistolic izolat la 62.9% din pacieni, o anamnez familial de HTA la 86.2% dintre acetia n timp ce 52.9% erau obezi. Mai mult, dac sindromul metabolic care include obezitate, hiperinsulinemie, hipertensiune i hiperlipidemie este decelat n general la 4% dintre adolesceni, el ajunge la 30% - 50% la copilul obez i are o inciden n cretere. Date mai noi relev i c greutatea mic la natere constituie un factor de risc pentru apariia hipertensiunii la copil i adult. Numeroase date evoc efectul unor constitueni alimentari sau a unor minerale n controlul TA nc din prima copilrie: valori mai reduse ale TA la copiii care au beneciat de un aport sporit de acid folic, grsimi nesaturate, bre vegetale, Ca, Mg i K. Aportul alimentar crescut de Na i aportul redus de K contribuie la creterea valorilor TA, cu variaii individuale predictive pentru valoarea TA de la adult. i acidul uric a fost considerat drept un factor de risc pentru HTA esenial, creterea valorilor acestuia avnd chiar un rol cauzal n dezvoltarea HTA eseniale. n acest sens unele date din studiul Bogalusa arat c valoarea acidului uric la copil poate considerat un factor cert de risc pentru HTA esenial. A fost remarcat i o inciden mai mic a HTA la copiii alimentai la sn fa de cei alimentai articial.
Afectarea organelor int n HTA la copil

Afectarea unor organe int, bine cunoscut la adult a fost demonstrat i la copilul sau adolescentul cu HTA i deci nu trebuie subestimat, constituind factori de risc cardiovascular suplimentari i de agravare a evoluiei i prognosticul pacientului hipertensiv. Afectarea cardiovascular este cea mai important afectare a unor organe int n cadrul HTA, la copil principalele modicri descrise ind hipertroa ventricular stng, factor de risc independent pentru morbiditatea i mortalitate cardiovascular i creterea grosimii intima-media carotidian, cert demonstrat n corelaie cu importana creterii valorilor tensionale8. HVS este decelat frecvent la copiii cu HTA, indicele de mas ventricular stng ind crescut peste percentilul 90 la 55% din cazuri iar n 14% din cazuri depete valoarea de 51 g/m2 (corespunztor valorilor pentru percentilul 99),
valoare care se asociaz cu un risc de 4 ori mai mare pentru efecte adverse cardiovasculare la vrsta de adult. HVS investigat n principal pentru ecocardiograe a fost decelat la copil chiar de la vrstele mai mici i ntr-un procentaj variabil de la 20 la 41% deseori n corelaie cu severitatea HTA i ind prezent i la numeroi pacieni cu HTA bluzei albe. Aceast prevalen ridicat a HVS la copilul hipertensiv a determinat recomandarea investigaiei ecocardiograce chiar n momentul diagnosticului HTA i monitorizarea ecocardiograc periodic, pentru urmrirea evoluiei sub tratamentul aplicat. Manifestrile clinice severe ale afectrii cardiace din cursul HAT pot ajunge la insuciena ventricular stg, edem pulmonar acut, infarct miocardic (la adult, excepional la copil) cu prezena de raluri, tahipnee sau durere toracic (insucien cardiac, ischemie miocardic, disecie Ao). Determinarea grosimii intima-media carotidian pentru compliana vascular nu este necesar de rutin la copil. Afectarea SNC se poate manifest n formele severe prin: encefalopatia hipertensiv:instalarea progresiv de cefalee, greuri, vrsturi, ulterior cefalea devine sever, survine starea de confuzie, tulburrile de vedere, stupoare, somnolen, convulsii, semne de decit neurologic focal, com infact cerebral hemoragie- ultimele mult mai rar la copil Numeroase studii semnaleaz i perturbarea funciei cognitive a copilului, pacienii cu valori tensionale superioare percentilului 90 ind cu performane la teste cognitive cu rezultate inferioare copiilor normotensivi9. Chiar dac etiologia principal a HTA la copil este aceea renal, n schimb afectarea renal din cursul HTA eseniale este foarte rar comparativ cu adultul i se poate manifesta prin microalbuminurie. Unele studii au artat c reducerea prin tratament a valorilor tensionale mult crescute permite reducerea prevalenei microalbuminuriei ct i a HVS. n forme mai severe afectarea renal se poate manifesta prin hematurie, proteinurie, azotemie mergnd pn la insucien renal acut. n acelai timp s-a demonstrat o strns relaie ntre valorile crescute ale TA i progresiunea accelerat a insucienei renale la copiii cu boli cronice renale, pacieni la care controlul HTA este esenial pentru pronosticul lor general (Flynn). n cadrul afectrii unor organe int trebuie menionate i modicrile retiniene n cursul HTA care dispar dup controlul adecvat al TA i care se pot manifesta obiectiv prin edem papilar, exudate retiniene, hemoragie retinian.
Forme particulare de HTA la copil

Hipertensiunea arterial bluze albe Hipertensiunea bluze albe (blouse blanche sau white coat hypertension): valori ale TA percentilul 95 la determinarea efectuat n cabinetul medical, cretere tranzitorie indus de stres, dar cu valori normale ale TA percentilul 90 n afara cabinetului sau la ABPM. Diferena ntre valorile TA n cabinet i la domiciliu variaz cu vrsta, cu tendina de scdere dup vrsta de 12 ani. Chiar dac mult timp a fost condiderat c HTA bluze albe este o situaie benign la copil i adolescent, care nu modic sau are o minim inuen asupra riscului cardiovascular i nu necesit o evaluare mai aprofundat i tratament, date mai recente tind s schimbe aceast concepie. Prevalena HTA bluze albe este de asemenea variabil, variind ntre 31 i 59%, n funcie de condiiile de apreciere10,11. ntr-un studiu recent s-a evideniat c ntr-o perioad de 8 ani rata de evoluie a unui copil cu HTA bluze albe spre HTA patent la adult poate atinge 46,9 fa de numai 22,2 pentru cei normotensivi10,11. Stabouli i colab.12 a decelat prin ecocardiograe ca subiecii cu HTA bluze albe au indicele de mas corporal cu valori intermediare ntre cele ale pacienilor normotensivi i cele ale celor cu HTA conrmat. Mai mult, Kavey et al.14 au conrmat creterea indexului de mas ventricular stnga peste valorile percentilului 95 pentru vrst i sex concomitent cu scderea performanei la efort fa de valorile decelate la copiii normotensivi. HTA bluze albe la copil este asociat n 62% din cazuri cu o cretere a indicelui de mas ventricular stnga i un rspuns exagerat al valorilor TA la testul de efort. Trebuie s se considere c HTA bluze albe diagnosticat n copilrie nu reprezint dect o stare prehipertensiv i deci necesit o urmrire i monitorizarea acestor pacieni n vederea depistrii precoce a HTA conrmate i/sau a afectrii organelor int de origine hipertensiv. Prognosticul HTA bluze albe este net mai bun dect acela al HTA cronice, poate chiar similar cu acela al persoanelor normotensive, n schimb HTA mascat nrutete prognosticul fa de normotensivi3. HTA mascat Hipertensiunea mascat sau hipertensiunea izolat de ambulator, cu o inciden diferit apreciat, ntre 5,7% i 9,4% din cazuri: valori normale ale TA n cabinet i valori crescute n ambulator. HTA mascat a fost asociat la copil cu progresia spre HTA cronic i creterea indexului de mas ventricular stg. Lurbe et al.15 au evideniat c 7,5% dintr-o populaie pediatric neselecionat investigate prin ABPM au HTA mascat nsoit de cretere a indexului de mas
ventricular stnga comparative cu valorile de la copiii normotensivi. Autorii au decelat la adolescenii cu HTA mascat din lotul studiat HVS similar cu aceea de la pacienii cu HTA evideniat att n cabinet ct i prin ABPM. HTA mascat poate considerat drept un marker pentru boala cardiovascular de la adult.
Etiologia HTA la copil

Spre deosebire de adult la care HTA esenial este predominant fa de formele secundare, la copil forma primitiv este foarte rar, predominnd formele secundare. Dintre cauzele secundare trebuiesc citate n primul rnd cele renale i renovasculare ntlnite la >80% din cazuri. Trebuie precizat c ntre 25% i 50% dintre cazurile de HTA sunt decelate la copii cu anamnez de infecii urinare chiar de la vrstele mici i mai ales la sexul masculin,adesea n relaie cu leziuni obstructive ale tractului urinar24. Etiologia HTA la copil este diferit n funcie de modul de instalare i durat: HTA tranzitorie sau intermitent cu o durat n general sub 8 sptmni i HTA cronic, cu prezena de particulariti pentru perioada de nou nscut (Tabelul 1 i 2).
Tabelul 1. Etiologia HTA tranzitorie sau intermitent la copil (adaptat dup17,18,22,24)
a. Cauze renale: nefropatrii parenchimatoase acute: glomerulonefritele acute postinfecioase, nefropatia din purpura Henoch-Schnlein, sdr.hemolitic-uremic,necroza tubular ac. post transplant renal, imediat sau n cursul episoadelor de rejet post transfuzie de snge la pacieni cu insucien renal sau n hipervolemie dup intervenii chirurgicale pe tractul genitourinar, traumatism renal pielonefrit, uropatie obstructiv+b.Crohn inltraie leucemic renal b. Droguri, medicamente: cocain, amfetamin, contraceptive orale, ageni simpaticomimetici, phencyclidine corticosteroizi, hormoni adrenocorticotro-pici,Cyclosporina, sirolimus-posttransplant oprire brusc a unui tratament antihiper-tensiv (clonidine,methyldopa, propranolol) intoxicaii cu metale grele: plumb, mercur, cadmium, thallium Intoxicaie cu vitamina D c. Sistem nervos central i sistem nervos autonom Hipertensiune intracranian, encefalit, poliomielit, leziuni fosa posterioar sdr Guillain-Barr , arsuri, disautonomie familial, porrie, sdr Stevens-Johnson d. Diverse obstrucie cronic respiratorie superioar, ECMO, transfuzie de leucocite fracturi de oase lungi, hipercalcemia, dup intervenie pentru Co Ao
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 209 Tabelul 2. Etiologia HTA cronice la copil (adaptat dup17,18,22,24)
a. Cauze renale: Nefropatii cronice: pielonefrit cr., glomerulonefrit cr., hidronefroz displazie renal congenital, hipoplazie segmentar renal (rinichi Ask-Upmark), rinichi polichistic, chist renal solitar nefropatie de reux vezicoureteral, obstrucie ureteral, tumori renale, traumatism renal semne de rejet a unui transplant renal, leziuni renale de iradiere, LES (i alte colagenoze) b. Vascular: coarctaie de aort renovasculare: - boli intrinseci ale arterelor renale (stenoz, displazie bromuscular, tromboz, anevrism, arterit Takayasu, vasculite, neurobromatoz Recklinghausen tip I cu ngustarea intrinsec sau extrinsec lumenului, sdr. Williams Beuren) - compresie extern: tumor Wilms, neuroblastom, feocromocitom, hematom perirenal, broz retroperitoneal cateterism arterial ombilical cu tromboz renal, tromboz ven renal unt arteriovenos c. Endocrine: Hipertiroidism, hiperparatiroidism, sdr Cushing, hiperaldosteronism primar Hiperplazie congenital adrenal (decit de 11-hydroxylase i 17-hydroxylase) Feocromocitom Tumori ale crestei neurale: neuroblastom, ganglioneuroblastom, ganglioneurinom) nefropatie diabetic d. Sistem nervos central: Mase sau hemoragie intracranian Leziuni reziduale dup lezarea creierului, tetraplegia e. HTA esenial: cu hiporeninemie, renin normal sau hiperreninemie Pentru practic de mare utilitate este evocarea etiologiei HTA n funcie de vrst Etiologia HTA secundare la copil n funcie de vrst 0-1 lun: tromboz arter sau ven renal, stenoz arter renal, coarctaie de Ao i mai rar displazie bronhopulmonar, canalul arterial patent sau hemoragia intraventricular 1-12 luni: Co Ao, boli renovasculare (stenoz arter renal), boli renale paren-chimatoase (glomerulonefrite, pielonefrit, uropatie obstructiv, nefropatia de reux, SHU) 1-6 ani: boli renale parenchimatoase, boli renovasculare, Co Ao, rar cauze endocrine (feocromocitom, sdr. Cushing, hiperaldosteronism, hiperplazie congenital a glandei suprarenale etc.) sau HTA esenial 6-12 ani: boli renale parenchimatoase, boli renovasculare, hipertensiune esenial, mai rar coarctaia de Ao, cauze endocrine sau iatrogene (antiinamatoare non steroi-diene, amfetamina, medicamente antiast-matice, corticosteroizi, eritropoetin, ciclo-sporin, contraceptive orale, antibiotice nefrotoxice, cocain etc.) 12-18 ani: HTA esenial, cauze iatrogene boli parenchimatoase renale i mai rar boli renovasculare, cauze endocriniene sau coarctaia de Ao
Activitatea sportiv la copilul i adolescentul cu HTA

Creterea important a valorilor presiunii sanguine n cursul unor eforturi zice marcate poate induce producerea de accidente cerebrovasculare severe, iar modicrile presiunii sanguine depind n mare msur de tipul de efort zic: efortul dinamic induce o cretere marcat a frecvenei, debitului pe btaie i implicit a debitului cardiac creterea presiunii sistolice. Aceste modicri au drept rezultat o cretere moderat a presiunii arteriale medii concomitent cu o scdere a rezistenei vasculare periferice efortul static induce ns doar o uoar cretere a frecvenei i debitului cardiac, cu un debit pe btaie staionar iar modicrile rezistenei vasculare periferice sunt reduse Aceste modicri antreneaz n schimb o cretere important a presiunii arteriale sistolice, diastolice i ale presiunii arteriale medii, acest model de efort zic ind mai periculos penru copilul hipertensiv n caz c nu se respect indicaiile de prevenie. Principalele activiti sportive nsoite de efort static: activitile de atletism (aruncri), gimnastic, karate, judo, schi nautic, schi coborre, haltere, culturism, ciclism, lupte, decatlon, canotaj, patinaj vitez Dei un sportiv de performan are o adaptabilitate a tonusului vascular mult mai mare, nu trebuie omise investigaiile amnunite care s exclud alte afeciuni cardiovasculare ce pot genera accidente n cazul unor creteri ale valorilor TA n cadrul efortului susinut sau exagerat. Recomandrile Task Force 5 (a 36-a Conferin de la Bethesda 2005)22,25 privitoare la activitatea sportiv a copilului hipertensiv 1. prehipertensiune: poate participa la activiti zice i este indicat schimbarea stilului de via meninerea n aceast categorie, fr nuenare prin msuri non farmacologice, impune investigaie ecocardiograc pentru decelarea HVS (difereniere de cordul sportiv) prezena HVS: se recomand limitarea activitilor sportive competiionale pn la normalizarea valorilor TA prin medicaie antihipertensiv 2. hipertensiune stadiul 1: pot participa la unele activiti competiionale, n absena afectrii organelor int, incluznd aici HVS sau alt afectare cardiac concomitent. Se impune un control riguros al TA msurate la ecare 2-4 luni dar i mai frecvent n funcie de situaie concomitent cu monitorizarea efectelor efortului zic asupra TA dac pacientul are HVS prezent, participarea competiional este limitat pn la normalizarea farmacologic a HTA.
3. HTA stadiul 2 chiar i n absena afectrii organelor int precum HVS participarea competiional este restricionat, n principal pentru efortul i sporturile statice, pn n momentul cnd HTA este controlat prin msuri non farmacologice i farmacologice. Prezena concomitent i a altor afeciuni cardiace restricioneaz n plus activitile sportive, asemenea asociere crescnd de obicei severitatea mbolnvirii. Tratamentul HTA la copilul i adolescentul cu HTA: n general -blocantele nu sunt interzise pentru cele mai multe sporturi, inclusiv fotbalul. Administrarea lor poate totui reduce performanele maxime ceea ce le face mai puin utilizabile la atlei. n asemenea situaii pot utilizai inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sau blocantele de calciu.
Elemente de diagnostic n HTA la copil

Datele prezentate constituie argumente importante n sprijinul ateniei deosebite care trebuie acordat HTA a copilului i n principal diagnosticului su precoce i complet, condiii obligatorii pentru o terapie ecient i reducerea riscului cardiovascular la copil i adolescent. Diagnosticul HTA poate i trebuie s e stabilit att de ctre medicul de familie ct i de ctre medicul specialist pediatru sau neonatolog iar n funcie de complexitatea cazului i a etiologiei evocate pacientul trebuie s benecieze de aportul medicului specialist cardiolog, nefrolog, endocrinolog, etc, implicai n tratamentul afeciunii inductoare a HTA. Diagnosticul HTA la copil presupune msurarea corect a TA i compararea cu valorile normale pentru vrst i sex, conform standardelor actuale. Categoriile de copii la care trebuie msurat TA3,17,22,24: toi copiii cu vrsta peste 3 ani cu ocazia ecrei consultaii medicale sau n urgene la copilul sub 3 ani n caz de: antecedente de prematuritate, ntrziere n creterea intrauterin, prezena de cardiopatii congenitale, infecii urinare recidivante, hematurie, proteinurie, antecedente de afeciuni renale cunoscute sau malformaii urologice, antecedente de boli renale familiale congenitale, boli care asociaz HTA (neurobromatoz etc.), utilizare de medicamente care pot induce creterea TA, prezena de semne de hipertensiune intracranian transplant de organe solide sau medular etc. Anamneza: prezena unor factori de risc cardiovascular familiali: afectare coronarian, accidente cerebro-vasculare, boal vascular periferic ocluziv;
hipercolesterolemie; HDL colesterolul < 40 mg%; fumat; diabet zaharat; sedentarism anamnez familial: HTA esenial, boli renale familiale sau ereditare: boala polichistic renal, cistinuria etc. antecedentele personale ale copilului: cateterizarea arterei ombilicale n perioada neonatal sau bronhodisplazia pulmonar, prezena de palpitaii, cefalee, transpiraii excesive (exces de catecolamine), antecedente de nefropatii parenchimatoase, nefropatie obstructiv sau infecii urinare recidivante, utilizarea unor medicamente care pot induce HTA, fumatul, etc. Examenul zic A. examenul clinic complet, fr a se omite palparea pulsului la nivelul arterelor femurale i cercetarea diferenelor tensionale ntre membrele superioare i inferioare (n coarctaia de Ao), sau a unor suuri n regiunea lombar sau abdominal (renovascular) etc. Este necesar i calcularea indicelui de mas corporal, obezitate ind deseori asociat cu HTA. B. corectitudinea msurrii TA: este preferat metoda asculttorie. n cazul metodei oscilometrice, n cazul valorilor TA peste percentilul 90 se va recurge tot la metoda asculttorie. Utilizarea sngomanometrului cu mercur: gold standard. Msurarea TA trebuie efectuat la braul drept, pacientul aezat, dup 3-5 minute de repaus. Maneta aparatului de tensiune trebuie s acopere 40% to 50% din circumferina braului (sau din lungimea braului). Ex.: nn i prematur=maneta aparat 4/ 8cm, sugar= 6/12 cm; copil mare=9/18 cm. n funcie de posibilitatea msurrii n cele mai bune condiii a TA se pot efectua 1-3 determinri, lund n consideraie datele de la determinarea cea mai corect. Repetarea determinrii i la sfritul consultaiei, poate util pentru ncadrarea n HTA halate albe. Dup Park22 cu ocazia ecrui examen msurarea TA trebuie s e repetat cel puin de 2 ori i s nu existe o diferen mai mare de 5 mm Hg ntre valorile obinute, situaie n care grupul de 2 determinri se repet pn la 2 determinri succesive sunt similare. Valorile TA sistolice i diastolice ale pacientului obinute cu ocazia a trei determinri consecutive se raporteaz la valorile normale n funcie de sex, vrst i talie n funcie de percentili. n cazul ncadrrii valorilor TA sistolice i diastolice ale pacientului n percentili diferii, se iau n considerare valorile cele mai mari. Atunci cnd valorile ridicate ale TA sunt decelate n ocazii separate i HTA bluze albe este exclus prin obinerea de valori normale ale TA n afara cabinetului, diagnosticul de HTA este conrmat i este necesar evaluarea pacientului prin anamnez, examen clinic i teste de laborator i paraclinice pentru stabilirea
etiologiei (esenial sau secundar), a comorbiditilor i a afectrii unor organe int. Variaiile mari ale presiunii sanguine la copil, uctuaiile normale diurne, cele datorate activitii zice, stresului emoional, i numeroi ali factori induc deseori diculti n diagnosticul precoce a HTA i stabilirea gradului de severitate. Evaluarea ambulatorie a presiunii arteriale (ABPM), larg utilizat la adult s-a dovedit a o metod abil i bine tolerat i de ctre copil, cu utilizare mai ales n stadiile de prehipertensiune i HTA st I. Utilizarea ABPM n diagnosticul i monitorizarea HTA la copil23: conrmarea HTA identicarea HTA bluze albe i HTA mascat (gold standard pentru evaluarea acestora) evaluarea ABPM de rutin: valori mai crescute ale TA diastolice dimineaa i ale TA sistolice n cursul nopii la copiii cu HTA secundar fa de HTA primitiv: argument pentru identicarea formei secundare sau cu afectarea organelor int indus de HTA la copiii cu prehipertensiune: straticarea riscului de afectare a organelor int prin variabilitatea mare a presiunii arteriale, mai ales la cei cu antecedente familiale de HTA identicarea riscului cardiovascular la adolescenii cu obezitate i sindrom metabolic aprecierea severitii i persistenei valorilor mult crescute ale TA evaluarea ecacitii terapiei antihipertensive i a HTA rezistente la terapie evaluarea semnelor clinice care pot atribuite hipotensiunii induse de medicaie evaluarea precis a bolilor cronice pediatrice asociate cu HTA Stabilirea diagnosticul de HTA necesit continuarea evalurii pentru identicarea cauzei i ncadrarea n cele dou forme: HTA secundar sau HTA primitiv, esenial. HTA secundar, este prezent cel mai frecvent la copilul de vrsta mic sau n formele cu valori ale TA mult crescute la adolescent, simptome frecvente: iritabilitate, anomalii de comportament, paralizie facial, cefalee, convulsii, valorile TA foarte mult crescute, afectare precoce de organe int. Pentru precizarea etiologiei sunt necesare investigaii suplimentare. Formele mai puin severe de HTA, mai ales la copilul mare i adolescent se ncadreaz cel mai adesea n HTA esenial i nu necesit totdeauna o evaluare extensiv dac forma primitiv este suspectat pe baza examenului clinic. Deseori adolescentul este asimptomatic, valorile TA sunt la limit sau crescut moderat iar afectarea organelor int este tardiv.
Investigaii de laborator curente i de specialitate: hemoleucogram, examen de urin, urocultur; uree sanguin, creatininemie, uricemie. ionograma sanguin; calcemie, fosfatemie, fosfataza alcalin; glicemie; ecograe renal ecocardiograe, urograe i.v. / cistograe. Alte investigaii speciale: prol lipidic: trigliceride, colesterol; activitatea reninic plasmatic T4 i TSH; catecolamine urinare; aldosteronul seric corticosteroizi plasmatici i urinari; eco Doppler artere renale; scintigrae renal; arteriograe renal; alte investigaii imagistice pentru situaii particulare: abdominal/pelvin / cranian (CT, RMN); scan cu metaiodobenzguanidine (MIBG) pentru suprarenale (feocromocitom); polisomnograe: identicarea tulburrilor de somn n relaie cu HTA n cadrul evalurii HTA la copil se impune i evidenierea4: comorbiditile asociate HTA eseniale: la adolescent peste 30% dintre cei cu IMC > percentilul 95 au HTA esenial. HTA i obezitatea sunt incluse n sdr de insulinorezisten (hipertrigliceridemie, valori sczute ale HDL colesterolul, obezitate troncular, hiperinsuline-mie) = factor major de risc cardiovascular obligatorie investigarea pentru intoleran la glucoz sau chiar diabet. afectarea organelor int: a. vase (creterea grosimii intima-media vasculare, investigat la nivel carotidian, anomalii ale complianei vasculare); b. ochi (modicri Ex.FO, retinopatie); c. rinichi (microalbuminurie, alterarea ltrrii glomerulare); d. cardiac (HVS, creterea indicelui de mas ventricular stg, disfuncie diastolic a VS: incidena crescut i severitatea modicrilor efectuarea ex.ecocardiograc precoce dup diagnosticul HTA i ulterior monitorizarea leziunilor)
Etape n diagnosticul HTA: Anamneza + examenul clinic: prima evideniere a valorilor tensionale crescute Hipertensiune cu debut acut = valori tensionale mult crescute hipertensiune malign urgen hipertensiv : encefalopatie hipertensiv; modicri Ex. FO; insucien cardiac congestiv edem pulmonar acut; paralizie facial Ingestie de medicamente diferen valori TA membre superioare / m. inferioare = coarctaie de aort (ecocardiograe) Anamneza + examenul clinic: conrmare de 3 ori a valorilor crescute ale TA = HTA stadializare n funcie de severitate stabilirea etiologiei HTA: Investigaii de laborator curente: 75-80% din HTA secundar la copil: etiologie renal: hemoleucogram: anemia: boala renal cronic / anemie hemolitic, microangiopatic-SHU uree sanguin / creatininemie / uricemie: boal parenchimatoas renal / afectare renal secundar HTA ionograma sanguin: hipokaliemie n hiperaldosteronism, hiperkaliemie + hiponatremie (boala renal cr.); calcemie, fosfatemie, fosfataza alcalinosteodistroe renal din IRC examen de urin, urocultur: pielonefrit cronic glicemie ecograe renal ecocardiograe urograe i.v. / cistograe Alte investigaii pentru alte etiologii mai rare ale HTA: prol lipidic:trigliceride, colesterol activitatea reninic plasmatic T4 i TSH catecolamine urinare aldosteronul seric corticosteroizi plasmatici i urinari Doppler artere renale scintigrae renal arteriograe renal alte investigaii imagistice pentru situaii particulare: abdominal /pelvin / cranian (CT, RMN), scan cu metaiodobenzguanidine (MIBG) pentru suprarenale (feocromocitom)
polisomnograe: identicarea tulburrilor de somn n relaie cu HTA Rezultatele investigaiilor: date patologice: HTA secundar date normale: HTA esenial Investigarea afectrii organelor int (precoce n cadrul evalurii): Ex. FO; EKG, radiograe toracic (aspect cord), ecocardiograe (HVS), grosimea intima-media carotidian): absena afectrii organelor int, HTA st I, copil peste 10 ani, antecedente familiale +, factori de risc cardiovascular +, cel mai adesea rspuns favorabil la terapie: HTA esenial afectare important organe int, HTA moderat/sever: cel mai frecvent HTA secundar.
Hipertensiunea arterial la nou nscut

Date generale
Normal valorile presiunii sanguine variaz cu vrsta gestaional i greutatea la natere, ele crescnd cu 1-2 mm Hg/sptmn n primele 4 saptmni de via27,28. n primele 5 zile de via creterea TA sistolice i diastolice este de 2,2-2,7 mmHg/zi, respective pentru TA diastolic cu 1,6-2 mmHg/zi. Dup aceast perioad creterile sunt cu valori mai reduse, de 0,24-0,27 mmHg/zi i respectiv de 0-0,15 mmHg/zi pentru TA sistolic i TA diastolic27,30. HTA nu este diagnosticat curent n perioada de nou nscut ceea ce explic valorile diferite din literatur. Incidena HTA la nou nscut apreciat n funcie de externrile din TI neonatal apreciaz incidena HTA din aceste servicii ntre 0,7% pn la 2,0%28,29. Incidena HTA la nou nscut n SUA: 0,2-3% sau 0,81% (dup Singh 1992, citat27,28). - 9% din cei cateterizai arterial ombilical dezvolt HTA - 2,6% din nou nscuii externai din terapie intensiv neonatal (Friedman i Hustead (citai de26), mai frecvent la cei cu scor Apgar mic la natere i internare mai prelungit n TI neonatal. Nou nscuii cu greutate mic la natere au risc mai crescut de a dezvolta HTA. ntr-un studiu efectuat asupra a 2699 nou nscui n Australia Flynn JT28 a demonstrat o inciden a HTA de 1.3%28. ntre factorii determinani ai apariiei HTA la aceast vrst au fost citai terapia cu steroizi antenatal,cateterizarea arterei ombilicale, insuciena renal postnatal, hipertensiunea matern, canalul arterial patent i tratamentul cu indometacin, boala pulmonar cronic.
Deniia HTA unanim acceptat, de apreciere a valorilor tensionale n funcie de valorile TA la percentilul 95 pentru vrst, talie, sex este mai dicil de aplicat pentru nou nscut, date ind dicultile de msurare corect la aceast vrst, ct i unele diferene ntre valorile considerate normale de ctre diferii autori: NW Newborn Clinical Guideline-Hypertension:-valori maxime normale pentru TA sistolic la nn la termen: ziua 1 = 96 mmHg, ziua 4 = 95 mmHg, zilele 8-30 = 104 mmHg i la 6 sptmni = 113 mmHg dup Adelman RD, 1978 i Task Force on Blood Pressure Control in children (1987) la nou nscut la termen: TA > 100/70mmHg i prematur TA > 90/60mmHg (citai de26,30) dup Avery29: la nou-nscutul la termen se consider HTA la valori > 90/60 mmHg i prematuri: TA > 80/40 mmHg Flynn J.,200828, Friedman i Hustead, 1987 (citai26): la nou nscut TA crete cu vrsta gestaional i greutatea la natere i se consider HTA la valori ale TA sistolice > 112 mmHg la 3 determinri n timp de 6 sptmni. dup Rudolph, 2002 (citat de26), valorile maxime normale pentru TA sistolic la nou nscut sunt: - 0-7 zile < 96 mmHg; - 8-30 zile < 104 mmHg Din acest motiv se accept n mod convenional drept HTA la nou nscut valorile presiunii sanguine superioare la 90 mmHg pentru TA sistolic i 60 mmHg pentru TA diastolic la noul nscut la termen i respectiv 80 mmHg i 50 mmHg pentru noul nscut prematur29 sau dac tensiunea arterial medie este > 76/52 mmHg n ziua a 4-a de via i > 94/68 la 1 an27-29. Dei numrul nou nscuilor cu HTA este relativ redus, este necesar un screening al TA i apoi o monitorizare la cei internai n NICU, mai ales n cazul unei evoluii mai severe. Dupuis recomand urmrirea n primii 2 ani de via, prognosticul HTA neonatale ind n general bun. Msurare TA la nou nscut: cateter arterial ombilical sau radial: preferabil, valorile ind cele mai corecte; cel mai des oscilometric (preferabil aparate automate) cu tensiometre cu manet de dimensiuni adecvate n general la membrul superior drept. n cazul suspectrii CoAo: msurarea TA la cele 4 membre; sngomanometrie Doppler.
Etiologia HTA la nou nscut: HTA este totdeauna secundar, afectarea renal ind de departe cea mai frecvent cauz
I. Boli renovasculare: cele mai frecvente tromboza arterial renal (ce poate afecta i Ao): situaia cea mai frecvent n NICU Neal, 1972: asociere ntre utilizarea cateterului ombilical i tromboembolism: prin aortograe la ridicarea cateterului ombilical sau necroptic: formare de trombui pn la 81% dintre aceti n.n., chiar n cazul cnd soluiile perfuzate conineau 0,2-1 u heparin ml. Riscul de apariie a trombilor crete cu durata meninerii cateterului arterial ombilical, pe termen lung sechelele sunt reduse. Trombuii n arterele renale pot produce infarcte i creterea eliberrii de renin tromboza de ven renal stenoza arterei renale prin displazie bromuscular alte anomalii: calcicarea idiopatic a arterei renale, stenoza arterei renale (rubeol matern) compresia uneia sau ambele artere renale prin tumori, hidronefroz, alte mase abdominale coarctaia aortei abdominale II. Boli renale parenchimatoase congenitale sau dobndite: boal polichistic renal autosomal dominant sau recesiv) boal multichistic displazic renal unilateral: mai rar Uropatii obstructive: pot da HTA chiar i n absena compresiei arteriale renale: - obstrucia congenital a jonciunii ureteropielice sau obstrucie ureteral prin mase intra-abdominale. tubulonecroz acut sever nefrit interstiial necroz cortical renal SHU (sindrom hemolitic uremic): rar n perioada neonatal: HTA sever decil de controlat III. Cauze extrarenale: bronhodisplazia pulmonar (asocierea descris n 1984 de Abman). Incidena HTA: 43% fa de 4,5% la cei ce nu au bronhodisplazie, 50% din cazuri nu au manifestri clinice specice ceea ce indic necesitatea monitorizrii sistematice a TA. De asemenea, incidena HTA e dubl la nou nscui cu greutate mic la natere i bronhodisplazie iar HTA se
coreleaz cu severitatea bolii pulmonare (Alagappan, 1998). Uneori HTA se manifest dup externarea din TI cauze cardiovasculare: - coarctaia aortei toracice - cauz major de HTA la nou nscut, putnd induce n formele severe chiar I.Cd: necesitatea interveniei chiar la nou nscut: repararea tardiv poate duce la HTA persistent. - hipoplazia Ao, ntreruperea arcului aortic, - tromboz aortic distal n caz de cateter ombilical - suprancrcare cu uide cauze endocrinologice: hiperaldosteronism, hipertiroidism, hiperplazie adrenal congenital, hemoragie n suprarenal, hiperparatiroidism, hipercalcemie cauze iatrogene: dexamethasone, aminolina, cofeina, doze mari de adrenergice, utilizare prelungtit de pancuroninm bromide, picturi oftalmice cu phenylephrin, intoxicaia cu vitamina D, utilizare matern de heroin sau cocain (afectarea dezvoltrii renale a nou nscutului sau sindrom de oprire brutal a drogului) cauze neurologice: durerea, hipertensiunea intracranian, convulsii (acestea pot induse de HTA sever), hematom subdural, tumori ale crestei neurale (feocromocitom, neuroblastom) Tumori renale: tumora Wilms, nefromul mezoblastic
IV. Cauze diverse: nchiderea unui defect al peretelui abdominal (omfalocel) ECMO asxie la natere alimentaia parenteral total
Manifestri clinice: adeseori absente n numeroase cazuri: descoperirea HTA realizndu-se n cursul monitorizrii funciilor vitale n NICU
Insucien cardiac oc cardiogenic amenintor de via n HTA fr debut acut: deseori manifestri nespecice: diculti alimentare, tahipnee neexplicat, apnee, letargie, iritabilitate, convulsii Trebuie totdeauna avute n vedere unele antecedente ale nou nscutului: expunere perinatal: cateterizare ombilical, medicaia administrat.
Examenul clinic general mai poate evidenia dismori n sindroame genetice, sau anomalii ale organelor genitale externe ca n hiperplazie adrenal congenital.
Investigaii paraclinice:
pentru boli parenchimatoase renale: ionogram, uree, creatinin, echilibrul acidobazic, ex. urin determinarea valorilor ARP: greu de interpretat la nou nscut avnd n vedere c normal sunt valori mai crescute iar aminolina deseori utilizat n NICU crete aceste valori Radiograe radiotoracic n caz de I.Cd. sau prezena de suuri Cd: modicri n CoAo Ecograa abdominal: prezena de trombi arteriali renali sau Ao, anomalii anatomice renale, tumori abdominale, suprarenale Studiul uxului renal prin ecograe Doppler urograe I.V. angiograe renal n HTA sever i suspiciune de stenoz de arter renal: scintigrae renal: foarte rar, nivelul seric al aldosteronului i cortizolului valorile tiroxinei i TSH screening toxicologic-n situaii speciale, pe baza datelor de anamnez catecolaminele urinare ecocardiograe: evideniere Co Ao, leziuni arc Ao, cardiomiopatie hipertroc hipertensiv
Tratament:
corecia cauzelor iatrogene (suprancrcarea de volum, durere, medicaie vasoactiv) n IRA cu HTA: controlul uidelor i electroliilor, dializ Tromboza arterial renal acut: heparin, terapie brinolitic, chirurgienefrectomia rezervat unei HTA ce nu poate controlat. Cel mai des HTA dispare pn la 2 ani. n HTA sever i susinut: dac controlul volumului circulant nu e sucient: tratament medicamentos: diureticele nu sunt totdeauna utile (J.J.Pomerance 1993, citat de29), dei n unele cazuri pot ameliora i funcia pulmonar, Flynn27,28. inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt deosebit de ecace n HTA din tromboza renal i n HTA renovascular (enalapril i.v.-trebuie administrat cu pruden deoarece poate produce o hipotensiune prelungit i IRA oliguric).
Corecia brutal a unei HTA severe poate duce la scderea uxului sanguin cerebral (pericol de ischemie cerebral i hemoragii-la prematuri) i a uxului sanguin renal: cel mai bine administrarea de medicaiei antihipertensive n perfuzie i.v. (se poate crete sau scdea ritmul perfuziei n funcie de valorile TA). Tratamentul medicamentos antihipertensiv la nou nscut: HTA sever: perfuzie i.v.:nitroprusiat de Na, labetalol, esmolol, nicardipine (blocant de Ca din grupa dehydropiridinelor, chiar mai util ca nitroprusiatul de Na; necesit monitorizare a TA la 10-15 min) HTA moderat la care calea oral nu este posibil: administrare i.v. intermitent: labetalol, enalapril HTA de severitate redus sau nou nscui la care HTA sever a fost controlat prin medicaie injectabil i necesit terapie de durat pentru meninerea unor valori normale ale TA: medicaie oral: de elecie la n.n. este captoprilul, avnd n vedere ca dozele pentru prematuri s e mai mici dect cele de la sugar-asociind la nevoie i un diuretic. Necesit monitorizare a valorilor creatininemiei i ale kaliemiei. n unele cazuri pot utile hidralazina, minoxidil, isradipine (blocant de Ca util att n HTA acut ct i cronic). Beta blocantele nu trebuie utilizate pe termen lung, n locul lor pot utile diureticele. Nifedipina: nu pe termen lung: poate da hipotensiune brutal. Dozajul i indicaiile medicaiei antihipertensive la nou nscut sunt prezentate n Tabelele 3 i 4 (dup Rudolph, Flynn, Pomerance23,26,28,29). Nou nscuii cu HTA necesit monitorizare a valorilor TA i la domiciliu, mai ales cei cu bronhodisplazie bronhopulmonar sau care au avut complicaii n cursul spitalizrii n NICU pentru depistarea apariiei ulterioare a HTA. Consultul cardiologic este necesar pentru evaluarea ecocardiograc a cordului hipertensiv sau pentru evaluarea i tratamentul I.Cd. Tratament chirurgical: rareori necesar: CoAo, tumori, obstrucie ureteral, boal chistic unilateral (nefrectomie). Stenoza arterei renale poate benecia de intervenie mai trziu. Prognostic ndeprtat: n general bun: - dispare n timp la cei cu catetere arteriale ombilicale; necesit monitorizare a TA i la domiciliu, mai ales la terapie antihipertensiv de lung durat - rar persist la sugar: rinichiul polichistic congenital, cei cu intervenie chirurgical pentru stenoz arterial renal sau CoAo (pericol restenozare).
Tabelul 3. Medicaie antihipertensiv cu administrare intravenoas n HTA la nou nscut i copil4,26-28,30

Medicament Mecanism de aciune Medicamente cel mai frecvent utilizate Diazoxide Vasodilatator arteriolar Doza
Enalaprilat
Esmolol
Hidralazina
Labetalol
Nicardipine Nitroprusiat de Na
5 mg/kg/doz rapid IV n bolus Durata aciunii nu poate prevzut Uneori poate induce hipotensiune arterial sever Inhibitor enzim de conversie nou nscut: 15 5 mcg/kg/doz IV n bolus a angiotensinei administrare n 5-10 min la 8 ore Copil: 0.050.1 mg/kg /doz pn la 1.25 mg/doz IV bolus Beta-blocant nou nscut: 100-300 mcg/kg/min p.iv, copil: 100500 mcg/kg per min piv, aciunea de foarte scurt durat Vasodilatator arteriolar 0.15-0.6 mg/kg/doz n bolus iv: poate : administrat la 6 ore i i.m; 0.75-5 mcg/kg/min n p.i.v, Efect advers: tahicardie reex Alfa i beta blocant 0.2-1 mg/kg/doz(maximum 40 mg) n bolus i.v.,: 0.25-3 mg/kg/or p.i.v Contraindicaii relative: insucien Cd, astm bronic Blocant al canalelor de Ca 1-3 mcg/kg/min p.i.v.Efect advers:tahicardie reex Vasodilatator arteriolar i 0.5-10 mcg/kg/min p.i.v.Dozele mari: doar venos pentru perioade scurte cu monitorizarea TA Efecte adverse: administrarea prelungit peste 72 ore sau insucien renal acut concomitent: toxicitate prin tiocianai
Tabelul 4. Medicaie antihipertensiv cu administrare oral n HTA la nou nscut i copil4,22,24,28,30

Medicament Doza Inhibitori enzim de conversie a angiotensinei Captopril 0.01-0.5 mg/kg/doz la sugarul < 6 luni; copil iniial: 0.30.5 mg/ kg/doz Maximum: nu se depesc 6 mg/kg/zi n 3 prize Benazepril Iniial: 0.2 mg/kg pe zi 10 mg/zi Maximum: 0.6 mg/kg /zi pn la 40 mg/zi/n 4 prize Enalapril Iniial: 0.08 mg/kg /zi pn la 5 mg/zi Maximum: 0.6 mg/kg /zi pn la 40 mg/zi n 2-4 prize Fosinopril copil .> 50 kg: Iniial: 510 mg/zi, Maximum: 40 mg/zi n 4 prize Lisinopril Iniial: 0.07 mg/kg /zi pn la 5 mg/zi; Maximum: 0.6 mg/kg /zi pn la 40 mg/zi n 4 prize Quinapril Iniial: 510 mg/zi;

Maximum: 80 mg/zi n 4 prize Blocani receptori angiotensin Irbesartan copil 612 years: 75150 mg/zi; > 13 years: 150300 mg/zi n 4 prize Losartan Iniial: 0.7 mg/kg /zi pn la 50 mg/zi Maximum: 1.4 mg/kg /zi pn la 100 mg/zi n 4 prize Agonist central adrenergic Clonidina nou nscut :0.05-0.1mg/doz Efecte adverse: uscciunea gurii Copil > 12 ani Iniial: 0.2 mg/zi Maximum: 2.4 mg/zi n 2 prize Pericol de rebound a HTA n cazul opririi brute i blocant Labetalol la nou nscut:0,5-4 mg/kg/zi n 2-3 prize.Necesit monitorizarea frecvenei cardiace. Contraindicat n bronhodisplazia pulmonar Copil: 13 mg/kg/zi; Maximum: 1012 mg/kg pn la 1200 mg/ zi/2 prize -Blocante Atenolol Iniial: 0.51 mg/kg /zi Maximum: 2 mg/kg /zi pn la 100 mg/zi n 2-4 prize Bisoprolol Iniial: 2.5 mg/zi Maximum: 10 mg/zi n 4 prize Metoprolol Iniial: 12 mg/kg/ zi Maximum: 6 mg/kg /zi pn la 200 mg/zi n 2 prize Propranolol La nou nscut: 0.5-3mg/kg/zi/ n 3 prize Dozele, chiar mai mari depind de importana bradicardiei care apare. Contraindicat n bronhodisplazia pulmonar Copil: Iniial: 12 mg/kg / zi Maximum: 4 mg/kg /zi pn la 640 mg/ zi n 2-3 prize Vasodilatator arteriolar Hidralazina nou nscut: 0.25-1mg/kg/doz cu maximum 7,5mg/ kg /zi n 2-3 prize. Copil: Iniial: 0.75 mg/kg/zi, Maximum: 7.5 mg/kg/zi pn la 200 mg/zi Efecte adverse: tahicardie, retenie de uide, sindrom lupus-like Minoxidil nou nscut : 0.1-0.2 mg/kg/doz pn la 0,75mg/kg/zi Copil < 12 ani: Iniial: 0.2 mg/kg/zi; Maximum: 50 mg//zi Copil > 12 ani: Iniial: 5 mg/zi; Maximum:100 mg/zi n 1-3 prize Cel mai puternic vasodilatator oral, inclusiv n formele refractare de HTA Blocante canale de Ca Isradipine Nou nscut: 0.05-0.15mg/kg/doz; Maximum 0,8 mg/ kg/ zi/4 prize Copil: iniial: 0.150.2 mg/kg / zi Maximum: 0.8 mg/kg /zi pn la 20 mg/ zi n 2-3 prize Amlodipine Copii 617 ani : 2.55 mg odat pe zi. Poate induce HTA brutal Felodipine Iniial: 2.5 mg/ zi Maximum: 10 mg//zi o dat/ zi Nifedipine (cu eliberare pre- Iniial: 0.250.5 mg/kg / zi; lungit) Maximum: 3 mg/kg /zi pn la 120 mg/zi n 2-4 prize

Diuretice *Spironolactona
*Hidroclorotiazida
*Furosemid
Chlorthalidone Triamterene Amiloride Antagoniti alfa periferici Doxazosin Prazosin Terazosin
1-3 mg/kg/zi/2 prize.pn la maximum 100 mg/zi Necesit monitorizare valori electrolii. Aciunea maxim apare la cteva zile Iniial: 1 mg/kg /zi; Maximum: 3 mg/kg /zi pn la 50 mg/zi/ 2 prize. Efecte adverse: hipokaliemie, hiperuricemie, hiperglicemie, hipercalciurie nou nscut: 0,5-2mg/Kg/2 prize. Efecte adverse: hipokaliemie, ototoxicitate Copil: Iniial: 0.52.0 mg/kg pe doz, Maximum: 6 mg/kg/zi 12 prize Copil: Iniial: 0.3 mg/kg /zi ; Maximum: 2 mg/kg per d up to 50 mg/ zi ntr-o singur priz Copil: Iniial: 12 mg/kg /zi;Maximum: 34 mg/kg per d/zi pn la 300 mg/ zi n dou prize Copil: Iniial: 0.40.625 mg/kg /zi Maximum: 20 mg/zi ntr-o priz Iniial: 1 mg/zi, Maximum: 4 mg/zi ntr-o priz Iniial: 0.050.1 mg/kg/zi; Maximum: 0.5 mg/kg /zi /zi n 3 prize Iniial: 1 mg/zi ntr-o priz, Maximum: 20 mg/zi
Trebuie precizat c dozele maxime sunt cele pentru adult, aprobate de FDA i nu trebuiesc utilizate curent n practic, ind indicate numai n cazuri bine selecionate i cu o monitorizare continu
Tratamentul HTA la copil

Planul general de tratament la copil i adolescent n funcie de clasicarea HTA2,16,22,24: Normal: valori ale TA < percetilul 90. Controlul valorilor TA: cu ocazia unor examene clinice ulterioare-intervale variabile. Indicaii: se recomand o diet i somn sntos, activitate zic. Prehipertensiune: valori ale TA < percentilul 90 pn la < percentilul 95 sau TA 120/80, chiar dac ele se ncadreaz < percentilul 90 pn la < percentilul 95. Controlul valorilor TA: interval de 6 luni. Indicaii: modicarea stilului de via. Nu este necesar tratament antihipertensiv medicamentos dect n condiii bine precizate: boli renale cronice, diabet zaharat, insucien cardiac, prezena HVS secundar. HTA stadiul 1: valori ale TA cuprinse ntre percentilii 95 i 99 + 5 mm Hg. Controlul TA: la 1-2 sptmni sau i mai precoce dac pacientul este simptomatic.
Valorile TA persistent crescute la dou determinri suplimentare: pacientul este sigur hipertensiv, necesit evaluarea HTA i iniierea tratamentului cel mult n termen de 1 lun. Tratamentul medicamentos antihipertensiv n funcie de indicaii, cu respectarea condiiilor particulare n funcie de cauz: HTA stadiul 2 valori ale TA HTA > percentilul 99 + 5 mm Hg Controlul TA: evaluare i iniiere tratament n termen de 1 sptmn sau imediat dac pacientul este simptomatic. Tratament antihipertensiv medicamentos: n general sunt necesare mai multe medicamente antihipertensive. Modicarea stilului de via are un rol major n prolaxia instalrii HTA la persoanele cu valori normale ale TA sau n stadiul de prehipertensiune, contribuind ns i n celelalte stadii ale HTA la obinerea controlului. Terapia antihipertensiv trebuie instituit la pacienii cu HTA simptomatici, HTA secundar, HTA cu afectarea organelor int sau unele comorbiditi: diabet zaharat tip I i II sau n cazul neinuenrii HTA prin msuri non farmacologice. Modicarea stilului de via. Nu exist dovezi clare n ce privete ecacitatea metodelor nonfarmacologice pentru scderea TA la copii i adolesceni. Datele a numeroase studii efectuate la adult care au probat ecacitatea schimbrii stilului de via att n formele uoare de HTA ct i cele severe constituie argumente importante n sprijinul unei atitudini asemntoare i la copilul i adolescentul cu HTA. reducerea greutii corporale la copiii obezi Studii pe termen lung: valorile TA sunt corelate pozitiv cu greutatea corporal, nc de la vrsta copilriei. Scderea n greutate reduce i ali factori de risc cardiovasculari cum sunt dislipidemia i rezistena la insulin, precum i rspunsul TA la aportul de sare. Scderea n greutate poate s fac inutil tratamentul medicamentos, dar nu trebuie s opreasc iniierea lui, dac exist i ali factori n patogenia HTA la copil. Cnd obezitatea este greu de controlat, trebuie apelat la ajutorul nutriionistului, psihologului, nu nainte de a elimina orice alte cauze medicale de boal. modicrile cantitative i calitative ale dietei. Indiferent de stadiul HTA ct i n stadiul de prehipertensiune sau la normal se impune respectarea unei diete alimentare sntoase: scderea cantitii de alimente pe mas, scderea consumului de sucuri bogate n zaharuri, a alimentelor cu coninut mare caloric,
mese regulate, cu cantitai sporite de fructe i legume proaspete, reducerea consumului exagerat de sare i a alimentelor bogate n grsimi saturate. reducerea aportului de Na la copil reducerea valorilor TA puin semnicativ la copil (ntre 13 mmHg), dar la adolescent modicrile sunt mai evidente. O scdere din timp a consumului de sare, alturi de controlul aportului caloric, au o importan deosebit i pe termen lung n apariia HTA i obezitii. Recomandri aport adecvat de Na: 1,2 g/zi la 48 ani i 1,5 g/zi la copilul mare i adolescent. Se impune n special la adolesceni, combaterea factorilor predispozani pentru HTA: fumatul, alcoolul, oboseala, stresul psihic, abuzul de cafea, coca-cola, substane psihotrope. creterea activitii zice i combaterea sedentarismului Trebuie monitorizat timpul petrecut cu activiti sedentare, inclusiv jocul pe calculator i TV-ul, scznd progresiv durata acestora sub 2 ore zilnic. Trebuie identicate activitile zice care produc plcere copilului, pentru practicarea lor n mod regulat, pn la durata de 1-2 ore zilnic. Practicarea unor activiti zice de rezisten are efecte benece asupra valorilor tensionale, n schimb exerciiile de for, tness, pot avea efecte nedorite la adolesceni. Tratamentul tulburrilor somnului: sprijinul psihiatrului, psihoterapeutului, medicamentos. Tratamentul de lung durat n HTA cronic la copil depinde de etiologie i severitatea-stadiul afeciunii. n HTA secundar, cea mai frecvent la copil, decelarea precoce a cauzei i tratamentul ecient al acesteia poate reduce necesitatea unei medicaii antihipertensive sau utilizarea unor doze mai reduse. Copiii cu HTA esenial pot iniial tratai cu diuretice sau betablocante mai ales n HTA cu hiperreninemie. n cazul unei eciene mai reduse se poate recurge la asocierea diuretic + blocant de calciu sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei s nlocuiasc beta blocantele. Trebuie precizat i c utilizarea cronic a diureticelor poate induce creterea lipidelor serice sau diselectrolitemii, iar beta blocantele pe lng modicri ale lipidelor serice conduc i la o uoar reducere a toleranei la efort, fapt semnalat la pacienii tratai cu propranolol. Datorit acestor efecte adverse menionate, adeseori terapia antihipertensiv iniial poate iniiat cu inhibitori ai enzimei de conversie, enalaprilul ind as-
tzi preferat captoprilului, i blocante ale canalelor de Ca mai ales la adolescent i n cazul unui stadiu mai avansat a bolii. n cazul unor cazuri de HTA controlate insucient de tratamentul antihipertensiv menionat se recomand ncercarea de combinaii de antihipertensive, cel mai corect utiliznd droguri antihipertensive cu mecanisme de aciune diferite. n acelai timp trebuie s se in cont de compliana tratamentului, uneori dicil de obinut la copil, prin administrarea medicaiei numai n 1-2 prize pe zi, recurgnd cu sprijinul familiei care s supervizeze administrarea. Strnsa relaie medic-pacient-prini poate contribui la compliana terapiei antihipertensive. Coarctaia de aort poate benecia de cateterism intervenional chiar de la vrstele mici n formele severe sau de intervenie chirurgical. Stenoza renal prin displazie bromuscular poate benecia n 50% din cazuri de angioplastie percutan cu balon, e plasare de stent intravascular, autotransplant, sau intervenie chirurgical (Kl), inclusiv nefrectomie. Ne-frectomia se impune i cnd HTA este dicil de controlat iar afectarea renal este unilateral. Pacienii cu HTA secundar tumorilor crestei neurale sau cu valori crescute de cateco-lamine (feocromocitom) necesit rezolvare chirurgical, dar pn la realizarea acesteia pot benecia de blocante alfa adrenergice (phentolamine, phenoxybenzamina hidroclorica), labetalol care este alfa i betablocant, sau betablocante pentru controlul frecvenei cardiace. Criza hipertensiv, consecina unei creteri rapide a TA este nsoit de manifestri neurologice, insucien cardiac sau edem pulmonar, cu urmtoarele forme clinice22,24,26. Encefalopatie hipertensiv: situaia n care valorile TA sistemice depesc limitele autoreglrii uxului sanguin cerebral, rezultnd vasodilataie, ntreruperea barierei snge-creier cu edem cerebral i ischemie, iar clinic cefalee i alterarea strii de contien n grade variate. La copil encefalopatia hipertensiv survine cel mai frecvent prin creterea rapid a valorilor TA, n general la normotensivi, ca n glomerulonefritele acute postinfecioase, i survine mult mai rar la cei cu HTA cronic, dei aici pot valori mult mai ridicate ale TA. Urgena hipertensiv: cretere marcat a TA fr lezare de organe int. Scderea valorilor TA poate realizat att cu tratament parenteral, dar i prin administrare oral. HTA critic (hypertensive emergencies): cretere marcat a TA asociat cu lezare de organe int: cel mai adesea sistem nervos (AVC, convulsii, encefalopatie); cardiovascular (I.Cd.,I.M.,disecie Ao); renal (I.Renal acut). n asemenea situaii se impune un tratament parenteral intensiv n scopul scderii rapide a valorilor TA.
Hipertensiunea malign accelerat nsoit de creteri importante ale TA diastolice i la care se evideniaz edem papilar, hemoragii i exudate la examenul FO. Tratamentul crizei hipertensive urmrete scderea valorilor mult crescute ale TA i terapia complicaiilor, dar cu evitarea scderii prea brute a TA, n general scderea TA - cu maxim 25% n primele 2 ore i apoi scderea gradat pn la valoarea normal n urmtoarele 3-4 zile. Tratamentul cel mai adesea pareanteral, trebuie s e nsoit de monitorizarea TA, a funciilor vitale i de msuri suportive atunci cnd devin necesare. n urgena hipertensiv scderea TA poate realizat cu 1/3 din valoarea iniial n primele 6 ore, cu nc 1/3 n urmatoarele 24-36 ore i cu nc 1/3 n urmtoarele 24-96 ore, la pacienii asimptomatici putnd suciente doar antihipertensive orale (Nifedipina!) Tratamentul intensiv, parenteral (dup22,24,32): poate realizat cu: Labetalol 0,2 to 2 mg/kg/or perfuzia intravenoas diazoxid 1-3 mg/Kg iv n bolus/ nitroprusiat de Na 2-3g /Kg piv la valori mai mici ale TA: hidralazina 0,15 mg /Kg iv sau im cu repetare la 4-6 ore diuretice cu aciune rapid: furosemid 1 mg /Kg iv, repetat meninerea unui echilibru a uidelor: ingestia = diureza + pierderile insensibile tratamentul convulsiilor cu diazepam iv Dup ameliorarea marcat a valorilor TA se poate continua cu antihipertensive orale.
Bibliograe
1. 2. 3. 4. Rebecca Din-Dzietham, Yong Liu, et al., High Blood Pressure Trends in Children and Adolescents in National Surveys, 1963 to 2002 Circulation 2007, 116:1488-1496. Flynn J. T. Pediatric Hypertension: Recent Trends and Accomplishments, Future Challenges American Journal of Hypertension 2008; 21, 6:605612. Flynn J. T. Hypertension in the young: epidemiology, sequelae and therapy Nephrology Dialysis Transplantation 2009 24,2 :370-375 xxx The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004: 111:555-576. Xiaoli Chen, Youfa Wang, Tracking of Blood Pressure From Childhood to Adulthood A Systematic Review and MetaRegression Analysis Circulation 2008;117;31713180; Kivimki M, Lawlor DA, Smith G., et al.,Early socio-economic position and blood pressure in childhood and adulthood: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study Hypertension 2006; 47:3944
5.
6.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 229 7. Srinivasan S.R., Myers L., Berenson G.S. Changes in Metabolic Syndrome Variables Since Childhood in Prehypertensive and Hypertensive Subjects.The Bogalusa Heart Study Hypertension. 2006;48:33-39 Vos LE, Oren A, Uiterwaal C, Gorissen WH, Grobbee DE, Bots ML.Adolescent blood pressure and blood pressure tracking into young adulthood are related to subclinical atherosclerosis: the Atherosclerosis Risk in Young Adults (ARYA) study. Am J Hypertens 2003; 16:549555. Lande MB, Carson NL, et al.Effects of childhood primary hypertension on carotid intima media thickness: a matched controlled study. Hypertension 2006; 48:4044) Paglieri C, Bisbocci D, et al., Arterial hypertension: a cause of cognitive impairment and of vascular dementia. Clin Exp Hypertens 2004; 26:277285.) Ugajin T., ET AL., White-Coat Hypertension as a Risk Factor for the Development of Home Hypertension: The Ohasama Study Arch Intern Med. 2005,165: 1541-1546 Sorof JM, Poffenbarger T, Franco K,Evaluation of white coat hypertension in children: importance of the denitions of normal ambulatory blood pressure and the severity of casual hypertension. Am J Hypertens 2001; 14:855860 Stabouli S, Kotsis V, Toumanidis S, et al. White-coat and masked hypertension in children: association with target-organ damage. Pediatr Nephrol 2005; 20:11511155 Kavey RE, Kveselis DA, Atallah N., White coat hypertension in childhood: evidence for end-organ effect. J Pediatr 2007, 150:491497 Lurbe E, Torro I, Alvarez V,et al.,Prevalence, persistence, and clinical signicance of masked hypertension in youth. Hypertension 2005; 45:493498. Mitsnefes M.Hypertension in Children and AdolescentsPediatr.Clin.N.Am 2006,34: 493-512 Rodriguez-Cruz E.,Ettinger L.M.,Spitzer A., Hypertensionhttp://emedicine. medscape. com/ Pediatrics: Cardiac Disease and Critical Care Medicine/Cardiology,2008 Flynn J.T. Differentiation Between Primary and Secondary Hypertension in Children Using Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Pediatrics 2002,110: 89-93 K.Hellekson Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents Amer.Family Physician 2005, 71, 5:457-461 Pileggi C, Carbone V, et al. Blood pressure and related cardiovascular disease risk factors in 6-18 year-old students in Italy J Paediatr Child Health 2005; 41: 347352 xxx Update on the 1987 Task Force Report on High Blood Pressure in Children and Adolescents: A Working Group Report from the National High Blood Pressure Education Program. Pediatrics 1996: 98:649-658. Park M.,Pediatric Cardiology for Practitioners, 5th ed., Ed. Mosby, 2008 Urbina Elaine, Alpert B., Flynn J. M et all,Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Children and Adolescents: Recommendations for Standard Assessment A Scientic Statement From the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth. Hypertension, 2008,52:433-451 Kliegman R.M., Behrman R., E., Jenson H. B.,Bonita F. Stanton Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed., Ed.Saunders Elsevier Philadelphia, 2007 Kaplan N.M. et al.,Task Force 5: Systemic HypertensionJACC 2005, 45,8:1346-48 Martin JF, et al., Hypertensive crisis prole. Prevalence and clinical presentation. Arq Bras Cardiol. 2004; 83,2:131-6;125-30. Neal Jr, C. R Donn: The Michigan Manual of Neonatal Intensive Care, Chapter 59, Neonatal Hypertension 3rd ed., Hanley and Belfus, 2003
8.
9. 10. 11. 12.
13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.
22. 23.
24. 25. 26. 27.
230 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatric 28. Flynn JT. Neonatal hypertension: diagnosis and management Pediatr Nephrol 2000; 14,4:332-4. 29. Flynn JT. Neonatal Hypertension eMedicine Specialties > Pediatrics: Cardiac Disease and Critical Care Medicine > Neonatology, 4 dec 2008 30. Taeusch: Averys Diseases of the Newborn, 8th ed, 2004 Saunders Elsevier 31. Watkinson M. Hypertension in the newborn baby. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 86:F78-F81 32. Belsha C.W., Pediatric Hypertension in the Emergency DepartmentAnn Emerg Med 2008;51:S21-S23.]
GRUPUL DE LUCRU DE
ECOCARDIOGRAFIE
ROLUL ECOCARDIOGRAFIEI N DECIZIA PRIVIND CONVERSIA ELECTRIC A FIBRILAIEI ATRIALE PERSISTENTE

Drago Cozma*,**, Bogdan A. Popescu***,****, Carmen Ginghin***,****, tefan Iosif Drgulescu*,**
* ** *** **** Institutul de Boli Cardiovasculare Timioara Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C. C. Iliescu Bucureti
Introducere De la brele musculare atriale la brilaia atrial: substrat electroanatomic Principii de tratament n conversia electric a brilaiei atriale persistente Evaluarea ecocardiograc transtoracic iniial Evaluarea ecocardiograc transesofagian Predictori de succes pentru restabilirea i meninerea ritmului sinusal Evaluarea funciei atriului stng dup trecerea n ritm sinusal. Ecocardiograa i utilizarea tratamentului antiaritmic Concluzii
Introducere
Evoluia tehnicilor intervenionale n cardiologia modern se adreseaz n mare msura i atriului stng, prin dezvoltarea tehnicilor de ablaie a brilaiei atriale. Exist un interes crescnd pentru meninerea ritmului sinusal, dei controversa de a trata brilaia atrial prin controlul frecvenei cardiace sau prin conversia la ritm sinusal rmne actual. Fibrilaia atrial (FA) este cea mai comun tulburare de ritm, cu o prevalen n populaia general de aproximativ 1% i o inciden de 0,2% pe an. Att prevalena ct i incidena cresc cu vrsta1. Se estimeaz c exist peste 3,5 milioane de pacieni cu FA n Statele Unite i aproximativ 4,5 milioane n Uniunea European, cazurile noi nregistrate ajungnd la un total de 600.000 pe an. Prezena FA este asociat cu simptome responsabile de deteriorarea calitii vieii, dar mai ales cu morbiditate i mortalitate crescute, n special prin trombembolism sistemic i insucien cardiac2. American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) i European Society of Cardiology (ESC) au creat un comitet pentru stabilirea unor ghiduri de tratament optim al FA3. Clasicarea prezentat mai jos reprezint un consens prin simplitate i relevan clinic:
234 / Grupul de lucru de Ecocardiograe
1. FA - prim diagnostic Se refer la primul episod diagnosticat de FA, simptomatic sau nu, fr posibilitatea de a recunoate episoade anterioare (lipsa documentrii, pacient asimptomatic etc.), sau fr cunotin de durata episodului actual. 2. FA este considerat recurent dup dou sau mai multe episoade: a. Paroxistic, dac aritmia se termin spontan b. Persistent, dac aritmia dureaz mai mult de 7 zile sau dac este terminat prin terapie medicamentoas sau conversie electric. FA la primul diagnostic poate paroxistic sau persistent. 3. FA este considerat permanent atunci cnd electroconversia la ritm sinusal a fost soldat cu eec sau dac electroconversia nu a fost luat n considerare (din motive care in de medicul curant). De asemenea, FA de lung durat (mai mult de un an) poate intra n aceast categorie. n acest capitol vom discuta despre tratamentul prin oc electric extern al FA persistente.
De la brele musculare atriale la brilaia atrial: substrat electroanatomic

Venele pulmonare: consideraii embriologice i electroziologice
O importan deosebit n ziopatologia i tratamentul FA este acordat venelor pulmonare (VP). Astfel, n cursul vieii embrionare, procesul de pliere a tubului cardiac interfer cu prezena n straturile musculare ale VP a esutului excitoconductor, cu proprieti de pacemaker4. Prezena celulelor de tip Purkinje explic observarea de activitate electric n venele pulmonare deconectate prin izolare (prin radiofrecven), iar pe de alt parte ajut la nelegerea rolului de trigger al VP pentru FA. Anatomia tipic a VP este caracterizat prin prezena a 4 ostii cu posibilitatea unor variaii anatomice (trunchiuri comune sau VP supranumerare). Exist o mare variabilitate individual i n extinderea brelor miocardice de la peretele atriului stang (AS) ctre VP, pe o lungime cuprins ntre 1 i 3 cm. Tranziia dintre AS i VP nu este net. Mult vreme s-a considerat c prezena straturilor musculare miocardice n structura pereilor VP are rolul de a regla uxul de snge spre AS. Rolul acestor bre musculare n ziopatologia FA a fost claricat de observaiile experimentale care au artat prezena circuitelor de reintrare i a unor zone de conducere ncetinit cu poteniale fragmentate n regiunea de jonciune AS-VP5.
Anatomia atriului stng

Atriile au o poziie posterioar n relaie cu ventriculii. Spre deosebire de urechiua atriului drept care este triunghiular i cu baza larg, urechiua atriului stng este tubular iar jonciunea atrial este mai ngust, ceea ce explic probabilitatea mai mare a trombozei la acest nivel la pacienii aai n FA. Urechiua atriului stng este situat n direcia rdcinei aortice, avnd raport direct cu VP stng superioar (raport important pentru ecocardiograa transesofagian), n vecintatea arterei coronare drepte, iar vrful ajunge n raport cu trunchiul arterei pulmonare. Intrarea celor 4 vene pulmonare n poriunea posterioar a AS determin un aspect sau o form de pern. Spre deosebire de atriul drept, pereii AS sunt netezi, dar exist o mare variabilitate regional n privina grosimii pereilor AS. Peretele posterior, situat ntre venele pulmonare, este subire (1,5-4,5 mm), n timp ce peretele superior este cel mai gros (3,5-6,5 mm).
Principii de tratament n conversia electric a brilaiei atriale persistente

Conversia electric a FA persistente la ritm sinusal necesit spitalizare, iar indicaia de tratament anticoagulant i antitrombotic este ferm. Obiectivele tratamentului pacientului cu FA persistent sunt: controlul frecvenei cardiace, prevenirea trombembolismul sistemic, i restabilirea ritmului sinusal. Decizia de a ncerca trecerea la ritm sinusal trebuie s ia n considerare posibilitatea recidivei i necesitatea aplicrii unui tratament antiaritmic pentru meninerea ritmului sinusal. Indiferent de strategia aleas, o mare atenie trebuie acordat anticoagulrii corecte, pentru prevenirea evenimentelor embolice. Decizia de a trece la conversia electric a FA persistente n urma unui eec al ncercrii conversiei chimice (prin tratamentul antiaritmic optim) este determinat mai ales de severitatea simptomelor, dar i de evaluarea beneciilor restabilirii i pstrrii ritmului sinusal: evitarea progresiei insucienei cardiace, evitarea emboliei sistemice prin reluarea funciei de pompa a AS, restabilirea secvenialitii atrioventriculare optime. Pacienii asimptomatici sau cu simptome minime pot face obiectul unei analize ecocardiograce atente care s ateste posibilitatea unui beneciu net al restabilirii ritmului sinusal prin electroconversie, inclusiv prin evitarea remodelrii i dilatrii AS (avnd n vedere c dimensiunea AS este predictor independent de evenimente cardiace). Totui n cadrul controversei rhythm control versus rate control, electroconversia (mai ales n cazul pacienilor asimptomatici) nu pare obligatorie de vreme ce pacienii cu toleran bun a tratamentului de control al
frecvenei cardiace n FA nu au avut evenimente/morbi-mortalitate semnicativ diferite de cei din grupul la care s-a restabilit ritmul sinusal6,7. Trebuie ns reinut c aceste studii au nrolat pacieni cu vrst medie naintat (peste 70 ani), cu boli cardiace structurale, care au fost urmrii pe numai civa ani. Datele problemei sunt diferite n cazul pacienilor tineri, care ar benecia cel mai mult de pstrarea ritmului sinusal. Cu ct conversia FA ntrzie, cu att mai dicil este obinerea i/sau meninerea ritmului sinusal. De aceea, se poate specula c electroconversia este necesar ct mai rapid posibil. Electroconversia se realizeaz cu pacientul n anestezie general, a jeun, folosind anestezice de scurt durat care permit recuperare rapid a contienei. Administrarea ocului electric extern se face sincron cu complexul QRS i necesit monitorizare ECG (cel puin o derivaie), monitorizare a tensiunii arteriale i prin puls-oximetrie. Este preferabil utilizarea debrilatoarelor cu und de oc bifazic, avnd o rat de succes pentru obinerea ritmului sinusal mai mare dect cele cu und de oc monofazic. Se pornete de la energie mai mic i se crete treptat. Se admit n general 3 tentative, de aceea este uneori preferabil s se nceap deja cu energii mai mari, pentru a reduce numrul total de ocuri administrate.
Riscuri i complicaii n conversia electric a brilaiei atriale persistente

Principalele riscuri sunt reprezentate de trombembolism i aritmii.
Riscul de trombembolism
Pentru pacienii care nu au urmat tratament anticoagulant, riscul de embolie este de 1 pn la 7 %, evaluarea riscului ind complex. Stabilirea riscului se poate face simplu, pe baza timpului de la instalarea FA, durat mai mare de 48 ore ind n general menionat n ghiduri. Puine scheme sau clasicri de risc ntrunesc unanimitate sau au sucient valoare predictiv. De reinut este scorul CHADS2 care include urmatorii factori: insuciena cardiac (Congestion=C), hipertensiune arterial (Hypertension=H), vrsta (>75 ani)(Age=A), diabet (Diabetes=D), accident vascular cerebral (Stroke=S, acest factor avnd valoare dubl). Cu excepia accidentului vascular cerebral (notat cu 2 puncte), ecare factor este punctat cu 1, pacienii cu punctaj 3 ind considerai la risc crescut i beneciind cel mai mult de tratamentul anticoagulant. De remarcat c nu este acordat scor pentru evaluarea ecocardiograc, iar rolul ecocardiograei n prevenia trombembolismului va discutat mai pe larg n cele ce urmeaz.
Riscul de aritmii
Exist dou categorii de aritmii care pot ntlnite dup oc electric.
n prima categorie, a aritmiilor relativ benigne, intr extrasistole supraventriculare i ventriculare, bradicardia sinusal (mai ales la pacienii tratai cu amiodarona / betablocant), sau pauze sinusale / asistola. Bradicardia sinusal persistent ridic suspiciunea unei boli de nod sinusal, mai ales cnd apare n absena unui tratament medicamentos prealabil cu efect pe activitatea nodului sinusal sau atrioventricular. n cazurile n care se estimeaz un risc major de asistola sau bradicardie semnicativ se poate recurge prolactic la stimulare temporar. n a doua categorie intr aritmii maligne: tahicardia sau brilaia ventricular. Principalele cauze pentru apariia lor sunt: hipopotasemia, intoxicaia digitalic, aplicarea de oc nonsincron. Cardioversia electric este contraindicat n caz de toxicitate digitalic, avnd n vedere riscul de aritmie ventricular dicil de oprit, inclusiv la administrri repetate de oc electric extern bifazic maximal. De remarcat c inclusiv la o valoare normal a digoxinemiei recoltate toxicitatea clinic nu poate exclus. Dei ghidurile nu recomand ntreruperea administrrii digitalei, conversia electric este preferabil n absena tratamentului digitalic, sau cel puin dup excluderea diagnosticului de toxicitate digitalic prin exament subiectiv i obiectiv, plus analiza ECG.
Evaluarea ecocardiograc transtoracic iniial

Ecocardiograa transtoracic standard (ETT) este necesar pentru a identic att cauza FA ct i pentru straticarea riscului trombembolic. Cauze directe de brilaie atrial identicabile ecocardiograc sunt: valvulopatiile (mai ales mitrale), cardiomiopatia hipertroc. Ecocardiograa transtoracic standard aduce informaii importante n ceea ce privete dimensiunile atriului stng i drept, prezena sau nu a hipertroei ventriculare sau a hipertensiunii pulmonare. De asemenea, ETT poate pune n eviden afectri pericardice n relaie cu brilaia atrial persistent (ex: pericardita constrictiv). La o evaluare iniial pot deja identicai o serie de factori de risc embolic: micarea valvelor mitrale sugernd debit redus, viteze Doppler convenional mici, disfuncie sistolic ventricular stng (VS) sever, alterarea sever a cineticii VS cu fracie de ejecie mic, contrast spontan prezent n AS sau VS. Uneori, diagnosticul de tromboza atrial/ventricular poate fcut prin ETT i nu trebuie neglijat nici cutarea plcilor de aterom complexe, instabile, vizibile pe aorta ascendent, care ridic suspiciunea unui risc trombembolic crescut. Valoarea predictiv pentru evenimente embolice a ETT a fost analizat n cteva studii. Astfel, o metaanaliz a 3 trialuri a artat c disfuncia sistolic moderat-sever a VS este un predictor ecocardiograc independent de accident vascular cerebral la pacieni cu FA8,9, n timp de diametrul AS este net inferior ca
valoare predictiva (explicaia ind valoarea redus a diametrului antero-posterior al AS n evaluarea dilatrii AS). Dei ETT este inadecvat pentru identicarea trombozei atriale, este de subliniat c reprezint o tehnic excelent pentru evaluarea dilatrii atriale.
Evaluarea dimensiunilor atriului stng10

Dimensiunile AS se msoar la sfritul sistolei ventriculare (momentul n care sunt maxime). Suprafaa atriului stng se msoar att n inciden apical 4 camere ct i 2 camere. La acest moment, recomandarea n msurarea ariei AS este de excludere a ostiilor venelor pulmonare i a urechiuei stangi. Volumul este un parametru derivat care face apel la msurarea ariei sau dimensiunilor liniare. Imaginea transesofagian nu poate include i nu vizualizeaz n ntregime atriul stng, de aceea nu este recomandat pentru evaluarea dilatrii AS. Exprimarea datelor obinute prin msurtori se face n mod convenional prin indexarea parametrului msurat la suprafaa corporal.
Dimensiuni liniare
Incidenele de msurare a dimensiunilor liniare sunt parasternal (ax lung sau scurt) i apical 4 camere. Msurarea clasic a dimensiunii AS se realizeaz n inciden parasternal ax lung i reprezint dimensiunea antero-posterioar (D1). Convenional msurarea n mod M se face maximal de la marginea anterioar a peretelui posterior al aortei la marginea anterioar a peretelui posterior (postero-inferior, ca i situaie anatomic) al AS. Dei aceast dimensiune este consacrat, validat i larg folosit n practica ecocardiograc, exist numeroase dovezi c reprezint o surs de eroare potenial i poate considerat ca lipsit de acuratee dac este singura msurtoare fcut pentru aprecierea dilatrii AS. Ipoteza c dimensiunile AS cresc proporional sau n aceeai msur cu dimensiunea antero-posterioar este fals. Dilatarea n dimensiunea antero-posterioar este limitat nu numai de spaiul limitat dintre stern i coloana vertebral, ci i de punctele xe reprezentate de jonciunea mitro-aortic (inelul mitral i aortic ind structuri broase, cu proprieti diferite n ceea ce privete intinderea i dilatarea n comparaie cu miocardul AS) sau peretele postero-inferior. Astfel, aprecierea dilatrii trebuie fcut i n axele supero-inferior (D2) i medio-lateral (D3), pentru a realiza o corect denire a dimensiunilor liniare ale AS. Recomandarea de msurare a dimensiunii liniare supero-inferioare este din incidena apical 4 camere. Se msoar dimensiunea maximal longitudinal a atriului stng ntre planul inelului mitral i peretele superior AS (postero-supe-
rior, din punct de vedere anatomic). Dimensiunea medio-lateral se apreciaz n aceeai inciden (apical 4 camere), ntre septul interatrial i peretele lateral al atriului stng.
Suprafaa atriului stng

Suprafaa AS se evalueaz prin planimetrie cu trasarea conturului endocardic, excluznd urechiua stng i venele pulmonare. Aria astfel determinat este un parametru abil, independent de forma geometric rezultat prin dilatare, validat ca msur a dimensiunii AS i folosit n trialuri pentru aprecierea gradului remodelrii AS11. Msurarea suprafeei AS, alturi de aprecierea dilatrii prin atrializarea venelor pulmonare, pot aduce date suplimentare privind probabilitatea apariiei FA. Astfel, ntr-un studiu clinic pe 112 pacieni s-a apreciat c o suprafa AS de 25 cm2, cu remodelare de form (AS de aspect trapezoidal Figura 1) are o valoare predictiv pozitiv de 82% pentru inducerea FA la stimulare atrial pentru detectarea vulnerabilitii la FA12.
Figura 1. Atriul stng trapezoidal la un pacient cu brilaie atrial persistent.
Volumul atriului stng

Aprecierea volumului indexat al AS este deosebit de important, ntruct reect ncrcarea de presiune, i este demonstrat a exprima creterea presiunilor de umplere VS. Remodelarea asimetric a AS este cel mai bine exprimat prin aprecierea volumului, i nu a dimensiunilor liniare. n plus, relaia dintre dilatarea AS i
morbiditatea i mortalitatea cardiovascular este mai puternic pentru volumul AS decat pentru celelalte dimensiuni. Validarea diferitelor formule de calcul a fost fcut prin studii comparative cu tomograa computerizat, ventriculograa biplan de contrast sau rezonana magnetic. Estimarea mai corect a volumului AS se poate face prin formula biplan arie-lungime: 8L/3 (A1xA2), unde L este cea mai scurt dimensiune superoinferioar a AS n 2 sau 4 camere iar A1 i A2 sunt suprafeele maximale msurate n apical 4 i 2 camere (Figura 2). Aceast formul are avantajul c nglobeaz aria AS, care este superioar aprecierii n mod M.
Figura 2. Reprezentare schematic a modului de apreciere a variabilelor care compun formula volumului elipsoidului biplan arie-lungime.
Aprecierea volumului AS se poate face i prin metoda discurilor utiliznd regula Simpson, similar calculului volumelor VS. Volumul ntregului atriu se calculeaz prin sumarea volumelor discurilor care l compun, ceea ce se face automat prin utilizarea unui program de calcul relativ simplu. Estimarea se poate face folosind un singur plan, dar metoda cea mai corect folosete 2 planuri (apical 4 i 2 camere). Ecocardiograa tridimensional13,14, recent introdus n practica cotidian dar nedisponibil pe scar larg, este ateptat cu interes pentru evaluarea precis a volumului AS. Modul specic de achiziie a datelor, valorile normale i validarea metodei sunt nc n dezbatere i nu exist un consens. n sfrit, nu n ultimul rnd, ar trebui discutat forma real a AS, care nu este superpozabil cu forma unei elipse dect n cazul AS de dimensiuni nor-
male. Pornind de la ipoteza c dilatarea AS este asimetric i neuniform pentru c jonciunea mitro-aortic este relativ x i mai greu susceptibil la dilatare i remodelare rapid, exist date care atrag atenia c eroarea de apreciere prin folosirea calculului volumului prin formula elipsei s-ar datora formei care tinde s devin trapezoidal n cazul atriilor dilatate. Astfel, baza AS, peretele posterior i ostiile venelor pulmonare au o tendin marcat la remodelare, AS dilatat avnd n apical 4 camere aspectul unui trapez. Din acest motiv, introducerea unui nou parametru de dimensiune liniar, dimensiunea maxim ntre sept i peretele lateral AS, msurat la nivelul bazei de inserie a venelor pulmonare, poate luat n considerare pentru aprecierea remodelrii AS prin dilatare12. Important, eroarea introdus de folosirea formulei elipsei pare s e cu att mai mare cu ct dilatarea AS este mai mare, adic exact n situaiile cu cea mai mare relevan clinic.
Evaluarea atriului drept

Dei atriul drept poate analizat n variate incidente, evaluarea uzual se face n incidena 4 camere. Evaluarea dimensiunilor liniare este similar evalurii AS n aceeai incidena, respectiv longitudinal i transversal (supero-inferior i medio-lateral). Dei dimensiunile pot varia n funcie de sex nu exist date de referin recomandabile n literatur. De asemenea evaluarea volumetric, dei evident superioar, ofer date limitate, neexistnd standardizare biplan; de aceea volumul este calculat cu formula aria-lungime, cu metoda discurilor, i folosit n puine studii mici. Exist prea puin literatur pentru recomandarea unor valori normale. Totui este de reinut valoarea normal 21 ml/m2 15,16. Evaluarea presiunilor de umplere VS n FA persistent este limitat n primul rnd de absena contraciei AS i variabilitatea ciclului cardiac. Toi parametrii descrii obinuit n evaluarea diastolei17 care includ contracia atrial nu pot aplicai. De asemenea, este de adaugat c dilatarea AS ind mai pregnant n FA, nu poate folosit ca un indicator indirect de presiuni diastolice crescute. Nu exist un parametru ideal pentru evaluarea presiunilor diastolice n brilaia atrial.
Parametrii Doppler convenional: ux Doppler mitral sau vene pulmonare

Pentru pacieni cu fracie de ejecie moderat alterat, timpul de decelerare al undei E (TDE) poate folosit pentru evaluarea presiunilor de umplere. Pentru o valoare TDE <150 ms, acest parametru este dovedit a reproductibil corelat cu presiuni mari i are valoare predictiv pentru evenimente adverse (morbimortalitate)18,19.
Timpul de relaxare izovolumetrica (TRIV) < 65 ms are valoare predictiv pentru presiuni de umplere crescute20. Timpul de decelerare al undei D la nivelul uxului venos pulmonar (n Doppler pulsatil): o valoare mai mare de 220 ms are 100% sensibilitate i specicitate pentru a indica presiuni normale n capilarul pulmonar (cu alte cuvinte presiuni de umplere normale)21. Fracia sistolic a uxului venos pulmonar este denit de raportul integrala timp-vitez al undei S i suma integral timp-vitez a undelor S i D (SF= VTI S/ VTI S + VTI D) (Figura 3). Pentru o valoare < 40% a acestui raport se estimeaz presiuni n capilarul pulmonar > 18 mmHg la pacieni cu disfuncie sistolic VS. Trebuie spus ca obinerea unei inregistrri de calitate a uxului pulmonar este dicil prin ETT, iar parametrii menionai sunt greu de interpretat pentru pacienii cu FE normal.
Figura 3. Flux venos pulmonar: reprezentare schematic (explicatii in text).
Pentru uxul Doppler venos pulmonar, raportul S/D are valori normale >1. Viteza de propagare a uxului n mod M color (Vp) este un parametru care reect relaxarea miocardic i nu este afectat de presarcin. Combinarea Vp cu velocitatea maxima a undei E a uxului transmitral, raportul E/Vp, reprezint un parametru care se coreleaz direct cu presiunile de umplere VS. Astfel, un raport E/Vp < 1,4 indic presiuni de umplere VS normale. Ca limite sunt de menionat acurateea mic pentru Vp n cazul pacienilor cu VS de dimensiuni mici / FE normal, ca i variabilitate intr i interobservator a msurtorilor, mai ales cnd panta de msurat nu este strict liniar. Doppler Tisular: raportul E/E are valoare predictiv superioar fa de parametrii anterior prezentai i poate folosit inclusiv la pacieni cu FE VS
normal. O valoare a raportului E/Eseptal < 8 indic presiuni de umplere VS normale, n timp ce o valoare > 15 indic presiunui umplere VS semnicativ crescute22. Valori ntre 8 i 15 ale acestui parametru impun necesitatea evalurii unor parametri adiionali pentru ncadrarea corect. Datorit faptului c unda E variaz de la ciclu la ciclu cardiac n FA trebuie acordat importan studiului variabilitii undei E. Pacienii cu presiuni de umplere crescute au variabilitate mai mic a undei E dect cei cu presiuni normale. Msurtorile trebuie raportate dup vizionarea a cel puin 10 cicluri cardiace, dar pentru estimarea valorilor se poate face media a 3 cicluri neconsecutive care sunt n media de 10-20% din valoarea RR medie sau un singur ciclu cardiac pentru un RR corespunztor unei frecvene cardiace de 70-80/min22.
Ecocardiograa transesofagian
Evaluarea prin ecocardiograe transesofagian a riscului
Datorit imposibilitii vizualizrii adecvate a urechiuei AS prin ETT, aceasta nu reprezint o metod abil pentru identicarea sau exluderea trombilor atriali23. Ecocardiograa transesofagian (ETE) este fr ndoial metoda de elecie n detectarea trombozei AS i a surselor cardiace de embolie24,25 i permite evaluarea funciei urechiuei AS26, dar nu face parte din investigaiile standard iniiale n evaluarea pacientului cu FA persistent. Diagnosticarea trombozei atriale sau auriculare contraindic ocul electric pentru conversia FA. Din pcate, neidenticarea sau absena unui tromb decelabil la ETE nu exclude un eventual accident embolic n absena terapiei anticoagulante adecvate27. Diagnosticul de tromb (Figura 4 i 5) se pune prin evidenierea unei imagini ecodense n interiorul conturului UAS. Trombul poate greu evideniabil i este necesar a optimiza incidena, contrastul etc astfel nct s poat diagnosticat tromb proaspt n iminena de embolizare prin desprindere spre deosebire de o imagine de vechi / tromb calcicat care nu indic un risc imediat dar care contraindic formal ocul electric. Trebuie reinut posibilitatea de a nu putea vizualiza n ntregime UAS. Evidenierea unui contrast spontan intens i descrierea lui este important poate la fel de mult ca i vizualizarea trombului nsui, pacienii n acest caz ind cu risc crescut de embolie25. Factorii predictivi ce pot asociai cu apariia trombozei atriale n ETE sunt: prezena vitezelor mici la Doppler i a contrastului spontan, denit ca imagine similar fumului de igar n interiorul cavitilor (mai ales n US, foarte pregnant n stenoza mitral). De asemenea nu este de neglijat la ETE diagnosticul de plci de aterom stabile/instabile/calcicate - ateromatoza aortei.
Figura 4. Trombi intraatriali la baza i vrful urechiuii stngi (UAS).
Figura 5. Tromb vechi la vrful urechiuii stngi la pacient cu brilaie atrial persistent anticoagulat ecace.
Evaluarea funciei urechiuei stngi: urechiua stng (US) se evideniaz prin ETE cu sonda la aproximativ 30-40 cm de arcada dentar, la un unghi de aproximativ 40-80 grade n examinarea Multiplan. Funcia US se evalueaz prin: 1. msurarea dimensiunilor -arie / volum (trasarea prin planimetrie direct i calcul automat suprafa/volum); planimetria se realizeaz pentru cea mai mare arie n cursul sistolei VS (Figura 6).
Figura 6. Planimetrie a urechiuii stngi.
2. contractilitatea US: a. evaluarea prin mod M a mobilitii pereilor (similar evalurii prin mod M a fraciei de ejecie VS) (Figura 7);
Figura 7. Mod M efectuat la nivelul vrfului urechiuii stngi pentru aprecierea contractilitii: activitate contractila prezenta.
b. Doppler pulsatil convenional pentru aprecierea vitezelor de ux n interiorul US (velociti de golire) (Figura 8 i 9). Eantionul de volum se plaseaz n interiorul US, la nivelul oriciului de intrare. Vi-
teza de golire se calculeaz fcnd media a cel puin 10 msurtori sistolice/diastolice (sistola- diastola US). Viteze medii mai mici de 20 cm/sec reprezint un predictor semnicativ al riscului de tromboz a US.
Figura 8. Doppler conventional UAS, viteze medii de golire relativ mici (aproximativ 20 cm/ sec).
Figura 9. Doppler convenional UAS, viteze medii de golire normale (aproximativ 40-80 cm/ sec).
c. examinarea prin Doppler tisular a US (Figura 10). Vitezele n Doppler tisular caracterizeaz direct funcia miocardului US i pot oferi informaii suplimentare privind straticarea riscului trombembolic. Se
utilizeaz un eantion de volum de 2,5 mm, plasat la vrful US; n FA velocitile obinute sunt multiple, similar velocitilor de golire n Doppler convenional, dar n TDI aceste viteze caracterizeaz micarea miocardului atrial.
Figura 10. Doppler tisular UAS pentru aprecierea contractilitii parietale.
Electroconversia FA persistente la pacieni care nu au primit anticoagulant - rolul ETE

Dei iniial a existat mult entuziasm n privina conversiei electrice directe, fr anticoagulare prealabil, doar cu control ETE pentru exluderea trombozei, actualmente ocul electric administrat unui pacient neanticoagulat nu este considerat ca ind lipsit de risc27. Pacienii care prezint accidente embolice dup oc electric sunt n majoritatea studiilor dintre cei care nu au primit tratament anticoagulant. Este de remarcat c accidental embolic poate aprea inclusiv la 3-4 sptmni dup conversia electric. Este demonstrat c apariia trombilor sau a contrastului spontan poate avea loc i dup cardioversie, cnd dei pe ECG s-a restabilit ritmul sinusal, funcia mecanic a AS este decitar, contractilitatea AS nereludu-se (stunning atrial)28,29. De aceea este recomandabil anticoagularea intravenoas (cu heparin) sau oral (cu sintrom/trombostop) dup controlul ETE care a atestat lipsa trombozei AS, la pacienii la care se are n vedere conversia electric30. Dac la ETE se detecteaz contrast spontan intens sau trabeculaiile US nu permit excluderea prezenei unui tromb, atunci atitudinea terapeutic trebuie s e similar situaiilor n care s-a diagnosticat un tromb, impunnd o anticoagu-
lare ecace cu durata de 4 sptmni. Dup 4 sptmni de anticoagulare corect, n 50-85% din cazuri se constat dispariia trombilor la ETE, dar nu exist suciente argumente care s oblige la efectuarea dup acest interval a unei noi ETE31,32. Cost-eciena ETE pentru conversia electric precoce este evident prin evitarea spitalizrilor multiple i prin optimizarea tratamentului. Pentru pacienii cu FA persistent cu durat de peste 12 ore a fost demonstrat prin ETE prezena trombozei US la 14% din cazuri cnd durata FA a fost < 3 zile i 27% cnd durata FA a fost > 3 zile33.
Recomandri/ghiduri pentru prevenia trombembolismului la pacieni cu FA persistent n vederea cardioversiei electrice i rolul ETE
Clasa I: 1. pacieni cu durat a FA > 48 ore sau durat necunoscut: anticoagulare cu INR 2,0-3,0 cel puin 3 sptmni nainte de electroconversie, apoi anticoagulare oral cu INR inta ntre 2,0-3,0 timp de 4 sptmni (nivel de eviden B). 2. pacieni cu FA > 48 ore care necesit cardioversie imediat datorit instabilitii hemodinamice: heparina bolus iniial apoi perfuzie continu cu doza ajustabil n funcie de timpul parial de tromboplastin activat (inta: 1,5 2,0 ori mai mare dect valoarea de control); apoi anticoagulare oral cu INR 2,0-3,0 pentru 4 sptmni. Exist date insuciente care s susin folosirea heparinei cu greutate molecular mic (evidena C). 3. pacieni cu FA< 48 ore asociat cu instabilitate hemodinamic: fr iniiere de anticoagulare (evidena C). Clasa IIa: 1. n primele 48 ore dup instalarea FA anticoagularea este necesar la pacienii cu risc (evidena C). 2. ca alternativ la anticoagulare nainte de electroconversia FA este indicat s se fac ETE pentru evidenierea trombozei AS sau US (evidena B). La pacienii fr tromb detectabil este indicat electroconversia dup anticoagulare cu heparina nefracionata n bolus i apoi perfuzie continu (ajustat conform timpului parial de tromboplastin activat: 1,5-2,0 ori mai mare dect valoarea de control), pn la anticoagulare oral INR>2 (cel puin 4 sptmni) (evidena B). Exist date insuciente care s susin folosirea heparinei cu greutate molecular mic (eviden C). La pacieni cu tromb diagnosticat prin ETE: anticoagulare cu INR 2,0-3,0 cel puin 3 sptmni nainte de electroconversie, apoi anticoagulare oral (la INR de 2,0-3,0) timp de cel puin 4 sptmni (evidena C). Preferabil este anticoagularea de lung durat avnd n vedere riscul de trombembolism.
Manning et al au gsit c identicarea prin ETE a pacienilor fr tromb ar putea pune n discuie eventualitatea renunrii la anticoagulare34, dar alte studii27,35 au artat c aceast atitudine este riscant. Nu exist evidene clare c restabilirea ritmului sinusal ar elimina sau reduce semnicativ riscul de trombembolism, n ciuda faptului c se restabilete contracia AS i se amelioreaz funcia sistolic i diastolic a VS. Este de reinut c n multe cazuri exist o disfuncie tranzitorie a funciei contractile a AS i a US36,37. Revenirea funciei contractile poate dura cteva sptmni, depinznd inclusiv de durata FA anterior conversiei electrice. Acest lucru ar putea explica de ce exist trombembolism chiar dac anterior electroconversiei nu a existat tromb la ETE. Se presupune c formarea trombului este improbabil dup refacerea funciei contractile (evenimentele tromboembolice post- oc electric apar mai ales n jurul primelor 10 zile dupa ocul electric). Revenind la scorul CHADS2 este de remarcat c acesta nu este inclus n ghiduri, rol esenial revenind totui ETE. n ceea ce privete ETT este de remarcat studiul publicat de Kleeman et al.36 care a inclus 295 pacieni pentru evaluarea comparativ a riscului prin scorul CHADS versus ETE. n ciuda unui scor de risc CHADS2 sczut (0/1), 3% din pacieni aveau tromb atrial i 8% aveau contrast spontan sever sau moderat la ETE. Predictorii independeni de contrast spontan n acest studiu au fost FEVS<40% i diametrul AS>50 mm (parasternal). Acest studiu a subliniat importana ecocardiograei (inclusiv a ETT) n evaluarea riscului, evaluare incomplet doar prin scorul CHADS2.
Factori predictivi de succes pentru restabilirea i meninerea ritmului sinusal

Restabilirea i meninerea ritmului sinusal la pacienii cu FA persistent necesit nelegerea mecanismelor care declaneaz i menin aritmia, plus analiza complex a factorilor clinici, electrici i morfologici. ndeprtarea factorilor iritativi, o bun pregtire cu medicaie antiaritmic, precum i o scdere judicioas a presiunilor de umplere, duc la creterea probabilitii succesului de restabilire i meninere a ritmului sinusal. Din punct de vedere clinic, durata episodului actual de FA are rol important n evoluia ulterioar. Expresia brilaia atrial determin brilaie atrial atrage atenia asupra faptului c ntrzierea conversiei FA scade probabilitatea obinerii i meninerii ritmului sinusal. Este deja demonstrat n diverse studii c o durat mai scurt a FA reprezint un predictor independent de succes pentru terminarea aritmiei prin conversie electric39.
Un alt factor clinic mai puin studiat i cunoscut, este greutatea pacientului, care reprezint de asemenea un predictor independent pentru evoluie favorabil39; de altfel penetrarea curentului necesar pentru conversie electric este mai mic la pacieni obezi (care necesit de aceea energii mai mari), iar pe de alt parte obezitatea este n relaie direct cu dilatarea atrial, presiuni intracardiace crescute i incidena mai mare a FA. Avnd n vederea creterea incidenei FA odat cu creterea dimensiunilor AS, n mod logic evaluarea ecocardiograc a dilatrii AS are implicaii n evaluarea prediciei de succes a conversiei electrice. Astfel, pot identicai candidai care prezint o probabilitate mai mare de a trece i de a rmne n ritm sinusal prin simpla evaluare a dimensiunilor liniare, suprafeei sau volumului AS40,41. n aceeai ordine de idei, tratamentul cu inhibitori de enzim de conversie mbuntete rata conversiei electrice a FA persistente, explicaia ind scderea presiunilor de umplere i ameliorarea fenomenului de ntindere (stretch) atrial42. Evaluarea prin ETE a funciei US a fost mult studiat n ultima decad pentru a putea seleciona cei mai buni candidai pentru conversia electric a FA. ntr-un studiu pe 408 pacieni cu FA persistent din care 327 au fost supui conversiei electrice, Palinkas et al. au studiat rolul prognostic al vitezelor de golire a US n Doppler convenional43. Concluzia studiului a fost c acestea reprezint un factor prognostic independent al succesului conversiei, mai important dect istoricul sau durata FA, sau dect datele de la ETT. Este de reinut valoarea de 20 cm/s ca i valoare prag acceptat n literatur44.
Cnd ncercm conversia electric a FA: implicaiile ecocardiograei n decizia clinic

Experiena clinic a ecrui cardiolog este implicat n decizia de electroconversie iar simptomatologia este important pentru a decide ocul electric extern. Nu exist actualmente o limit de dimeniune AS sau contractilitate de la care cardioversia electric sa e contraindicat. Este totui de ateptat din partea cardiologului clinician s realizeze o bun evaluare clinico-morfologic a AS, pentru a cntri adecvat raportul risc-beneciu pentru ecare pacient. Un AS de dimensiuni mari, cu dilatare sever, nu va putea aduce o contribuie mecanic important n economia hemodinamicii cardiace. Este de reinut c n controversa rhythm control versus rate control, ecocardiograa poate juca un rol decisiv. Astfel, este de ateptat ca ocul electric extern s nu e ecace la pacieni care au o funcie contractil a AS / UAS deprimat45. De asemenea, aceti pacieni sunt susceptibili de a prezenta recidiv a aritmiei, explicabil i prin faptul c un miocard atrial cu contractilitate scazut este probabil remodelat prin broz,
ceea ce are implicaii n mecanismul de declanare i ntreinere a FA (att trigger ct i substrat). Recidiva FA la un pacient cu funcie contractil AS deprimat, sau cu AS dilatat i n prezena unei aritmii paucisimptomatice poate determina renunarea la obinerea ritmului sinusal prin electroconversie.
Evaluarea funciei AS dup trecerea n ritm sinusal

Evaluarea funciei AS dup conversia electric la ritm sinusal are rolul de a pune n eviden revenirea funciei contractile n economia ciclului cardiac normal. Exist uneori o laten de cteva zile ntre reluarea activitii electrice (ritm sinusal pe ECG) i reluarea activitii mecanice normale a AS (decelabil prin apariia undei A la nivelul uxului transmitral). Aceast laten poart numele de stunning atrial. De aceea, se poate specula c evaluarea funciei AS poate avea rol predictiv de evenimente cardiace, sau cu implicaii n ameliorarea clinic a pacientului sau conducerea tratamentului anticoagulant. Evaluarea undei A in Doppler convenional transmitral sau prin TDI, dei aparent facil, merit cteva precizri pentru cardiologul interesat. Parametrii Doppler convenionali: ux mitral (Figura 11) Raport E/A (V.N. 1-2) VTI mitral / VTI unda A Timp de decelerare (TD) unda A (V.N. 60-100ms); presiunea telediastolic VS (PTDVS) este >18 mmHg dac TD unda A < 60ms; (sens: 67%, 89% - spec: 100%)24 Durata undei A (Am)
Figura 11. Doppler mitral conventional.
Parametrii Doppler convenionali: ux vene pulmonare (Figura 12)
Figura 12. Timing Doppler mitral si ux venos pulmonar la pacient in ritm sinusal.
Velocitatea maxima a undei Ap (valori normale < 35 cm/s) Durata undei Ap (normal Ap < Am); Ap > Am corespunde unei PTDVS > 15 mmHg (sensibilitate 85%, specicitate 79%)25 (uxul din venele pulmonare este analizabil in 70-90% din cazuri) Parametrii Doppler tisular: viteza de deplasare a inelului mitral V.N. S> 8 cm/s V.N. E> 8 cm/s V.N. E> A Parametrii de timing - diferena Ap-Am (valori normale < 0) Dei n mod curent ecocardiograa Doppler este cea utilizat pentru caracterizarea funciei AS, aceasta este limitat de lipsa de informaie n ceea ce privete gradul de dilatare i funcia de pomp a AS, iar caracterizarea fazelor de rezervor, conduct i pomp ale AS este incomplet. De aceea, evaluarea volumului sau ariei AS n diferitele faze ale ciclului cardiac este de preferat pentru o evaluare complet (Figura 13). Fluxul sistolic din venele pulmonare poate da informaii asupra funciei de rezervor, iar unda A a uxului mitral este folosit pentru evaluarea indirect a funciei de pomp AS46. De asemenea, evaluarea combinat Doppler pulsat i a ariei oriciului mitral permite calcularea unui parametru denumit for de ejecie AS (Figura 14)47.
Figura 13. Analiza comparativ a gracelor de variaie de volum pentru atriul i ventriculul stng (R= rezervor; C=conduct; B=pomp; booster pump).
Figura 14. Disfuncia diastolic: aspect comparativ funcia AS (variaia curbelor de volum), ux mitral i ux venos pulmonar. Se observ c spre deosebire de situaia n care uxul mitral este normal, n cazul pseudonormalizrii, variaia curbelor de volum se face pe un palier de valori de volum AS mai nalt, iar fracia de ejecie activ a AS este mai mare (semnicaia ind contribuia atrial mai important la umplerea VS).
Tehnica ecocardiograc acoustic quantication (AQ) sau detecia automat a conturului endocardic este uneori laborioas i are limitri n identicarea cu acuratee a marginilor AS, dar analiza variaiei curbelor de volum sau arie aduce informaii suplimentare. Avantajele acestei tehnici sunt obinerea gracului de variaie a volumului (evaluarea complet a funciilor de rezervor, conduct i pomp) i rezoluia temporal bun (spre deosebire de calcularea manual care poate inexact i consumatoare de timp). Analiza curbelor de volum este abil dac achiziionarea acestora este corect, cu respectarea reproductibilitii i lipsei de variaie de la btaie la btaie,
precum i obinerea unor valori absolute credibile la confruntarea cu analiza manual. Calculul volumelor maximal, minimal i al volumului presistolic atrial este automat. Parametrii derivai sunt: fracia de ejecie AS total (vol max vol min/vol max), fracia de ejecie activ (vol presistolic atrial vol minim/volum presistolic atrial). Diferena ntre volumele maximal i presistolic reect abilitatea de conduct, n timp ce diferena dintre volumul maximal i minimal reect funcia de rezervor a AS. Fracia de ejecie activ AS este cea care ofer informaii asupra capacitii contractile. n mod obinuit, 66% din golirea AS este pasiv i 34% este activ. Panta de variaie a golirii AS este cu att mai abrupt pentru golirea pasiv cu ct rezistena presional din VS este mai mic, rata maxim de golire ind mai mic pentru faza de conduct dect pentru cea de pomp48. Funcia atriului stng variaz i este dependent de vrst. Este deja demonstrat creterea dimensiunii AS cu vrsta, existnd o relaie direct ntre vrst i dilatarea AS. Spre deosebire de funcia de rezervor/umplerea atrial, care rmne constant, golirea AS se modic odat cu vrsta. Astfel, exist o scdere a golirii pasive care reect modicrile presionale diastolice VS. De asemenea, exist o cretere a funciei atriale contractile de pomp care compenseaz scderea umplerii pasive a VS (Figura 15). Aceste modicri sunt echivalente celor descrise folosind evaluarea Doppler a umplerii VS49,50. Modicri similare au fost descrise pentru pacienii cu brilaie atrial paroxistic, avnd semnicaia indirect a unor modicri presionale diastolice VS51.
Figura 15. Exemplu de contribuie atrial crescut cu volum al AS de 60 ml (calculat prin AQ) i detecie automat de contur (situaie de ux mitral pseudonormal).
Ecocardiograa i utilizarea tratamentului antiaritmic

Amiodarona este medicamentul antiaritmic cel mai folosit n brilaia atrial. Confer avantajul controlului frecvenei cardiace, dar mai ales sigurana administrrii lui la pacientul cu funcie sistolic deprimat sau la pacientul coronarian. Orientarea tratamentului antiaritmic n funcie de datele obinute la examenul ecocardiograc standard trebuie s ina cont de eventuala contraindicaie formal a antiaritmicelor de clas I pentru un cord cu VS dilatat sau cu cinetica parietal segmentar modicat prin boala coronarian. Cu alte cuvinte la pacieni cu cord indemn ecocardiograc poate utilizat propafenona sau ecainida, iar la pacieni cu alterarea performanei sistolice este preferat amiodarona. Evaluarea funciei AS att nainte, ct i dup conversia electric are importan pentru predicia evoluiei sau recidivelor i pentru conducerea tratamentului anticoagulant.
Concluzii
Ecocardiograa are un rol important n evaluarea pacienilor cu brilaie atrial persistent. Tehnica permite evaluarea detaliat a anatomiei, mrimii i funciei atriului stng i urechiuii stngi. Aceast evaluare, combinat cu datele clinice i biologice (durata brilaiei, simptomatologia, comorbiditile, existena i intensitatea tratamentului anticoagulant etc.) permite reducerea riscului cardioversiei electrice. Datele furnizate de ecocardiograe ajut in alegerea tratamentului antiaritmic i permit monitorizarea pacienilor cu brilaie atrial persistent dupa cardioversie.
Bibliograe
1. Kannel WB, Wolf PA, Benjamin EJ, Levy D.Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial brillation: population-based estimates.Am J Cardiol. 1998 Oct 16;82(8A):2N-9N. Benjamin EJ, Wolf PA, DAgostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D.Impact of atrial brillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998 Sep 8;98(10):946-52. Valentin Fuster, et al, ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): Circulation, Aug 2006 114: e257- e354; Perez-Lugones A, McMahon JT, Ratliff NB, Saliba WI, Schweikert RA, Marrouche NF, Saad EB, Navia JL, McCarthy PM, Tchou P, Gillinov AM, Natale A Evidence of specialized conduction cells in human pulmonary veins of patients with atrial brillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003 Aug;14(8):803-9
2.
3.
4.
256 / Grupul de lucru de Ecocardiograe 5. Hocini M, Ho SY, Kawara T, Linnenbank AC, Potse M, Shah D, Jas P, Janse MJ, Hassaguerre M, De Bakker JM. Electrical conduction in canine pulmonary veins: electrophysiological and anatomic correlation. Circulation. 2002 May 21;105(20):2442-8 The AFFIRM Investigators. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 2004; 109: 150913. Hagens VE, Ranchor AV, van Sonderen EF, et al. Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial brillation: results from the Rate Control Versus Electrical Cardioversion (RACE) study. J Am Coll Cardiol. 2004;43(2):241-247 The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Predictors of thromboembolism in atrial brillation: II. Echocardiographic features of patients at risk. Ann Intern Med 1992;116:612. Echocardiographic predictors of stroke in patients with atrial brillation: a prospective study of 1066 patients from 3 clinical trials. Arch Intern Med 1998;158:131620. Lang RM , Bierig M, Devereux RB , et al. Recommendations for chamber quantication. Eur J Echocardiogr 2006;7:79108. Popescu BA, Macor F, Antonini-Canterin F, et al. Left atrial remodeling after acute myocardial infarction (results of the GISSI-3 Echo SubStudy) Am J Cardiol 2004;93:11569. Cozma D, Popescu BA, Lighezan D, et al. Left Atrial Remodeling: Assessment of Size and Shape to Detect Vulnerability to Atrial Fibrillation. Pacing and Clinical Electrophysiology (PACE) 2007;30:S147S150. Keller AM, Gopal AS, King DL. Left and right atrial volume by freehand three-dimensional echocardiography: n vivo validation using magnetic resonance imaging. Eur J Echocardiogr 2000;1:5565. Khankirawatana B, Khankirawatana S, Lof J, Porter TR. Left atrial volume determination by three-dimensional echocardiography reconstruction: validation and application of a simplied technique. J Am Soc Echocardiogr 2002;15:10516. Wang Y, Gutman JM, Heilbron D, Wahr D, Schiller NB. Atrial volume in a normal adult population by two-dimensional echocardiography. Chest 1984;86:595e601. Keller AM, Gopal AS, King DL. Left and right atrial volume by freehand three-dimensional echocardiography: in vivo validation using magnetic resonance imaging. Eur J Echocardiogr 2000;1:55e65. Vitarelli A, Gheorghiade M. Diastolic heart failure: standard Doppler approach and beyond Am J Cardiol. 1998 18;81(12A):115G-121G Nagueh SF, Kopelen HA, Quinones MA. Assessment of left ventricular lling pressures by Doppler in the presence of atrial brillation. Circulation 1996;94:213845. Temporelli PL, Scapellato F, Corra` U, Eleuteri E, Imparato A, Giannuzzi P. Estimation of pulmonary wedge pressure by transmitral Doppler in patients with chronic heart failure and atrial brillation. Am J Cardiol 1999;83:7247. Gabriel RS, Klein AL. Modern evaluation of left ventricular diastolic function using Doppler echocardiography. Curr Cardiol Rep. 2009 May;11(3):231-8. Chirillo F, Brunazzi MC, Barbiero M, Giavarina D, Pasqualini M, Franceschini-Grisolia E et al. Estimating mean pulmonary wedge pressure in patients with chronic atrial brillation from transthoracic Doppler indexes of mitral and pulmonary venous ow velocity. J Am Coll Cardiol 1997;30:1926. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, Marino PN, Oh JK, Smiseth OA, Waggoner AD, Flachskampf FA, Pellikka PA, Evangelisa A. Recommendations for the evalu-
6.
7.
8.
9. 10. 11.
12.
13.
14.
15. 16.
17. 18. 19.
20. 21.
22.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 257 ation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr. 2009;10(2):165-93. Aschenberg W, Schlter M, Kremer P, Schroder E, Siglow V, Bleifeld W. Transesophageal two-dimensional echocardiography for the detection of left atrial appendage thrombus. J Am Coll Cardiol. 1986;7:163166 Stollberger C, Chnupa P, Kronik G, et al. Transesophageal echocardiography to assess embolic risk in patients with atrial brillation. ELAT Study Group. Embolism in Left Atrial Thrombi. Ann Intern Med 1998;128:6308. Bernhardt P, Schmidt H, Hammerstingl C, Lderitz B, Omran H. Patients with atrial brillation and dense spontaneous echo contrast at high risk a prospective and serial follow-up over 12 months with transesophageal echocardiography and cerebral magnetic resonance imaging.J Am Coll Cardiol. 2005 Jun 7;45(11):1807-12. Agmon Y, Khandheria BK, Gentile F, et al. Echocardiographic assessment of the left atrial appendage. J Am Coll Cardiol 1999;34:186777. Black IW, Fatkin D, Sagar KB, et al. Exclusion of atrial thrombus by transesophageal echocardiography does not preclude embolism after cardioversion of atrial brillation. A multicenter study. Circulation 1994;89:250913. Fatkin D, Kuchar DL, Thorburn CW, Feneley MP. Transesophageal echocardiography before and during direct current cardioversion of atrial brillation: evidence for `atrial stunning as a mechanism of thromboembolic complications. J Am Coll Cardiol. 1994;23:307316 Grimm RA, Stewart WJ, Maloney JD, Cohen GI, Pearce GL, Salcedo EE, Klein AL. Impact of electrical cardioversion of atrial brillation on left appendage function and spontaneous echo contrast: characterization by simultaneous transesophageal echocardiography. J Am Coll Cardiol. 1993;22:13591366 Stoddard MF, Dawkins P, Prince CR, Longaker RA. Transesophageal echocardiographic guidance of cardioversion in patients with atrial brillation. Am Heart J. 1995;129:12041215 Collins LJ, Silverman DI, Douglas PS, Manning WJ. Cardioversion of non-rheumatic atrial brillation: reduced thromboembolic complications with 4 weeks of precardioversion anticoagulation are related to atrial thrombus resolution. Circulation. 1995;92:160163 Klein AL, Grimm RA, Black IW, Leung DY, Chung MK, Vaughn SE, Murray D, Miller DP, Arheart KL, for the ACUTE Investigators. Cardioversion guided by transesophageal echocardiography: the ACUTE pilot study: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1997;126:200209 Stoddard MF, Dawkins PR, Prince CR, Ammash NM. Left atrial appendage thrombus is not uncommon in patients with acute atrial brillation and a recent embolic event: a transesophageal echocardiographic study. J Am Coll Cardiol. 1995;25:452459 Manning WJ, Silverman DI, Gordon SP, et al. Cardioversion from atrial brillation without prolonged anticoagulation with use of transesophageal echocardiography to exclude the presence of atrial thrombi. N Engl J Med 1993;328:7505. Moreyra E, Finkelhor RS, Cebul RD. Limitations of transesophageal echocardiography in the risk assessment of patients before nonanticoagulated cardioversion from atrial brillation and utter: an analysis of pooled trials. Am Heart J 1995;129:715. Antonielli E, Pizzuti A, Bassignana A, et al. Transesophageal echocardiographic evidence of more pronounced left atrial stunning after chemical (propafenone) rather than electrical attempts at cardioversion from atrial brillation. Am J Cardiol 1999;84: 109210.
23.
24.
25.
26. 27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
258 / Grupul de lucru de Ecocardiograe 37. Falcone RA, Morady F, Armstrong WF. Transesophageal echocardiographic evaluation of left atrial appendage function and spontaneous contrast formation after chemical or electrical cardioversion of atrial brillation. Am J Cardiol 1996;78:4359. 38. Kleemann T, Becker T, Strauss M, Schneider S, Seidl K. Prevalence and clinical impact of left atrial thrombus and dense spontaneous echo contrast in patients with atrial brillation and low CHADS2 score. Eur J Echocardiogr. 2009 May;10(3):383-8. Epub 2008 Oct 2. 39. Frick M, Frykman V, Jensen-Urstad M, Ostergren J, Rosenqvist M.Factors predicting success rate and recurrence of atrial brillation after rst electrical cardioversion in patients with persistent atrial brillation. Clin Cardiol. 2001 Mar;24(3):238-44. 40. Bollmann A, Husser D, Steinert R, Stridh M, Soernmo L, Olsson SB, Polywka D, Molling J, Geller C, Klein HU. Echocardiographic and electrocardiographic predictors for atrial brillation recurrence following cardioversion. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003 Oct;14(10 Suppl):S162-5. 41. Leung DY, Boyd A, Ng AA, Chi C, Thomas L. Echocardiographic evaluation of left atrial size and function: current understanding, pathophysiologic correlates, and prognostic implications. Am Heart J. 2008 Dec;156(6):1056-64. 42. Van Noord T, Crijns HJ, van den Berg MP, Van Veldhuisen DJ, Van Gelder IC Pretreatment with ACE inhibitors improves acute outcome of electrical cardioversion in patients with persistent atrial brillation BMC Cardiovasc Disord. 2005 Jan 24;5(1):3. 43. Plinks A, Antonielli E, Picano E, Pizzuti A, Varga A, Nyz B, Alegret JM, Bonzano A, Tanga M, Coppolino A, Forster T, Baralis G, Delnevo F, Csandy M Clinical value of left atrial appendage ow velocity for predicting of cardioversion success in patients with non-valvular atrial brillation. Eur Heart J. 2001 Dec;22(23):2201-8 44. Paraskevaidis IA, Dodouras T, Tsiapras D, Kremastinos DT.Prediction of successful cardioversion and maintenance of sinus rhythm in patients with lone atrial brillation. Chest. 2005 Feb;127(2):488-94. 45. Wang T, Wang M, Fung JW, Yip GW, Zhang Y, Ho PP, Tse DM, Yu CM, Sanderson JE.Atrial strain rate echocardiography can predict success or failure of cardioversion for atrial brillation: a combined transthoracic tissue Doppler and transoesophageal imaging study.Int J Cardiol. 2007 Jan 8;114(2):202-9. 46. Manning WJ, Leeman DE, Gotch PJ, et al. Pulsed Doppler evaluation of atrial mechanical function after electrical cardioversion of atrial brillation. J Am Coll Cardiol 1989;13:617-623. 47. Manning WJ, Silverman DI, Katz S, et al. Atrial ejection force: a noninvasive assessment of atrial systolic function. J Am Coll Cardiol 1993;22:221-225. 48. Spencer KT et al Effects of aging on left atrial reservoir, conduit, and booster pump function: a multi-institution acoustic quantication study. Heart 2001;85:272-277 49. Zuccala G, Cocchi A, Lattanzio F, et al. Effect of age on left atrial function n patients with coronary artery disease. Cardiology 1994;85:8-13. 50. Kitzman DW, Sheikh KH, Beere PA, et al. Age-related alterations of Doppler left ventricular lling indexes in normal subjects are independent of left ventricular mass, heart rate, contractility and loading conditions. J Am Coll Cardiol 1991;18:1243-1250. 51. Cozma D, Pescariu S, Ionac A, Lighezan D, Dragulescu D, Mornos C, Stoica L, Dragulescu SI. Left atrial function using automatic border detection in patients with paroxystic atrial brillation and structurally normal heart. Eur J Echocardiogr 2004; vol. 5 suppl 1, S128, 802.
GRUPUL DE LUCRU DE
HIPERTENSIUNE ARTERIAL
MONOTORIZAREA AMBULATORIE A TENSIUNII ARTERIALE

Rodica Radu*, Ctlina Arsenescu-Georgescu*
* Institutul de Boli Cardiovasculare George I.M. Georgescu Iai, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
Argumente pentru folosirea ABPM Ghidurile de practic i ABPM Aspecte tehnice ale monitorizrii ABPM Parametrii ABPM i interpretarea rezultatelor
Prin monitorizare ambulatorie a tensiunii arteriale (ABPM Ambulatory Blood Pressure Monitoring) se realizeaz mai multe msuratori automate ale TA, la nivelul braului, pe durata a 24 de ore, inclusiv n timpul nopii. Metoda a fost mai nti implementat n cercetarea clinic. Primul aparat de monitorizare ambulatorie neinvaziv a TA (primitiv raportat la standardele actuale) s-a folosit n 19621. O versiune modicat a acestuia a fost folosit de Sokolow i colab. ntr-un studiu clasic publicat n 1966, n care s-a demonstrat c afectarea organelor int la pacienii hipertensivi se coreleaz mai bine cu media valorilor diurne ale TA (valori obinute prin msurare ambulatorie) dect cu msurtorile TA n cabinetul medical2. Dezvoltarea i perfecionarea tehnic a aparatelor de msurare ambulatorie a TA i introducerea prelucrrii computerizate a datelor au fcut ca metoda s dobndeasc un interes deosebit nu numai n cercetarea medical ci i n practica clinic3.
Argumente pentru folosirea ABPM (de ce ABPM ?)

HTA este un factor de risc major pentru morbiditatea i mortalitatea cardiovascular. Se tie astzi c msurarea TA n mod tradiional, n cabinetul medical sau n spital, nu aduce informaii suciente pentru diagnosticul, straticarea riscului i tratamentul adecvat al pacienilor hipertensivi. Sunt multe evidene care coreleaza semnicativ TA ambulatorie cu prognosticul pe termen lung la pacienii cu HTA. Aceast valoare prognostic se menine i dup aplicarea coreciilor pentru factorii de risc tradiionali i pentru valoarea TA de cabinet4. Din acest motiv monitorizarea ambulatorie a TA este foarte util cnd medicul se confrunt cu decizia nceperii tratamentului la pacientul hipertensiv i cu urmrirea adecvat a ecienei terapeutice. Monitorizarea ambulatorie automat a TA pe durata a 24 de ore include i msurtori pe durata nopii (n timpul somnului), ceea ce nu se poate realiza
262 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial
prin msuratorile ambulatorii de ctre pacient sau de rude ale acestuia. n mai multe studii recente, TA din timpul nopii s-a dovedit un predictor puternic de mortalitate global (nu doar cardiovascular)5, conrmnd superioritatea valorii prognostice a monitorizrii ambulatorii a TA timp de 24 de ore6. Valoarea prognostic a TA din timpul nopii ar putea chiar mai mare dect cea a TA din timpul zilei7. Sunt pacieni (att hipertensivi ct i normotensivi) care prezint creteri tensionale n primele ore ale dimineii, nainte de trezirea din somn. Acetia au un risc cardiac si cerebrovascular mai mare n aceste momente8,9. Acest risc suplimentar dat de creterile matinale ale TA mai frecvente la pacienii vrstnici, se datorete creterii brute a TA asociat cu incapacitatea de autoreglare a organelor int10,11, cu creterea agregabilitii plachetare12 i cu scderea activitii brinolitice a serului13,14. Detecia acestei categorii de pacieni prin ABPM argumenteaz schimbarea programului de administrare a medicamentului i/sau alegerea medicamentului astfel nct s acopere i primele ore ale dimineii. Un grup special de subieci se caracterizeaz printr-o discordan marcat ntre valorile TA msurate n cabinetul medical, care sunt mari (>140/90 mmHg la cel puin 3 vizite diferite) i valorile TA msurate la domiciliu, care sunt normale14,15. Aceast situaie clinic particular este cunoscut sub denumirea de hipertensiune de halat alb (white coat hypertension). Ali pacieni au o mare labilitate a TA, prezentnd valori foarte diferite cu ocazia mai multor msurtori succesive ale TA, e n aceeai edin de consultaie, e la consultaii diferite. De obicei aceti pacieni prezint un prol de risc sczut iar decizia pornirii tratamentului antihipertensiv nainte de a avea o conrmare a existenei valorilor crescute ale TA nu este corect. Nu trebuie uitat c i pacienii hipertensivi pot prezenta reacie de halat alb, creterea dozelor de medicamente sau schimbarea unui tratament (de altfel ecient) neind justicat n aceste cazuri. Toate aceste situaii sunt cel mai bine i mai sigur detectate prin monitorizare ambulatorie a TA, evitnd un diagnostic greit de HTA i/sau un tratament inoportun. Dei HTA de halat alb este n general considerat o condiie benign, pacienii cu acest diagnostic necesit probabil urmrire, ntruct sunt date care sugereaza c prognosticul lor este cel puin intermediar, ntre cel al subiecilor normotensivi i cel al pacienilor hipertensivi16,17. Exist i inversul situaiei de white coat hypertension, menionat sub numele de HTA mascat (masked hypertension) sau de HTA ambulatorie izolat (isolated ambulatory hypertension). Este vorba despre acei pacieni care au valori crescute ale TA la domiciliu dar valori normale (<140/90 mmHg) cu ocazia msurtorilor din cabinetul medical. Importana clinic a acestei situaii rezid din faptul c pacienii cu HTA mascat au o afectare mai sever a organelor
int (denotat de masa ventriculului stng i de ateroscleroza carotidian), o morbiditate cardiovascular mai mare i (este logic de presupus) o mortalitate mai mare18,19. Aceste consecine negative sunt probabil datorate diagnosticului tardiv al hipertensiunii i nceperii prea trziu a unui tratament adecvat. HTA mascat pune clinicienilor o reala problem de identicare a pacienilor cu aceast particularitate. Monitorizarea ambulatorie poate ajuta la diagnosticarea unei astfel de forme de HTA n cazul pacienilor care arm valori mari ale TA n ambulator (la domiciliu) dar care n cabinet au tensiuni normale, mai ales daca asociaz factori de risc cardiovascular multipli i/sau diabet zaharat, dac au avut un eveniment cardiovascular n antecedente sau au semne de atingere ale organelor int20,21. Prolul TA pe durata a 24 de ore, obinut prin ABPM, permite deasemenea evaluarea ecienei tratamentului antihipertensiv, a duratei de aciune i a varfului de aciune al unui medicament. Studiile de ecien terapeutic ale agenilor antihipertensivi au dovedit o bun relaie ntre regresia semnelor de afectare ale organelor int i parametrii monitorizrii ABPM. Raportul trough/peak (dei are limite legate de variabilitatea intersubieci i chiar la acelai subiect, nu are o metodologie standardizat de calcul i are o reproductibilitate redus22) a fost acceptat de comunitatea tiinic drept un parametru de evaluare a prolului timp-efect al agenilor antihipertensivi23. Calcularea raportului trough/peak prin tehnica ABPM este mai precis dect prin procedura clinic i ofer informaii utile despre gradul acoperirii terapeutice i despre prolul timp-efect al medicamentelor antihipertensive recomandate n doz unic24,25. Monitorizarea ambulatorie automat a TA mai poate folosit n cadrul protocolului de diagnostic la pacienii cu sincope recurente i/sau care sunt suspectai de hipotensiune arterial ortostatic.
Ghidurile de practic i ABPM

Recunoscnd importana ABPM n hipertensiunea arterial, numeroase organizaii naionale si internaionale au introdus metoda n ghidurile lor de practic (European Society of Hypertension, British Hypertension Society, American Society of Hypertension, National Heart, Lung and Blood Institute, Canadian Hypertension Society s.a.). Introducerea ABPM n ghidul de practic pentu HTA al ESH-ESC este justicat prin urmtoarele argumente21: - corelaie mai bun a parametrilor ABPM dect a TA de cabinet cu gradul de afectare al organelor int i cu inuenele tratamentului asupra afectrii organelor int la pacienii hipertensivi.
corelaie cu evenimentele cardio-vasculare, permind predicia riscului cardiovascular mai bine i adiional cu predicia oferit de TA de cabinet (att n populaia general ct i la hipertensivii tratai i netratai). - evalueaz mai precis amploarea reducerii TA ca urmare a tratamentului, datorit reproductibilitii metodei n timp i datorit diminurii/absenei fenomenului de halat alb i a efectului placebo. n aceleai ghiduri se recomand extinderea folosirii monitorizrii ambulatorii a TA pe durata a 24 de ore n scopul obinerii de informaii asupra prolelor tensionale din timpul zilei i din timpul nopii, a diferenei de TA dintre zi i noapte, pentru depistarea creterilor de TA din primele ore ale dimineii i pentru aprecierea variabilitii TA. Aceste date, obinute prin ABPM, pot utile att n momentul diagnosticului ct i n timpul tratamentului antihipertensiv, la diferite intervale de timp. Recomandrile actuale de indicaie a monitorizrii ambulatorii a TA timp de 24 ore includ21: 1. variaii mari ale TA de cabinet, e la vizite diferite, e n cursul aceleiai vizite. 2. TA de cabinet mare la subieci care au dealtfel risc cardio-vascular mic (suspiciune de HTA de halat alb). 3. discordan marcat ntre valorile TA de cabinet i cele msurate de pacient la domiciliu (suspiciune de HTA de halat alb sau de HTA mascat). 4. cnd se suspecteaz rezistena HTA la tratament. 5. cnd se suspecteaz episoade de hipotensiune arterial ortostatic n particular la vrstnici i la pacienii diabetici. 6. cnd TA de cabinet este mare la gravide i se suspecteaz pre-eclampsia. 7. cnd se suspecteaz un sindrom de apnee n somn. n afar de aceste recomandri principale ABPM ar mai putea util (indicaii controversate) pentru aprecierea ecienei tratamentului i n HTA oscilant simptomatic26,27. Cnd se interpretez valorile de cabinet ale TA trebuie avut n vedere c acestea sunt de obicei cu civa mmHg mai mari dect TA ambulatorie. Rezultatele mai multor studii populaionale arat c o TA masurat la cabinet de 140/90 mmHg corespunde unor valori medii ale TA/24 de ore de 125-130 mmHg pentru TA sistolic i de 80 mmHg pentru TA diastolic, valorile corespunztoare TA medie n timpul zilei ind de 130-135 mmHg iar n timpul nopii de 120/70 mmHg21. Aceste valori sunt propuse ca limite pentru denirea normotensiunii i a hipertensiunii prin monitorizarea ABPM.
Termenul de HTA rezistent (refractar) la tratament se folosete atunci cnd nu se poate obine un control al TA, n poda folosirii unei terapii combinate (cel putin 3 ageni antihipertensivi din care unul este diuretic), n doze corespunztoare i pentru un timp sucient, n paralel cu respectarea msurilor igienodietetice. Aceast dilem clinic se poate datora necomplianei pacientului (la tratamentul medicamentos, la msurile dietetice, la schimbarea stilului de via) sau consumului concomitent al unor medicamente care cresc TA. Excluderea acestor cauze necesit abilitai de comunicare i de interpretare din partea clinicianului. PseudoHTA (cnd calcicarile i creterea rigiditaii arterei brahiale ngreuneaz compresia extern a peretelui vascular) i HTA de halat alb ( de nu uitat c i pacientii hipertensivi pot avea reacie de halat alb) sunt alte cauze de fals rezisten la tratament a HTA, ultima dintre ele putnd depistat prin ABPM. Sindromul de apnee n somn poate o cauz (frecvent) de rezisten la tratament a HTA28,29 datorit efectelor pe termen lung ale hipoxiei nocturne. Pacienii cu sindrom de apnee n somn fac creteri izolate ale TA n timpul nopii, concomitent cu perioadele de apnee i de multe ori nu au scderea ziologic noctun a TA (non-dipperi). Datele obinute prin ABPM pot ajuta clinicianul s decid dac se a ntradevr n faa unei HTA refractar la tratament.
Aspecte tehnice ale monitorizrii ABPM

Se recomand utilizarea numai a aparatelor de monitorizare care au fost validate. Aparatele sunt considerate validate doar dup ce au fost supuse la protocoale bine denite (ale AAMI Association for the Advancement of Medical Instrumentation si ale BHS British Hypertension Society) i au fost aprobate sau gradate. Lista monitoarelor validate poate gsit pe site-ul www.dableducational.com. n prezent sunt disponibile pentru ABPM dispozitive care msoara TA prin una sau ambele din urmtoarele tehnici: - ascultaie cu microfoane plasate pe arter, sub nivelul compresiei, care detecteaz apariia i dispariia zgomotelor Korotkoff. - oscilometria manetei prin detecia oscilaiilor manetei. Presiunile sistolic i diastolic corespund presiunilor din manet la care apare prima cretere de oscilaii (TA sistolic) i cnd oscilaiile nu mai scad (TA diastolic). Valorile TA sunt aproximate prin diferite metode de analiz ale amplitudinii oscilaiilor i a TA din manet. Algoritmele folosite de fabricani sunt diferite, ceea ce constituie o potenial surs de variabilitate.
Oscilometria volumetric, realizat de obicei la nivelul unui deget, unde detecteaz pulsaiile de volum ale acestuia, nu este recomandat datorit problemelor legate de poziia membrului i deoarece vasoconstricia periferic afecteaza acurateea masurtorilor. Calibrarea monitoarelor trebuie fcut oridecte ori msurtorile automate ale TA difer cu mai mult de 5 mmHg de cele obinute cu un sgmomanometru cu mercur. Comparaia trebuie facut cel puin o data pe an, mai bine la 6 luni. Manetele trebuie s aib dimensiuni adaptate la circumferina braului pacientului i niciodata nu trebuie plasate pe antebra21,30. Pentru masurarea TA la pacieni aduli obezi sau slabi se vor folosi manete mai mari, respectiv mai mici. Maneta se plaseaza pe braul nedominant (dac TA este egal la cele doua brae) sau pe partea pe care TA este mai mare (dac diferena de TA dintre cele doua brae este mai mare/egal cu 10 mmHg). Monitorizarea ambulatorie a TA (ABPM) este o tehnica specializat i trebuie realizat de personal calicat att n ceea ce privete instalarea i pornirea sistemului ct mai ales n ceea ce privete interpretarea datelor obinute. Msurtorile automate ale TA trebuie programate la intervale de maximum 30 minute iar rata de degonare automat a manetei nu trebuie s depeasca 2 mmHg/ sec. Sunt necesare un numr sucient de mare de msurtori corecte (minimum 14/perioada activ, minimum 7/noapte30) pentru a permite o interpretare a prolului TA. Exprimat n procente, sunt necesare cel puin 70%21 de msurtori corecte (cel puin 85% dup alte recomndari31), care s aib o repartiie uniform pe perioada de zi i pe cea de noapte. n general, msurtorile ABPM pot eronate n timpul unui efort zic i n timpul ofatului. Tulburrile de ritm, cum este brilaia atrial, erau considerate un motiv de ndoial n ceea ce privete acurateea msurtorilor automate ale TA datorit variaiilor mari dintre btile cardiace. Datele sugereaz ns c msurarea TA prin ABPM la pacienii cu brilaie atrial este la fel de precis ca i la pacienii n ritm sinusal32. n interpretarea rezultatelor ABPM trebuie s se in cont i de fenomenul de halat alb, care se consider c acoper prima or si ultima or de pe durata monitorizrii.
Parametrii ABPM i interpretarea rezultatelor

Datele presionale colectate pe parcursul monitorizrii ABPM de monitor sunt transmise pe calculator iar softurile de interpretare (livrate concomitent de rmele productoare) vor permite vizualizarea msurtorilor i prelucrrile statistice ale datelor. Interpretarea rezultatelor ABPM se face numai de ctre un
medic care are o bun pregatire n domeniul hipertensiunii arteriale i care poate s exclud din analiz acele valori ale TA pe care nu le consider valide (de ex: TA sistolic <70 mmHg, TA diastolic >150 mmHg). Parametrii de presiune efectuai si raportai n evaluarea automat includ: 1. Tensiunile arteriale medii 2. Sarcina hipertensiv 3. Presiunea pulsului 4. Indexul diurn
Tensiunile arteriale medii

Dintre toi parametrii derivai din ABPM valorile medii ale TA sunt cele care vor inuena interpretarea deoarece au cea mai bun corelaie cu diagnosticul, cu afectarea organelor int i cu prognosticul cardiovascular al pacientului i sunt singurii parametri ABPM asociai clar cu mortalitatea33. Alte informaii derivate din ABPM trebuie considerate nc n faza de cercetare21 i interpretai cu prudena. Introducerea de rutin a ABPM n practica clinic a necesitat adoptarea unor criterii care s deneasc normalitatea TA la ABPM. n acest scop s-au desfurat numeroase studii populaionale34-38 care au ajuns la concluzia c att normo ct i hipertensivii au TA msurate prin ABPM mai mici dect valorile TA de cabinet. S-au folosit metode diferite pentru a deni un ABPM normal, rezultatele ind n nal similare. Cu toate acestea, relaia dintre nivelele actual acceptate i prognosticul clinic ateapt nc rezultatele studiilor n desfurare. Pn atunci, valorile medii ale TA care delimiteaz grania dintre normo i hipertensiune la ABPM sunt 130/80 mmHg pentru TA/24 ore, 135/85 mmHg pentru TA din perioada activ (ziua) i 120/70 mmHg pentru TA nocturn.
Tabelul 1. Stadializarea HTA pe baza rezultatelor ABPM (recomandrile ESH, BHS i JNC 7)
TA* sczut Ziua TAS TAD Noaptea TAS TAD <100 <65 <90 <50 TA* optim normal <130 <80 <115 <65 TA* de grani uoar 141-155 91-100 126-135 76-85 HTA* moderat 156-170 101-110 136-150 86-100 sever >170 >110 >150 >100
100-135 136-140 65-85 86-90 91-120 51-70 121-125 71-75
*TA exprimat n mmHg.
n Tabelul 1 sunt detaliate limitele agreate de British Hypertension Society (BHS) i de American Society of Hypertension (ASH) pentru stadializarea hipertensiunii arteriale prin metoda ABPM. BHS, Joint British Societies 2005 i
JNC 7 recomand limite mai mici cu 10/5 mmHg pentru pacienii cu risc foarte nalt (cum sunt cei cu diabet zaharat cu complicaii, HTA cu complicaii, sau pacienii cu infarct miocardic recent, AVC, AIT, cardiopatie ischemic, boal vascular periferic). ntr-un studiu populaional prospectiv39, care a analizat valorile TA medii (la ABPM) n legatur cu evenimentele cardiovasculare majore pe durata a 10 ani, autorii au gsit valori mai mici ale TA care ar deni TA optim si normal la ABPM (decat cele din ghidurile actuale): TA optim 115/75 mmHg pentru 24 ore, 120/80 mmHg pentru perioada activ, 100/65 mmHg pentru perioada de noapte i TA normal 125/75 mmHg pentru 24 ore, 130/85 mmHg pentru perioada activ, 110/70 mmHg pentru perioada de noapte. Hipertensiunea arterial ar trebui diagnosticat la ABPM de la 130/80, 140/85 i respectiv 120/70 mmHg39.
Sarcina presional (load)

Se denete ca proporia de valori ale TA care depesc nivelele de TA considerate normale n timpul zilei i respectiv n timpul nopii (de obicei >140/90 mmHg n timpul zilei i >120/80 mmHg n timpul nopii dar care la pacienii cu risc foarte nalt trebuie coborate naintea calculrii sarcinii). Dei sunt studii care demonstreaza c exist o relaie direct ntre nivelul sarcinii hipertensive (n special cnd aceasta depete 50%) i gradul de afectare al organelor int40-42, nici chiar cele mai recente ghiduri nu iau n considerare implicaiile i interpretarea clinic a acesteia. ntr-un studiu pe 30 de pacieni hipertensivi netratai incidena hipertroei ventriculare stngi a fost de aproape 90% la pacienii cu sarcina pentru TA sistolic >50% i de 70% la pacienii cu sarcina pentru TA diastolic >40%43. Valorile maxime normale acceptate pentru sarcina presional sunt variabile, ntre 15% i 30%, atat pentru TA sistolic ct i pentru TA diastolic. n HTA netratat sarcina presional depaete 30%. O alt utilitate ar putea urmarirea tratamentului antihipertensiv care n cazul n care este ecient va determina i o scdere a sarcinii hipertensive.
Presiunea pulsului
Dei presiunea pulsului (PP) determinat prin msurarea direct a TA este considerat a avea relevan clinic i implicaii prognostice, pan n prezent nu exist criterii pentru interpretarea acestui parametru prin ABPM. PP reprezint amplitudinea undei presionale (diferena dintre TA sistolic si diastolic) i normal nu depseste 60 mmHg. Valori mai mari au fost raportate la pacienii vrstnici i la cei cu factori de risc cardiovasculari. PP, obinut prin ABPM i calculat ca diferena dintre TA medie sistolic/24 ore i TA medie diastolic/24 ore are valoare predictiv pentru producerea eve-
nimentelor cardiovasculare. Valorile care depsesc 53 mmHg cresc de aproape 5 ori incidena acestora44. Mai multe studii epidemiologice au artat c la pacientii hipertensivi creterea presiunii pulsului la ABPM este un predictor independent de prognostic negativ45, putnd s inueneze decizia terapeutic46,47. Un studiu recent arat c la pacientii cu HTA refractar o crestere a PP/24 ore ar avea o corelaie mai buna cu prolul de risc cardiovascular dect absena scderii nocturne a TA48 (respectiv prolul non-dipper). Dezavantajele (limitele) interpretrii presiunii pulsului rezid din faptul c este inuenat de fenomenul de halat alb i de procesele neurogene, mai ales la hipertensivi49 i c valoarea lui predictiv este inuenat de tratament50. Ar putea ns un parametru derivat din ABPM care s urmreasc eciena tratamentului antihipertensiv51.
Indexul diurn
n mod obinuit n timpul nopii (somn) se produce o scdere ziologic (dip) a TA sistolic i diastolic comparativ cu perioada de zi. Deniia perioadei de somn nocturn la ABPM se face n funcie de datele pe care le noteaza pacientul n jurnal sau se accept o delimitare arbitrar a perioadei de somn ntre orele 22:00-07:00 (sau 06:00). Variaia zi-noapte a TA se exprim procentual: (TA medie ziua TA medie noaptea)/ TA medie ziua x 100. Interpretarea TA din timpul nopii i a indexului diurn trebuie s ia n considerare calitatea somnului relatat de pacient. Dac indexul este diferit pentru TA sistolic i TA diastolic, acest comportament se descrie separat n raport. n funcie de variaia zi-noapte a TA (indexul diurn) prolul TA este e de tip dipper, e de tip non-dipper. Un prol tensional tip dipper se caracterizeaz prin scderea indexului diurn cu cel puin 10% i este considerat normal52,53. Semnicaia clinic a atenurii acestei variaii zi-noapte a TA const n asocierea cu afectarea organelor int i cu creterea riscului pentru evenimente cardiovasculare. O scdere cu mai puin de 10% la pacienii cu HTA (prolul non-dipper) se coreleaz cu un prognostic cardiovascular mai rezervat decat al dipperilor7,54. Non-dipper-ii au o prevalen mai mare a hipertroei ventriculului stng, a microalbuminuriei, a modicrilor arteriale periferice i a lacunelor cerebrale comparativ cu dipper-ii55-57. Deasemenea, ei au i o mortalitate cardiovascular mai mare decat dipper-ii5,58. Absena scderii nocturne a TA poate sugera o form secundar de hipertensiune: feocromocitom, hiperaldosteronism, hipercorticism sau o cauz posibil, cum ar sindromul de apnee n somn. (Tabelul 259-71). Semnicaia clinic a prolului non-dipper a fost conrmat i la normotensivi72.
270 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial Tabelul 2. Condiii clinice care asociaz pierderea prolului circadian ziologic (dipper)
1. Cauze endocrine: feocromocitom, hiperaldosteronism, sindrom Cushing, acromegalie, hipertiroidie. 2. Afectare renal: insuciena renal cronic, transplantul renal, nefrectomia unilateral. 3. Disfunctia autonom: neuropatia diabetic, neuropatia uremic 4. Sindromul de apnee n somn 5. HTA malign 6. Transplantul cardiac 7. Pre-eclampsia 8. medicamente imunosupresoare (ciclosporina)
Exist pacieni hipertensivi la care scderea nocturn a TA este exagerat, peste 20%. Acest aspect este e ziologic la hipertensivii vrstnici (i aduce o cretere a riscului cardiovascular, n special pentru AVC73), e poate declanat iatrogen (doza de agent antihipertensiv prea mare seara).
Concluzii
Monitorizarea ABPM ofera mai multe avantaje: - realizeaz msurtori multiple ale TA, att n timpul activitailor zilnice ct i n timpul somnului - poate evalua variaia circadian a TA - evalueaza fenomenul de halat alb - aduce parametri mai buni de corelaie cu prognosticul pacientului hipertensiv - este reproductibil Cu toate acestea, este destul de neplcut pentru pacient i trebuie folosit cu discreie. Decizia de a indica ABPM, ca i decizia de a repeta monitorizarea depind mult de judecata clinic a medicului, care poate inuenat de factori ca: variabilitate exagerat a TA, rspuns insucient la tratamentul recomandat, un prol de risc nalt al pacientului i necesitatea de a obine un control mai atent al TA la pacienii cu diabet zaharat sau cu insucien renal (la care valorile prea mici ale TA nu sunt favorabile). Ca regul general, nu este nevoie de mai mult dect o monitorizare/an14 (Figura 1), msurtorile convenionale ind suciente la pacienii care nu au efect de halat alb. Dei nu denete complet prolul de risc al pacientului hipertensiv, pe baza unora din parametrii ABPM se poate face o straticare simplist a riscului cardiovascular74 (Figura 2).
Figura 1. Algoritm de folosire a ABPM14.
Figura 2. Straticarea riscului cardiovascular pe baza ABPM74. (PP = presiunea pulsului).
Bibliograe
1. Hinman AT, Engel BT, Bickford AF. Portable blood pressure recorder. Accuracy and preliminary use in evaluating intradaily variations in pressure. Am Heart J. 1962; 63: 663-668. Sokolow M, Werdegar D, Kain H et al. Reletionship between level of blood pressure measured casually and by portable recorders and severity of complications in essential hypertension. Circulation. 1966; 34: 279-298. Pickering TG, Miller NH, Ogedegbe G et al. Call to action on use and reimbursement for home blood pressure monitoring: a joint scientic statement from the American Heart Association, American Society of Hypertension, and Preventive Cardiovascular Nurses Association. Hypertension. 2008; 52(1): 10-29. Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure recordings in patients with treated hypertension. N Engl J Med. 2003; 348: 2407-2415. Ben-Dov IZ, Kark JD, Ben Ishay D et al. Predictors of all cause mortality in clinical ambulatory monitoring: unique aspects of blood pressure during sleep. Hypertension. 2007; 49: 1235-1241. Dolan E, Stanton A, Thijs L et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension. 2005; 46: 156-161. Boggia J, Li Y, Thijs L et al. on behalf of the International Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes (IDACO) Investigators. Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study. Lancet. 2007; 370: 1219-1229. Kario K. Time for focus on morning hypertension: Pitfall of current antihypertensive medication. Am J Hypertens. 2005; 18: 149-151. Asayama K, Ohkubo T, Kikuya M et al. Prediction of stroke by home morning versus evening blood pressure values. The Ohasama Study. Hypertension. 2006; 48: 737743. Kario K, Pickering TG, Umeda Y et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study. Circulation. 2003; 107: 1401-1406. El-Tamimi H, Mansour M, Pepine CJ et al. Circadian variations in coronary tone in patients with stable angina. Protective role of endothelium. Circulation. 1995; 92: 32013205. Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH et al. Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1. Hypertension. 1998; 32: 965-971. Otto ME, Svatikova A, Barretto RB et al. Early morning attenuation of endothelial function in healthy humans. Circulation. 2004; 109: 2507-2510. Pickering TG, James G, Boddie C et al. How common is white coat hypertension? JAMA. 1988; 259: 225-228. Mancia G, Bertinieri G, Grassi G et al. Effects of blood pressure measurement by the doctor on patients blood pressure and heart rate. Lancet. 1983; 2: 695-698. Palatini P, Mormino P, Santonastasa M et al. Target-organ damage in stage I hypertensive subjects with white coat and sustained hypertension: results from the HARVEST study. Hypertension. 1998; 31: 57-63. Verdecchia P, Reboldi GP, Angeli F et al. Short and long-term incidence of stroke in white-coat hypertension. Hypertension. 2005; 45: 203-208.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8. 9.
10.
11.
12. 13. 14. 15. 16.
17.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 273 18. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M et al. Long-term risk of mortality associated with selective and combined elevation in ofce, home and ambulatory blood pressure. Hypertension. 2006; 47: 846-853. 19. OBrien E. Unmasking Hypertension. Hypertension. 2005; 45: 481-482. 20. OBrien E. Ambulatory blood pressure measurement: The Case for Implementation in Primary Care. Hypertension. 2008; 51:1435-1441. 21. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007; 25(6): 1114-1115. 22. Omboni S, Fogari R, Palatini P et al. Reproducibility and clinical value of the troughto-peak ratio of the antihypertensive effect: evidence from the sample study. Hypertension. 1998; 32: 424-429. 23. Sergiou GS, Efstahiou SP, Skeva II et al. Comparison of the smoothness index, the trough: peak ratio and the morning: evening ratio in assessing the features of the antihypertensive drug effects. J Hypertens. 2003; 21: 913-920. 24. Zannad F, Matzinger A, Larche J. Trough/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. Am J Hypertens. 1966; 9: 633-643. 25. Zanchetti A. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure evaluation of antihypertensive agents. J Hypertens. 1997; 15(suppl 7): S21-S25. 26. National High Blood Pressure Education Program Working Group report on ambulatory blood pressure monitoring. Arch Intern Med. 1990; 150: 270-280. 27. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med. 1997; 157: 2413-2446. 28. Logan AG, Perlikowski SM, Mente A et al. High prevalence of unrecognised sleep apnoea in drug resistent hypertension. J Hypertens. 2001; 19: 2271-2277. 29. Baguet JP, Narkiewicz K, Mallion JM. Update on hypertension management: obstructive sleep apnea and hypertension. J Hypertens. 2006; 24: 205-208. 30. OBrien E, Coats A, Owens P et al. Use and interpretation of ambulatory blood pressure monitoring: recommendations of the British Hypertension Society. BMJ. 2000; 320: 1128-1134. 31. McGrath BP, on the behalf of the National Blood Pressure Advisory Committee of the National Heart Foundation of Australia. Ambulatory blood pressure monitoring. M J A. 2002; 176: 588-592. 32. Olsen T, Hozawa A, Nagai K et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring in atrial brilation. Blood Press Monit. 2002; 7: 149-156. 33. Ohkubo T, Hozawa A, Nagai K et al. Prediction of stroke by ambulatory blood pressure monitoring versus screening blood pressure measurements in a general population: the Ohasama study. J Hypertens. 2000; 7: 847-854. 34. OBrien E, Murphy J, Tyndall A et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure in men and women aged 17 to 80 years: The Allied Irish Bank Study. J Hypertens. 1991; 9: 355-360. 35. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I et al.Reference values for 24-hourambulatory blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: The Ohasama Study. Hypertension. 1998; 32:255-259. 36. Mancia G, Sega R, Bravi C et al. Ambulatory blood pressure normality: Results the PAMELA study. J Hypertens. 1995; 13: 1377-1390.
274 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterial 37. Staessen JA, Bieniaszewski L, OBrien ET et al. An epidemiological approach to ambulatory blood pressure monitoring: The Belgian Population Study. Blood Press Monit. 1966; 1:13-26. 38. Rasmussen SL, Torp-Pedersen C, Borch-Johnsen K et al. Normal values for ambulatory blood pressure and differences between casual blood pressure and ambulatory blood pressure: Results from a Danish population survey. J Hypertens. 1998; 16: 1415-1424. 39. Kikuya M, Hansen TW, Thijs L et al. Diagnostic Thresholds for Ambulatory Blood Pressure Monitoring Based on 10-Year Cardiovascular Risk. Circulation. 2007; 115: 2145-2152. 40. White WB. Impact of the Daily Blood Pressure Load on the Development of Hypertensive Heart Disease. Cardiology. 1992; 81: 299-306. 41. Mule G, Nardi E, Andronico G et al. Relationship between 24 h blood pressure load and target organ damage in patients with mild-to-moderate essential hypertension. Blood Press Monit. 2001; 6(3): 115-123. 42. Toprak A, Koc M, Tezcan H et al. Night-time blood pressure load is associated with higher left ventricular mass index in renal transplant recipients. J Hum Hypertens. 2003; 17: 239-244. 43. White WB, Dey HM, Shulman P. Assessment of the daily blood pressure load as a determinant of cardiac function in patients with mild-to-moderate hypertension. Am Heart J. 1989; 118: 782-795. 44. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C et al. Ambulatory pulse pressure: a potent predictor of cardivascular risk in hypertension. Hypertension. 1998; 32: 983-988. 45. Verdecchia P. Prognostic value of ambulatory blood pressure. Current evidence and clinical implications. Hypertension. 2000; 35: 844-851. 46. Staessen JA, Thijs L, OBrien E et al. Ambulatory Pulse Pressure as Predictor of Outcome in Older Patients With Systolic Hypertension. Am J Hypertens. 2002;15: 835843. 47. Kario K, Ishikawa J, Eguchi K et al. Sleep pulse pressure and awake mean pressure as independent predictors for stroke in older hypertensive patients. Am J Hypertens. 2004; 17: 439-445. 48. Muxfeldt ES, Salles GF. Pulse pressure or dipping pattern: which one is a better cardiovascular risk marker in resistent hypertension? J Hypertens. 2008; 26(5): 878-884. 49. Ben-Dov I, Perk G, Ben-Arie L et al. Pulse pressure is more susceptible to the white coat effect than is systolic blood pressure. Observations from real-life ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens. 2004; 17(6): 535-539. 50. Greenberg J. Antihypertensive treatment alters the predictive strength of pulse pressure and other blood pressure measures. Am J Hypertens. 2005; 18(8): 1033-1039. 51. Safar ME, Vaisse B, Blacher J et al. Pulse pressure monitoring of open antihypertensive therapy. Am J Hypertens. 2004; 17: 1088-1094. 52. Verdecchia P, Schillaci G, Pocellati C et al. Dippers versus non-dippers. J Hypertens. 1991; 9(Suppl 8): S42-S44. 53. Pickering TG. The clinical signicance of diurnal blood pressure variations: dippers and non-dippers. Circulation. 1990; 81: 700-702. 54. Ohkubo T, Hozawa A, Yamaguchi J et al. Prognostic signicance of the nocturnal decline in blood pressure in individuals with and without high 24-hour blood pressure: the Ohasama study. J Hypertens. 2002; 20:2183-2189. 55. Verdecchia P, Schillaci G, Guerrieri M et al. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Circulation. 1990; 81: 528-536.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 275 56. Redon J, liao Y, Lozano JV et al. Ambulatory blood pressure and microalbuminuria in essential hypertension: Role of circadian variability. J Hypertens 1994; 12: 947-953. 57. Shimada K, Kawamoto A, Matsubayashi K et al.Diurnal blood pressure variations and silent cerebrovascular damage in elderly patients with hypertension. J Hypertens. 1992; 10: 875-878. 58. Dolan E, Stanton A, Thijs L et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin Outcome Study. Hypertension. 2005; 46: 156-161. 59. Baumgart P, Walger P, Dorst KG et al. Can secondary hypertension be identied by twenty-four-hour ambulatory pressure monitoring? J Hypertens. 1989; 7 (suppl): S25S28. 60. Coca A. Circadian rhythm and blood pressure control: physiological and pathophysiological factors. J Hypertens. 1994; 12 (suppl): S13-S21. 61. White WB, Malchoff C. Diurnal blood pressure variability in mineralocorticoid excess syndrome. Am J Hypertens. 1992; 5: 414-418. 62. Veglio F, Pinna G, Melchio R et al. Twenty-four-hour power spectral analysis by maximum entropy method of blood pressure in primary hyperaldosteronism. Blood Press. 1993; 2: 189-196. 63. Zacharieva S, Orbetzova M, Stoynev A et al. Circadian blood pressure prole in patients with Cushings syndrome before and after treatment. J Endocrinol Invest. 2004; 27: 924-930. 64. Pietrobelli DJ, Akopian M, Olivieri AO et al. Altered circadian blood pressure prole in patients with active acromegaly. Relationship with left ventricular mass and hormonal values. J Hum Hypertens. 2001; 15: 601-605. 65. Covic A, Haydar AA, Goldsmith DJ. Recent insights from studies using ambulatory blood pressure monitoring in patients with renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003; 12: 645-648. 66. Covic A, Goldsmith DJ, Gusbeth-Tatomir P et al. What added value does ambulatory blood pressure monitoring brings to the management of post renal transplantation hypertension? Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2003; 107: 89-97. 67. Goto N, Uchida K, Morozumi K et al. Circadian blood pressure rhythm is disturbed by nephrectomy. Hypertens Res. 2005; 28: 301-306. 68. Negro R, Dazzi D, Hassan H et al. Pioglitazone reduces blood pressure in non dipping diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2006; 71: 14-20. 69. Farmer CK, Goldsmith DJ, Cox J et al. An investigation of the effectof advancing uraemia, renal replacement therapy and renal transplantation on blood pressure diurnal variability. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 2301-2307. 70. Reeves RA, Shapiro AP, Thompson ME et al. Loss of nocturnal decline in blood pressure after cardiac transplantation. Circulation. 1986; 73: 401-408. 71. Carvalho MJ, van der Meiracker AH, Boomsma F et al. Role of sympathetic nervous system in cyclosporine-induced rise in blood pressure. Hypertension. 1999; 34: 102106. 72. Hoshide S, Kario K, Hoshide Y et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure: current evidence and clinical implications. Hypertension. 2003; 35: 844-851. 73. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H et al. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced silent damage in extreme dippers. Hypertension. 1996; 27: 130-135. 74. White WB. Ambulatory Blood-Pressure Monitoring in Clinical Practice. N Engl J Med. 2003; 348(24): 2377-2379.
GRUPUL DE LUCRU DE
INSUFICIEN CARDIAC
SEMNIFICAIA BIOMARKERILOR NOI N INSUFICIENA CARDIAC: DE LA TEORIE LA PRACTICA CLINIC

Viviana Aursulesei, Daniela Criu, Alexandru Cozma, Mihai Dan Datcu
* U. M. F. Gr. T. Popa Iai. Clinica I Medical Cardiologic. Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai
Deniia i clasicarea biomarkerilor Criterii de evaluare pentru biomarkeri, semnicaie Biomarkerii inamaiei Biomarkerii stresului oxidativ Biomarkerii remodelrii matricei extracelulare Biomarkerii activrii neuro-umorale Ali biomarkeri
Insuciena cardiac (IC) este o cauz major de morbiditate i mortalitate n populaia general. Prelungirea speranei de via a pacienilor ct i eciena terapiei afeciunilor cu evoluie spre IC au determinat creterea prevalenei sale dar i costurile economice implicite. Rapoartele epidemiologice internaionale consider c prevalena real este dicil de apreciat1. Dou cauze sunt concludente pentru practica clinic i anume, dicultile de diagnostic la anumite categorii de pacieni cum ar femeile, obezii i vrstnicii [Watson i colab. cit. de 1] i absena unor studii populaionale prospective care s permit denirea unui trend al incidenei i evoluiei afeciunii1. Din aceste raiuni, recunoaterea precoce a IC i nuanarea adecvat a atitudinii vis--vis de pacient rmn deziderate de actualitate. Implicaiile pentru practic nu sunt ns tocmai uoare, pentru c se ridic problema stabilirii unei baterii de teste capabile s deneasc n mod adecvat categoriile cu risc, s asigure un diagnostic precoce i recunoaterea n condiii de urgen, s posede valoare prognostic, s permit ameliorarea strategiei terapeutice sau chiar dezvoltarea unor direcii noi de tratament. Aprofundarea ziopatologiei IC aduce n discuie intervenia complex, alturi de mecanismele hemodinamice clasice, a factorilor genetici, a modicrilor neuro-umorale, biochimice i a inamaiei. La ora actual este sugerat sau dovedit importana a numeroase substane (hormoni, enzime, molecule active biologic, markeri ai injuriei miocardice, ai afectrii funciei cardiace etc.) pentru evoluia clinic i managementul afeciunii. Termenul utilizat n mod generic pentru aceste categorii de molecule este de biomarker.
280 / Grupul de lucru de Insucien Cardiac
Deniia i clasicarea biomarkerilor

n sens larg termenul de biomarker face referire la orice tip de test utilizat pentru nalizarea diagnosticului, monitorizarea evoluiei i a terapiei, care i-a dovedit importana n practica clinic (markeri genetici, biochimici, hematologici, morfopatologici sau teste imagistice funcionale)2. Biomarkerii reprezint metode de analiz i interpretare a rezultatelor trialurilor clinice, care realizeaz legtura ntre o intervenie terapeutic i mecanismele moleculare/celulare care stau la baza rspunsului clinic. Astfel, biomarkerii pot explica mecanismele care inueneaz rspunsul individual, ce nu poate controlat prin metode uzuale de diagnostic. Noiunea de biomarker (marker biologic) a fost introdus ca termen medical n 1989: parametru biologic msurabil i cuanticabil care servete ca indicator n evaluarea....riscului de boal, afeciunilor psihice, expunerii la mediu i a efectelor sale, diagnosticului de boal, a proceselor metabolice, a abuzului de substane....etc.3. n 2001, grupul de lucru pentru biomarkeri de la Bethesda standardizeaz noiunea, pentru a elimina confuziile legate de termenul n sine: biomarkerul este o caracteristic determinat i evaluat n mod obiectiv ca un indicator al proceselor biologice normale, al proceselor patologice sau al rspunsurilor farmacologice la o intervenie terapeutic4. Precizarea terminologiei se impune pentru a separa noiunea de biomarker de alte noiuni ca marker/obiectiv surogat, obiectiv intermediar, obiectiv clinic etc., utilizate n trialuri pentru caracterizarea unei afeciuni sau a unui tratament. Astfel, grupul de la Bethesda denete tipurile de biomarker: 1. tipul 0 marker al istoriei naturale a afeciunii care se coreleaz longitudinal cu indicatorii clinici cunoscui; 2. tipul I marker care subliniaz efectele unei intervenii terapeutice n concordan cu mecanismul su de aciune; 3. tipul II subset referitor la obiectivul surogat, adic un marker utilizat cu intenia de a substitui un obiectiv clinic. Se presupune c obiectivul surogat are putere predictiv asupra beneciului clinic, bazat pe evidene epidemiologice, terapeutice, ziopatologice etc. Meritul grupului de lucru este i faptul c pe lng denirea clar a terminologiei, introduce o serie de noiuni indispensabile n caracterizarea corect a performanei unui biomarker: 1. validarea procesul de evaluare a caracteristicilor de performan (sensibilitate, specicitate, reproductibilitate) ale unei metode sau tehnici de msurare; 2. calicarea validarea clinic, adic evidenierea procesului care leag un biomarker de biologia afeciunii sau de evoluia sa clinic;
3. evaluarea procesul care pune n relaie biomarkerul cu evoluia i prognosticul, cu scopul de a stabili statutul de surogat. O modalitate simplist de clasicare, dar util pentru practic este n funcie de caracteristica la care face referire biomarkerul n cadrul afeciunii5: trsturile bolii (factor de risc sau marker al riscului), statusul clinic (asimptomatic, simptomatic), progresia afeciunii. Conform acestei clasicri, biomarkerii pot : 1. antecedeni care identic riscul de dezvoltare a bolii, potenial utili n prevenia primar (de ex. peptidul natriuretic-BNP, proteina C reactiv, microalbuminuria, homocisteina, citokine etc, fr valoare de screening la ora actual n IC); 2. de screening utili n identicarea la nivel populaional a bolii n stadiul subclinic, extrem de valoroi; 3. diagnostici de recunoatere a bolii manifeste; 4. de severitate; 5. prognostici cu rol de predicie pentru evoluia bolii, inclusiv pentru recurena i rspunsul la tratament, monitorizarea ecienei terapiei. Dac se face referire la semnicaia pentru practic a biomarkerilor, clasicarea propus este6: 1. biomarkeri consacrai care sunt validai, cu valoare recunoscut (de ex. proBNP-N terminal)7; 2. biomarkeri noi, cu potenial pentru caracterizarea afeciunii metaloproteinaze, citokine inamatorii, adrenomedulina, troponine etc; 3. biomarkeri n stadiul de dezvoltare a informaiilor de ex. steroizi cardiotonici8, rezistina9, adiponectina10,11, glicoproteina CA12512, cystatin C13,14, markeri genetici, leptina, bradikinina etc. Lund n considerare mecanismul la care termenul de biomarker face referire n mod direct, Braunwald propune urmtoarea clasicare n IC2 (Tabelul 1).
Tabelul 1. Clasicarea biomarkerilor n insuciena cardiac (adaptat dup Braunwald2)
Tip biomarker Markeri inamaie Reprezentani proteina C reactiv factorul de necroz tumoral (TNF-) Fas (APO-1) interleukine (IL) 1, 6 i 18 lipoproteine oxidate cu densitate joas mieloperoxidaze biopirine urinare isoprostani plasmatici i urinari molecule prostaglandin-like malondialdehida plasmatic
Markeri stres oxidativ

Markeri remodelare matrice extracelular Neuro-hormoni metaloproteinaze matriceale inhibitori tisulari de metaloproteinaze propeptide de colagen (procolagen tip I i III) norepinefrin angiotensina II, renina, aldosteron arginin vasopresina endoteline troponine I i T CK-MB lanuri uoare de miozin-kinaz proteina de legare acizi grai peptid natriuretic (BNP brain natriuretic peptide) pro BNP N-terminal proadrenomedulina (fragment regional mediu) receptor ST2 receptor specic al familiei de IL cromogranin adiponectina, resistina galectina 3 osteprotegerin GDF-15 (factorul 15 difereniere cretere)
Markeri injurie miocitar
Markeri stres miocitar
Markeri noi, incomplet caracterizai
Este de remarcat c aceast clasicare nu include markeri utilizai n mod uzual pentru monitorizarea pacientului cu IC i anume nivelul seric al hemoglobinei, enzimelor hepatice, funcia renal sau teste imagistice.
Criterii de evaluare pentru biomarkeri, semnicaie

Tipurile i numrul de biomarkeri propui la ora actual n IC sunt n cretere, graie cunoaterii din ce n ce mai complete a mecanismelor bolii. Ceea ce trebuie subliniat este faptul c valoarea lor nu este egal din punct de vedere al importanei pentru evoluie i prognostic. Mai mult dect att, nu se poate vorbi despre un biomarker ideal, conform principiilor generale de caracterizare i evaluare. Evaluarea n practica clinic a potenialului unui biomarker trebuie s rspund la trei ntrebri considerate fundamentale de Morrow i Lemos15: 1. poate clinicianul s l determine? Da, dac: a. metodele de analiz sunt exacte, reproductibile; b. metodele se bazeaz pe condiii tehnice standard i sunt performante; c. evaluarea este accesibil, inclusiv sub aspectul costului. 2. aduce informaii noi, suplimentare? Da, dac: a. exist o asociere clar ntre biomarker i evoluia afeciunii; b. aduce date care pot ameliora pe cele furnizate de metodele existente;
c. valoarea este conrmat n studii populaionale multiple. 3. este util pentru managementul clinic al afeciunii? Da, dac: a. performana este superioar testelor deja existente sau b. exist dovada c riscul este modicabil cu terapie specic sau c. exist dovada c utilizarea/monitorizarea biomarkerului mbuntete managementul afeciunii (Figura 1).
Figura 1. Indicaii pentru utilizarea potenial a unui biomarker (adaptat dup Morrow i Lemos15).
Pornind de la aceste reguli, principiile generale de introducere a unui biomarker se bazeaz pe: 1. capacitatea de depire a limitelor actuale de management. De exemplu, necesitatea de diagnostic rapid i corect a IC acute a favorizat integrarea peptidelor natriuretice ca metod adjuvant n evaluarea pacienilor cu dispnee. 2. recunoaterea semnicaiei clinice a testelor care inueneaz direct decizia medical. Astfel de biomarkeri sunt de preferat, dar numrul lor n general n patologia cardiovascular este extrem de restrns. Indiferent de scopul utilizrii sale, un biomarker este valoros clinic dac determinarea este exact i reproductibil, este acceptabil pentru pacient i facil de interpretat de ctre medic, este performant (cu sensibilitate i specicitate nalte), explic evoluia la un procent semnicativ de pacieni independent de predictorii existeni, exist date consistente asupra potenialului su de a modica managementul afeciunii n cauz aspectul cel mai important5.
Cerinele fundamentale pentru enunarea biomarkerilor realmente utili n practic, a dus la elaborarea de noi direcii, adevrate strategii pentru dezvoltarea moleculelor optime: 1. prima modalitate de abordare este utilizarea a dou metode, considerate complementare, metoda deductiv (knowledge-based) i strategia inductiv (unbiased). Metoda deductiv este bazat pe stabilirea unei relaii directe ntre ziopatologia afeciunii i consecinele clinice. n general se adreseaz ameliorrii calitii biomarkerilor disponibili. Strategia inductiv stabilete prolul biomolecular al unei etape evolutive a afeciunii prin analiza seriat a tuturor moleculelor aate n uz5. 2. studiul ierarhiei informaiei biologice, strategie valoroas care include etape diferite cu terminologie i metodologie distincte, numite generic tehnologia OMICS5,16. Etapele aplicabile n IC ar : a. teste genetice propriu-zise (markeri genetici); b. teste de expresie a genelor (aplicaie genomic) de fenotipare molecular a afeciunii (de ex. studiul peptidelor natriuretice BNP, ANP sau glicerilaldehida-3-fosfat dehidrogenaza etc.)17,18; c. analiza proteomic pentru care este deja constituit o baz de date uman cardiovascular (Human Proteome Organization)19,20. Acestei metode i se acord credit n descoperirea de noi biomarkeri robuti, utili pentru diagnostic, identicarea susceptibilitii la complicaii, pentru prognosticul individual i subclasicarea afeciunii pe baza manifestrilor ziopatologice. n IC studiile sunt orientate spre relaia cu inamaia, semnalizarea celular a ionului Ca2+, remodelarea cardiovascular, receptorii citoscheletici/de canale ionice. Biomarkerii poteniali ar lanul M de creatin-kinaz, lanul beta al tubulinei, superoxid dismutaze specice, malat-dehidrogenaza etc21. De asemenea, n IC acut, pe modele animale, anumite proteine ca nicotinamidadenin-dinucleotid, izocitrat-dehidrogenaza i lanul D al sintetazei ATP mitocondriale au expresie crescut, n timp ce lanul M al creatin-kinazei i lanul uor de miozin au expresie decitar22. n modele experimentale i umane de cardiomiopatii sunt descrise alteraiuni proteice, ca up-reglarea hidrolazei ubiquitin-carboxi terminal, mecanism implicat n promovarea IC sistolice23. d. teste moleculare imagistice potenial utile n cuanticarea constituenilor responsabili de evoluia afeciunii. De exemplu, n ADMIRE-HF Trial se raporteaz semnicaia prognostic a scintigraei cu 1231-MIB. Metoda evalueaz integritatea nervilor simpatici n IC clasele II i III. Markerul, care este un analog de norepinefrin, este propus ca indicator prognostic. End-point-ul compozit a fost timpul
pn la progresia clasei de IC i apariia evenimentelor aritmice amenintoare vital. Avantajul metodei ar dezvoltarea unei strategii mai nuanate de evaluare la pacienii cu risc crescut, prin urmrirea modicrilor la nivelul nervului simpatic. Autorii studiului concluzioneaz asupra capacitii prognostice independente a markerului urmrit, complementar markerilor uzuali ca fracia de ejecie sau BNP24,25. 3. strategia multimarker este o direcie de interes i const n generarea de scoruri care includ biomarkeri multipli, determinai concomitent. Pentru sindroamele coronariene acute utilitatea este demonstrat, iar pentru IC reprezint preocuparea de actualitate26. Astfel de scoruri sunt utile dac: a. markerii se coreleaz (valori modicate n paralel); b. noul biomarker poate identica noi cazuri, neevaluate prin setul existent de predictori (analiz statistic tip multi-ROC); c. se demonstreaz c sunt reproductibile n populaia afectat (tehnica bootstrapping); d. sunt transportabile adic pot aplicate pe scar larg la diferite subpopulaii geograce, etnii sau au valoare predictiv pentru o durat diferit comparativ cu cea urmrit n prezent. Opinia actual agreaz evaluarea aa-numitei biologii a sistemului i este posibil graie dezvoltrii tehnologiei bioinformatice27. n ne, de la identicarea unui biomarker pn la utilizarea sa n practic se parcurg n mod necesar urmtoarele faze: preclinic exploratorie, validarea metodei i caracterizarea clinic, evaluarea statistic n studii retrospective, ulterior prospective i de screening, studii de control asupra afeciunii28. Pornind de la aceste concepte, este evident c ansa unui biomarker de a ndeplini toate criteriile este destul de redus. Pe de alt parte, muli biomarkeri moleculari pot furniza informaii despre relaia ntre ziopatologia i clinica IC, riscul de apariie a afeciunii i straticarea riscului, diagnostic i monitorizarea terapiei, sau sunt ei nii factori de risc. Prezentarea va face referire la clasele de biomarkeri noi, cu accent pe moleculele potenial utile pentru care exist date n acumulare privind rolul clinic i prognostic. Din acest motiv, rolul peptidelor natriuretice nu va discutat, acestea ind considerate biomarkeri consacrai, cu valoare dovedit clinic i prognostic n IC acut i cronic.
Biomarkerii inamaiei
Dovezile asupra rolului inamaiei n IC sunt de necontestat. Implicarea n patogeneza afeciunii a fost testat ncepnd cu anii 9029. Rspunsul inamator
sistemic este caracterizat prin activarea a numeroase tipuri de celule i eliberarea de mediatori endogeni cu consecine clinice i prognostice. Inamaia, ca i intervenia neuro-hormonal, reprezint rspunsul la producerea unei injurii cardiovasculare iniiale sau a unei mutaii genetice. Dincolo de un fenomen n sine, inamaia este considerat i un nou candidat pentru progresia spre disfuncie endotelial. Cele dou procese pot considerate mecanisme intime, asociate n patogeneza IC. Consecina este apariia i progresia bolii. Un rol bine denit l au citokinele i receptorii lor, moleculele de adeziune, proteina C reactiv30.
Citokinele proinamatorii
Citokinele reprezint o familie de molecule de semnalizare cu greutate molecular mic, cu aciune de tip autocrin sau paracrin. Ele includ polipeptide reglatoare elaborate de celule cu origine embrionar diferit. Sursele de baz sunt celulele endo-/epiteliale i macrofagele. Acestea produc interleukine (IL-1, IL-6 etc.) i TNF-, principalele citokine proinamatorii cu rol n progresia IC. Exist mai multe teorii considerate complementare care explic inamaia n IC. Astfel, injuria miocardic poate elibera citokine proinamatorii, aciune accentuat de stimularea adrenergic. n consecin este afectat funcia ventricular care accelereaz progresia IC30. De asemenea, hipoxia esuturilor periferice prin debit cardiac sczut poate conduce la activarea mononuclearelor, cu producere de citokine. Un exemplu este nivelul crescut de IL-6 la pacienii cu IC atunci cnd se compar concentraiile plasmatice arteriale i venoase [Tsutamoto T cit. de 31]. Ulterior, citokinele proinamatorii eliberate n circulaie altereaz direct funcia miocardic sau indirect prin inltrarea miocitului de ctre celulule periferice mononucleare (Figura 2). Anker i von Haehling propun un mecanism adiional i anume edemul peretelui intestinal31. Acesta, prin intervenia endotoxinei numit i lipopolizaharid (LPS), favorizeaz producerea de citokine de ctre monocit. De altfel, LPS este una din cele mai puternice surse de TNF-32. CD-14, un marker al interaciunii ntre LPS i celule este de asemenea crescut n IC, n special n fazele terminale nsoite de caexie [Anker SD cit. de 31]. S-a demonstrat i faptul c LPS are concentraii crescute n IC cu retenie hidrosalin manifest, iar mecanismul de aciune al diureticelor implic scderea nivelului su. Teoriile enunate fac parte din ceea ce este denumit activare imun n IC31. TNF- a fost descris prima dat n 1975 i numit caectin. n 1990, Levine raporteaz nivelul crescut semnicativ n IC comparativ cu subiectul sntos, precum i relaia direct ntre concentraia seric a citokinei i prezena caexiei33. TNF- i exercit efectul prin aciunea asupra dou tipuri de receptori (TNFR) de la nivelul celulelor nucleate. TNFR-1 sunt cei mai numeroi i res-
ponsabili de efectele negative ale citokinei. TNFR-2 au rol protectiv la nivelul cordului, de exemplu mpotriva injuriei ischemice acute34,35. Aciunea citokinei este favorizat de enzima sa proteolitic de conversie, care elibereaz forma solubil (s). Aceasta este probabil cea mai activ, deoarece studiile la pacieni cu IC o coreleaz cel mai bine cu prognosticul pe termen scurt i lung35,36. Aciunea TNF- se exercit dup legarea de receptor i ptrunderea n membrana celular. Citokina induce remodelare cardiac prin apoptoz i necroz miocitar, urmat de dilataie ventricular, intervine n dezvoltarea anorexiei i caexiei, reduce uxul sanguin la nivelul muchiului periferic i promoveaz insulino-rezistena, determin disfuncie endotelial nociv cardiovascular34,35. Rolul TNF- este complex, dar incomplet elucidat.
Figura 2. Ipoteza citokinelor n insuciena cardiac (adaptat dup Braunwald2).
Interesul pentru citokina n discuie este legat de relaia ntre nivelul crescut i apariia IC indiferent de etiologie37, dar mai ales de controversele privind rolul prognostic asupra evoluiei nefavorabile, creterea ratei de spitalizare sau reducerea supravieuirii38,39. Cele mai multe studii sunt adresate pacientului cu disfuncie sistolic sever, cu fracia de ejecie (FE) < 30-35% (studiul de referin trialul VEST)40, dei peste 50% din cazurile de IC au funcie sistolic bine conservat. Pe de alt parte, majoritatea studiilor sunt pe loturi mici de pacieni, care nu includ toate categoriile cu risc. Dou studii sunt importante sub acest aspect. Primul este trialul prospectiv Framingham Heart Study care demonstreaz creterea nivelului seric la pacientul vrstnic cu disfuncie ventricular stng asimptomatic. Aspectul ridic problema importanei n predicia apariiei IC la
categorii cu risc, cu tablou clinic adeseori frust37. Al doilea studiu este trialul comunitar al lui Dunlay care ncearc s deneasc relaia ntre nivelul de TNF- (valoare de referin 2,8 pg/ml) i caracteristicile unei populaii largi de pacieni cu IC39. Vrsta medie a fost de 77 de ani, 55% din cazuri aveau disfuncie sistolic, iar 73% IC clasele III i IV NYHA. De asemenea, 29% din pacieni asociau BPOC, 53% anemie i 32% brilaie sau utter atrial. Noutatea informaiei este legat de stabilirea relaiei ntre nivelurile crescute ale citokinei clearence-ul sczut de creatinin i anemie, statusul de nefumtor nivelul crescut de comorbiditi. Studiul nu conrm faptul c citokina este marker de caexie cardiac, avnd n vedere lipsa corelaiei cu indicele de mas corporal i cu clasele funcionale severe, nsoite de scderea n greutate. n al doilea rnd, studiul demonstreaz rolul de predictor independent asupra mortalitii, indiferent de FE. n ne, autorii raporteaz c TNF- amelioreaz predicia riscului n IC dincolo de indicatorii tradiionali. n concluzie, TNF- este un marker nou, cu potenial n predicia riscului n IC la toate categoriile de pacieni. Validarea utilitii n predicia clinic a riscului necesit ns conrmare prin studii ulterioare. Un ultim aspect este cel legat de semnicaia moleculei ca int terapeutic. Studii randomizate cu antagoniti de TNF- ca trialul ATTACH (cu iniximab) i trialul RENEWAL (cu etanercept, combin date din dou trialuri RENAISSANCE i RECOVER) au raportat agravarea i nu ameliorarea IC41,42 n ciuda datelor prognostice regsite de trialurile clinice. n trialul RENEWAL mortalitatea a crescut cu 30%. Trialul ATTACH a fost stopat precoce, dar analiza ulterioar a datelor a artat c numai dozele mari de iniximab au crescut mortalitatea, n timp ce dozele mici au ameliorat FE. Studiile ridic problema nc neelucidat a efectului dual nociv i benec al TNF- n IC. Fas (denumit i APO-1) este un membru al familiei de receptori TNF- cu expresie pe numeroase tipuri de celule, inclusiv miocitele. Molecula ar avea rol important n dezvoltarea i progresia IC. Mecanismul este nc discutat, ind implicate apoptoza sau hipertroa n stadiile precoce de IC43. Este controversat dac apoptoza este indus de Fas la nivelul miocitului, prin intermediul celulelor interstiiale [Li cit. de 44] sau a cardiomiocitelor postmitotice. De asemenea, se discut faptul c semnalizarea celular dependent de Fas/receptor TNF implic simultan activarea cilor pro-i antiapoptotice44. Pornind de la dovezile experimentale legate de beneciul inhibiiei Fas asupra remodelrii ventriculare i supravieuirii, au fost demarate studii clinice. Okuyama raporteaz nc din 1997 relaia ntre nivelurile serice crescute i IC sever45. Datele colectate pn n prezent sunt ncurajatoare i plaseaz Fas ca viitor biomarker util n prevenia IC. Din punct de vedere terapeutic, perspectiva interferrii Fas este atractiv, deoarece semnic contracararea pierderii de mas contractil i inducerea creterii
celulare compensatorii, mecanisme benece n remodelarea ventricular postinfarct miocardic acut46. Dei diazoxidul i nicorandil sunt ageni activi antiapoptotici, nu au fost testai n populaia cu IC. n schimb, administrarea de pentoxilin, cu rol de agent imunomodulator sau de imunoglobulin intravenoas, prin reducerea nivelului de Fas, dar i de protein C reactiv, amelioreaz evoluia pacienilor cu cardiomiopatie dilatativ ischemic i nonischemic47,48. Interleukinele reprezint o component important a ipotezei citokinelor din IC2,31. Rolul lor este cu att mai interesant cu ct aciunea nu este uniform. Astfel, IL-6 i IL-1 sunt citokine proinamatorii, n timp ce IL-10 are efect opus. IL-6 produce hipertroe miocitar, disfuncie contractil miocardic i afectarea musculaturii scheletice. Pe de alt parte se pare c are aciune antiapoptotic. Se consider c eliberarea sa este n relaie direct cu producerea de TNF-, ceea ce a sugerat existena unei cascade a citokinelor [Seta cit. de 31]. Il-6 poate aciona asupra celulei dup legarea de receptorul su solubil (IL-6R). Formarea complexului este favorizat de o glicoprotein transmembranar numit gp130, cu concentraie crescut n IC31. Nivelul de IL-6 este ridicat n IC, i inueneaz n mod direct prognosticul nefavorabil31. Studiul lui Lee i colab. demonstreaz chiar valoarea de predictor independent pentru dezvoltarea IC la pacieni vrstnici asimptomatici49. Rezultatele sunt conrmate de studiul Framingham Heart care arm c o unic determinare a IL-6 cu nivel seric crescut este asociat cu risc major de apariie a IC la vrstnici asimptomatici, fr afectare cardiac ischemic37. Rolul de predictor al IL-6 este reiterat de un trial recent publicat n 2008 de Bahrami i colab.50. Studiul a inclus 6814 pacieni de toate etniile, cu factori de risc asociai, urmrii prospectiv timp de 4 ani. Autorii arm rolul predictor al inamaiei, n particular al IL-6 n apariia disfunciei ventriculare i ulterior a IC la pacieni vrstnici, obezi, de sex masculin, fumtori, cu modicri ale prolului glucidic sau cu afectare renal precoce manifest prin microalbuminurie. Orus i colab. arm o nou valen predictiv a citokinei i anume pentru evoluia spre IC refractar, care necesit transplant51. IL-1 este o citokin proinamatorie tipic, la fel ca i TNF-. Rolul su ziopatologic este determinant n IC. Aciunea principal este de depresie a contractilitii miocardice n funcie de concentraie, de favorizare a aritmogenezei prin inducerea apoptozei dar i a hipertroei. Efectul este sinergic cu TNF- i implic stimularea sintetazei inductibile, cu rol inamator a oxidului nitric (iNOS)31. Rolul este incomplet elucidat, dat ind faptul c s-a demonstrat i efectul benec al citokinei. Pe de alt parte, semnicaia ca biomarker cu valoare clinic independent este departe de a demonstrat. IL-18, cunoscut iniial ca factor de inducie pentru interferon , este o alt citokin proinamatorie. Aciunea se exercit prin legare de receptorul speci-
c IL-18R dup activare de ctre caspase. n miocardul normal se exprim doar precursorul su inactiv i exist un inhibitor endogen IL-18BP. n IC crete precoce expresia receptorului i a citokinei, concomitent cu scderea expresiei proteinei inhibitoare. n miocardul pacienilor cu cardiomiopatie dilatativ ischemic i nonischemic, citokina este secretat n cantitate crescut de ctre celulele endoteliale i macrofage, dar i de cardiomiocite i celulele interstiiului miocardic. Importana sa este legat de faptul c induce activarea celorlalte citokine inamatorii, iar Fas induce producerea sa. n plus, IL-18 este unica citokin antiangiogenic, cu rol inhibitor n procesul de neoangiogenez postischemie. Indiferent de etiologia IC, IL-18 are niveluri crescute, care se coreleaz cu mortalitatea, ceea ce reprezint o direcie de exploatat din punct de vedere diagnostic i terapeutic. Interesant este i faptul c inhibiia experimental de IL-18 este protectiv asupra miocardului, n ciuda persistenei nivelurilor crescute de TNF-52. IL-10 este una din cele mai importante citokine antiinamatorii, cu rol de reglare a produciei de TNF-, IL-1 i IL-6 n IC53. Efectul benec este datorat i aciunii asociate antioxidante, precum i prezervrii matricei extracelulare. Interesant este c n IC studiile raporteaz niveluri variabile, crescute sau sczute. Diferenele par legate de tipul de IL msurat, pentru c IL solubil produs la nivel celular rmne nemodicat. Variaiile de concentraie se produc la nivel local, n membrana celulelor int. Gullestad este primul care demonstreaz efectul benec al administrrii de imunoglobulin n IC, nsoit de creterea nivelului de IL-10 i ameliorarea FE54. n concluzie, IL-10 i moleculele care cresc producia sa ar putea oferi alternative terapeutice n IC. Se pare c direcia de studiu este asigurarea medicaiei care determin optimizarea balanei ntre nivelul de IL-10 i TNF-55. Astfel, tratamentul cu hormon de cretere, dexametason sau steroizi, precum i cu sartani amelioreaz evoluia IC. Raportul IL-10/TNF- se coreleaz cel mai bine cu ameliorarea funciei ventriculare i este inuenat n fazele iniiale ale IC de creterea TNF-. n fazele avansate, factorul determinant rmne scderea IL-10. Acesta este probabil unul din motivele pentru care terapia anti-TNF este util doar la pacienii cu IC uoar. Pe de alt parte, studiile recente sugereaz c efectul antiinamator al IL-10 se realizeaz prin inhibiia factorului de transcripie nuclear (NF-b)31,55. Proteina C reactiv (PCR), descoperit n 1930, este secretat exclusiv de cat, de ctre IL-6, la 6 ore de la apariia unui stimul inamator. Prima observaie asupra rolului n IC apare n 1990, pentru ca n prezent s e considerat un biomarker util n straticarea riscului pentru apariia IC56-58 i screening-ul pacienilor cu risc pentru afeciune59,60. Aspectul cel mai important este faptul c biomarkerul are rol predictiv independent. Cardiovascular Health Study i Framingham Heart Study demonstreaz acest aspect, inclusiv dup eliminarea factorilor
de risc cunoscui i a inuenei bolii clinic manifeste61,62. n ne, n Health ABC Study nivelul crescut de PCR s-a asociat independent cu incidena evenimentelor cardiovasculare din IC63. Un alt aspect este i relaia PCRrisc de ICsex. Astfel, studiul Rotterdam demonstreaz c puterea de predicie este superioar pentru sexul masculin63. n ne, un studiu recent arat c hsPCR i pstreaz valoarea predictiv independent pentru evenimente cardiovasculare imediate la pacienii cu disfuncie sistolic, urmrii dup externare64. Observaiile conform crora hsPCR se coreleaz cu nivelul hemoglobinei i al afectrii renale, au condus la ideea c inamaia este ligandul ntre aceste modicri ziopatologice. Din punct de vedere practic, studiul subliniaz ideea strategiei multimarker. Autorii propun determinarea hsPCR n asociere cu un set prognostic care s includ NTproBNP, creatinina seric, severitatea simptomelor i FE64. n concluzie, PCR ar putea deveni o int terapeutic specic sau ar putea seleciona pacienii pentru terapie anticitokine. Moleculele de adeziune sunt receptori proteici celulari de suprafa implicai n adeziunea interleucocitar, legarea leucocitelor de celulele endoteliale i de matricea extracelular. Exist 3 familii de proteine: superfamilia de imunoglobuline care include adezine intracelulare (ICAM) i adezine celulare vasculare (VCAM); intergrinele; selectinele. Producia este stimulat de TNF- i IL-6, iar nivelurile de ICAM-1, VCAM-1, selectine P i E sunt crescute n ser i n miocardul insucient31. Dintre molecule, ICAM-1 este considerat un mediator cheie n IC, unde pot decelate niveluri miocitare de 4 ori mai mari fa de normal. Molecula induce apoptoz, promoveaz disfuncia miocardic prin recrutarea i activarea neutrolelor, care exprim pe suprafaa lor ligandul LFA-1 pentru ICAM-1, cu aciune citotoxic. Sunt raportate corelaii ntre nivelul crescut din IC i deteriorarea funcional, precum i efectul benec particular al perindoprilului65,66. Un studiu recent arm rolul benec al levosimendanului asupra sICAM-1 i sVCAM-167. De asemenea sartanii au efect similar, prin inhibarea direct a ICAM-1 i VCAM-1 dar i prin stimularea aciuni peptidelor natriuretice. Validarea rolului n predicia clinic i prognostic necesit conrmare prin studii populaionale.
Markerii stresului oxidativ

Inamaia, activarea imun, neuro-umoral i simpatic sunt mecanismele responsabile de generarea i ntreinerea stresului oxidativ. n esen este vorba de dezechilibrul ntre speciile reactive de oxigen (ROS) i mecanismele endogene antioxidante. Eliberarea susinut de ROS, indiferent de mecanismul stimulrii i de sursa de producere, determin dereglarea balanei ntre stresul oxidativ
i sistemul NO. Consecina este apariia disfunciei endoteliale, precursorul remodelrii cardiovasculare patologice. Intervenia ROS n IC este complex70. Mecanimul principal este apoptoza i necroza celular. Alte mecanisme sunt: activarea matricei extracelulare cu producerea de metaloproteinaze (MMPs), remodelare i dilatare ventricular68,69, modicarea biodisponibilitii NO care devine surs potent de ROS, modularea semnalizrii redox cu efecte multiple acute i cronice (de ex. afectarea proteinelor implicate n cuplarea excitaiei cu contracia miocardic), modicarea fenotipului celular (modularea proliferrii de broblati i a sintezei de colagen)68,71 etc. Mecanismele enumerate explic atenuarea remodelrii cardiace pe modele experimentale de IC cu inhibitori de ROS [Kinugawa cit. de 71]. O surs important de ROS, responsabil de disfuncia contractil n IC avansat este la nivelul mitocondriei cardiomiocitului. De asemenea, creterea activitiii xantin-oxidazei a fost raportat n faza terminal a IC umane, de unde rolul potenial benec al allopurinolului. n ne, NADPH-oxidaza este o verig cheie n IC experimental i la om72. Elucidarea clar a surselor de ROS i a modului de reglare a aciunii acestora este necesar pentru aplicarea de strategii terapeutice noi n IC. La ora actual exist mai muli markeri indireci ai stresului oxidativ studiai n IC: mieloperoxidazele, malonilaldehida, biopirinele urinare i isoprostanii serici i urinari2. Markerii sunt crescui n IC i se coreleaz cu disfuncia miocardic i severitatea afeciunii. Mieloperoxidazele (MPO), enzime derivate din leucocit, au fost raportate de Tang n 2006 cu niveluri crescute n IC la om. Studiul demonstreaz corelaia ntre nivelul de MPO, BNP, precum i asocierea cu prevalena IC73. Avantajul MPO ca biomarker n IC este dinamica sa caracterizat prin creterea precoce n cursul unui eveniment acut. Studii recente arm i corelaia cu severitatea IC. Utilizarea unei strategii multimarker ar putea include MPO, deoarece amelioreaz valoarea predictiv a nivelurilor intermediar crescute de NT-proBNP74. De asemenea, faptul c nivelurile de MPO par a independente de ali markeri ai inamaiei, este o direcie de exploatat75. Biopirinele sunt metabolii oxidativi ai bilirubinei, molecul care s-a dovedit a un puternic antioxidant in vivo. Biopirinele au fost descoperite n ser i n urin cu ajutorul anticorpilor monoclonali antibilirubin. Hokamaki i colab. propun n 2004 pentru prima dat biopirinele ca biomarkeri ai stresului oxidativ n IC76. Autorii demonstreaz c nivelul urinar de biopirine este crescut alturi de creatinin la pacienii cu IC. De asemenea exist corelaie cu severitatea afeciunii i cu concentraiile plasmatice de BNP, iar tratamentul activ amelioreaz nivelul urinar. Modalitatea facil de msurare face atractiv determinarea acestui nou biomarker n practica clinic a IC.
Isoprostanii sunt metabolii de acid arahidonic produi prin mecanism dependent de ROS. Sunt considerai la ora actual cei mai deli markeri ai stresului oxidativ in vivo. Concentraiile crescute au fost demonstrate inial la pacienii fumtori, ulterior n revrsatul pericardic i urina pacienilor cu IC77. Studiile clinice susin relaia ntre nivelul plasmatic de MPO, excreia de isoprostani i severitatea IC, precum i rolul de predictor independent al mortalitii78. Aceleai studii raporteaz relaia ntre nivelul urinar de isoprostan-8 i concentraiile plasmatice de MMP matriceale, care pot accelera remodelarea patologic ventricular i astfel evoluia nefavorabil a bolii. Nonaka-Sarukawa propune isoprostan 15-F2t ca biomarker de severitate79. Acesta se coreleaz cu nivelul de BNP, ceea ce i-ar putea conferi rol prognostic. Problema de soluionat este diversitatea isoprostanilor (sute de componente), diferii funcional, deci implicai inegal n IC. Pn la ora actual se cunote rolul isoprostanilor din seria 15 (9 epi-15-F2t i 15 epi-15-F2t)78. n al doilea rnd este necesar stabilirea n studii clinice de IC, a rolului prognostic pe termen lung (morbiditate i mortalitate cardiovascular)80. Exist dou trialuri n desfurare care probabil vor elucida semnicaia acestor biomarkeri. n prezent se discut i rolul potenial al xantin-oxidazei i a acidului uric, innd cont de producia crescut n IC. Exist studii clinice care sugereaz rolul de predictor independent al acidului uric81,82. Sugestiv n acest sens este scorul Seattle Heart Failure derivat i validat pe baze de date din trialuri cu IC. Este de remarcat valoarea practic a scorului deoarece poate estima supravieuirea pn la 3 ani cu ajutorul unor variabile facil de obinut. Scorul conrm valoarea independent a acidului uric, la fel ca i clasa NYHA, etiologia ischemic, doza de diuretic, FE, tensiunea arterial sistolic, nivelul Na+, a hemoglobinei i a colesterolului82. Kittleson i colab. accentueaz valoarea biomarkerului prin demonstrarea relaiei ntre nivelul crescut i agravarea prolului hemodinamic, dup ajustarea pentru ali indicatori inclusiv NT-proBNP83. Utilizarea n asociere a acidului uric i a peptidului natriuretic crete nivelul de semnicaie prognostic. Elucidarea rspunsului adapativ al BNP a dus la utilizarea de BNP uman sintetic i nesiritide n IC decompensat, precum i a BNP i pro-BNP ca biomarkeri de severitate a bolii. n mod similar, acidul uric are potenialul de a deveni un nou biomarker i contribuie la ipoteza c inhibiia xantin-oxidazei poate constitui o direcie nou de tratament n IC.
Biomarkerii remodelrii matricei extracelulare

Au o importan particular, cel puin pentru ziopatologia IC. Este binecunoscut rolul remodelrii ventriculare n progresia afeciunii. n condiii normale,
matricea este caracterizat de echilibrul ntre metaloproteinaze (enzime proteolitice de degradare a colagenului brilar MMP) i inhibitorii tisulari de MMP. Predominana MMP se asociaz cu remodelare i dilatare ventricular. n plus, MMP n exces promoveaz broza cu consecine funcionale miocardice i asupra stabilitii electrice. Propeptidul procolagen tip III este un biomarker al brozei miocardice cu nivel crescut n VS disfuncional sau dilatat, pentru care s-a demonstrat i relaia invers cu supravieuirea84. Cicoira i colab. arm chiar rolul de predictor independent al evoluiei nefavorabile la pacienii cu IC85. Valoarea predictiv a biomarkerului crete dac se face referire la IC diastolic, n care propeptidul ar putea explica relaia cu prognosticul86. n prezent sunt identicate aproximativ 20 de tipuri de MMP (MMP-1, MMP13, stromelizina, MMP-3, gelatinaze, MMP-2 i MMP-9 etc.) ca i multiple forme de procolagen i de inhibitori de MMP. Avnd n vedere rolul prognostic independent al remodelrii VS asupra supravieuirii n IC, este logic cercetarea MMP ca biomarkeri pentru urmrirea procesului i pentru nelegerea ecienei unei terapii de antagonizare. Inhibitorii orali neselectivi de MMP sunt deja folosii n modele experimentale de IC cu efect benec asupra remodelrii VS. Cu alte cuvinte, modularea activitii MMP poate deveni o int terapeutic de viitor. Inhibiia de lung durat, neselectiv a MMP poate avea ns efecte nedorite sistemice (ruptur cardiac, broza la nivel renal, muchi scheletic, plmn etc, indus de ex. de MMP-987), nct optim este terapia selectiv ndreptat asupra speciilor cu rol n remodelarea din IC (MMP-1, colagenaza-1 etc). King i colab. demonstreaz c inhibiia MMP-1 este urmat de ameliorarea funciei sistolice a VS, a hemodinamicii i reducerea activrii neuro-umorale, n paralel cu redresarea integritii matriceale88. La ora actual interaciunea complex ntre MMP, aciunea lor i controlul inhibiiei este incomplet elucidat. De aceea, nu se poate vorbi despre o utilizare pe scar larg a MMP ca biomarkeri. Moleculele pot privite ns ca markeri precoce ai apariiei remodelrii ventriculare, care necesit a atacat i monitorizat87.
Biomarkerii activrii neuro-umorale

Activarea neuro-umoral include sisteme cu rol cheie n ziopatologia IC, se caracterizeaz prin concentraii crescute ale diverselor substane biologic active, iar tratamentul farmacologic actual se bazeaz n mod necesar pe blocada acestora. Utilizarea n practic, dei util, este dicil de msurat de rutin, deoarece parte din molecule sunt instabile n plasm. Cu alte cuvinte nu este respectat una din condiiile eseniale ale evalurii i validrii unui biomarker nou. Pe de
alt parte, exist o baz solid de date clinice care atest importana prognostic a unora din aceste sisteme. Sistemul endotelinelor este implicat n mod clar n progresia IC prin impactul asupra cordului i dezvoltarea hipertensiunii pulmonare secundare. Cu toate acestea inhibiia endotelinelor ca int terapeutic nou nu are suport epidemiologic solid. Izoforma ET-1 este implicat n IC uman, prin efect direct vasoconstrictor i de promovare a proliferrii celulare. Aciunea nociv se exercit prin intermediul receptorilor ET-A. Polimorsmul genetic al receptorilor este un factor de risc pentru dezvoltarea cardiomiopatiei dilatative89. n miocardul insucient, stimularea cronic a receptorilor de ctre nivelurile serice crescute de ET-1 (consecina suprasolicitrii de presiune i volum) duce la hipertroe miocitar i proliferare broblastic. n IC simptomatic nivelul seric este de 2-3 ori mai crescut comparativ cu subiecii sntoi, prin producie crescut. Nivelul de ET-1 se coreleaz direct cu presiunea n artera pulmonar, severitatea IC i mortalitatea2,90. De asemenea exist corelaii negative cu FE i capacitatea de efort89. Aceste date au condus la vericarea rolului prognostic n IC. Pousset i colab. sugereaz c valoarea ET-1 > 5 ng/ml este cel mai important predictor al disfunciei ventriculare, iar nivelurile crescute se coreleaz cu mortalitatea la 1 an91. Nivelul de big ET-1 pare a predictor independent pentru supravieuirea i necesitatea transplantului la 1 an n studiul lui Hulsmann [cit. de 89]. Datele sunt conrmate de van Beneden care, ntr-o analiz a neuro-hormonilor n IC sever, dovedete c big ET-1 i ET-1 sunt predictori independeni pentru supravieuire i superiori din acest punct de vedere peptidelor i pro- natriuretice. Biomarkerii endotelinici ar permite identicarea facil a populaiei cu risc crescut de mortalitate eligibil pentru terapie agresiv92. Trialul Val-HeFT conrm datele anterioare pe un numr mare de pacieni (4300). Astfel, dup BNP, cel mai important predictor de mortalitate i spitalizare pentru IC, a fost big ET-1, urmat de norepinefrin, ET-1, activitatea reninei plasmatice i aldosteron93. Aspectul care limiteaz valoarea de biomarker a ET este rezultatul trialurilor terapeutice cu antagoniti specici neselectivi i selectivi. Exist trei trialuri randomizate, controlate, mari ENABLE, ENCOR i EARTH care nu au putut demonstra eciena blocadei de receptor la pacientul cu IC din ambulator89. Alternativa de vericat, cu date insuciente n IC uman, este utilizarea terapiei de inhibare a enzimei de conversie, n schem unic sau asociat cu inhibiia ACE i a endopeptidazelor neutre94,95. Aldosteronul a fost descoperit cu aproape 70 de ani n urm n urina i plasma pacienilor cu IC. Rolul su n hemodinamic, disfuncia endotelial, remodelarea cardiovascular etc are un loc bine denit, dar minimalizat n ultima perioad, din cauza introducerii inhibitorilor ACE, cu efecte teoretice favorabile
asupra produciei de aldosteron. Recent, interesul pentru aldosteron i blocada sa este revigorat96,97. Argumentul ziopatologic este fenomenul de scpare sub blocada ACE, cu creterea progresiv a concentraiilor plasmatice corelate cu prognosticul nefavorabil98,99. Argumentul clinic este dovada beneciului asupra prognosticului IC n trialurile cu antagoniti de receptor. Un impact decisiv n acest sens l-a avut trialul RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), desfurat la pacieni cu IC sever100. Autorii au demonstrat efectul benec clinic al administrrii de spironolacton (reducerea cu 30% a riscului de deces) asupra produciei de procolagen tip III i implicit a remodelrii i funciei ventriculare. Aspectul accentueaz semnicaia remodelrii matriceale ca int terapeutic i ca biomarker n monitorizarea pacientului cu IC. n mod similar studiul EPHESUS (The Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efcacy and Survival Study) a investigat efectul antagonistului de aldosteron eplerenone la peste 6000 de pacieni cu FE < 40%. Riscul de deces de cauz cardiovascular a sczut cu 15%, la fel ca i numrul de spitalizri97. Dac adugm i beneciul dozrii de aldosteron, aa cum se arm n trialul Val-HeFT, menionat anterior, rezult c molecula ar putea inclus ntr-o strategie mltimarker de monitorizare a pacientului cu IC. Evaluarea aldosteronului conform celor trei etape de evaluare rspunde n mare msur cerinelor. Probabil c extinderea indicaiilor terapiei de antagonizare specice n baza unor trialuri noi va crete semnicativ valoarea sa ca biomarker. Arginin vasopresina este un nonpeptid sintetizat de hipotalamus i stocat n glanda hipozar, cu rol cheie n balana hidric i reglarea tonusului vascular (efect antidiuretic i vasoconstrictor). n IC eliberarea crescut este responsabil de hiponatremia de diluie, retenie hidrosalin i vasoconstricie sistemic. Problemele ridicate de utilizarea ca biomarker in de dou aspecte. n primul rnd, molecula are concentraii crescute n IC acut i cronic, ce se coreleaz pozitiv cu prognosticul nefavorabil101, motivaie solid pentru exploatarea sa. Utilizarea este limitat ns de msurarea dicil a moleculei mature i existena unor probleme de metodologie. Molecula circul legat n proporie de 90% de plachete, ceea ce subestimeaz concentraia real, stabilitatea este redus, iar clearance-ul este rapid. n al doliea rnd, blocada specic a receptorilor de vasopresin amelioreaz episodul de decompensare acut a IC, fr a inuena istoria natural a afeciunii pe termen lung, aa cum reiese din trialul prospectiv EPHESUS102. n concluzie nu este clar dac molecula i/sau receptorii si pot reprezenta inte terapeutice. Recent, copeptin, un aminoacid glicopeptidic-39, s-a dovedit un marker surogat sensibil al eliberrii de arginin vasopresin. Este numit i glicopeptidul asociat vasopresinei. Molecula reprezint poriunea terminal C a precursorului
de arginin vasopresin (CT-proAVP) i este analogul peptidului C pentru insulin103. Msurarea sa n dou studii la pacieni cu IC a demonstrat nivelurile crescute, corelate cu prognosticul nefavorabil104,105. Biomarkerul are nivel de predicie independent pentru supravieuirea la 1 an. Mai mult dect att, face parte din cei 3 predictori puternici ai prognosticului copeptin, pro-ANP, pro-ADM (adrenomedulina), comparabili ca valoare cu BNP105. Cu alte cuvinte, copeptin ar putea inclus ntr-un model de strategie prognostic multimarker. Studiul lui Gegenhuber accentueaz importana prognostic implicit a arginin vasopresinei106, aa cum reiese de altfel i din studiul SAVE98. Problema utilizrii precursorilor stabili ca biomarkeri nu este de fapt o limit pentru clinician, dac se ine cont de valoarea dovedit a precursorilor de peptide natriuretice. Limita real n practic a acestui biomarker este dovedirea faptului c terapia adecvat va avea impact asupra concentraiei de copeptin105. Cu toate acestea, copeptinul este introdus din 2007 pe lista biomarkerilor cardiaci cu potenial de ctre National Academy of Clinical Biochemistry106. Norepinefrina (NE) este raportat nc din anii 60 cu niveluri plasmatice i urinare crescute n IC, att n repaus ct i la efort2. Aspectul a constituit baza studiului interveniei sistemului nervos simpatic n reglarea hemodinamic i neuro-umoral. n anii 80, Cohn [cit. de 2] demonstreaz c nivelul plasmatic de NE este un predictor independent de mortalitate2. Studii ulterioare arm relaia ntre nivelurile crescute de NE i supravieuirea la pacienii cu disfuncie ventricular asimptomatic sau postinfarct miocardic acut107. Date recente din trialul Val-HeFT sugereaz c tratamentul cu inhibitori ACE i betablocante nu modic nivelurile de NE. De asemenea terapia suboptimal cu betablocante permite concentraii de NE care pot activa ali neuro-hormoni i favorizeaz progresia bolii93. Studiul Val-HeFT, cel mai mare trial n care se determin seriat neurohormonii, demonstreaz c NE alturi de BNP i activitatea reninei plasmatice se coreleaz cu rate crescute de morbiditate i mortalitate la 4 luni i la 12 luni, iar NE crete valoarea predictiv a BNP. O concluzie important a studiului este c nu se poate arma cu precizie care este biomarkerul cu nivelul de predicie cel mai bun pentru rspunsul la terapie n IC. Cu toate acestea, nivelurile plasmatice de BNP i NE pot utilizate n evaluarea prognostic individual pentru decizia terapeutic adecvat. O problem practic este aceea a metod de msurare, care nu este disponibil n mod curent (cromatograe n strat lichid de nalt performan). Din acest punct de vedere, determinarea NE este suboptimal pentru un biomarker de rutin n practica clinic107. n al doilea rnd, datele actuale nu sprijin ideea reducerii NE ca int primar terapeutic. De exemplu, studiul CONSENSUS arat c enalapril reduce mortalitatea cu 27% n IC sever, fr a avea efect aupra NE. n mod similar, tratamentul cu carvedilol sau resincroniza-
rea cardiac nu inueneaz concentraiile plasmatice. Invers, terapii cu impact asupra nivelului de NE pot avea efecte nefavorabile clinice i prognostice, aa cum s-a artat ntr-un studiu cu ibopamin107.
Ali biomarkeri
Numrul biomarkerilor studiai n IC i propui datorit potenialului clinicoprognostic este n cretere. Sistematizarea tipurilor de biomarkeri include: 1. biomarkeri neurohormonali adrenomedulina, urotensin-II, urocortin etc. n IC cordul i circulaia periferic sunt considerate surse de adrenomedulin, un aminoacid-52 biologic activ. Studiile experimentale i clinice demonstreaz nivelul crescut n IC, proporional cu severitatea afectrii cardiace i hemodinamice. Markerul are valoare prognostic i identic subseturile de pacieni care beneciaz de terapie cu carvedilol108,109. Administrarea sa induce scderea tensiunii arteriale, a presiunilor de umplere cardiac, amelioreaz debitul cardiac, concomitent cu inhibiia nivelului de aldosteron (n ciuda eliberrii de renin) amelioreaz funcia renal cuanticat prin nivelul ltrrii glomerulare i excreia de Na+ 110. n ansamblu, prin aciune de reglare hidro-electrolitic, ar avea aciune protectoare cardiovascular. Ca i peptidele natriuretice este secretat dintr-un peptid precursor proADM, concomitent cu eliberarea a dou fragmente biologic inactive poriunea regional medie a proADM (MR-proADM) i fragmentul terminal C105. Gegenhuber i colab. demonstreaz ntr-un studiu la pacieni cu IC agravat clinic faptul c MR-proADM este predictiv pentru mortalitatea la 1 an att n IC diastolic ct i sistolic. Msurarea ADM este realizat n condiii de siguran prin MR-proADM, ceea ce reprezint un progres pentru practica clinic. Semnicaia real a biomarkerului trebuie validat prin studii terapeutice ulterioare. Este de remarcat totui faptul c adrenomedulina n asociere cu inhibiia ACE amelioreaz hemodinamica sistemic i renal n IC, reprezentnd o strategie terapeutic promitoare. Urotensin-II este un aminoacid ciclic-11 somatostatin-like, sintetizat prin clivarea unui prohormon precursor. Molecula este un agent puternic vasoconstrictor i inotrop negativ care are expresie la nivelul sistemului nervos central, rinichi, splin, intestin subire, timus, prostat, glanda suprarenal i hipoza, i este prezent n plasm. Affolter i Webb arm c este cel mai potent agent vasoconstrictor, iar efectul vascular este legat de modularea balanei vasoconstricievasodilataie. n realitate, aciunea vascular este dependent de tipul de vas i variabil ntre indivizi n acelai teritoriu. Richards i colab. demonstreaz c nivelul este crescut la pacienii cu IC, mai ales la cei cu ateroscleroz avansa-
t. Nivelurile se coreleaz cu cele de adrenomedulin i endotelin I, iar terapia convenional nu pare s inueneze biomarkerul111. Douglas adaug intervenia urotensin n promovarea remodelrii i disfunciei ventriculare. Descoperirea recent a antagonitilor de receptor ar putea reprezenta o int terapeutic de explorat n IC112,113. Un trial nalizat n 2008 (date nepublicate) comunic faptul c antagonistul specic (ENC8003) poate preveni vasoconstricia din IC, un progres real n terapia afeciunii114. Urocortin a fost descoperit n 2001 de Reyes, ca reprezentant al familiei de peptide CRF. n 2004, Bal i colab. descriu efectul experimental benec asupra performanei ventriculare [Ikeda cit. de 115] i a rezistenei vasculare sistemice115. Rademaker raporteaz rolul n IC experimental. Studiul se remarc prin demonstrarea ameliorrii statusului hemodinamic, concomitent cu reducerea nivelurilor de epinefrin, aldosteron, endotelin, arginin vasopresin. De asemenea, presiunea atrial stng, nivelul de BNP i rezistena vascular sistemic au evoluie favorabil, ca i hemodinamica renal. Rademaker comenteaz valoarea acestui sistem peptidic n IC acut, innd cont de rapiditatea instalrii aciunii sale de tip paracrin/autocrin. Efectele au fost descrise pentru dou tipuri de urocortin I i II, inte terapeutice valoroase n IC116. Dei administrarea intravenoas este posibil cu efecte benece117, administrarea unor ageni orali ar ideal, similar ncercrilor pentru BNP. Cromogranin A este un polipeptid stocat n celule endocrine i neuroni, eliberat prin exocitoz, cu aciune extracelular de prohormon. Fragmentul N-terminal, numit vasostatin, este eliberat de terminaiile nervoase simpatice i responsabil de inhibiia vasoconstriciei n arterele de rezisten i de conductan, inclusiv arterele coronare. Are efect inotrop negativ i contracareaz aciunea drogurilor -adrenergice118. n 2002, Ceconi i colab. arat c biomarkerul are niveluri crescute n IC uman i este factor de predicie pentru mortalitate120. Pn n 2007, sursa de producere n bolile cardiovasculare a rmas obscur. Astzi se tie c molecula este produs de miocardul ventricular uman, probabil fragmentat n esutul miocardic i eliberat n circulaie118. Datele despre rolul su se completeaz cu informaii privind participarea la remodelarea cardiac prin inuenarea proceselor de cretere, difereniere, permeabilitate celular. Consecina este promovarea disfunciei sistolice i diastolice n IC. Efectele se accentueaz pe msura progresiei afeciunii, probabil n relaie cu creterea produciei sale119. Foarte recent, se demonstreaz c cromogranin A mpreun cu fragmentul precursor C terminal de ET-1 amelioreaz informaiile prognostice aduse de NT-proBNP la pacienii cu IC acut120. Ca i n cazul altor biomarkeri, importana sa necesit denire prin comparaie cu ali neuro-hormoni i n relaie cu modularea farmacologic.
2. biomarkeri ai inamaiei Cardiotron-1 (CT-1) este un factor potent de cretere celular, care aparine familiei de IL-6. A fost descoperit pe modele experimentale de cardiogenez bazat pe celule stem, care induce hipertroe atrial i ventricular. n IC experimental s-a demonstrat creterea expresiei la nivel de miocard atrial i ventricular, n paralel cu remodelarea cardiac121. n 2006, Kahn arat c postinfarct miocardic acut, nivelurile crescute de CT-1 i NT-pro-BNP au valoare predictiv superioar n combinaie pentru riscul de deces i de apariie a IC122. Datele se completeaz n 2009 prin demonstrarea rolului de predictor al stadiului manifest de IC la pacienii hipertensivi123. Receptorul solubil ST2 este un membru proteic al familiei de IL-1. Secreia sa este stimulat pe culturi de monocite supuse stresului mecanic. Aciunea se realizeaz dup cuplarea de receptor. Ligandul pentru receptor este IL-33, care este indus i eliberat de stresul hemodinamic asupra miocitului. Forma solubil de receptor ST2 este detectabil n plasm. La pacienii cu infarct miocardic acut i insucien ventricular stng acut nivelul este predictiv pentru mortalitate. n IC cronic exist niveluri crescute, iar creterea concentraiilor serice pe termen scurt (n IC clasele III i IV NYHA) poate reprezenta un predictor independent de mortalitate i pentru necesitatea unui transplant cardiac124,125. Rehman i colab. propun ST2 ca un biomarker cu potenial, pornind de la demonstrarea nivelului de predicie n IC acut, aditiv cu cel al peptidelor natriuretice126. Markerul se coreleaz cu severitatea bolii, cu FE (dei este predictiv i n IC cu funcie sistolic pstrat), cu nivelul peptidelor natriuretice i PCR. Galectin-3 este o protein stabil, produs de macrofagele activate din cord, intrat recent ca biomarker n IC. Molecula reect un mecanism molecular important din IC i anume stresul acut asupra brei miocardice, la fel ca i NTproBNP. Actualmente sunt n desfurare dou studii clinice prospective care propun galectin-3 n cadrul strategiei multimarker127. Ipoteza este justicat de date anterioare care arat c amelioreaz diagnosticul biochimic al IC i alturi de NT-proBNP crete puterea de predicie asupra evenimentelor cardiovasculare128. Semnicaia ca biomarker este subliniat i de dovezile experimentale conform crora, studiul activitii genei pentru galectin-3 poate predictiv pentru riscul de dezvoltare a IC. Osteoprotegerin (OPG) este un membru al familiei TNF- cu expresie miocardic i niveluri circulante crescute n IC. n Dallas Heart Study autorii demonstreaz relaia independent cu indicii de hipertroe ventricular stng i FE uor afectat, fapt care probeaz teoria rolului axului OPG/RANKL/RANK (OPGligand factor nuclear Bfactor nuclear) n remodelarea i disfuncia ventricular precoce129. Rolul su ca biomarker rmne s e denit, deoarece nu este elucidat dac este mediator sau un epifenomen.
Osteopontin este o glicoprotein implicat n comunicarea cardiomiocitmatrice extracelular. Nivelurile sunt crescute n IC i are putere de predicie independent asupra severitii clinice i a ratei de deces la 4 ani. Alturi de NTproBNP nivelul de predicie a ratei de deces este crescut de aproximativ 6 ori (12% vs 72%)130. Din acest motiv este propus ca biomarker nou pentru straticarea riscului n IC. 3. biomarkeri ai injuriei miocardice Injuria miocardic n IC este consecina aciunii conjugate a inamaiei, stresului oxidativ i activrii neuro-umorale asupra miocardului. n sindroamele coronariene acute, troponinele I i T, proteine miobrilare, sunt biomarkeri cu specicitate i sensibilitate nalte, utili pentru practica clinic n toate componentele sale. Msurarea troponinelor n IC a fost propus nc din 1997 pentru monitorizarea pacientului, dar nu a devenit o metod curent n practic [Missov cit. de 131]. Pornind de la aceste aspecte, La Vecchia i Horwich aduc n discuie faptul c n IC non-ischemic pot detectate creteri ale troponinei I cu valoare predictiv independent pentru deces132-134. Latini i colab., pornind de la studiile srace n IC stabil, completeaz datele despre troponina T, detectabil prin metode de nalt sensibilitate la 92% din pacienii aparinnd acestui subset. Concluziile studiului sunt c troponina T este crescut n IC cronic simptomatic, proporional cu severitatea bolii, valoarea sa prognostic ind nalt, i foarte important, aditiv cu BNP131. Rolul troponinelor cardiace se completeaz i n IC acut (registrul ADHERE 105.388 pacieni, 80% spitalizai), n care nivelul detectabil este asociat n mod independent cu mortalitatea pe parcursul spitalizrii135. Sintetizarea acestor rezultate duce la concluzia c troponinele cardiace vor deveni cu certitudine biomarkeri de valoare n IC deoarece: pot furniza informaii n faza acut, deci pot face parte din evaluarea iniial, precoce a riscului; cu metode de analiz sensibile vor putea detectate n ntreaga populaie i utilizate de rutin alturi de peptidele natriuretice pentru evaluarea prognosticului i a rspunsului la tratament n IC cronic. Braunwald noteaz c exist i ali markeri ai injuriei miocardice exprimai n IC cronic sever. Astfel, lanul 1 uor de miozin, proteina de legare a acizilor grai cardiaci, CK-MB sunt semnalizai ca predictori de mortalitate sau spitalizare2. Valoarea ca biomarkeri, cel puin comparativ cu troponinele, rmne de evaluat. 4. biomarkeri metabolici Se refer la substane biologic active cu rol bine denit n alte situaii clinice, dar potenial utile i n managementul IC, aa cum sunt adiponectina, resistina, leptina, apelin, ghrelina, IGF-1 etc.
Adiponectina este o adipocitokin cu propieti unice, secretat n principal de esutul adipos. Este o molecul unic, avnd rol antiinamator, antiaterosclerotic, de promovare a sensibilitii la insulin. Exist 3 isoforme circulante, dintre care cea cu greutate molecular mare (HMW) este corelat invers i n mod independent cu riscul cardiovascular136. Rolul n IC a fost intuit pornind de la relaia cu insulino-rezistena, care este predictor independent pentru riscul afeciunii. Astfel, adiponectina a fost propus ca mediator al acestei asocieri. n Uppsala Longitudinal Study of Adult Men137 se inrm rolul n predicia riscului de dezvoltare a bolii, dar se arm rolul prognostic asupra mortalitii n boala manifest, atestat i de studii recente11,138. Surpinztor este faptul c n timp ce ntre nivelul de adiponectin i riscul cardiovascular exist relaie invers, mortalitatea n IC este n relaie de direct proporionalitate11. O explicaie posibil a acestui paradox este rezistena la adiponectin, ipotez susinut de un studiu de genetic a receptorului adipoR1 miocardic [von Haehling S. cit. de 136]. Resistina este o alt adipocitokin cu rol recent discutat n IC. Un studiu publicat n 2009 The Framingham Offspring Study (2739 subieci urmrii 6 ani)139 sugereaz c resistina reprezint un nou mecanism de apariie a IC, pornind de la observaia relaiei ntre nivelul crescut al adipocitokinei la pacienii care vor dezvolta afeciunea. Datele studiului ridic i ipoteza c resistina ar putea un biomarker al riscului pentru IC (risc relativ 2-4), independent de ali factori sau mecanisme. n acest moment nu se pune problema msurrii i utilizrii sale n IC, pentru c deocamdat nu se tie dac determinarea aduce informaii suplimentare pentru clinician. Molecula rmne o int pentru cercetare, pentru precizarea mecanismului de aciune, n timp ce terapia cu antiresistine este de neconceput n acest moment139. Sistemul apelin-APJ este o cale de semnalizare peptidic izolat n 1998, existent n cord i vas, care pare s aib rol determinant n reglarea homeostaziei cardiovasculare. Apelin este ligandul pentru receptorul APJ cuplat cu proteina G. n modele experimentale sistemul determin vasodilataie dependent de endoteliu, reduce pre- i postsarcina, crete contractilitatea n cordul sntos i insucient, reduce injuria miocardic ischemic, are efect diuretic. Fenomenul de down-regulation a sistemului coincide cu scderea performanei cardiace, sugernd implicarea sa n IC. Datele clinice sunt srace dar sunt concordante cu cele experimentale140. Chong i colab. consider c proteina ar putea un biomarker pentru monitorizarea rspunsului la tratament sau ar putea avea potenial terapeutic de sine stttor. n schimb avnd n vedere lipsa oricrei corelaii cu NT-proBNP, sistemul are puine anse de a deveni un marker al prognosticului n IC141. Leptina, produs de gena theob, este studiat pornind de la relaia obezitateIC. Este o molecul multifuncional, care regleaz metabolismul energetic, inu-
eneaz remodelarea cardiovascular. Pe serii mici de pacieni s-a demonstrat c nivelul crescut este corelat cu risc crescut de IC i boal coronarian, dar nu aduce informaii prognostice suplimentare142. Aciunea leptinei, de depresie a funciei contractile, se realizeaz de o manier dependent de ET-1 i NADPHoxidaz. Aspectul sugereaz relaia de continuitate ntre obezitateHTAstres oxidativIC143. Cystatin C este un inhibitor de cistein proteaz de dimensiuni mici, considerat n prezent un biomarker nou i interesant al funciei renale. Este produs n rat constant i ltrat liber n glomeruli. Molecula are potenial n elucidarea relaiei ntre afectarea funciei renale i mortalitatea crescut din IC. Studii recente au sugerat valoarea predictiv i prognostic n bolile cardiovasculare, inclusiv n IC cronic i acut144,145. Nivelul crescut de cystatin C detaeaz subsetul de pacieni cu funcie renal normal care au risc crescut de deces i necesit terapie agresiv. Valoarea prognostic este superioar clearance-ului de creatinin. Concluzia practic este c impacul sindromului cardio-renal asupra prognosticului IC este subestimat prin monitorizarea standard a funciei renale. Rmne de elucidat modul n care cystatin C inueneaz prognosticul independent de parametrii funcionali standard. Valoarea prognostic a cystatinului C n evaluarea supravieuirii la 1 an crete de peste 10 ori dac se asociaz cu NT-proBNP. Utilitatea pentru practic este dublat de rolul de predictor al incidenei IC la pacienii cu afectare coronarian i vrstnici146,147. Evaluarea biomarkerilor n insuciena cardiac este dirijat de modalitatea clasic de abordare ziopatologic. Numrul i tipurile de biomarkeri moleculari sunt imense n raport cu valoarea dovedit n studii populaionale. Indiferent de modul n care privim problema, la ora actual, n IC nu se poate vorbi de un biomarker ideal. ntrebarea logic pentru practica clinic este: ce biomarker alegem i cum l utilizm la patul bolnavului? Singurii biomarkeri acceptai i indicai de ghidurile de IC sunt peptidele natriuretice, care sunt validate n evaluarea iniial, pentru excluderea altor afeciuni, n IC acut, i au rol prognostic n afeciunea stabilit. National Academy of Clinical Biochemistry consider c n practica clinic a IC un biomarker este util dac identic riscul de boal, are rol diagnostic i estimeaz severitatea i riscul de progresie. Privii sub acest aspect, n IC, n 2007 sunt propui pentru practica clinic BNP/NT-proBNP i troponinele cardiace I/T. Cum pot utilizai biomarkerii? Cu mare probabilitate modalitatea care va ctiga teren va strategia multimarker. De exemplu, asocierea BNP i a troponinei s-a dovedit superioar n straticarea riscului131,133 sau acurateea de predicie a riscului de deces este crescut cnd peptidul natriuretic este cuplat cu
biomarkeri ai stresului miocardic adrenomedulina109, ST2125 sau biomarkeri ai inamaiei ca PCR i mieloperoxidaza148. Care sunt direciile viitoare? Studiul ierarhiei informaiei biologice prin analiza proteomic va facilita evaluarea concomitent a sute de molecule proteice potenial utile, de exemplu, n detecia precoce i elucidarea patogenezei disfunciei miocardice sau n monitorizarea terapiei. Important este i crearea unui prol al biomarkerilor specic IC i subseturilor sale. n ne, validarea biomarkerilor noi face necesar studiul n perspectiv a relaiei cu terapia convenional i cu noi inte terapeutice.
Bibliograe
1. Mirzaei M, Yen L, Leeder SR. Epidemiology of chronic heart failure. The Serious and Continuing Illness Policy and Practice Study (SCIPPS), The Menzies Centre for Health Policy, 2007. http://www.ahpi.health.usyd.edu.au/scipps/index.php Braunwald E. Biomarkers in Heart Failure. N Engl J Med 2008; 358 (20): 2148-2159 Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: denition and operational criteria. Stat Med 1989; 8: 431-440 Biomarkers Denitions Working Group, Bethesda, Md. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred denitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69 (3): 89-95 Vasan RS. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation 2006; 113: 2335-2362 Jaffe AS, Babuin L, Apple FS. Biomarkers in Acute Cardiac Disease. The Present and the Future. J Am Coll Cardiol, 2006; 48:1-11 Kubanek M, Goode KM, Lanska V et al. The prognostic value of repeated measurement of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolic dysfunction. Eur J Heart Fail 2009; 11: 367-377 Jortani SA, Prabhu SD, Valdes R. Strategies for Developing Biomarkers of Heart Failure. Clinical Chemistry. 2004; 50: 265-278 Frankel DS, Vasan RS, DAgostino RB et al. Resistin, adiponectin, and risk of heart failure the Framingham offspring study. J Am Coll Cardiol. 2009; 53 (9): 754-62 George J, Patal S, Wexler D et al. Circulating adiponectin concentrations in patients with congestive heart failure. Heart 2006; 92: 1420-1424 Kistorp C, Faber J, Galatius S et al. Plasma adiponectin, body mass index, and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2005; 112: 1756-1762 Nez J, Nez E, Consuegra L et al. Carbohydrate antigen 125: an emerging prognostic risk factor in acute heart failure? Heart 2007; 93:7 16-721 Sarnak MJ, Katz R, Stehman-Breen CO et al. Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults. Ann Intern Med 2005; 142: 497-505 Shlipak MG, Katz R, Fried LF et al. Cystatin-C and mortality in elderly persons with heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 268-271 Morrow DA, de Lemos JA. Benchmarks for the Assessment of Novel Cardiovascular Biomarkers. Circulation 2007; 115: 949-952 Chitty M. Biopharmaceutical glossary, taxonomies and guide to 21st century therapeutics, technologies and trends. Cambridge Healthtech Institute 2005. Available at: http:// www.genomicglossaries.com, 2006
2. 3. 4.
5. 6. 7.
8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 305 17. Ashraan H, Watkins H. Cardiomyopathies: Therapeutics Based on Molecular Phenotype. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1251-1264 18. Lai-Tan F, Moravec C, Li J et al. The gene expression ngerprint of human heart failure. PNAS 2002; 99 (17): 11387-11392 19. Arab S, Gramolini AO, Ping P et al. Cardiovascular Proteomics. Tools to Develop Novel Biomarkers and Potential Applications. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1733-1741 20. Berhane BT, Zong C, Liem DA et al. Cardiovascular-related proteins identied in human plasma by the HUPO Plasma Proteome Project pilot phase Proteomics 2005; 5: 3520-353 21. Gramolini AO, Kislinger T, Liu PP, MacLennan DH, Emili A. Analyzing the cardiac muscle proteome by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) based expression proteomics. Methods in Molecular Biology 2006; 357:15-32 22. Sawicki G, Jugdutt BI. Detection of regional changes in protein levels in the in vivo canine model of acute heart failure following ischemia-reperfusion injury: functional proteomics studies. Proteomics 2004; 4: 2195-2202 23. McGregor E, Dunn MJ. Proteomics of heart disease. Hum Mol Genet 2003; 12: R135R144 24. Jacobson A. The Prognostic Signicance of 123I-mIBG Myocardial Scintigraphy in Heart Failure Patients: Results from the Prospective Multicenter International ADMIRE-HF Trial. Presented at: the 58th Annual Scientic Session of the American College of Cardiology (ACC), 29-31 March 2009 25. American Heart Association. Heart Disease and Stoke Statistics. Update 2009 26. Lee DS, Vasan RS. Novel markers for heart failure diagnosis and prognosis. Curr Opin Cardiol 2005; 20: 201-210 27. Ilyin SE, Belkowski SM, Plata-Salaman CR. Biomarker discovery and validation: technologies and integrative approaches. Trends Biotechnol 2004; 22: 411416 28. Pepe MS, Etzioni R, Feng Z et al. Phases of biomarker development for early detection of cancer. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 10541061 29. Baumgarten G, Knuefermann P, Mann DL. Cytokines as emerging targets in the treatment of heart failure. Trends Cardiovasc Med 2002; 10: 216223 30. Seta Y, Shan K, Bozkurt B, Oral H, Mann DL. Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis. J Card Fail 1996; 2: 243-249 31. Anker SD, von Haehling S. Inammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart 2004; 90: 464-470 32. Genth-Zotz S, von Haehling S, Bolger AP et al. Pathophysiologic quantities of endotoxin-induced tumor necrosis factor-alpha release in whole blood from patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 2002; 90: 122630 33. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990; 323: 236-241 34. Bolger AP, Anker SD. Tumour necrosis factor in chronic heart failure: a peripheral view on pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic implications. Drugs 2000; 60: 124557 35. von Haehling S, Jankowska EA, Anker SD. Tumour necrosis factor-alpha and the failing heart: pathophysiology and therapeutic implications. Basic Res Cardiol 2004; 99: 1828 36. Rauchhaus M, Doehner W, Francis DP et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 102: 3060-3067
306 / Grupul de lucru de Insucien Cardiac 37. Vasan RS, Sullivan LM, Roubenoff R et al. Inammatory Markers and Risk of Heart Failure in Elderly Subjects Without Prior Myocardial Infarction. The Framingham Heart Study. Circulation 2003; 107: 1486-1491 38. Kell R, Haunstetter A, Dengler TJ et al. Do cytokines enable risk stratication to be improved in NYHA functional class III patients? Comparison with other potential predictors of prognosis. Eur Heart J 2002; 23: 70-78 39. Dunlay SM, Weston SA, Redeld MM, Killian JM, Roger VL. Tumor Necrosis Factor- and Mortality in Heart Failure. A Community Study. Circulation 2008; 118: 625-631 40. Deswal A, Peterson NJ, Feldman AM et al. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone Trial (VEST). Circulation 2001; 103: 2055-20 41. Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT, for the ATTACH Investigators. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Pilot Trial of Iniximab, a Chimeric Monoclonal Antibody to Tumor Necrosis Factor-, in Patients With Moderate-to-Severe Heart Failure. Results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart failure (ATTACH) Trial. Circulation 2003; 107: 3133-3140 42. Mann DL, McMurray JJ, Packer M et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004: 109: 1594-1602 43. Feng QZ, Zhao YS, Abdelwahid E. The role of Fas in the progression of ischemic heart failure: prohypertrophy or proapoptosis. Coron Artery Dis 2008; 19 (7): 527-534 44. von Harsdorf R. Fas-ten Your Seat Belt. Anti-apoptotic Treatment in Heart Failure Takes Off. Circulation Research 2004; 95: 554-556 45. Okuyama M, Yamaguchi S, Nozaki N et al. Serum levels of soluble form of Fas molecule in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 1997; 79: 1698-1701 46. Li Y, Takemura G, Kosai K et al. Critical Roles for the Fas/Fas Ligand System in Postinfarction Ventricular Remodeling and Heart Failure. Circulation Research 2004; 95: 627-636 47. Sliwa K, Woodiwiss A, Kone VN et al. Therapy of ischemic cardiomyopathy with the immunomodulating agent pentoxifylline. Circulation 2004; 109: 750-755 48. Gullestad L, Aukrust P. Review of trials in chronic heart failure showing broad-spectrum anti-inammatory approaches. Am J Cardiol 2005; 95: 17c-23c 49. Lee DS, Vasan RS. Novel markers for heart failure diagnosis and prognosis. Curr Opin Cardiol 2005; 20: 201-210 50. Bahrami H, Bluemke DA, Kronmal R et al. Novel metabolic risk factors for incident heart failure anr their relationship with obesity. The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1775-1783 51. Orus J, Roig E, Perez-Villa F et al. Profnostic value of serum cytokines in patients with congestive heart failure. J Heart Lung Transplant 2000; 19: 419-425 52. Mallat Z, Heymes C, Corbaz A et al. Evidence for altered IL-18 pathway in human heart failure. The FASEB Journal 2004; 18: 1752-1754 53. Bolger AP, Sharma R, von Haehling S et al. Effect of interleukin-10 on the production of tumor necrosis factor-alpha by peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 2002; 90: 384389 54. Gullestad L, Aass H, Fjeld JG et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation 2001; 103: 220225 55. Kaur K, Sharma, Singal PK.Signicance of changes in TNF- and IL-10 levels in the progression of heart failure subsequent to myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291: H106-H113
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 307 56. Alonso-Martinez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M et al. C-reactive protein as a predictor of improvement and readmission in heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4: 331-336 57. Yin WH, Chen JW, Jen HL et al. Independent prognostic value of elevated high-sensitivity C-reactive protein in chronic heart failure. Am Heart J 2004;147: 931-938 58. Chirinos JA, Zambrano JP, Chakko S et al. Usefulness of C-reactive protein as an independent predictor of death in patients with ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2005; 95: 88-90 59. Berton G, Cordiano R, Palmieri R et al. C-reactive protein in acute myocardial infarction: association with heart failure. Am Heart J 2003; 145: 1094-1101 60. Campbell DJ, Woodward M, Chalmers JP et al. Prediction of heart failure by amino terminal-pro-B-type natriuretic peptide and C-reactive protein in subjects with cerebrovascular disease. Hypertens 2005; 45: 69-74 61. Gottdiener JS, Arnold AM, Aurigemma GP et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 16281637 62. Vasan RS, Sullivan LM, Roubenoff R et al. Inammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction: the Framingham Heart Study. Circulation 2003; 107: 1486-1491 63. Kardys I, Knetsch AM, Bleumink GS et al. C-reactive Protein and Risk of Heart Failure. The Rotterdam Study. Am Heart J 2006; 152 (3): 514-520 64. Wirtz PH, Redwine L, Linke S et al. Circulating levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) independently predict depressive symptom severity after 12 months in heart failure patients. Brain Behav Immun 2009 (in press) 65. Tousoulis D, Homaei H, Ahmed N et al. Increased plasma adhesion molecule levels in patients with heart failure who have ischemic heart disease and dilated cardiomyopathy. Am Heart J 2001; 141: 277280 66. Wang XM, Li Y, Li HF, Liu F, Jia GL. Effects of perindopril on soluble intercellular adhesion molecule-1 in patients with congestive heart failure. Heart 2002; 88: 417418 67. Parissis JT, Karavidas A, Bistola V, Arapi S, Paraskevaidis IA. Effects of levosimendan on ow-mediated vasodilation and soluble adhesion molecules in patients with advanced chronic heart failure. Atheroscler 2008; 197 (1): 278-282 68. Spinale FG. Matrix metalloproteinases: regulation and dysregulation in the failing heart. Circ Res 2002; 90: 520530 69. Kameda K, Matsunaga T, Abe N et al. Correlation of oxidative stress with activity of matrix metalloproteinase in patients with coronary artery disease: possible role for left ventricular remodeling. Eur Heart J 2003; 24: 21802185 70. Grieve DJ, Shah AM. Oxidative stress in heart failure. More than just damage. Eur Heart J 2003; 24 (24): 2161-2163 71. Byrne JA, Grieve DJ, Cave AC et al. Oxidative stress and heart failure. Arch Mal Coeur 2003; 96: 214 72. Heymes C, Bendall JK, Ratajczak P et al. Increased myocardial NADPH oxidase activity in human heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 21642171 73. Tang WH, Brennan ML, Philip K et al. Plasma myeloperoxidase levels in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 2006; 98 (6): 796-799 74. Michowitz Y, Kisil S, Guzner-Gur H ett al. Usefulness of serum myeloperoxidase in prediction of mortality in patients with severe heart failure. IMAJ 2008; 10: 884-888
308 / Grupul de lucru de Insucien Cardiac 75. Sinning C, Schnabel R, Peacock F, Blankenberg S. Up-and-Coming Markers: Myeloperoxidase, a Novel Biomarker Test for Heart Failure and Acute Coronary Syndrome Application? Heart Failure 2008; 14 (4): 46-48 76. Hokamaki J, Kawano H, Yoshimura M et al. Urinary biopyrrins levels are elevated in relation to severity of heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1880-1885 77. Cracowski JL, Tremel F, Marpeau C et al. Increased formation of F2-isoprostanes in patients with severe heart failure. Heart 2000; 84: 43940 78. Kameda K, Matsunaga T, Abe N et al. Correlation of oxidative stress with activity of matrix metalloproteinase in patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2003; 24: 2180-2185 79. Nonaka-Sarukawa M, Yamamoto K, Aoki H et al. Increased urinary 15-F2t-isoprostane concentrations in patients with non-ischaemic congestive heart failure: a marker of oxidative stress. Heart 2003; 89: 871874 80. Cracowski JL, Olivier Ormezzano O. Isoprostanes, emerging biomarkers and potential mediators in cardiovascular diseases. Eur Heart J 2004; 25: 1675-1678 81. Anker SD, Doehner W, Rauchhaus M et al. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic function, and hemodynamic staging. Circulation 2003; 107: 1991-1997 82. Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT et al. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation 2006; 113: 142433 83. Kittleson MM, St. John ME, Bead V et al. Increased levels of uric acid predict haemodynamic compromise in patients with heart failure independently of B-type natriuretic peptide levels. Heart 2007; 93: 365-367 84. Poulsen SH, Host NB, Jensen SE et al. Relationship between serum amino-terminal propeptide of type III procollagen and changes of left ventricular function after acute myocardial infarction. Circulation 2000; 101: 152732 85. Cicoira M, Rossi A, Bonapace S et al. Independent and additional prognostic value of aminoterminal propeptide of type III procollagen circulating levels in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2004; 10: 403-411 86. Rossi A, Cicoira M, Golia G et al. Amino-terminal propeptide of type III procollagen is associated with restrictive mitral lling pattern in patients with dilated cardiomyopathy: a possible link between diastolic dysfunction and prognosis. Heart 2004; 90 (6): 650654 87. Kelly D, Cockerill G, Leong L et al. Plasma matrix metalloproteinase-9 and left ventricular remodelling after acute myocardial infarction in man: a prospective cohort study. Eur Heart J 2007; 28: 711-718 88. King MK, Coker ML, Goldberg A et al. Selective matrix metalloproteinase inhibition with developing heart failure: effects on left ventricular function and structure. Circ Res 2003; 92: 177-185 89. Sam F, Givertz M. Role of endothelin in heart failure. UpToDate, 2009 90. Moraes DL, Colucci WS, Givertz MM. Secondary pulmonary hypertension in chronic heart failure: the role of the endothelium in pathophysiology and management. Circulation 2000; 102: 1718-1723 91. Pousset F, Isnard R, Lechat P et al. Prognostic value of plasma endothelin-1 in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1997; 18(2): 254-258 92. Van Beneden R, Gurne O, Selvais PL. Superiority of big endothelin-1 and endothelin-1 over natriuretic peptides in predicting survival in severe congestive heart failure: a 7-year follow-up study. J Card Fail 2004; 10 :490-495
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 309 93. Latini R, Masson S, Anand I, et al. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004; 25: 292-299 94. Mellin V, Jeng AY, Monteil C et al. Triple ACE-ECE-NEP inhibition in heart failure: a comparison with ACE and dual ECE-NEP inhibition. J Cardiovasc Pharmacol 2005; 46 (3): 390-397 95. Battistini B, Daull P, Jeng AY. CGS 35601, a triple inhibitor of angiotensin converting enzyme, neutral endopeptidase and endothelin converting enzyme. Cardiovasc Drug Rev. 2005; 23 (4): 317-330 96. Weber K. Aldosterone in congestive heart failure. New Engl J 2001; 345 (23): 16891697 97. Squire J. Aldosterone blockade in heart failure. Br J Cardiol 2005; 12: 443-446 98. Vantrimpont P, Rouleau JL, Ciampi A et al. Two-year course and signicance of neurohormonal activation in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) study. Eur Heart J 1998; 19: 1552-1563 99. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L. For the CONSENSUS Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. Circulation 1990; 82: 1730-1736 100. Zannad F, Alla F, Dousset B, Perez A, Pitt B. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benet of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES). Circulation 2000; 102: 2700-2706 101. Schrier RW. Water and sodium retention in edematous disorders: role of vasopressin and aldosterone. Am J Med 2006; 119: Suppl: S47-S53 102. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA 2007; 297: 1319-1331 103. Morgenthaler NG, StrucK J, Jochberger DunserMW. Copeptin: clinical use of a new biomarker. Trends Endocrinol Metabol 2008; 19 (2): 43-49 104. B. Stoiser et al. Copeptin, a fragment of the vasopressin precursor, as a novel predictor of outcome in heart failure. Eur J Clin Invest 2006; 36: 771778 105. Gegenhuber et al. Comparative evaluation of B-type natriuretic peptide, mid-regional pro-A-type natriuretic peptide, mid-regional pro-adrenomedullin, and copeptin to predict 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure. J Card Fail 2007; 13: 4249 106. W.H. Wilson Tang et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: clinical utilization of cardiac biomarker testing in heart failure. Circulation 2007; 116: e99e109 107. Givertz MM, Braunwald E. Neurohormones in heart failure: predicting outcomes, optimizing care. Eur Heart J 2004; 25 (4): 281-282 108. Pousset F, Msson F, Chavirovskaia O et al. Plasma adrenomedullin, a new independent predictor of prognosis in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2000; 21: 1009-1014 109. Richards AM, Doughty R, Nicholls MG et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: prognostic utility and prediction of benet from carvedilol in chronic ischemic left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001; 1: 17811787 110. Rademaker M, Cameron V, Charles Cj et al. Adrenomedullin and heart failure. Reg Pept 2003; 112: 51-60
310 / Grupul de lucru de Insucien Cardiac 111. Richards AM, Nicholls MG, Lainchbury JG et al. Plasma urotensin II in heart failure. The Lancet 2002; 360: 545-546 112. Petr J. Serum biomarkers for heart failure. Cardiovasc Pathol 2006; 15: 144-149 113. Russell PD. Emerging roles of urotensin-II in cardiovascular disease. Pharmacol Ther 2004; 103: 223-243 114. Evaluation of the Effects of Urotensin-II and Urotensin-II Antagonist on Skin Microvessel Tone in Patients With Heart Failure, and in Healthy Volunteers. Clinical Trials. gov, oct 2008 115. Burnett JC. Urocortin. Advancing the Neurohumoral Hypothesis of Heart Failure. Circulation 2005; 112: 3544-3546 116. Rademaker MT, Charles CJ, Espiner EA et al. Benecial hemodynamic, endocrine, and renal effects of urocortin in experimental heart failure: comparison with normal sheep. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 14951505 117. Davis ME, Pemberton CJ, Yandle TG. Urocortin 2 infusion in human heart failure. Eur Heart J 2007; 28 (21): 2589-2597 118. Pieroni M, Corti A, Tota B, et al. Myocardial production of chromogranin A in human heart: a new regulatory peptide of cardiac function. Eur Heart J 2007; 28: 1117-1127 119. Ceconi C, Ferrari R, Bachetti T, Opasich C, Volterrani M, Colombo B, Parrinello G, Corti A. Chromogranin A in heart failure: a novel neurohumoral factor and a predictor for mortality. Eur Heart J 2002; 23: 967974 120. Dieplinger B, Gegenhuber A, Struck J et al. Chromogranin A and C-terminal endothelin-1 precursor fragment add independent prognostic information to amino-terminal proBNP in patients with acute destabilized heart failure. Clin Chim Acta 2009; 400: 91-96 121. Jougasaki M, Tachibana I, Luchner A et al. Augmented Cardiac Cardiotrophin-1 in Experimental Congestive Heart Failure. Circulation 2000; 101: 14-17 122. Khan S. Cardiotrophin-1 Predicts Death or Heart Failure Following Acute Myocardial Infarction. J Cardiac Fail 2006; 12: 635-640 123. Lopez B, Gonahlez A, Querejeta A. et al. Association of plasma cardiotrophin-1 with stage C heart failure in hypertensive patients: Potential diagnostic implications. J Hypertens 2009; 27 (2): 418-424 124. Weinberg EO, Shimpo M, Hurwitz S et al. Identication of serum soluble ST2 receptor as a novel heart failure biomarker. Circulation 2003; 107: 721-726 125. Januzzi JL, Peacock WF, Maisel AS et al. Measurement of the interleukin family member ST2 in patients with acute dyspnea: results from the PRIDE (Pro-Brain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Department) study. J Am Coll Cardiol 2007; 50607-50613 126. Rehman SU, Mueller T, Januzzi JL. Characteristics of the Novel Interleukin Family Biomarker ST2 in Patients With Acute Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1458-1465 127. Pinto YM. Project: Does serum galectin-3 measurement allow to predict worsening heart failure? (in press) 128. van Kimmenade RR, Januzzi JL, Ellinor PT et al. Utility of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, galectin-3, and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1217-1224 129. Omland T, Drazner M, Ueland TM. Plasma Osteoprotegerin Levels in the General Population. Relation to Indices of Left Ventricular Structure and Function. Hypertens 2007; 49: 1392-1398
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 311 130. Rosenberg M, Zugck C, Nelles M et al. Osteopontin, a New Prognostic Biomarker in Patients With Chronic Heart Failure. Circulation: Heart Failure 2008; 1: 43-49 131. Latini R, Masson S, Anand IS, et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007; 116: 1242-1249 132. La Vecchia L, Mezzena G, Zanolla L et al. Cardiac troponin I as diagnostic and prognostic marker in severe heart failure. J Heart Lung Transplant 2000; 19: 644-652 133. Horwich TB, Patel J, MacLellan WR, Fonarow GC. Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and increased mortality rates in advanced heart failure. Circulation 2003; 108: 833-838 134. Hudson MP, OConnor CM, Gattis WA, et al. Implications of elevated cardiac troponin T in ambulatory patients with heart failure: a prospective analysis. Am Heart J 2004; 147: 546-552 135. Peacock WF IV, De Marco T, Fonarow GC, et al. Cardiac troponin and outcome in acute heart failure. N Engl J Med 2008; 358: 2117-2126 136. Kintscher U. Does adiponectin resistance exist in chronic heart failure? Eur Heart J 2007; 28 (14): 1676-1677 137. Ingelsson E, Sundstrm J, rnlv J et al. Insulin resistance and risk of congestive heart failure. JAMA 2005; 294: 334-341 138. Tsutamoto T, Tanaka T, Sakai H et al.. Total and high-molecular weight adiponectin, haemodynamics, and mortality in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2007; 28: 1723-1730 139. Hughes S. Possible New Pathway in Heart-Failure Development. Heartwire, 2009 140. Japp AG, Newby DE. The apelin-APJ system in heart failure: pathophysiologic relevance and therapeutic potential. Biochem Pharmacol 2008; 75 (10): 1882-92 [abstract] 141. Chong KS, Garner RS, Norton JJ et al. Plasma concentrations of the novel peptide apelin are decreased in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2006; 8:35536 142. Lieb W, Sullivan L, Harris T et al. Plasma Leptin Levels and Incidence of Heart Failure, Cardiovascular Disease, and Total Mortality in Elderly Individuals. Diabetes Care 2009; 32: 612-616 [abstract] 143. Morawietz H. Leptin, Endothelin, NADPH Oxidase, and Heart Failure. Hypertens 2006; 47: e20-e21 144. Lassus J, Harjol VP, Reijo Sund R. Prognostic value of cystatin C in acute heart failure in relation to other markers of renal function and NT-proBNP. Eur Heart J Advance 2007 145. Shlipak MG, Katz R, Fried LF et al. Cystatin-C and mortality in elderly persons with heart failure. J Am Coll Cardiol 2005: 45: 268-271 146. Joachim H; Shlipak MG, Chertow GM et al. Association of Cystatin C With Mortality, Cardiovascular Events, and Incident Heart Failure Among Persons With Coronary Heart Disease. Data From the Heart and Soul Study. Circulation 2007; 115: 173-179 147. Sarnak MJ. Cystatin C Concentration as a Risk Factor for Heart Failure in Older Adults. Ann Intern Med 2005; 142: 497-505 148. Ng LL, Pathik B, Loke IW et al. Myeloperoxidase and C-reactive protein augment the specicity of B-type natriuretic peptide in community screening for systolic heart failure. Am Heart J 2006; 152: 94-101
FACTORII CE INFLUENEAZ ACTIVAREA CITOKINELOR DUP CHIRURGIA CARDIAC

Ovidiu Chioncel, Daniela Filipescu, erban Bubenek, Laura Dima, Mihai Luchian, Oana Ghenu, Oana Mihilescu, Alina Clugreanu, Horaiu Moldovan, Vlad Iliescu, Cezar Macarie
* Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare C.C.Iliescu Bucureti
Introducere Obiective Metodologie Rezultate Discuii Limitele studiului
Introducere
Chirurgia cardiac cu circulaie extracorporal (CEC) produce un rspuns inamator sistemic i secreie de citokine. Secreia perioperatorie de citokine este rezultatul proceselor care apar n timpul chirurgiei cardiace: activarea celulelor sanguine de ctre suprafeele nonendoteliale ale conductelor de CEC, perioadele de ischemie i ischemie-reperfuzie, hipertermia ce apare n timpul perioadei de renclzire, leziunile tisulare noncardiace, descrcarea de endotoxine i efectul imunomodulator al anestezicelor1-5. Studiile recente arat c eliberarea citokinelor are un rol major n modularea activrii celulelor endoteliale i a activrii leucocitare dup CEC. Un grup mare de citokine este activat ca urmare a CEC, incluznd interleukina 1(IL 1), interleukina 2 (IL 2), interleukina 6 (IL6), interleukina 8 (IL8), interleukina 10 (IL10), interferon i tumor necrosis factor (TNF ). O parte din citokine ca IL1, IL6 i TNF produc la nivelul miocardului efecte inotrop negative mediate prin activarea sintetazei inducibile a oxidului nitric i prin inhibarea responsivitii miocitelor la semnalul adrenergic. Dou dintre citokinele inamatorii ca TNF i IL 8, sunt produse intramiocardic i produc activarea leucocitelor i acumularea lor la nivelul miocardului lezat cu accentuarea inamaiei locale, creterea stresului oxidativ i leziuni miocitare. Sunt, de asemenea studii care arat c nivelele postoperatorii ale troponinei I, marker al injuriei miocardice, coreleaz strns cu nivelele de IL 8 la pacienii ce sufer chirurgie coronarian cu risc crescut6,7.
Obiective
Evaluarea dinamicii citokinelor proinamatorii la pacienii ce au suferit o intervenie chirurgical cardiac. Identicarea factorilor ce inueneaz rspunsul inamator citokinic n perioada perioperatorie.
Metodologie
Prezentul studiu a nrolat pacieni cu indicaie de intervenie chirurgical cardiac ce au fost operai la Institutul de Urgen pentru Boli Cardiovasculare C. C. Iliescu, n perioada 1 ianuarie 2008 - februarie 2009. Pacienii au fost urmarii n cele dou secii de terapie intensiv ale institutului. Conform protocolului de studiu, citokinele proinamatorii au fost msurate pre- i post operator la pacienii nrolai. Protocolul de studiu a inclus date demograce, biologice, ecocardiograce i date privind tipul interveniei chirurgicale. Ecocardiograa a fost efectuat n prima sptmn preoperator i la 24 de ore de la intervenia chirurgical, notndu-se FE a ventricul stng. Citokinele proinamatorii: Tumor Necrosis Factor (TNF ), Interleukinele 1,2 6,8,10 (IL1, IL6, IL8, IL10) i receptorul solubil al interleukinei 2 (IL2 R) au fost msurate cu ocazia internrii (preoperator n primele 5 zile) i la 24 de ore de la intervenia chirurgical. Metoda de msurare a fost chemoluminiscena (IMMULITE). Valorile normale sunt redate n Tabelul 1.
Tabelul 1. Valorile normale ale citokinelor
Test IL 1 IL 2 R IL 6 IL 8 IL 10 TNF 0-5 pg/ml 220-710 U/ml 0-5 pg/ml 0-62 pg/ml 1,5-9 pg/ml 0-8,1 pg/ml Valori normale
IL 1 - Interleukina 1; IL 2 R - Receptor solubil interleukina 2; IL 6 - Interleukina 6; IL 8 - Interleukina 8; IL 10 - Interleukina 10; TNF - Tumor necrosis Factor .
Troponina I a fost msurat la 24 de ore postoperator la toi pacienii. Proteina C reactiv de nalt sensibilitate (hsCRP) a fost determinat la 24 de ore postoperator. Peptidul natriuretic (BNP) a fost determinat preoperator i la 24 de ore postoperator. La ecare pacient au fost notate tipul interveniei chirurgicale, durata circulaiei extracorporeale (CEC-minute), durata n ore a necesarului de medicaie
inotrop pozitiv, necesarul de dializ, ultraltrare, necesarul de asistare circulatorie. Din cei 372 de pacieni, la 117 pacieni a fost posibil determinarea pre- i post operatorie a citokinelor inamatorii, acetia constituind populaia n studiu.
Rezultate
Din punct de vedere al tipului de intervenie chirurgical, din cei 117 pacieni urmrii, 26% au avut suferit protezare valvular aortic, 21% protezare valvular mitral, 12% protezare aortic i mitral, 22% by pass aorto coronarian, 11% protezare aortic i by pass coronarian, i 8% protezare mitral i by pass coronarian. Caracteristicile acestor pacieni n funcie de tipul interveniei chirurgicale sunt prezentate n Tabelul 2. Cu toate c cele ase grupuri de pacieni nu sunt omogene din punct de vedere al variabilelor demograce, nu exist diferene semnicative n ceea ce privete statusul hemodinamic preoperator (FE i BNP). De asemenea, cele ase grupuri de pacieni au avut durate similare ale circulaiei extracorporeale. Independent de tipul interveniei chirurgicale sau de etiologie (ischemic vs nonischemic), nu s-au remarcat diferene semnicative ntre concentraiile plasmatice ale citokinelor proinamatorii, determinate preoperator (Tabelul 3). Excepie face IL 6 care are concentraii mai mari la pacienii cu etiologie ischemic.
Tabelul 2. Caracteristici ale pacienilor din lotul de studiu n funcie de tipul interveniei chirurgicale
Ao M Ao+M BPAC Ao+BPAC M+BPAC Vrsta (ani) 67 60 60 61 63 62 Sex M (%) 55% 48% 51% 58% 68% 59% DZ (%) 16 12 12 21 20 19 FE preop (%) 538 557 494 527 516 497 FE postop (%) 518 508 469 507 516 487 BNP preop (pg/ml) 587206 612282 722394 484197 598121 688179 BNP postop (%) 722291 749391 834402 609341 897254 911399 Durata CEC (min) 10443 106+32 108+47 112+42 116+49 119+59 Durata inotrop 4,82 7,65 11,17 3,94 17,816 16,714 (ore) p 0,034 0,9 0,02 0,63 0,42 0,055 0,022 0,06 0,001
Ao = protezare aortic; M = protezare mitral; A+M = protezare aortic i mitral; BPAC = by pass aorto coronarian; Ao+BPAC = protezare aortic i by pass aorto coronarian; M+BPAC = protezare mitral i by pass aorto coronarian.
Comparaia pre- i postoperator a concentraiilor plasmatice a citokinelor proinamatorii arat c exist o cretere semnicativ a citokinelor la 24 de ore dup chirurgia cardiac, dup cum este prezentat n Tabelul 4. n plus, imediat postoperator pacienii studiai au o cretere a activrii neurohormonale faa de
nivelele iniiale, aspect sugerat de concentraiile mai mari ale BNP. De remarcat, deviaiile standard mari pentru concentraiile postoperatorii ale tuturor citokinelor inamatorii, fapt ce sugereaz distribuia nongaussian pentru aceste variabile.
Tabelul 3. Diferene n prolul preoperator al citokinelor n funcie de etiologie
IL 1 (pg/ml) IL 2 R (U/ml) IL 6 (pg/ml) IL 8 (pg/ml) IL 10 (pg/ml) TNF (pg/ml) Etiologie ischemic 46 372340 6958 37,130 4,25 12,110 Etiologie nonischemic 3,19 311379 5543 39,428 3,14 13,29 p 0,71 0,12 0,04 0,32 0,09 <0,27
Tabelul 4. Valorile medii ale citokinelor proinamatorii, preoperator i la 24 ore dup intervenia chirurgical
Test IL 1 (pg/ml) IL 2 R (U/ml) IL 6 (pg/ml) IL 8 (pg/ml) IL 10 (pg/ml) TNF (pg/ml) hsCRP (mg/dl) Troponina I (ng/ml) BNP (pg/ml) preop 3,41,8 353140 64,238 38,122 3,893 12,718 2,13 0,0180,106 572411 postop 6,214 942524 179159 99,687 17,418 58,439 5,278 3,1817 896678 p 0,037 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,7 <0,05 0,048
Analiza factorilor care pot inuena variaia citokinelor inamatorii s-a fcut lund n consideraie variabilele demograce, etiologia, tipul de operaie, valoarea preoperatorie a FE, durata circulaiei extracorporale i concentraia postoperatorie a Troponinei I. Analiza factorilor mentionai arat c nu exist o relaie ntre magnitudinea dinamicii citokinelor inamatorii i vrst, sex, prezena DZ, etiologie sau tipul de intervenie. Concentraia postoperatorie a citokinelor proinamatorii coreleaz cu nivelul lor preoperator, excepie fcnd IL1. Astfel, pentru TNF indexul de corelaie ntre concentraia preoperatorie i cea postoperatorie este r=0.78; p <0.05, pentru IL 1, r=0.22;p=0.3, pentru IL2R, r=0.53; p <0.05, pentru IL6, r=0.61; p <0.05, pentru IL8, r=0.49; p <0.05 i pentru IL 10 r=0.83; p <0.05. Avnd n vedere diferenele n ceea ce privete unitile de msur, ordinul de mrime (x10 vs x100) ct i magnitudinea dinamicii, variaia citokinelor inamatorii a fost analizat ca i variaie relativ= (valoare nalvaloare iniial)/valoare nal (delta r). n Figura 1 este prezentat variaia relativ a citokinelor inamatorii n funcie de nivelul preoperator al FE. Pentru TNF , IL6 i IL8 exist o relaie semnicativ ntre magnitudinea creterii postopera-
torii i nivelul iniial al FE. Relaia dintre variaia relativ a citokinelor i durata CEC este reprezentat n Figura 2. Cu excepia IL1 i IL 10, durata circulaiei extracorporale determin magnitudinea variaiei citokinelor inamatorii. Pentru IL 10, nivelul preoperator al funciei sistolice i durata CEC nu inueneaz variaia acestei citokine.Reprezentarea grac a variaiei relative a IL10 (Figura 1 i 2) unde se observ practic lipsa creterilor la un numr mare de pacieni sugereaz un comportament dual cu posibil determinism genetic al acestei citokine. Eliberarea n circulaie a citokinei antinamatorii IL-10 este important, deoarece IL-10 are un rol protectiv prin supresia producerii i activrii citokinelor proinamatorii8,9. De asemenea, IL-10 exercit efecte cardioprotective prin inhibarea interaciunii dintre celulele endoteliale i neutrole8,9. Odat ce IL 10 este singura citokin antiinamatorie10,11 cunoscut, acest comportament poate explica activarea inamatorie crescut la pacienii cu FE prezervat i durata scurt a CEC i activarea inamatorie scazut la pacienii cu FE sczut i durat lung a CEC. n Figura 1 i 2 se observ absena relaiei dintre FE i nivelul seric preop al IL2R dar i coecientul de corelaie important al IL2R cu durata CEC. Rezultatele prezentului studiu sunt diferite de alte cercetri12 care arat o relaie ntre severitatea disfunciei sistolice i IL2R. IL2R sunt importani mediatori ai injuriei tisulare i nivelele serice crescute ale IL2R reect activarea periferic i tisular a limfocitelor T13,14. Rezultatele noastre sugereaz c activarea limfocitelor T, reectat prin nivelele crescute de IL-2R, se produce rapid (n 24 de ore) ca urmare a contactului celulelor sanguine cu circuitele CEC. n ciuda acestui fapt, nu exist o corelaie ntre concentraiile IL2R i ale markerului de inamaie nespecic hsCRP (Figura 3). n consecin, valoarea predictiv pozitiv a hsPCR n a depista rspunsul inamator produs de activarea limfocitelor T, este foarte scazut. Activarea limfocitelor T poate media disfuncia miocardic prin efectul citotoxic al TNF i al altor citokine15,16. De altfel, n Figura 3 i 4 se observ relaia dintre nivelul postoperator al IL2R i concentraia plasmatic a BNP (marker al stressului mecanic cardiac). Extrem de interesant, singurele citokine asociate cu nivelele crescute ale BNP postoperator sunt TNF i IL2R. Alturi de contactul celulelor sanguine cu circuitele CEC, alte surse ale activrii citokinelor inamatorii dupa chirurgia cardiac sunt procesele de ischemie i ischemie reperfuzie care apar ca urmare a declamprii aortei i ulterior desprinderii de pe CEC17-19. Un numr de 58 din pacienii studiai (59%) au avut concentraii postoperatorii ale Troponinei I peste limita superioar a normalului. 13 din acetia au avut valori ale Troponinei diagnostice pentru infarctul miocardic perioperator. Comparnd acest grup de pacieni cu restul pacienilor fr IMA perioperator, au fost gsite diferene semnicative ntre media valorilor postoperatorii ale Troponinei I (2521 ng/ml vs 0.0130.007 ngml; p <0.05) ale TNF (6137 pg/ml vs 4921 pg/ml; p <0.05) i ale IL 6 (1480590 /ml vs 820340U U/ml; p <0.05). Relaia dintre citokinele inamatorii (TNF i IL2R) i concentraia plasmatic postoperatorie a Troponinei este reprezentat n Figura 5. Chiar
dac se exclud din analiz cazurile cu Troponina 0 (nedetecabil) i cazurile cu IMA perioperator, nu exist o corelaie ntre descrcrile de troponin i activarea inamatorie. n consecin, numai ischemia sever, reectat prin nivelele mari de Troponina I, compatibile cu diagnosticul de infarct, poate considerat ca i mecanism al activrii inamatorii postoperatorii n lotul de studiu.
Figura 1. Variaia relativ a citokinelor proinamatorii n funcie de nivelul preopertor al fraciei de ejecie (FE); sunt redate coecientul de corelaie (R2) i semnicaia (p).
Figura 2. Variaia relativ (delta r) a citokinelor proinamatorii n funcie de durata circulaiei extracorporeale (CEC).
Figura 3. A. Relaia dintre IL 2 R i hsCRP (proteina C reactiv). B. Relaia dintre nivelul pre- i postoperator al IL 2 R. C. Relaia dintre IL 2 R i concentraia postoperatorie a peptidului natriuretic (BNP).
Figura 4. Relaia dintre nivelul postopertor al citokinelor i concentraia postopertorie a peptidului natriuretic.
Discuii
Studiul demonstreaz prezena activrii inamatorii precoce postchirurgie cardiac. Acest rspuns apare indiferent de tipul interveniei chirurgicale, iar magnitudinea sa depinde de nivelul preoperator al activrii citokinelor. Factorii demograci sau etiologia nu inueneaz dinamica citokinelor. Prezena disfunciei sistolice de ventricul stng preoperator este asociat unui grad mai mare al eliberrii postoperatorii de citokine i acest rspuns este asociat cu alterri hemodinamice, reectat prin concentraiile crescute de BNP. Durata CEC are un impact semnicativ asupra eliberrii citokinelor inamatorii, existnd particula-
riti n funcie de tipul citokinei. Mecanismul de ischemie reperfuzie contribuie n mic msur la dinamica citokinelor, excepie fcnd infarctul miocardic perioperator.
Figura 5. Relaia dintre concentraia plasmatic a Troponinei I i citokinele proinamatorii; gracele din dreapta au scala gurat de la 0 la 1 pentru evidenierea valorilor mici ale troponinei.
Limitele studiului
1. Numrul relativ mic de pacieni pentru ecare tip de intervenie chirurgicala, fapt ce a limitat semnicaia statistic a rezultatelor obinute. 2. n primele 24 de ore dup intervenia chirurgical se produc schimbri importante ale lichidelor circulante i frecvent apare hemodiluia, factor pentru care ar trebui fcut corecia. 3. Anestezia i tipul de anestezic ar putea avea impact asupra eliberrii de citokine. 4. Durata interveniei chirurgicale, prin durata traumei cardiace i mai ales noncardiace inueneaza eliberarea citokinelor. n plus, timpul scurs de la declamparea aortei la desprinderea de pe CEC nu a fost menionat.
Bibliograe
1. 2. Levy JH, Tanaka KA. Inammatory response to cardiopulmonary bypass.Ann Thorac Surg 2003;75:S715S20. Markewitz A, Lante W, Franke A, Marohl K, Kuhlmann WD, Weinhold C.Alterations of cell-mediated immunity following cardiac operations:clinical implications and open questions. Shock 2001;16(Suppl. 1):1015.
320 / Grupul de lucru de Insucien Cardiac 3. Akbas H, Erdal AC, Demiralp E, Alp M. Effects of coronary artery bypass grafting on cellular immunity with or without cardiopulmonary bypass:changes in lymphocytes subsets. Cardiovasc Surg 2002;10:5869. Diegeler A, Doll N, Rauch T, Haberer D, Walther T, Falk V, Gummert J,Autschbach R, Mohr FW. Humoral immune response during coronaryartery bypass grafting: A comparison of limited approach, off-pumptechnique, and Ogawa M. Mechanisms of the development of organ failure following surgical insult the second attack theory. Clin Intensive Care 1996; 7: 348. Kukielka GL, Smith CW, LaRosa GJ, et al. Interleukin-8 gene induction in the myocardium after ischemia and reperfusion in vivo. J Clin Invest 1995; 95: 89103. Oz MC, Liao H, Naka Y, et al. Ischemia-inducedinterleukin-8 release after human heart transplantation.A potential role for endothelial cells. Circulation 1995;92 (Suppl): 428 32. Wan S, LeClerc JL, Vincent JL. Cytokine responses to cardiopulmonary bypass: lessons learned from cardiac transplantation. Ann Thorac Surg 1997;63:269-276. S. Wan and A. P. C. Yim.Tai Ji: The law of inammatory response J. Thorac. Cardiovasc. Surg., December 1, 2002; 124(6): 10711073 Hirai S. Systemic Inammatory Response Syndrome after Cardiac Surgery under Cardiopulmonary Bypass. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2003; 9: 36570 W. Song, A. Yinn. Cytokines in myocardial injury: impact on cardiac surgical approach. Eur J Cardiothorac Surg 1999;16:S107-S111 Limas J; Goldenberg F; Limas C. Soluble Interleukin-2 Receptor Levels in Patients With Dilated Cardiomyopathy. Circulation. 1995;91:631-634 Klappacher G, Haab D, Mehrabi M, et al: Diagnostic andprognostic value of soluble interleukin-2 receptor in theserum of patients with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1997, 29(Suppl. A): 502A Koike S: Immunological disorders in patients with dilated cardiomyopathy. With special reference to the production of interleukin-2 and the expression of interleukin-2 receptors in the patients peripheral blood lymphocytes. Jpn Heart J 1989, 30: 799-807. Kapadia S, Torre-Amione G, Yokoyama T, Mann DL: Soluble TNF binding proteins modulate the negative inotropic properties of TNF- in vitro. Am J Physiol 1995, 268. Matsumori A, Sasayama S: The role of inammatory mediators in the failing heart: immunomodulation of cytokines in experimental models of heart failure. Heart Fail Rev 2001, 6: 129-136. Oz MC, Liao H, Naka Y, Seldomridge A, Becker DN, Michler RE, Smith CR,Rose EA, Stern DM, Pinsky DJ. Ischemia-induced interleukin-8 releaseafter human heart transplantation. A potential role for endothelial cells.Circulation 1995;92:II428II432. Levy JH, Tanaka KA. Inammatory response to cardiopulmonary bypass.Ann Thorac Surg 2003;75:S715S20. Franke A, Lante W, Fackeldey V, Becker HP, Thode C, Kuhlmann WD,Markewitz A. Proinammatory and antiinammatory cytokines after cardiac operation: different cellular sources at different times.370-361 Ann Thorac Surg 2002;74:36370.
4.
5. 6. 7.
8. 9. 10. 11. 12. 13.
14.
15. 16.
17.
18. 19.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE PREVENTIV I RECUPERARE
ACTUALITI N RECUPERAREA BOLII VASCULARE PERIFERICE

F. Mitu*, Magda Mitu**, Raluca Bivol**
* Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai ** Spitalul Clinic de Recuperare Iai
Claudicaia intermitent: aspecte clinice Claudicaia intermitent: parte a aterotrombozei multisistemice Modicarea factorilor de risc Terapia non-farmacologic pentru claudicaie
Claudicaia intermitent
Aspecte clinice
Deniie Termenul de claudicaie este derivat din latinescul claudicatio-a mpturi. n nomenclatura bolilor vasculare, claudicaia descrie simptomul de ischemie muscular indus de efort, cel mai frecvent din cauza bolii arteriale periferice (Peripheral Arterial Disease). Pacientul cu claudicaie intermitent descrie tipic durere n picior care este cauzat i abil reprodus de un anumit grad de efort. Durerea este sucient de intens pentru a opri activitatea i este prompt ndeprtat de repaus, de obicei n cteva minute. Un anumit grad de efort, msurat de obicei n distana parcurs fr durere, reproduce consecvent simptomele. Stadiile Fontaine sunt frecvent utilizate pentru a stadializa severitatea simptomelor (Tabelul 1).
Tabelul 1. Clasicarea bolii arteriale periferice: stadiile Fontaine1
I II IIa IIb III IV semne patologice gsite la examinarea clinic; pacient fr simptome n timpul efortului claudicaie intermitent: simptome n timpul efortului distana de mers pe jos fr durere: >200m distana de mers pe jos fr durere: <200m durere la repaus: de cele mai multe ori n timpul nopii; dispariia durerii la schimbarea poziiei sau la ridicare leziune, gangren
Indexul glezn-bra Evaluarea Doppler se adaug examinrii clinice, dup o examinare atent a pulsului. Calcularea indexului glezn-bra (Ankle-Brachial Index) este uor de
324 / Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare
efectuat i ofer un instrument larg utilizat i acceptat n evaluarea limitrilor de debit2. Pulsurile brahial, tibial posterior i pedios dorsal sunt msurate utiliznd o manet de dimensiuni corespunztoare aezat pe brae i mai sus de glezne. Folosind o sond Doppler, presiunea sistolic n ecare arter este determinat atunci cnd uxul se reia dup desumarea treptat a manetei. ABI se calculeaz prin mprirea valorii celei mai mari presiuni obinute la glezn la cea mai mare valoare obinut la bra. Tabelul 2 prezint clasicarea clinic a PAD pe baza valorilor ABI. Valori >90 sunt considerate normale, pe cnd cele ntre 0,40 i 0,90 se ncadreaz n sfera claudicaiei, ntre 0,20 i 0,40 n ischemia de repaus, iar <0,20 sunt n concordan cu necroza esutului. Valorile <0,90 sunt gndite s reprezinte >50% din stenoza vasului i, independent de prezena sau absena simptomelor, servesc ca marker pentru ateroscleroza sistemic. Valorile ABI >1,25 sunt considerate a fals crescute, cel mai frecvent din cauza rigiditii peretelui vascular cauzat de calcinoza mediei asociat cu diabetul. Aceast rigiditate poate att de sever ncat nu se poate obine puls, caz n care rezultatul este nregistrat ca non-comprimabil.
Tabelul 2. Valorile indexului glezn-bra i clasicarea clinic2
Prezentare clinic non-comprimabil normal claudicaie durere de repaus pierdere de esut Index glezn-bra 1,30 0,91-1,30 0,41-0,90 0,21-0,40 0,20
Claudicaia intermitent: parte a aterotrombozei multisistemice

Un istoric medical complet, n afara celui specic pentru claudicaie, este o condiie sine qua non pentru o evaluare i gestionare corespunztoare a pacientului. Avnd n vedere asociaia de PAD cu ateroscleroza sistemic, informaii detaliate cu privire la semnele i simptomele de boal coronarian i cerebrovascular ar trebui s e elucidate. Ar trebui s e remarcate existena factorilor de risc, precum i planurile pentru modicarea lor ulterioar i terapia sistemic. Ateroscleroza este o boal sistemic i PAD este parte a acestei boli multisistemice. Evidena epidemiologic pentru implicarea mai multor artere la pacienii cu PAD a fost gsit n studiul San Diego artery study1. n momentul prezentrii, un istoric de infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, sau intervenii
chirurgicale preexistente, a fost detectat la 29,4% din brbai i 21,2% din pacienii de sex feminin cu PAD, pe cnd cifrele corespunztoare pentru brbai i femei fr PAD au fost de 11,5%, respectiv 9,3%. n schimb, n rndul pacienilor care prezint boal coronarian sau cerebrovascular, 32,3% din brbai i 25% din femei au avut de asemenea implicare arterial periferic. Astfel, asocierea dintre bolile coronariene i PAD sau bolile cerebrovasculare i vice-versa au fost de dou pn la trei ori mai mari dect cele din respectivele grupuri de control, indiferent de prezena sau absena simptomelor de PAD. n studiul ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) (15000 subieci), un index glezn-bra <0,9 a servit ca marker de PAD2. Probabilitatea ca aceti pacieni cu PAD s avut anterior sau asociat boal coronarian sau cerebrovascular a fost de 3 pan la 5 ori mai mare dect pentru pacienii fr PAD, valori ajustate pentru sex i vrst. Mai mult, plcile carotidiene asimptomatice i/sau o cretere a grosimii intimei arterei carotid comun au fost de multe ori gsite n randul pacienilor PAD asimptomatici. Astfel, valorile sczute i subnormale ale ABI sugereaz prezena aterotrombozei generalizate, chiar i n cazul n care pacientul este asimptomatic. Conceptul de aterotromboz multiteritorial a fost de asemenea sprijinit de Aronow i Ahn ntr-un studiul prospectiv pe1886 de pacieni vrstnici3. Din aceast populaie, 5% au avut aterotromboz simptomatic n toate cele trei principale regiuni arteriale i 20% n dou din principalele regiuni arteriale.
Modicarea factorilor de risc

Pacientul cu PAD ar trebui s e privit ca un real sau potenial pacient polivascular. Ar trebui reamintit faptul c reacia plcii la ruptur, ceea ce duce la simptome, pare a consistent, individual, indiferent de principalul punct arterial implicat. Astfel, n afar de msurile terapeutice specice care vor utilizate n timpul diferitelor evenimente, o soluie integrat de abordare a prevenirii i tratrii aterotrombozei ca ntreg este de dorit1,4-9. Renunarea la fumat Incidena bolii arteriale periferice este deosebit de mare n rndul populaiei fumtoare de sex masculin. Prin urmare, renunarea la fumat este de o importan major. Renunarea la fumat ncetinete progresia spre ischemia piciorului i reduce riscul de infarct miocardic i de moarte din cauze vasculare. Dei autorii unei metaanalize de date publicate au ajuns la concluzia c doar renunarea la fumat nu a mbuntit distana maxim de mers, programele de renunare la fumat, terapia de substituie cu nicotin, precum i utilizarea de medicamente antidepresive cum ar bupropion, ar trebui s e ncurajate4.
Tratamentul hiperlipidemiei Mai multe studii clinice mari au determinat beneciile scderii concentraiilor colesterolului la pacienii cu boli coronariene. La pacienii cu PAD, terapia cu o statin nu numai c scade concentraiile plasmatice de colesterol, dar de asemenea, mbuntete funcia endotelial, precum i alti markeri de risc aterosclerotic. n PAD, mai multe studii au demonstrat efectele benece ale terapiei cu privire la progresia bolii i severitatea claudicaiei. Terapia de scdere a lipidelor i-a artat de asemenea beneciile la pacienii cu PAD, care de multe ori au boal coronarian i arterial cerebral coexistent. Actuala recomandare pentru pacienii cu boal arterial periferic este de a realiza o concentraie seric a LDL colesterolului mai mic de 100 mg/dl (2,6 mmol/L) i o concentraie seric a trigliceridelor mai mic de 150 mg/dL (1,7 mmol/L)1. O statin ar trebui administrat ca terapie iniial, dar niacina i braii ar putea juca un rol important la pacienii cu valori serice sczute ale HDL colesterolului sau crescute ale trigliceridelor. Tratamentul diabetului zaharat Controlul intensiv al glucozei sangvine previne complicaiile microvasculare ale diabetului, dar efectul asupra complicaiilor macrovasculare este mai puin sigur. Studiul Diabetes Control and Complications Trial de comparare a terapiei intensive i convenionale cu insulin pe 1441 pacieni cu diabet de tip 1 a artat o asociere a terapiei intensive cu o tendin spre o reducere a evenimentelor cardiovasculare (p=0,08), dar nu a fost notat nici un efect asupra riscului de boal arterial periferic5. Rezultatele au fost similare pe 3867 pacieni cu diabet zaharat de tip 2 ntr-un studiu prospectiv n Anglia, care a comparat tratamentul intensiv cu sulfoniluree sau insulin cu terapia prin diet6. Terapia intensiv cu medicamente a fost asociat cu o tendin spre o reducere a infarctului miocardic (p=0,05), dar nu a avut nici un efect asupra riscului de moarte sau amputare datorit bolii arteriale periferice (risc relativ 0,6; interval de ncredere 95%, 0,4 1,2). Aceste date sugereaz c, controlul intensiv al glucozei sangvine la pacienii cu diabet de tip 1 sau 2 nu poate afecta direct PAD. Tratamentul hipertensiunii arteriale Hipertensiunea arterial este un factor de risc major pentru PAD, dar nu sunt disponibile date pentru a clarica dac tratamentul va modica progresia bolii sau riscul de claudicaie. Medicaia antagonist beta-adrenergic s-ar prea c are efecte nefavorabile asupra simptomelor la pacienii cu PAD. Aceast armaie este concluzia ctorva cazuri de agravare a claudicaiei i scdere a uxului de snge n picioare la pacienii care iau aceste medicamente.
O meta-analiz i o analiz critic a diferitelor studii, au ajuns totui la concluzia c antagonitii beta-adrenergici sunt siguri la pacienii cu PAD, n afar de pacienii grav afectai la care aceast medicaie ar trebui s e administrat cu atenie7,8. Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienii cu boal arterial periferic poate conferi protecie mpotriva evenimentelor cardiovasculare dincolo de cea ateaptat de la scderea tensiunii arteriale. n studiul Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE) 4051 din 9297 de pacieni (44%) au avut dovezi de boal arterial periferic (indexul gleznbra <0,90). n ntreaga populaie de studiu, principala cauz semnicativ de deces din cauze vasculare, infarct miocardic nefatal sau accident vascular cerebral a avut loc la 17,7% din grupul placebo, n comparaie cu 14,1% din grupul ramipril9. Ecacitatea ramiprilului nu difer semnicativ ntre pacienii cu PAD i cei fr PAD. Acest studiu sugereaz c inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei reduc riscul de evenimente ischemice la pacienii cu PAD.
Terapia non-farmacologic pentru claudicaie

Obiectivele tratamentului
Pacienii cu claudicaie au o marcant depreciere a performanei i a capacitii funcionale totale. Pentru acetia peak-ul consumului de oxigen msurat n timpul exerciiului de rutin gradat este de 50% fa de pacienii sntoi de aceeai vrst, indicnd un nivel de depreciere similar cu cea a pacienilor cu insucien cardiac clasa III NYHA. n plus, pacienii cu claudicaie raporteaz, tipic, mari diculti n mersul pe jos pe distane scurte, chiar i la o vitez lent. Reducerea capacitii de mers pe jos este asociat cu o depreciere a capacitii de a executa activiti de zi cu zi i a sntii legat de calitatea vieii10. mbuntirea mobilitii i mbuntirea calitii vieii sunt obiective de tratament importante pentru pacienii cu PAD.
Terapia prin exerciiu zic

Principalul tratament non-farmacologic pentru claudicaia intermitent este un program convenional de exerciii zice, aa cum s-a demonstrat n peste 20 de studii randomizate (dei multe cu mici mostre)10. Exerciiul mbuntete nu numai distana maxim de mers pe jos, dar i calitatea vieii i capacitatea funcional legat de comunitate (de exemplu, capacitatea de a merge pe jos la viteze i distane denite). O metaanaliz a studiilor clinice randomizate a constatat c exerciiul zic a crescut distana maxim de mers cu 179 m. Acest grad de ameliorare ar trebui s se traduc n creterea distanei de mers la nivelul solului4.
Dei mbuntirea indus de exerciiu zic a capacitii de mers este bine cunoscut, magnitudinea rspunsului la exerciiu printre diversele studii a variat. Astfel de variabilitate poate explicat prin diferenele specice studiului legate de intensitatea, durata i frecvena prescrierii exerciiului i a metodelor de msurare a capacitii de exerciiu. O metaanaliz a ambelor studii clinice, nonrandomizate i randomizate, au artat c exerciiul zic a mbuntit durata de mers fr durere la pacienii cu claudicaie cu o medie de 180% i timpul maxim de mers cu o medie de 120%11. Cele mai mari mbuntiri n capacitatea de a merge pe jos au aprut atunci cnd ecare sesiune de exerciii a durat mai mult de 30 de minute, atunci cnd sesiunile au avut loc de cel puin trei ori pe sptmn, n cazul n care pacientul a mers pn n apropierea pragului maximal de durere, i atunci cnd programul a durat 6 luni sau mai mult. O metaanaliz de la Cochrane Collaboration care a luat n considerare doar studiile clinice randomizate controlate a ajuns la concluzia c exerciiul zic a mbuntit timpul maxim de mers cu o medie de 150% (n intervalul de 74-230%). S-ar prea c exerciiul zic a indus creteri n capacitatea maxim de mers, superioare celor atinse cu medicaia, care a fost estimat a duce la mbuntirea distanei maxime de mers (20-25% cu pentoxilin i 40-60% cu cilostazol). mbuntirea capacitii de mers indus de exerciiu zic are ca rezultat mbuntirea activitilor n rutina zilnic. O astfel de cretere a activitii, dac este asociat cu mbuntiri ale factorilor de risc cardiovascular, ar putea reduce, de asemenea, riscul de evenimente cardiovasculare adverse, ceea ce ar putea mbunti prognoza srac cu privire la supravieuirea n rndul acestei populaii. Timpul de rspuns la un program de exerciii zice nu a fost pe deplin stabilit. Beneciile clinice s-au observat cel mai devreme la 4 sptmni dup iniierea exercitiului zic i pot continua s se acumuleze dup 6 luni12. mbuntirea capacitii de mers, dup 6 luni de exerciii supravegheate de recuperare de trei ori pe sptmn, s-a observat atunci cnd pacienii au continuat s participe la un program de ntreinere pentru o perioad suplimentar de 12 luni13.
Prescrierea de exerciii zice

Elementele cheie ale unui program de exerciii terapeutice sunt rezumate n Tabelul 3. Din cauza frecvenei bolii arteriale coronariene exprimate clinic sau oculte, este prudent s se efectueze exerciii de rutin sau cu bicicleta monitorizate electrocardiograc, nainte ca un program de exerciii s e iniiat, astfel nct eventualele simptome ischemice, modicri ale undei ST-T, sau aritmii s poat identicate.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 329 Tabelul 3. Elementele cheie ale unui program de exerciii terapeutice pentru recuperarea PAD la pacienii cu claudicaie14
Ghiduri de exerciii pentru claudicaie Tipuri de exerciii perioade de warm-up i cool-down de 5-10 minute ecare mersul de rutin i mersul pe band sunt cele mai eciente exerciii pentru claudicaie; antrenamentul de rezisten are benecii pentru pacienii cu alte forme de boal cardiovascular i utilizarea acestuia este complementar mersului, dar nu un substitut pentru acesta nivelul de dicultate iniial al bicicletei este setat la o vitez i un grad care induc simptomele de claudicaie in 3 pn la 5 minute; pacienii merg la acest nivel, pn cnd claudicaia sau severitatea moderat apare, apoi se odihnesc o scurt perioad, pentru a permite simptomelor s dispar modelul exerciiu-repaus-exerciiu ar trebui s e repetat pe tot parcursul sesiunii de exerciii; sesiunea iniial va include de obicei 35 minute de mers intermitent; mersul este crescut cu 5 minute la ecare sesiune pn cnd se poate realiza mersul intermitent pentru 50 minute biciclet sau pist de mers de 3-5 ori pe sptmn pe masur ce capacitatea de mers a pacientului se mbuntete, nivelul de dicultate al exerciiului ar trebui crescut pentru a se asigura c stimulul durerii claudicaiei apare mereu n timpul antrenamentului; pe masur ce capacitatea de mers se imbunteste i se atinge o frecven cardiac mai mare, exist posibilitatea ca semnele i simptomele cardiace s apar; aceste simptome ar trebui s e diagnosticate i tratate corespunztor
Intensitate
Durat
Frecven Rolul supravegherii directe
Cu toate c acest grup de pacieni vor avea, prin deniie, exerciiu zic limitat de claudicaie (i prin urmare, nu vor atinge o performan maxim a exerciiului), concluziile testului pot utilizate pentru a stabili c nu exist rspunsuri cardiovasculare adverse la atingerea nivelului dorit. Exerciiul de testare furnizeaz, de asemenea, informaii despre claudicaie, rspunsurile ritmului cardiac i tensiunii arteriale, pentru a utilizate n vederea stabilirii unui program de exerciii zice. Este ncurajat nrolarea pacientului ntr-un program de exerciii zice supravegheat medical din punct de vedere electrocardiograc, al frecvenei cardiace, a tensiunii arteriale, precum i de monitorizare a glicemiei. Multe programe de recuperare cardiac pot acomoda pacienii cu claudicaia, oferind un mediu propice schimbrii stilului de via care, pe termen lung, st la baza complianei cu exerciiul zic si cu modicarea factorilor de risc. Metodele de prescriere a exerciiilor zice includ stabilirea unei intensiti a exerciiului care s produc durere moderat de claudicaie n primele 5 minute de mers (Tabelul 3). Fiecare sesiune de antrenament const n perioade scurte de mers intersectate cu perioade de repaus pe parcursul a celor 50 minute de
exerciiu, de trei ori pe sptmn14. Muli pacieni cu claudicaie au, de asemenea, masa muscular redus, precum i o lips de for si rezisten muscular, care exacerbeaz starea lor zic sever. Antrenamentul de rezisten, prescris n mod corespunztor, este n general recomandat majorittii pacienilor cu alte manifestri ale bolilor cardiovasculare, din cauza efectelor benece asupra forei i induranei musculare, funciei cardiovasculare, metabolismului, factorilor de risc coronarieni i bunstrii psihosociale. Cu toate acestea, la pacienii cu claudicaie, antrenamentul de rezisten nu mbunteste direct capacitatea de mers, ntruct mersul n sine este cel mai ecient n creterea capacitii limitat de claudicaie. Clinicienii trebuie s recunoasc faptul c nu exist date pentru a susine ecacitatea sfatului du-te acas i plimb-te, care este nc cea mai tipic prescripie de exerciii pentru pacienii cu claudicaie. n contrast, este ecient un program supravegheat clinic sau prin spitalizare care asigur faptul c pacienii primesc un stimul standardizat, ntr-un mediu sigur.
Mecanisme de aciune
Apariia simptomelor clasice de PAD, cum ar claudicaia intermitent sau, n etapele mai avansate, durerea de repaus, este doar slab legat de extinderea aterotrombozei periferice. Apariia i severitatea simptomelor sunt inuenate de mai muli factori, inclusiv urmtoarele: dezvoltarea unei circulaii colaterale eciente; rspunsul microcirculator; mersul pe jos i starea zic a ecarui individ; efectele cumulative ale continurii fumatului, controlul slab al diabetului zaharat i hipertensiunea arterial; episoadele inamatorii ocazionale care duc la superimpusa tromboz arterial acut sau subacut4-6. Creterea capacitii funcionale i diminuarea simptomelor de claudicaie induse de exerciiu zic pot explicate prin mai multe mecanisme, inclusiv mbuntirile msurabile n funcia vasodilatatoare endotelial, metabolismul musculaturii scheletice, vscozitatea sangvin i rspunsurile inamatorii. Antrenamentul zic nu este asociat cu modicri substaniale ale uxului sangvin ctre picioare i schimbrile care au loc nu anticipeaz rspunsul clinic. Prin urmare, aceste mecanisme sunt puin probabil s conteze pentru marile mbuntiri care pot realizate n mersul fr durere. mbuntiri n biomecanica mersului contribuie, de asemenea, la creterea capacitii de mers. Dei antrenamentul zic are multiple efecte benece, cunotinele curente nu permit o estimare exact a contribuiei relative a ecrui mecanism. Antrenamentul zic are benecii suplimentare care depesc mbuntirile capacitii funcionale i ale simptomelor claudicaiei. Creterea funciei endoteliale indus de exerciiu zic poate mbunti, de asemenea, sntatea cardiovascular sis-
temic. Alte benecii poteniale ale exerciiului zic includ tensiune arterial scazut, un prol lipidic imbuntit, un control glicemic mai bun la pacienii cu diabet zaharat, precum i reducerea obezitii centrale, cu toate c magnitudinea i durabilitatea acestor efecte nu au fost nc prospectiv studiate la pacienii cu claudicaie. Dei antrenamentul zic este ecient ca i unic intervenie, ar putea mri efectele altor tratamente pentru claudicaie. Revascularizarea prin intervenie chirurgical de bypass sau angioplastie poate ecient pentru ameliorarea simptomelor de claudicaie i mbuntirea capacitii de mers la pacienii cu claudicaie progresiv agravant la care gestionarea iniial conservatoare nu a reuit. ntr-un studiu randomizat, combinaia dintre procedurile de revascularizare i exerciiu zic a fost mai ecient dect ecare intervenie singur14.
Bibliograe
1. Criqui MH, Denenberg JO, Langer RD, Fronek A. The epidemiology of peripheral arterial disease: importance of identifying the population at risk. Vasc Med 1997; 2 (3): 221226. 2. Zheng ZJ, Sharrett AR, Chambless LE, et al. Associations of ankle-brachial index with clinical coronary heart disease, stroke and preclinical carotid and popliteal atherosclerosis: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Atherosclerosis 1997;131 (1): 115125. 3. Aronow WS, Ahn C. Prevalence of coexistence of coronary artery disease, peripheral arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men and women >or =62 years of age. Am J Cardiol 1994; 74 (1): 6465. 4. Girolami B, Bernardi E, Prins MH, et al. Treatment of intermittent claudication with physical training, smoking cessation, pentoxifylline, or nafronyl: a meta-analysis. Arch Intern Med 1999;159 (4): 337345. 5. Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Cardiol 1995; 75 (14): 894903. 6. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352 (9131): 837853. 7. Heintzen MP, Strauer BE.Peripheral vascular effects of beta-blockers. Eur Heart J 1994;15 (Suppl C): 27. 8. Radack K, Deck C. Beta-adrenergic blocker therapy does not worsen intermittent claudication in subjects with peripheral arterial disease. A metaanalysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 1991; 151 (9): 17691776. 9. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events. The HOPE study investigators. Can J Cardiol 1996; 12 (2): 127137. 10. Nehler MR, Hiatt WR. Exercise therapy for claudication. Ann Vasc Surg 1999; 13 (1): 109114. 11. Gardner AW, Poehlman ET. Exercise rehabilitation programs for the treatment of claudication pain. A meta-analysis. JAMA 1995; 274 (12): 975980.
332 / Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 12. Gibellini R, Fanello M, Bardile AF, Salerno M, Aloi T. Exercise training in intermittent claudication. Int Angiol 2000; 19 (1): 813. 13. Gardner AW, Katzel LI, Sorkin JD, Goldberg AP. Effects of long-term exercise rehabilitation on claudication distances in patients with peripheral arterial disease: a randomized controlled trial. J Cardiopulm Rehabil 2002; 22 (3): 192198. 14. Stewart KJ, Hiatt WR, Regensteiner JG, Hirsch AT. Exercise training for claudication. N Engl J Med 2002; 347 (24): 19411951.
IMPLICAII CARDIOVASCULARE N POLIARTRITA REUMATOID - ACTUALITI

F. Mitu*, I. Pintilie**
* Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai ** Spitalul Clinic de Recuperare Iai
Date generale Manifestri cardiovasculare n PR Impactul bolilor cardiovasculare n PR Mecanismele patogenice implicate n apariia precoce a bolilor cardiovasculare la pacienii cu PR VSH crescut - semnal pentru insuciena cardiac la pacienii cu PR Impactul terapiei PR asupra bolilor cardiovasculare Managementul pacienilor cu poliartrit reumatoid cu boli cardiovasculare asociate
Date generale
Poliartrita reumatoid (PR) este o boal inamatorie sistemic cronic, de etiologie necunoscut i patogenie autoimun, caracterizat printr-o artropatie cu evoluie cronic, progresiv, deformant, distructiv i manifestri sistemice multiple. PR este cea mai frecvent suferin reumatic de tip inamator, ea reprezentnd aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice. PR este rspndit pe ntreg globul, afectnd toate grupurile etnice, dei unele diferene au fost descrise. Incidena bolii este de aproximativ 0,5/1000 la femei i 0,2/1000 la brbai. S-a observat c boal este rar la brbai sub vrsta de 45 de ani, dar incidena s crete cu vrsta. La femei ins, incidena crete pn n jurul vrstei de 45 ani, rmne constant pn la aproximativ 75 de ani i scade dup aceast vrst. PR este considerat n prezent, la nivel mondial, o boal sever, care prin leziunile osteo-articulare poate conduce la compromitere funcional i handicap zic, iar prin afectrile sistemice determin mortalitate prematur considerabil (Figura 1). Astfel, PR nu este doar o problem medical, ci i una social, o adevarat problem de sntate public. Impactul major, medical, social i economic pe care bolile reumatice n general i PR n special l au n societatea modern, a fcut c la iniiativa a peste 750 organizaii naionale i internaionale, deceniul pe care l traversm, 20002010, s e declarat deceniul bolilor reumatice i s aib c prioritate prevenia i tratamentul bolilor sistemului osteo-articular1.
Figura 1. Evoluia PR (modicat dup Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881886)
Manifestri cardiovasculare n PR
Manifestrile extra-articulare din PR apar la un procent semnicativ de bolnavi, aproape 40%, dar sunt foarte variate c expresie i severitate2. Aceste manifestri clinice apar cu o frecven egal la ambele sexe, precum i la toate vrstele. Unele complicaii pot fatale, astfel nct mortalitatea la aceti pacieni este de 3 ori mai mare dect la cei care nu prezint astfel de manifestri3,4. Numrul i severitatea manifestrilor extraarticulare depinde de durata i severitatea bolii. Ele apar de obicei la bolnavi cu: titru mare de factor reumatoid, complement seric sczut, complexe imune circulante n concentraie crescut, Ac anti-nucleari pozitivi i crioglobuline prezente5. Afectarea cardiac poate astzi mai uor pus n eviden cu ajutorul ecocardiograei sau biopsiei miocardice prin cateterism cardiac6. Manifestrile cardiace variate ale poliartritei reumatoide includ pericadita, valvulopatiile, arterita coronarian, miocardita, tulburrile de conducere, sindromul de arc aortic i hipertensiunea pulmonar. Pericardita apare la 11-50% dintre pacieni (chiar i 50% la necropsie) i reprezint cea mai frecvent leziune cardiac observat la bolnavii cu poliartrit reumatoid. Simptomul principal este reprezentat de durerea toracic, asociinduse cu edeme periferice i ortopnee7. Explorarea electrocardiograc este neconcludent sau evideniaz prezena blocului atrioventricular de gradul I ce indic o afectare a sistemului de conducere.
Radiograa toracic relev prezena unei cardiomegalii i/sau a revrsatelor pleurale. Diagnosticul se poate certica prin explorarea echocardiograc ce evideniaz prezena lichidului pericardic pn la 30% dintre pacieni. Lichidul pericardic are aceleai caracteristici cu cel pleural. La pacienii cu poliartrit reumatoid i pericardit, diferenierea ntre pericardita constrictiv i tamponada cardiac este dicil de realizat. Diagnosticul este pus de ecograe, dar este necesar frecvent efectuarea cateterismului cardiac7. Valvulopatia. Leziunile valvulare din poliartrit reumatoid afecteaz pnza valvular i inelele valvulare i pot identice din punct de vedere morfopatologic cu nodulii reumatoizi. Ordinea frecvenei n care sunt afectate valvele este identic cu cea din reumatismul articular acut: mitrala, aortica, tricuspida, pulmonara (dei unele studii claseaz valva aort pe primul loc8. Procesul debuteaz n centrul pnzei valvulare respectnd poriunile periferice, aspect diferit de cel din valvulopatiile reumatismale n care sunt afectate toate componentele valvei. Modicrile valvei centrale, observate la un studiu pe 101 pacieni cu poliartrit, constau n apariia prolapsului de valv mitral i calcicri ale inelului mitral. n ciuda raritii relative a regurgitrilor valvulare semnicative hemodinamic, s-au raportat numeroase cazuri de insucien aortic progresiv, pacienii necesitnd frecvent protezare valvular1. Afectarea coronarian. Arterita coronarian a fost detectat n pn la 20% dintre autopsiile efectuate pacienilor cu poliartrit reumatoid, dar leziunile tind s e limitate la nivelul arterelor intramiocardice mici. Dac este conrmat prezena vasculitei coronariene, se sugereaz iniierea unui tratament agresiv cu corticosteroizi i/sau ageni imunosupresori, dei aceast manifestare este rareori o problem din punct de vedere clinic. Miocardita din poliartrit reumatoid este nespecic i afecteaz n jur de 20% dintre pacieni, provocnd o disfuncie miocardic semnicativ. Examenul histopatologic relev prezena leziunilor granulomatoase sau a inltratului celular inamator nespecic interstiial, iar depozitele de amiloid contribuie esenial la disfuncia miocardic7. Afectarea sistemului de conducere. Blocul atrioventricular de gradul I reprezint cea mai frecvent tulburare de conducere n poliartrit reumatoid, dar mai pot prezente i blocuri fasciculare sau aritmii atriale. Tulburrile de conducere apar de obicei datorit prezenei nodulilor reumatoizi ce implic sistemul de conducere dar, mai pot provocate de extinderea inamaiei de la nivelul valvelor aortice i mitrale, de ctre producerea unei hemoragii la nivelul unui nodul reumatoid sau de ctre amilodoz7. Aortita. Incidena aortitei n poliartrit reumatoid este destul de ridicat, survenind n 10 din 188 de cazuri consecutive examinate necroptic. Trei din
aceste 10 cazuri prezentau o afectare clar a intimei prin leziunile de aortit iar restul de 7 cazuri aveau un inltrat limfoplasmocitar limitat la medie i adventice. Aorta toracic a fost implicat cel mai frecvent dei n patru cazuri au fost afectate att aorta toracic ct i cea abdominal8.
Impactul bolilor cardiovasculare n PR

Bolile cardiovasculare reprezint cea mai important cauz de deces la pacienii cu poliartrit reumatoid. PR este asociat cu o cretere a ratei morbiditii i a mortalitii de cauz cardiovascular comparativ cu populaia general9-15. O explicaie clar pentru acest risc crescut nu se cunoate, cu toate c sunt cteva teorii posibile. n primul rnd se observ o prevalen crescut a factorilor de risc cardiovascular c hipertensiunea, diabetul i hipercolesterolemia. n al doilea rnd afeciunile cardiovasculare sunt subdiagnosticate la pacienii cu PR16,17. n al treilea rnd PR poate ea insi responsabil de creterea morbiditii i mortalitii de cauz cardiovascular e prin scderea capacitii funcionale18 e datorit prezenei procesului inamator. Sunt tot mai multe dovezi care sugereaz c ateroscleroza este o boal inamatorie19,20. Mai mult inamaia poate induce transformarea liniilor grsoase n plac instabil21 i ruptura acesteia sau poate deteriora prolul lipidic22, toate acestea ind aspecte importante n patogenia aterosclerozei. Van Halm i colegii23 au demonstrat o asociere ntre bolile CV i PR seropozitiv i eroziv, iar Turesson i colegii24,25 ntre morbiditatea i mortalitatea CV i afectarea extra articular din PR. Se pare c factorii care cresc mortalitatea cardiovascular n PR sunt prezeni foarte precoce n istoria natural a bolii, deoarece s-a demonstrat c n PR seropozitiv exist o disfuncie endotelial, care este un bun predictor pentru dezvoltarea ulterioar a aterosclerozei26. Manifestrile extra- articulare din PR, care sunt uzual corelate cu o inamaie necontrolat, sunt asociate cu o cretere a mortalitii cardiovasculare27. Acestea sugereaz c mecanismele intrinseci implicate n patogeneza PR joac un rol important n afectarea cardiovascular i consecinele acesteia. n ciuda imbuntirilor aduse n diagnosticul i tratamentul PR, pacienii cu aceast boal au o speran de via redus i o mortalitate cardiovascular crescut. Un studiu recent efectuat n Suedia28 a raportat o cretere important a mortalitii cardiovasculare la pacienii cu PR spre deosebire de populaia general. n plus fa de afectarea de baz i comorbiditile cardiovasculare, instrumentele de msurare a activitii bolii (evaluarea general de ctre medic, VSH) pot prezice independent mortalitatea. Exist o corelaie ntre valorile CRP i
mortalitatea de cauz cardiovascular la pacienii cu PR independent de ceilali factori de severitate ai bolii29. Rata mortalitii de cauz cardiovascular este mai mare la pacienii cu PR dect n populaia general, iar afeciunile cardiovasculare sunt n general subdiagnosticate naintea unui eveniment fatal30. Rata mortalitii de cauz cardiovascular la pacienii cu PR decedai ntre 1980 i 1990 a nregistrat o cretere de la 1,36 la 1,93. Avnd n vedere c nu a crescut i numrul afeciunilor cardiovasculare atunci e evenimentele cardiovasculare la cei cu PR au un prognostic mai nefavorabil dect n populaia general, e sunt subdiagnosticate naintea unui eveniment fatal30. Riscul apariiei evenimentelor cardiovasculare este relativ crescut la tinerii cu PR de aceea prevenia trebuie ndreptat n special spre aceast grup de vrst31. Maradit-Kremers i colaboratorii32 au evideniat c pacienii cu PR, ca i cei cu diabet zaharat, prezint cel mai adesea infarct miocardic subdiagnosticat i moarte cardiac subit dect dureri anginoase. Pacienii cu PR prezint o cretere a mortalitii la 30 de zile de cauze generale sau cardiovasculare dup primul eveniment cardiovascular acut33. n PR dup un infarct miocardic acut apar deseori evenimentele ischemice recurente34. Pacienii cu PR i afeciuni cardiovasculare asociaz frecvent depresii fa de cei fr afectare cardiovascular, ceea ce sugereaz necesitatea evalurii de rutin a statusului psihic35. Pacienii cu PR prezint un risc foarte ridicat de a dezvolta insucien cardiac congestiv n comparaie cu populaia general. De obicei riscul de a dezvolta insucien cardiac congestiv este prezent naintea diagnosticrii PR i nu poate explicat printr-o inciden crescut a factorilor de risc cardiovasculari tradiionali32. ntr-un studiu efectuat n 2006 de ctre Solomon i colaboratorii, din cei 25385 aduli cu poliartrit reumatoid, dintr-o populaie de 3,9 milioane oameni, n decursul a 4 ani, 375 au dezvoltat infarct miocardic acut, 363 accident vascular cerebral i au fost nregistrate 437 de decese prin boli cardiovasculare. S-a observat de asemenea o rat mai crescut a apariiei acestor evenimente cardiovasculare n comparaie cu populaia sntoas, de dou ori mai mare pentru infarctul miocardic acut i accidentul vascular cerebral i cu 30% mai mare a deceselor de cauz cardiovascular (Tabelul 1). Pe categorii de vrst se observ aceeai tendin de cretere a ratei evenimentelor cardiovasculare, precum i analiza pe sexe (Tabelul 2). Modelul de risc observat n acest studiu sugereaz cteva concluzii. Pe de o parte, riscul relativ pentru evenimentele cardiovasculare la pacienii cu poliartrit reumatoid este crescut la pacienii tineri cu poliartrit reumatoid i la cei care nu au mai avut anterior un eveniment cardiovascular. Pe de alt parte, cum era de ateptat, creterea numrului absolut de evenimente cardiovasculare este mai semnicativ la persoanele n vrst.
338 / Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare Tabelul 1. Evenimentele cardiovasculare la pacienii cu PR/populaia general (modicat dup Solomon, 2006)
Poliartrita reumatoid Persoane-ani Evenimente Populaia general Persoane-ani Evenimente Rata de diferen (95% CI) Rata Rata (95% CI)
Rata

Toi pacienii IMA AVC Decese prin boli CV Orice eveniment CV Categorii de vrst Orice eveniment CV 1849 5064 6574 75+
25385 375 363 437 71 384 5.3 71 260 5.1 71 912 6.1
252976 2022 709 166 2.9 1902 709 489 2.7 3478 738 212 4.7 2.4 (1.92.9) 2.4 (2.02.9) 1.4 (0.91.9) 1.8 (1.72.0) 1.9 (1.72.1) 1.3 (1.21.4)
1 042 70 612 14.8
6428 706 059 9.1
5.7 (4.96.4)
1.6 (1.51.7)
6873 8178 5664 4488
35 175 309 623
19 900 23 473 15 735 11 414
1.8 7.5 19.6 54.6
68 754 80 617 56 990 46 615
109 784 1617 3918
201 873 232 648 159 256 112 281
0.5 3.4 10.2 34.9
1.2 (0.71.7) 4.1 (3.15.0) 9.5 (7.611.3) 19.7 (16.023.4)
3.3 (2.44.5) 2.2 (1.92.5) 1.9 (1.72.1) 1.6 (1.51.7)
CV, cardiovascular; IMA, Infarct miocardic acut; AVC, Accident vascular cerebral. Rata Evenimente la 1000 persoane-ani; Rata de diferen diferena absolut a numrului de evenimente la 1000 persoane-ani ntre pacienii cu poliartrit reumatoid i populaia general.
Tabelul 2. Evenimentele cardiovasculare la pacienii cu i fr poliartrit reumatoid pe categorii de vrst i pe sexe (modicat dup Solomon, 2006)
Poliartrita reumatoid Persoane-ani Evenimente Populaia general Persoane-ani Evenimente Rata de diferen (95% CI) Rata Rata (95% CI)
Rata
Femei Toate vrstele 1849 5064 6574 75+ Brbai Toate vrstele
18057 637 5012 5756 3854 3435 7328 19 94 166 358 405
51055 14796 16709 10965 8584 19557
12.4 180580 3948 510954 1.3 5.6 15.1 41.7 50189 57269 38845 34277 50 348 861 2689 2480 150208 165025 111195 84525 195105
7.7 0.3 2.1 7.7 31.8
4.8 (3.9 - 5.6) 1.0 (0.5 - 1.4) 3.5 (2.5 - 4.5) 7.4 (5.4 - 9.4) 9.8 (6.1 - 13.7)
1.6 (1.5 - 1.7) 3.9 (2.5 - 6.0) 2.7 (2.2 - 3.2) 2.0 (1.7 - 2.2) 1.3 (1.2 - 1.4) 1.6 (1.5 - 1.8)
20.1 73296
12.7 8.0 (6.3 - 9.7)

1849 5064 6574 75+ 1861 2422 1810 1235 16 81 143 165 5193 6763 4770 2830 3.1 12.0 30.0 58.3 18565 23348 18145 12338 59 436 756 1,229 51665 67622 48061 27757 1.1 6.4 15.7 44.3 1.9 (0.6 - 3.3) 5.5 (3.3 - 7.8) 14.2 (9.0 - 18.5) 14.0 (6.3 - 21.8) 2.7 (1.7 - 4.3) 1.9 (1.5 - 2.3) 1.9 (1.7 - 2.2) 1.3 (1.1 - 1.5)
Rata Evenimente la 1000persoane-ani; Rata de diferen diferena absolut a numrului de evenimente la 1000 persoane-ani ntre pacienii cu poliartrit reumatoid i populaia general.
n ultimele decenii, a avut loc o cretere semnicativ a arsenalului i a strategiilor terapeutice n poliartrita reumatoid (Figura 2), ceea ce a condus la o cretere a abilitii de a trata boala articular. Totui, nu trebuie s trecem cu vederea principalul killer al pacienilor cu poliartrit reumatoid: bolile cardiovasculare. S-a demonstrat prin numeroase studii, c pacienii cu poliartrit reumatoid au un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, chiar i n stadii incipiente ale bolii sau la pacienii tineri, care n mod normal nu au un risc crescut pentru bolile cardiovasculare. Pe de alt parte, un rol important n reducerea riscului cardiovascular l ocup managementul factorilor de risc cardiovasculari tradiionali i potenial modicabili. Medicaia folosit n prezent pentru a controla inamaia poate scdea riscul cardiovascular prin prevenirea afectrii vasculare mediat inamator36.
Figura 2. Dezvoltarea strategiilor de tratament n PR (modicat dup Frdric A. Houssiau, 2008)
Conform unui nou studiu prezentat la Congresul Anual al Ligii Europene mpotriva Reumatismului - EULAR 2008 factorii de risc pentru bolile cardiovasculare i factorii de risc ai poliartritei reumatoide au un efect similar asupra riscului de apariie a infarctului miocardic i a accidentului vascular cerebral.
Factorii de risc cardiovasculari includ istoricul familial de boal coronarian sau infarct miocardic, diabetul, hipertensiunea, indicele de mas corporal, dislipidemia, etnia non-caucazian i fumatul. Printre factorii de risc ai poliartritei reumatoide se numar durata bolii, nivelul factorului reumatoid, HAQ, CDAI, nodulii subcutanai, sindromul Sjogren (sau alt condiie autoimun asociat), nivelul durerii articulare, tumeerea articular i artroplastia. Studiul QUEST-RA (2006)37 efectuat n 15 ri pe un lot de 4363 pacieni (Tabelul 3) a artat c prevalena global a morbiditii CV (IMA, angina pectoral, boli coronariene i AVC) a fost de 9,3% (Tabelul 4), prevalena IMA a fost de 3,2%, iar cea pentru AVC de 1,9%. Pentru factorii de risc cardiovasculari, prevalena a fost de 33% pentru HTA, 14% pentru dislipidemie, 8% pentru DZ, 43% pentru fumat, 72% pentru inactivitate zic i 18% pentru obezitate. Totodat s-a demonstrat c afeciunile extra-articulare din PR au fost asociate semnicativ statistic cu morbiditatea CV (Tabelul 4). Dislipidemia i fumatul au fost asociate cu IMA, iar HTA i DZ cu AVC (Tabelul 4).
Tabelul 3. Caracteristicile pacienilor din studiul QUEST-RA (modicat dup Naranjo et al. Arthritis Research & Therapy 2008)
Prezena FR (%) Sex feminin (%) Evenimente CV b (%) 9.97 11.18 3.60 17.78 6.67 8.93 9.46 11.84 9.97 8.47 10.32 6.80 9.00 11.56 3.66 9.31 Afeciuni extra articularea (%) 34 18 21 36 30 13 13 33 23 23 30 18 23 24 26 24.3 Durata bolii n ani (media) 12 13 13 13 11 10 9 11 11 12 15 11 10 9 10 11 9 Vrsta medie 58 59 55 59 57 61 59 53 60 59 60 52 59 57 51 57 1 Nr. de centre
Danemarca Finlanda Frana Germania Irlanda Italia Olanda Polonia Spania Suedia UK Turcia Serbia USA Argentina Total
a b
3 3 4 3 3 4 3 7 3 3 3 3 1 3 2 48
301 304 389 225 225 336 317 642 301 248 126 309 100 294 246 4,363
Nr. pacieni
ara
76 72 78 84 64 78 68 86 74 72 78 85 88 72 90 78
74 75 75 61 81 73 69 71 71 82 84 69 71 70 90 73.7
Incluznd noduli reumatoizi, broza pulmonar, pericardita, vasculita, sdr. Felty, sclerita. Infarct miocardic, angina, boli coronariene, bypass aorto-coronarian, accident vascular cerebral
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 341 Tabelul 4. Morbiditatea cardiovascular i factorii de risc n studiul QUEST-RA pe sexe (modicat dup Naranjo et al. Arthritis Research & Therapy 2008)
Sexul Infarctul miocardica Accidentul vascular cerebralb Evenimente cardiovasculare (toate)a,c Vrstaa Durata bolii (ani)a Factor reumatoid pozitiv Hipertensiune arterial Dislipidemie Diabet zaharatb Fumtori (foti fumtori i fumtori activi)a Fumtori activia Indicele de mas corporal 30a Inactivitatea zicd Masculin Media/% 95% CI 8 610 3 24 16 1418 58.9 58.159.7 8.8 8.29.4 74 7176 31 2834 13 1116 10 812 68 6571 26 13 68 2329 1115 6571 Feminin Media/% 95% CI 2 12 2 12 7 78 56.3 55.856.7 10.0 9.710.3 72 7073 32 3134 14 1315 7 68 37 3538 15 19 73 1417 1820 7275
aP < 0.001. bP < 0.05. c Infarct miocardic, angina, boli coronariene, bypass sau AVC. dP < 0.01. CI, condence interval; QUEST-RA, Questionnaires n Standard Monitoring of Patients with Rheumatoid Arthritis.
Impotena funcional precoce i mortalitatea cadiovascular

PR este o boal cronic progresiv asociat cu o mortalitate precoce38-40. Decesul precoce este mai mult asociat cu severitatea bolilor asociate dect cu complicaiile tratamentului. S-a dovedit c invaliditatea funcional msurat folosind scorul HAQ poate prezice mortalitatea prematur n PR41-44. Totui nc nu este clar dac scorul HAQ nainte de iniierea tratamentului la debutul bolii sau cel obinut dup iniierea terapiei reprezint cel mai puternic predictor al mortalitii. Majoritatea deceselor la pacienii cu PR sunt atribuite bolilor cardiovasculare45-48. Majoritatea studiilor efectuate n acest sens s-au concentrat asupra markerilor inamatori i asupra factorilor de risc tradiionali45,49-53. Pn n prezent nu a fost stabilit rolul invaliditii n prezicerea mortalitii CV. Un studiu efectuat n 2007 arat c scorul HAQ are un rol important n prezicerea mortalitii de toate cauzele i n special al celei CV la pacienii cu PR. De asemenea printre factorii care inueneaz negativ mortalitatea CV i care poate un predictor al acesteia se numr i seropozitivitatea care indic o boal activ i agresiv48. Mortalitatea n PR nu a cunoscut o scdere semnicativ n ultimele decade54,55. Totui, noii ageni biologici au un impact important prin reducerea important a activitii bolii. S-a demonstrat prin numeroase studii c tratamentul cu metotrexatul poate determina un beneciu semnicativ n ceea ce privete supravieuirea la pacienii cu PR prin inuenarea n special a mortalit-
ii de cauz CV56. Tratamentul cu DMARD cel puin 12 luni a redus semnicativ mortalitatea , ceea ce face imperativ folosirea acestei clase de medicamente iar iniierea acestei terapii trebuie indicat ct mai precoce. Istoricul familial de moarte prin boli cardiovasculare este asociat cu o cretere de 70 % a riscului de a dezvolta evenimente cardiovasculare fatale la pacienii cu PR i cu o cretere a mortalitii la 10 ani prin boli cardiovasculare de la 5% la 10% la brbai i de la 2% la 4% la femeile cu grupa de vrst 50-67 ani57.
Factorii de risc ai ATS precoce n PR

PR este asociat cu o ateroscleroz precoce i accelerat58,59. Examenul ecograc al arterelor carotide i coronarograa au artat c ateroscleroza este mai frecvent la pacienii cu PR dect la subiecii sntoi60,61 i este direct proporional cu modicrile radiologice ale articulaiilor (care indic o inamaie susinut Figura 3)62. n plus, prezena calcicrilor coronariene este strns legat de nivelul crescut al VSH i de fumat71. Un nivel crescut al CRP la momentul diagnosticului prezice mortalitatea CV, n special la cei care asociaz un titru crescut al factorului reumatoid63,64. Anumite mecanisme intrinseci din patogenia PR joac un rol important n afectarea CV i consecinele acesteia: deteriorarea funciei endoteliale65, prezena auto-anticorpilor mpotriva LDL oxidate66 i nivelul seric al mannose-binding leptin67.
Figura 3. Mecanismele patogenice ale PR - Choy EH, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907 916
PR este asociat cu o mortalitate crescut datorit n principal aterosclerozei accelerate a arterelor coronare i cerebrale68, ateroscleroz care apare timpuriu
la aceti pacieni69-72. Evenimentele CV apar cu aproximativ o decad mai devreme la pacienii cu PR dect n populaia general73, sugernd c PR, asemntor DZ, este un factor independent pentru dezvoltarea precoce a bolii ischemice cardiace74,75. De asemenea, PR este asociat cu prezena factorilor de risc cardiovascular tradiionali i netradiionali76,77-86. Vrsta i HTA sunt corelate cu un risc cardiovascular crescut, dar la creterea acestui risc contribuie i factorii asociai inamaiei, ca numrul de neutrole, scorul radiologic i nivelul acidului uric87. Similar studiilor anterioare, aceste lucruri sugereaz c evaluarea doar a factorilor de risc tradiionali este insucient pentru a msura riscul cardiovascular n PR87. Maradit-Kremers i colaboratorii88 au conrmat faptul c markerii inamaiei sistemice confer statistic un risc adiional crescut de deces prin afeciuni cardiovasculare la cei cu PR, chiar dac factorii de risc cardiovasculari i comorbiditile sunt controlate. n plus, n PR extinderea rspunsului inamator cronic, msurat prin nivelul CRP, este corelat cu dezvoltarea aterosclerozei carotidiene89. PR este asociat cu prezena lipidelor proaterogenice90; la femeile cu PR s-au nregistrat valori semnicativ crescute ale lipotroteinei A i valori semnicativ sczute ale HDL comparativ cu femeile sntoase. n plus, funcia HDL ar anormal la cei cu PR, aceste molecule ind incapabile de a proteja LDL de procesul oxidativ91. Chung i colaboratorii92 au evideniat c att incidena ct i severitatea calcicrii coronariene sunt crescute n PR i se coreleaz n parte cu fumatul i cu nivelul crescut al markerilor inamatori. Probabilitatea de a avea ateroscleroz coronarian la cei diagnosticai cu PR stabil a fost de 3.42 dup ajustarea factorilor de risc cardiovasculari tradiionali. Pacienii cu PR prezint de asemenea o rigiditate arterial crescut comparativ cu indivizii sntoi, de aceeai vrst. Aceast anomalie este comparabil cu rigiditatea arterial ntlnit n LES, o alt boal asociat cu o cretere pronunat a manifestrilor cardiovasculare. Acestea sugereaz modicarea proprietilor zice ale peretelui vascular n prezena markerilor inamatori specici ca CRP, interleukina 693. S-a inregistrat o cretere a prevalenei aterosclerozei severe la cei cu PR, fr a avea ns manifestri clinice evidente94. Pacienii cu PR de peste 5 ani au un risc crescut de a dezvolta placa de aterom la nivel carotidian i de ngroare a intimei. Vrsta i durata de evoluie a bolii sunt cei mai buni factori de prognostic n dezvoltarea aterosclerozei. Biomarkerii disfunciei endoteliale au fost studiai recent la 74 pacieni cu PR i la 80 indivizi sntoi, nainte i dup evaluarea factorilor de risc cardiovascular tradiionali i netradiionali95. Nivelurile moleculelor de adeziune la celulele vasculare, de adeziune intercelular i de adeziune leucocite-endoteliu sunt crescute n PR. Nivelul moleculelor de adeziune la celulele vasculare este asociat cu ateroscleroza carotidian. Mai mult, la pacienii cu PR funcia endote-
lial este deteriorat, ceea ce nrutete prolul factorilor de risc cardiovasculari tradiionali. Creterea nivelurilor CRP i scderea ratei ltrrii glomerulare sunt independent predictive pentru disfuncia endotelial din PR. n plus, att factorii de risc cardiovasculari tradiionali, ct i cei netradiionali accentueaz diferena dintre funcia endotelial la pacienii cu PR fa de cea a persoanelor sntoase.
Mecanismele patogenice implicate n apariia precoce a bolilor cardiovasculare la pacienii cu PR

n decursul ultimilor ani a fost descris o similitudine frapant a rspunsului inamator i imunologic ntre ateroscleroza i PR96. Inamaia cronic poate promova activarea celulelor endoteliale i disfuncia vascular, conducnd ctre necomplian vascular i dezvoltarea ateromului. Totui, nu sunt nc bine nelese i par a complexe mecanismele pentru care exist o cretere dramatic a bolilor cardiovasculare aterosclerotice n PR. Probe recente indic faptul c exist o corelaie temporal ntre inamaie i modicrile rapid progresive de ateroscleroz carotidian, ceea ce sugereaz c nivelul crescut al biomarkerilor inamatori poate de ajutor n predicia aterosclerozei.
Inuenele genetice
Swanberg i colaboratorii au raportat c exist un polimorsm funcional a expresiei MHC i care este asociat cu susceptibilitate crescut pentru PR, infarctul miocardic i scleroza multipl, acest polimorsm ind rezultatul unei expresii moleculare diferite a MHC.
Rolul celulelor T CD4+CD28

S-a demonstrat c n sngele periferic al pacienilor cu PR exist o populaie impresionant de celule T CD4+CD28 97, iar o expansiune clonal a unor celule T similare a fost raportat n sangele i n placa de aterom a pacienilor cu angina instabil98. Aceste celule pot deteriora endoteliul, promovnd ulterior distrugeri vasculare. ntr-un studiu recent (99) s-a artat c pacienii cu PR cu o expansiune crescut a CD4+CD28 au modicri aterosclerotice asimptomatice, incluznd disfuncia endotelial i ateroscleroza carotidian spre deosebire de pacienii cu PR fr expansiunea clonal a acestor celule T. n plus, producia crescut de TNF- ntlnit n PR induce fenomenul de downregulation a CD28 n celule T CD4+, sugernd un mecanism patogenic i o posibil int terapeutic pentru bolile cardiovasculare n PR100.
Modicrile n vasculogenez
O balan adecvat ntre distrucia i regenerarea endotelial este necesar pentru a menine sntatea vascular. EPC (Endothelial progenitor cells) sunt prezente n circulaia pacienilor cu diferite forme de afectare vascular i sunt eliberate de ctre mduva osoas n timpul distrugerii vasculare acute101. n prezent se citeaz c EPC sunt cele mai importante celule implicate n revascularizarea normal dup injuria endotelial. n plus, reducerea EPC sau funcia alterat a EPC este strns corelat cu creterea incidenei aterosclerozei, cu alterarea vasculogenezei dup ischemie i cu prezicerea evenimentelor cardiovasculare ulterioare. Rapoarte recente realizate de 2 grupuri independente102,103 sugereaz c numrul EPC este sczut i funcia acestora alterat la pacienii cu PR activ. Acest fenomen ar putea contribui la dezvoltarea aterosclerozei, dar sunt ns necesare a efectuate studii care s coreleze funcia alterat a EPC cu markerii disfunciei endoteliale n PR. Interesant este faptul c Ablin i colaboratorii104 au demonstrat c o singur doz de iniximab la pacienii cu PR crete semnicativ numrul EPC i mbuntete funcia acestora. Alte rapoarte recente105,106 au artat c EPC au un rol important n neovascularizaia sinovial din PR. Citokinele proinamatorii regleaz nivelul factorului de cretere endotelial care determin creterea numrului de EPC n sinoviala, factori ce sunt eseniali procesului angiogenetic. Un potenial mecanism ar acela c aceste celule se deplaseaz ctre zonele de inamaie activ sinoviala pentru a forma vase intrasinoviale, mecanism care este susinut de observaia c EPC au fost detectate n titru crescut n articulaia inamat105. Mecanismele patogenice implicate n apariia precoce a complicaiilor cardiovasculare la pacienii cu poliartrit reumatoid sunt complexe i multifactoriale, cum se poate vedea n Figura 1. Studiile publicate n ultimii ani au conrmat riscul crescut pentru complicaii cardiovasculare severe i a mortalitii n poliartrit reumatoid i au indicat c prevenia i tratamentul agresiv a factorilor de risc tradiionali i netradiionali sunt extrem de importante la aceti pacieni. Aceste strategii includ un control strict al inamaiei, a perturbrilor imunologice i a modicrilor metabolice existente n poliartrit reumatoid. Potenialele strategii preventive sunt sumarizate n Tabelul 5. Trebuie s tim c pacienii cu poliartrit reumatoid au un risc crescut pentru ischemie silenioas, infarct miocardic precoce i chiar moarte subit. Studii ulterioare sunt necesare pentru a stabili rolul exact al terapiei anti TNF- n prevenirea bolilor cardiovasculare n poliartrita reumatoid. De asemenea, o atenie deosebit trebuie acordat n viitor vasculogenezei anormale din poliartrita reumatoid.
346 / Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare Tabelul 5. Strategii preventive poteniale pentru reducerea riscului cardiovascular modicat dup Mariana J Kaplan, 2006
Factor de risc 1.Hipertensiunea arterial 2.Obezitatea 3.Fumatul 4.Dislipidemia 5.Inamaia 6.Insulinorezistena 7.Hiperhomocisteinemia 8.Istoric de boli cardiovasculare 9.Vasculogenez anormal 10.Risc trombotic adiional Strategia preventiv Monitorizarea presiunii arteriale, terapie antihipertensiv, doze mici de AINS i corticosteroizi, diet, exerciiu zic; Consiliere, diet, exerciiu zic; Consiliere, gum cu nicotin, bupropion; Consiliere, diet/exerciiu zic, statine, ageni anti TNF-, limitarea/reducerea dozelor de corticosteroizi, antimalarice; DMARDs, terapie biologic, AINS, doze mici de aspirin, statine DMARDs, terapie biologic Suplimentare cu acid folic Consiliere, monitorizarea factorilor de risc Statine, ageni biologici Doze mici de aspirin/anticoagulante
VSH crescut - semnal pentru insuciena cardiac la pacienii cu PR

Pacienii cu PR au un risc dublu de a dezvolta insucien cardiac fa de subiecii sntoi. Mecanismul prin care crete riscul ICC n PR nu este nc cunoscut dar pare s e independent de factorii tradiionali de risc, sugernd astfel c statusul inamator persistent poate avea un rol patologic important. Exist cteva studii n literatur care au artat rolul inamaiei n iniierea i progresia insucienei cardiace107. Evoluia bolii n PR este caracterizat prin alternana de perioade de activitate i perioade de remisiune. Activitatea bolii este evaluat de prezena semnelor inamatorii articulare, statusul funcional i numeroase teste ale activitii imunologice, precum VSH i CRP. VSH nu poate diagnostica singur nici o boal, dar are un rol important n monitorizarea activitii diverselor boli inamatorii (incluznd PR), precum i a rspunsului la terapie a acestor boli109,110. Pe lng bolile inamatorii, se pare c VSH are un rol important i n monitorizarea evoluiei ICC i n stabilirea prognosticului. Dei cteva studii au sugerat un prognostic negativ ICC asociat cu un VSH mic111, alte studii recente pe pacieni cu ICC tratai cu IECA au artat, din contra, c o valoare mare a VSH este un factor de prognostic nefavorabil, independent de simptomatologia pacienilor i funcia ventriculara108. De asemenea, VSH este corelat pozitiv cu citokinele proinamatorii. Aceste citokine au rol n prezicerea ICC chiar la pacienii asimptomatici
i de asemenea sunt asociate cu un prognostic negativ la pacienii cu ICC112-114. Avnd n vedere aceste lucruri s-a ncercat a gsi o legtur ntre nivelul VSH la pacienii cu PR i prezicerea ICC la aceti pacieni, precum i stabilirea prognosticului acestor pacieni. Un studiu recent a artat c dintre pacienii cu PR care au dezvoltat ICC, un procent important aveau VSH mult mrit (>40 mm sau chiar >60 mm) cu 6 luni nainte de dezvoltarea ICC. n plus, procentul pacienilor cu anemie (54%) a atins un vrf de-a lungul a 6 luni dup instalarea ICC. Aceastea sugereaz c mecanismele inamatorii pot implicate n iniierea i exacerbarea ICC i anemiei la pacienii cu PR. VSH este frecvent folosit c indicator al rspunsului de faza acut n multe boli inamatorii mediate imun, printre care i PR108,110,115-117. Cu toate c modelul rspunsului de faza acut i productia de citokine proinamatorii poate diferi de la o boal la alta, modicrile de faza acut reect del prezena i intensitatea inamaiei. Pornind de la aceste observaii, unii cercetatori au ncercat s demonstreze dac nivelul ridicat al VSH, care este marker al inamaiei sistemice n timpul perioadelor de exacerbri ale PR poate i un semnal pentru dezvoltarea ulterioar a ICC. Pe de o parte ICC conduce n mod normal ctre expansiunea volumului uidului extracelular i consecutiv ctre anemie. n acest caz, nivelul ridicat al VSH, poate o consecin a anemiei determinate de hemodiluia care precede insuciena cardiac118. Pe de alt parte, VSH crescut reect o activare a mecanismelor inamatorii care poate precede instalarea insucienei cardiace. Nivelul crescut al CRP i al citokinelor este asociat cu un risc crescut pentru a dezvolta insucien cardiac chiar i la persoane asimptomatice i de asemenea este asociat cu un prognostic negativ la pacienii cu insucien cardiac instalata112-114. O alt observaie important a acestui studiu119 este aceea c un procent ridicat dintre pacieni au prezentat anemie cu 6 luni naintea debutului ICC. Anemia din bolile cronice, cunoscut i ca anemie inamatorie este ntlnit la pacienii cu activare cronic sau acut a mecanismelor imune precum cea din PR, insucien cardiac, maligniti, infecii, traume120,121. Se pare c este vorba despre un mecanism dirijat imunologic, n care sistemul imun altereaz homeostazia erului, scade eritropoeza i altereaz rspunsul la eritropoietina121. Cronologia evenimentelor observate n acest studiu (nivelul crescut al VSH cu 6 luni nainte de instalarea insucienei cardiace este urmat de o frecven mare a anemiei n urmatoarele luni dup instalarea insucientei cardiace (Figura 2 i 5) este compatibil cu etiologia inamatorie a anemiei cu activarea acut a mecanismelor immune120. Totui exist anumite limite n interpretarea acestui studiu, tinnd cont de faptul c VSH este un test nespecic care poate inuenat de numeroi factori cum ar vrsta, sexul, mrimea, forma i numrul eritrocitelor, ali constituieni plasmatici (imunoglobuline), factor reumatoid, alte medicamente i chiar
fumatul122,123. Pe de alt parte trebuie s lum n considerare faptul c majoritatea pacienilor cu PR sunt n tratament cu AINS, iar acestea sunt nsoite, dup cum este bine tiut de un risc crescut de a dezvolta insucien cardiac. n concluzie, dintre pacienii cu PR care au dezvoltat insucien cardiac, proporia celor care au avut un VSH semnicativ crescut pe o perioada de 6 luni naintea de instalarea insucienei cardiace a fost mare. Trebuie menionat faptul c aceste valori crescute ale VSH nu au fost prezente i n alte perioade ale studiului, chiar i n cea de dup instalarea insucientei cardiace. n plus, procentul pacienilor cu anemie a atins un nivel maxim n perioada de timp de 6 luni dup instalarea insucienei cardiace. Aceste rezultate aduc noi probe c stimulii inamatori pot implicai n insuciena cardiac i anemia la pacienii cu PR. VSH i poate ali markeri inamatori mai specici pot avea un rol potenial ca i unitate de evaluare a insucienei cardiace la pacienii cu PR. Este important pentru clinician s evalueze cu atenie statusul cardiovascular la pacieni cu VSH crescut i PR asociat cu manifestri clinice.
Impactul terapiei PR asupra bolilor cardiovasculare

Medicamentele modicatoare ale bolii (DMARDs) n bolile cardiovasculare n PR
Lipsa unor consensuri n ceea ce privete mecanismele patogenice ale aterosclerozei accelerate n poliartrita reumatoid este reectat de confuzia care exist n implementarea unor posibile msuri preventive capabile s scad riscul cardiovascular. Pn n prezent nu s-a stabilit nc cu certitudine un management clar al pacientului cu poliartrit reumatoid care s reduc efectiv riscul pentru evenimente cardiovasculare ulterioare, deoarece o parte a medicaiei folosite pentru terapia poliartritei reumatoide poate avea efecte duale i asupra riscului morbiditii cardiovasculare. De exemplu, steroizii pot scdea riscul de complicaii cardiovasculare prin reducerea inamaiei, dar pe de alt parte pot promova un prol lipidic proaterogen124,125. Similar, metotrexatul poate induce hiperhomocisteinemie (care este corectat prin adugarea acidului folic)126 i poate cauza deterioarea endoteliului127. Oricum, terapia pe termen lung a pacienilor cu poliartrit reumatoid cu metotrexat a artat o reducere a riscului total a mortalitii cardiovasculare128. n plus, un studiu recent129 a artat c folosirea DMARD este asociat cu scderea riscului de spitalizare pentru insucien cardiac congestiv n poliartrita reumatoid.
Tratamentul cu metotrexat are un efect benec n prevenia bolilor cardiovasculare, acest medicament reducnd incidena bolilor vasculare la pacienii cronici cu poliartrit reumatoid i artrita psoriazic130. Dozele mici sau moderate par a mai benece dect cele mari. n plus, o combinaie de metotrexat i acid folic conduce la o reducere n plus a incidenei bolilor cardiovasculare, sugernd c acidul folic nu scade ecacitatea metotrexatului. Folosirea metotrexatului a fost asociat cu un risc semnicativ mai mic de dezvoltare a evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu poliartrit reumatoid comparativ cu pacienii care nu au folosit niciodata DMARD131. De asemenea s-a artat chiar o reducere a mortalitii CV la pacienii tratai pe termen lung cu MTX128. Suissa i colegii au demonstrat ntr-un studiu case control c folosirea terapiei cu DMARDs a dus la scderea ratei IMA132. Pe de alt parte, ntr-un studiu efectuat de Solomon i colaboratorii s-a artat c folosirea ciclosporinei, azatioprinei i leunomidului este insoit de creterea riscului de evenimente CV. Studiul QUEST-RA37 arat de fapt c terapia de lung durat cu DMARDs (MTX, leunomid i sulfasalazina) duce la o scdere a riscului pentru boli CV (n special a IMA, chiar i n prezena altor factori de risc precum fumatul)133. n contrast, folosirea antimalaricelor nu a dus la modicarea riscului pentru boli CV. Tratamentul timp de un an cu MTX a fost asociat cu reducerea cu 15% a tuturor evenimentelor cardiace, cu 18% a IMA i 11% a AVC. De asemenea i leunomidul a fost asociat cu o reducere a ratei de apariie a evenimentelor CV, precum i glucocorticoizii i sulfasalazina, dar acestea din urm ntr-o msur mai mic. Exist unele opinii c DMARDs pot schimba riscul cardiovascular e n mod direct prin inuenarea procesului aterosclerotic sau indirect prin inuenarea factorilor de risc134,135. Totui rapoartele privitoare la relaia DMARDs - afeciuni cardiovasculare sunt limitate, majoritatea studiilor viznd numai mortalitatea, n special n tratamentul cu metotrexat, iar rezultatele sunt contradictorii136,137. Un studiu recent a ncercat s identice rolul ecrui medicament din grupul DMARD n inuenarea riscului cardiovascular la pacienii cu poliartrit reumatoid. Lotul tratat cu metotrexat a avut o durat mai scurt a bolii active, un procent mai mic a eroziunilor i un procent mai mare a prezenei diabetului zaharat. Sulfasalazina a determinat o reducere a procentului pacienilor cu eroziuni la fel c i hidroxicloroquina, dar la aceasta din urma reducerea a fost mult mai mic. Procentul pacienilor care au fost tratai pentru hipertensiune arterial a fost mai mare la cei aai n tratament cu sulfasalazina i hidroxicloroquina (Tabelul 6). De asemenea, dup corectarea altor factori de risc cardiovasculari tradiionali cum ar vrsta, sexul, fumatul, s-a observat o reducere semnicativ a ris-
cului pentru boli cardiovasculare a pacienilor cu poliartrit reumatoid tratai cu metotrexat, metotrexat i sulfasalazina sau metotrexat, sulfasalazina i hidroxicloroquina. ntr-un alt model, dup corectarea altor factori de risc (hipertensiunea, diabetul i hipercolesterolemia) s-a observat de asemenea o reducere semnicativ a riscului pentru boli cardiovasculare sub acelai tratament. Folosirea corticosteroizilor nu a dus la nici o mbuntire a riscului cardiovascular.
Tabelul 6. Inuena DMARDS asupra PR i asupra bolilor cardiovasculare (modicat dup Solomon, 2006150)
Lot n (%) Variabile ale PR (valoare p) Durata bolii ntregul lot Fr MTX, SSZ sau HCQ Numai MTX Numai SSZ Numai HCQ MTX + SSZ MTX + HCQ SSZ + HCQ MTX + SSZ + HCQ 613 (100) 9 37 (6) 12 (0.25) Prezena FR Prezena eroziunilor Factori de risc cardiovasculari (valoare p) HipertenHipercoDiabetul siunea lesterolezaharat arterial mia 22 6 4 24 (0.74) 11 (0.19) 10 (0.11)
72 82 68 (0.58) 70 (0.06)
51 (8) 82 (13) 36 (6) 199 (33) 20 (3) 39 (7) 149 (24)
5 (<0.001) 8 (0.29) 12 (0.01) 9 (0.10) 10 (0.83) 10 (0.39) 10 (0.04)
61 (0.09) 70 (0.65) 70 (0.77) 75 (0.18) 75 (0.73) 69 (0.74) 73 (0.63)
57 (<0.001) 73 (0.03) 81 (0.85) 85 (0.12) 80 (0.12) 90 (0.20) 91 (<0.001)
12 (0.06) 26 (0.38) 17 (0.46) 22 (0.97) 22 (0.97) 39 (<0.001) 20 (0.56)
16 (0.002) 2 (0.16) 3 (0.42) 6 (0.80) 6 (0.80) 3 (0.36) 5 (0.48)
6 (0.77) 9 (0.14) 4 (0.96) 1 (0.11) 1 (0.11) 0 (0.35) 5 (0.90)
Totodat, acelai studiu a demonstrat c prezena factorului reumatoid i distrucia articular prezena radiologic dubleaz riscul pentru bolile cardiovasculare. Mecanismul prin care folosirea DMARD poate inuena riscul pentru boli cardiovasculare a fost puin investigat. S-a raportat c hidroxicloroquina inueneaz riscul cardiovascular prin scderea nivelului colesterolului135,138. Corticoizii determin insulinorezisten, hiperglicemie, cretere ponderal, retenie hidric i hipertensiune, toate aceste efecte asociindu-se cu un risc cardiovascular crescut139. Folosirea metotrexatului poate cauza decien de acid folic i consecutiv creterea nivelului de homocisteina, ceea ce crete riscul pentru boli cardiovasculare136,140. Pe de alt parte, Choi i colegii137 au raportat o mortalitate sczut a pacienilor cu poliartrit reumatoid aai n tratament cu metotrexat. Rezultatele studiului sugereaz c folosirea i altor DMARD, cum ar sulfasalazina este de asemenea asociat cu o reducere a riscului de a dezvolta boli cardiovasculare, ceea ce ntrete ipoteza c reducerea inamaiei este foarte important n reducerea riscului pentru boli cardiovasculare. Relaia dintre inamaie i bolile cardiovasculare este subliniat n plus i de observaia c pre-
zena factorului reumatoid i distrucia articular sunt asociate cu bolile cardiovasculare. Aceste constatri subliniaz importana unui tratament agresiv al poliartritei reumatoide, care nu aduce numai benecii n mbuntirea mobilitii, ci poate preveni comorbiditile, cum sunt bolile cardiovasculare.
Terapia cu ageni anti TNF-

S-a demonstrat de altfel c terapia cea mai sigur i care impiedic n cea mai mare parte dezvoltarea evenimentelor CV, n special a IMA este cea cu ageni biologici. Efectul blocanilor TNF- asupra bolilor cardiovasculare n poliartrita reumatoid este complex, deoarece aceast terapie poate promova insuciena cardiac i scderea complianei cordului, dar pe de alt parte controleaz inamaia i scade riscul de formare a plcii atroclerotice141. Iniximabul poate mbunti funcia endotelial dup 12 sptmni de terapie142, demonstrnd nc o dat c inamaia este mediatorul disfunciei endoteliale. Un studiu recent din Suedia, sugereaz c riscul de a dezvolta primul eveniment cardiovascular la pacienii cu poliartrit reumatoid este sczut la pacienii aai n terapie cu blocani TNF-. Oricum, acest studiu nu a inut cont de muli factori de risc tradiionali i netradiionali, de folosirea AINS sau de istoricul familial de infarct miocardic. Cu toate acestea, sunt necesare pe viitor studii prospective, pe termen lung, longitudinale, care s evalueze precis rolul terapiei biologice n prevenirea aterosclerozei. Dintre agenii anti TNF-, iniximabul mbuntete funcia endotelial n PR dup 12 sptmni de terapie142, sugernd c inamaia este un mediator al disfunciei endoteliale, cu toate c acest efect benec nu pare s e susinut pe termen lung143,144. Un studiu recent sugereaz c riscul pentru a dezvolta primul eveniment CV este mic la pacienii tratai cu ageni biologici149. Totui, acest studiu nu a luat n considerare i factorii de risc tradiionali pentru ateroscleroza accelerat. Pe de alt parte, 2 studii case control nu au artat o modicare a ratei de apariie a IMA, la pacienii aai n terapie biologic148,150. Un raport recent realizat pe o larg baz de date a artat rezultate discordante n ceea ce privete incidena bolilor CV la pacienii tratai cu ageni anti TNF-, versus cei care urmeaz alte terapii145-147. Terapia anti TNF- poate de asemenea s mbunteasc i ali factori de risc proaterogeni, cum ar scderea rezistenei la insulin, scderea nivelului CRP i a IL-6, i creterea concentraiei HDL. n plus, blocada TNF- conduce ctre o cretere parial a populaiei de celule T CD4+CD28+. Totui, efectul benec al terapiei biologice asupra funciei endoteliale pare s nu e susinut i nu a fost observat la pacienii diabetici tratai cu etanercept. Dei s-a observat o mbuntire iniial a funciei endoteliale la pacienii tratai cu iniximab i
observai timp de 1 an, aceasta nu s-a mentinut dup 4 sptmni de la nceperea tratamentului. Un alt raport a artat c, dei inximabul induce o vasodilataie de scurt durat, acesta induce de asemenea vasoconstricie, creterea stressului asupra pereilor vaselor i un efect negativ asupra HDL. Este posibil c diferii antagoniti TNF- s aib efecte diferite asupra endoteliului, celulelor musculare netede i funciei vasculare. Un lucru care atrage atenia este acela c, studii recente efectuate pe animale sugereaz un efect negativ al agenilor biologici asupra dezvoltrii circulaiei colaterale i aceast observaie merit investigaii ulterioare asupra rolului potenial al acestei terapii de a scdea mecanismele alternative ale perfuziei cardiace la pacienii cu alterarea circulaiei coronariene.
AINS, poliartrita reumatoid i bolile cardiovasculare

O parte din medicaia folosit n PR poate crete riscul pentru morbiditatea CV. Riscul pentru IMA este crescut de ctre folosirea AINS i inhibitorilor COX-2, n special rofecoxib. Johnsen i colaboratorii151 a artat c pacienii care folosesc AINS (toate clasele), inclusiv cei cu poliartrit reumatoid, au un risc crescut de a dezvolta un infarct miocardic. O larg analiz case-control152 a descoperit c riscul de apariie a primului infarct miocardic este crescut n decursul a ctorva sptmni dup ncetarea terapiei cu AINS i acest efect este mai pronunat n poliartrita reumatoid i lupus i la indivizii cu terapie discontinu cu AINS, dup o perioad lung de folosire continua a acestor medicamente. Acest risc nu este crescut la pacienii aai n terapie curent cu AINS i la cei care au ntrerupt terapia cu mai mult de 2 luni nainte. Aceste observaii sugereaz c AINS, pot avea un rol n scderea riscului pentru infarct miocardic la pacienii cu poliartrit reumatoid i c, ideal ar evitarea unei terapii discontinue cu AINS la aceti pacieni. Atenia asupra efectelor adverse ale AINS s-a orientat n prezent asupra toxicitii cardiace, lsnd pe planul al doilea efectele GI. Aceasta este reectat de conceptul bine cunoscut c inhibitorii specici COX-2 cresc riscul de IMA, n comparaie cu celelalte clase de AINS. n plus, se adaug i controversele dintre clinicieni i pacieni asupra toxicitii AINS i opiniile diferite ale forurilor superioare asupra acestei clase de medicamente. US Food and Drug Administration (FDA) a concluzionat c exist un risc crescut de evenimente cardiovasculare prin folosirea tuturor AINS, n timp ce European Medicines Agency consider c doar folosirea inhibitorilor COX-2 este cu risc. Riscul apariiei unui IMA trebuie plasat la nivelul efectelor adverse majore ale AINS, alturi de cele gastrointestinale. apte analize elaborate relevante care au cuprins un numr impresionant de studii ce monitorizau efectele adverse ale AINS la pacienii cu PR au raportat reacii adverse cardiovasculare la celecoxib (3 analize), rofecoxib (2 analize),
lumiracoxib (1 analiza), iar o analiza a artat prezena efectelor adverse CV la toate clasele de AINS.
Corticosteroizii
Glucocorticoizii pot crete morbiditatea CV prin inducerea unui prol lipidic proaterosclerotic. Dou articole recente au artat o cretere a ratei evenimentelor CV prin folosirea de lung durat a glucocorticoizilor148,150. Este nc o controvers dac glucocorticoizii promoveaz o aterogenez accelerat. Del Rincon i colaboratorii153 au raporatat recent c pacienii expusi la glucocorticoizi au o incidena crescut de dezvoltare a plcii aterosclerotice independent de factorii de risc cardiovasculari i de manifestarile clinice ale poliartritei reumatoide. Davis i alii nu au gsit nici o asociere ntre expunerea cumulativ la glucocorticoizi i evenimentele cardiovasculare la pacienii cu poliartrit reumatoid urmrii pe o perioada medie de 15 ani, dup ajustarea altor factori de risc cardiovasculari tradiionali i a markerilor de activitate a poliartritei reumatoide.
Statinele
Statinele pot media modest, dar aparent clinic efectele AINS n poliartrita reumatoid154. Terapia cu atorvastatin, 20 mg/zi timp de 12 sptmni a dus la mbuntirea semnicativ a rigiditii arteriale la pacienii cu poliartrit reumatoid i n particular la cei cu boal activ155. Similar, la pacienii tratai cu simvastatin 40 mg timp de 4 sptmni s-a observat o reducere a nivelului seric al lipidelor aterogene i a markerilor stressului oxidativ. De asemenea statinele reduc nivelul CRP i TNF-. n acelai studiu inhibarea enzimei de conversie a angiotensinogenului cu quinapril 10 mg/zi nu a avut nici un efect semnicativ asupra markerilor inamatori i asupra rspunsului vasodilatator endotelial. n concluzie, pentru reducerea sau chiar evitarea apariiei evenimentelor CV la pacienii cu PR, ar trebui folosii ca i terapie urmtorii ageni: MTX, sulfasalazina, glucocorticoizii, leunomidul i blocanii TNF-.
Managementul pacienilor cu poliartrit reumatoid cu boli cardiovasculare asociate

Numeroase studii transversale (cross-sectional) i longitudinale au evideniat un risc crescut pentru evenimentele cardiovasculare (infarctul miocardic acut, accidentul vascular cerebral i altele) la pacienii cu poliartrit reumatoid. Ci-
va factori pot explica creterea riscului, cum ar frecvena mai mare a comorbiditilor la pacienii cu poliartrit reumatoid (hipercolesterolemia i hipotiroidismul), precum i administrarea unor ageni potenial toxici, cum ar terapia de lung durat cu AINS i corticosteroizi. De asemenea este foarte important relaia dintre riscul pentru boli cardiovasculare i activitatea inamatorie a bolii156. Managementul pacienilor cu boli inamatorii reumatismale care au risc de a dezvolta evenimente cardiovasculare cuprinde 2 aspecte: - Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienii sntoi cu poliartrit reumatoid; - Tratamentul poliartritei reumatoide la pacienii cu boli cardiovasculare concomitente156. n mod curent, decizia terapeutic la aceti pacieni este (sau ar trebui s e) bazat pe evidene. Totui, n aceast arie, aceste evidene sunt destul de srace. Aceast absen a evidenelor este determinat n parte i de faptul c numeroasele studii efectuate care evalueaz diferii ageni terapeutici folosii n poliartrita reumatoid exclud pacienii cu boli cardiovasculare. n plus, decizia de a trata aceti pacieni ar trebui extrapolat din informaiile obinute din studiile epidemiologice sau bazate pe observaii i experien clinic. a. Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienii sntoi cu poliartrit reumatoid Se pune problema dac managementul pacienilor cu poliartrit reumatoid ar trebui s e diferit fa de cel al populaiei generale n ceea ce privete riscul de a dezvolta evenimente cardiovasculare i dac acest management ar trebui s e individualizat ecarui pacient. Pe de alt parte ar trebui s existe o evaluare paraclinic a factorilor clinici predispozani (ex. glicemie, prol lipidic, nivelul homocisteinei) pentru a surprinde din timp apariia acestora. Majoritatea centrelor de reumatologie au integrat aceste investigaii n lista parametrilor de evaluare a artritei precoce. n plus, aceste centre consider c aceste investigaii biologice ar trebui repetate la ecare 2-5 ani la pacienii care sunt tratai cu corticosteroizi156. Privitor la prescrierea statinelor, rezultatele studiilor recente trebuie interpretate din urmtoarele puncte de vedere: recunoaterea bolii ca factor primar predispozant pentru evenimentele cardiovasculare i efectul tratamentului cu statine asupra activitii bolii de baz. n plus, nivelul LDL-Col trebuie considerat un factor de risc predispozant, la fel ca i fumatul, istoricul familial de infarct miocardic i diabetul. Astfel, muli pacieni cu poliartrit reumatoid ar trebui s primeasc terapie cu statine. Pe baza unor studii recente care sugereaz efectul benec antiinamator al statinelor, ar trebui s existe o rutin n adaugarea aces-
tei terapii cu statine la pacienii cu poliartrit reumatoid, indiferent de prolul lipidic al acestora156. a. Tratamentul pacienilor cu poliartrit reumatoid i boli cardiovasculare concomitente 1. Insuciena cardiac Insuciena cardiac cronic decompensat a fost raportat la pacienii aai n terapie cu droguri susceptibile de a crete tensiunea arterial, cum ar corticosteroizii, AINS, leunomidul sau cu droguri ce induc retenie hidric (corticosteroizii). Recent, studii care au evaluat rolul potenial benec al agenilor anti TNF la pacienii cu insucien cardiac au concluzionat c acetia pot avea un efect negativ cnd sunt administrai n doze mari (ex. iniximab 7,5-10 mg/kg i etanercept 45-100 mg/sptmn). Aceste studii au recomandat evitarea corticosteroizilor i AINS, n timp ce doze mici de prednison (7,5 mg/zi) pot avea efecte benece la aceti pacieni. Totui, ca o poziie pragmatic, pot folosii agenii anti TNF, dar sub supraveghere cardiologic strict (obligatoriu ecocardiograe). 2. Hipertensiunea Hipertensiunea este o entitate frecvent la pacienii cu poliartrit reumatoid. Ca i n cazul insucienei cardiace, este recomandat evitarea AINS, ca i dozele mari de prednison (7,5 mg/zi). n plus, aceti pacieni, la care este recomandat folosirea leunomidului, ar trebui atent monitorizai (evaluarea sptmnal a tensiunii arteriale), pentru c a fost raportat c leunomidul reprezint un risc pentru exacerbarea hipertensiunii arteriale preexistente. Pacienii care asociaz PR i HTA sunt tratai mai puin cu MTX i ageni biologici dect cei care nu asociaz HTA. Tratamentul timp de un an cu MTX a fost asociat cu reducerea cu 15% a tuturor evenimentelor cardiace, cu 18% a IMA i 11% a AVC. De asemenea i leunomidul a fost asociat cu o reducere a ratei de apariie a evenimentelor CV, precum i glucocorticoizii i sulfasalazina, dar acestea din urm ntr-o msur mai mic. S-a demonstrat de altfel c terapia cea mai sigur i care impiedic n cea mai mare parte dezvoltarea evenimentelor CV, n special a IMA este cea cu ageni biologici (0). Acest studiu conrm conceptul c folosirea pe termen lung a DMARDs, glucocorticoizilor i anti TNF- este asociat cu scderea riscului de apariie a evenimentelor CV156. 3. Angina instabil Recomandarea de baz este reprezentat de evitarea medicamentelor care induc un prol lipid proaterogen (corticosteroizii) sau care determin
vasoconstricie (AINS, incluznd i inhibitorii COX2). Pe de alt parte, droguri cum ar agenii anti-TNF i metotrexatul au un efect benec la pacienii cu angin instabil prin prevenirea evenimentelor cardiovasculare cum ar accidentul vascular cerebral i infarctul miocardic.
Concluzii
Managementul pacienilor cu poliartrit reumatoid i boli cardiovasculare concomitente poate divizat n 2 cai156: 1. Strategia preventiv necesit o colaborare strns ntre medicul reumatolog i medicul de familie, iar pe de alt parte necesit educaia optim a pacientului; 2. Strategia curativ necesit o colaborare strns ntre medicul reumatolog i medicul cardiolog, avnd n vedere c orice decizie terapeutic trebuie s aib un prol sigur i efcient156.
Bibliograe
1. Andra Blnescu. Poliartrita reumatoid de la patogenie la clinic. Edit. Medical Amaltea, Bucureti, 2007: 18. 2. Matterson E. Extra-articular features of rheumatoid arthritis and systemic involvement. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, Weinblatt M, Weisman M, eds. Rheumatology. London: Elsevier-Saunders, 2003:781-92. 3. Turesson C, OFallon W, Crowson C. Occurrence of extraarticular disease manifestation is associated with excess mortality in a community based cohort of pacients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29(1):62-7. 4. Goodson N, Symmons D. Rheumatoid arthritis in women: still associated with an increased mortality. Ann Rheum Dis 2002;61:955-6. 5. Turesson C, Jacobsson L, Bergstrom U. Predictors of extra-articular manifestation in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2000;29(6):358-64. 6. Bely M, Apathy A, Beke-Martos E. Cardiac changes in RA. Arch Intern Med 1992;124:714-9. 7. Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 1998 Dec; 41(12): 2196-204. 8. I.T. Citto, A.M. Gman. Cardiovascular changes in rheumatoid arthritis patients. Rev Info Medica nr2, 2008:25 9. Wolfe, F; Mitchell, DM; Sibley, JT; Fries, JF; Bloch, DA; Williams, CA; Spitz, PW; Haga, M; Kleinheksel, SM; Cathey, MA. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994;37:481494. 10. Lindqvist, E; Eberhardt, K. Mortality in rheumatoid arthritis patients with disease onset in the 1980s. Ann Rheum Dis. 1999;58:1114. 11. Solomon, DH; Karlson, EW; Rimm, EB; Cannuscio, CC; Mandl, LA; Manson, JE; Stampfer, MJ; Curhan, GC. Cardiovascular morbidity and mortality in women dia-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 357 gnosed with rheumatoid arthritis. Circulation. 2003;107:13031307. doi: 10.1161/01. CIR.0000054612.26458.B2. Wallberg-Jonsson, S; Ohman, ML; Dahlqvist, SR. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in Northern Sweden. J Rheumatol. 1997;24:445451. Linos, A; Worthington, JW; OFallon, WM; Kurland, LT. The epidemiology of rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota: a study of incidence, prevalence and mortality. Am J Epidemiol. 1980;111:8798. del Rincon, ID; Williams, K; Stern, MP; Freeman, GL; Escalante, A. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum. 2001;44:27372745. Goodson, NJ; Wiles, NJ; Lunt, M; Barrett, EM; Silman, AJ; Symmons, DP. Mortality in early inammatory polyarthritis: cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. Arthritis Rheum. 2002;46:20102019. doi: 10.1002/art.10419. Redelmeier, DA; Tan, SH; Booth, GL. The treatment of unrelated disorders in patients with chronic medical diseases. N Engl J Med. 1998;338:15161520. doi: 10.1056/NEJM199805213382106. Boers, M; Dijkmans, B; Gabriel, S; Maradit-Kremers, H; ODell, J; Pincus, T. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis: targeting cardiovascular comorbidity. Arthritis Rheum. 2004;50:17341739. doi: 10.1002/art.20306. Pincus, T; Callahan, LF. Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously predictive markers, socioeconomic status and comorbidity. J Rheumatol. 1986;13:841845. Ross, R. Atherosclerosis an inammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115126. doi: 10.1056/NEJM199901143400207. Hansson, GK. Inammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352:16851695. doi: 10.1056/NEJMra043430. Libby, P. Inammation in atherosclerosis. Nature. 2002;420:868874. doi: 10.1038/ nature01323. Boers, M; Nurmohamed, MT; Doelman, CJ; Lard, LR; Verhoeven, AC; Voskuyl, AE; Huizinga, TW; van de Stadt, RJ; Dijkmans, BA; van der Linden, S. Inuence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62:842845. doi: 10.1136/ ard.62.9.842. Van Halm VP, Nurmohamed MT, Twisk JWR, Dijkmans BAC, Voskuyl AE: Diseasemodifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a case control study. Arthritis Res Ther 2006, 8:R151. Solomon DH, Goodson NJ, Katz JN, Weinblatt ME, Avorn J, Setoguchi S, Canning C, Schneeweiss S: Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006, 65:1608-161 Turesson C, McClelland RL, Christianson TJ, Matteson EL: Severe extra-articular disease manifestations are associated with an increased risk of rst ever cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007, 66:70-75. Bergholm R, Leirisalo-Repo M, Vehkavaara S, et al. Impaired responsiveness to NO in newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:1637-1641. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2002; 46:862-873.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18. 19. 20. 21. 22.
23.
24.
25.
26.
27.
358 / Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 28. Book C, Saxne T, Jacobsson LT. Prediction of mortality in rheumatoid arthritis based on disease activity markers. J Rheumatol 2005; 32:430-434. 29. Goodson NJ, Symmons DP, Scott DG, et al. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inammatory polyarthritis: a ten-year followup study of a primary care-based inception cohort. Arthritis Rheum 2005; 52:2293-2299. 30. Goodson NJ, Marks J, Lunt M, Symmons DP. Cardiovascular admissions and mortality in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis with an onset in the 1980s and 1990s. Ann Rheum Dis 2005 [Epub ahead of print]. 31. Solomon DH, Katz JN, Weinblatt ME. The increased risk of cardiovascular events in rheumatoid arthritis is most extreme in young adults. Arthritis Rheum 2005; 52:S230. 32. Maradit-Kremers H, Crowson CS, Nicola PJ, et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum 2005; 52:402-411. 33. Van Doornum S, King B, Brand C, Sundararajan V. Mortality rates following a rst acute cardiovascular event: a comparison between rheumatoid arthritis patients and the general population. Arthritis Rheum 2005; 52:S702. 34. Douglas KM, Pace AV, Treharne GJ, et al. Excess recurrent cardiac events in rheumatoid arthritis patients with acute coronary syndrome. Ann Rheum Dis 2005 [Epub ahead of print]. 35. Treharne GJ, Hale ED, Lyons AC, et al. Cardiovascular disease and psychological morbidity among rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford) 2005; 44:241246. 36. Kremers HM, Crowson CS, Therneau TM, Roger VL, Gabriel SE. High Ten-Year Risk of Cardiovascular Disease in Newly Diagnosed Rheumatoid Arthritis Patients: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Rheum. 2008;58:2268-2274 37. Antonio Naranjo, Tuulikki Sokka, Miguel A Descalzo, Jaime Calvo-Aln, Kim Hrslev-Petersen, Reijo K Luukkainen, Bernard Combe, Gerd R Burmester, Joe Devlin, Gianfranco Ferraccioli, Alessia Morelli, Monique Hoekstra, Maria Majdan, Stefan Sadkiewicz, Miguel Belmonte, Ann-Carin Holmqvist, Ernest Choy, Recep Tunc, Aleksander Dimic, Martin Bergman, Sergio Toloza, Theodore Pincus. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Research & Therapy 2008, 10:R30doi:10.1186/ar2383 38. Prior P, Symmons DP, Scott DL, Brown R, Hawkins CF. Cause of death in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1984;23:929. 39. Riise T, Jacobsen BK, Gran JT, Haga HJ, Arnesen E. Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17-year prospective study. Clin Rheumatol 2001;20:1237. 40. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, Fries JF, Bloch DA, Williams CA, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:48194. 41. Wolfe F, Michaud K, Gefeller O, Choi HK. Predicting mortality in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:153042. 42. Pincus T, Callahan LF, Vaughn WK. Questionnaire, walking time and button testmeasures of functional capacity as predictive markers for mortality in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1987;14:24051. 43. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures. Ann Intern Med 1994;120:2634.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 359 44. Callahan LF, Pincus T, Huston JW III, Brooks RH, Nance EP Jr, Kaye JJ, et al. Measures of activity and damage in rheumatoid arthritis: depiction of changes and prediction of mortality over ve years. Arthritis Care Res 1997;10:38194. 45. Wallberg-Jonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in northern Sweden. J Rheumatol 1997;24:44551. 46. Symmons DP, Jones MA, Scott DL, Prior P. Longterm mortality outcome in patients with rheumatoid arthritis: early presenters continue to do well. J Rheumatol 1998;25:10727. 47. Turesson C, Jacobsson L, Bergstrom U. Extra-articular rheumatoid arthritis: prevalence and mortality. Rheumatology 1999;38:66874. 48. Goodson NJ, Wiles NJ, Lunt M, Barrett M, Silman AJ, Symmons DPA, et al. Mortality in early inammatory polyarthritis: cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. Arthritis Rheum 2002;46:201019. 49. Silman AJ, Newman J, MacGregor AJ. Cigarette smoking increases the risk of rheumatoid arthritis. Results from a nationwide study of disease-discordant twins. Arthritis Rheum 1996;39:7325. 50. Goodson NJ, Silman AJ, Pattison DJ, Lunt M, Bunn D, Luben R, et al. Traditionalcardiovascular risk factors measured prior to the onset of inammatory polyarthritis. Rheumatology 2004;43:7316. 51. Hazes JM, Dijkmans BA, Vandenbroucke JP, de Vries RR, Cats A. Lifestyle and the risk of rheumatoid arthritis: cigarette smoking and alcohol consumption. Ann Rheum Dis 1990;49:9802. 52. Boers M, Nurmohamed MT, Doelman CJ, Verhoeven AC, Voskuyl AE, Huizinga TW, et al. Inuence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:8425. 53. Wallberg-Jonsson S, Johansson H, Ohman ML, Rantapaa-Dahlqvist. Extent of inammation predicts cardiovascular disease and overall mortality in seropositive rheumatoid arthritis. a retrospective cohort study from disease onset. J Rheumatol 1999;26:2562 71. 54. Coste J, Jougla E. Mortality from rheumatoid arthritis in France, 19701990.Int J Epidemiol 1994;23:54552. 55. Gabriel SE, Crowsen CS, OFallon WM. Mortality in rheumatoid arthritis: have we made an impact in 4 decades? J Rheumatol 1999;26:252933. 56. Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002;359:11737. 57. Bjornadal L, Brandt L, Klareskog L, Askling J. Impact of parental history on patients cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005. 58. Han C, Robinson DW, Hackett MV, Clark P, Fraeman KH, Bala MV: Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2006, 33:2167-2172. 59. Liang KP, Liang KV, Matteson EL, McClelland RL, Christianson TJ, Turesson C: Incidence of noncardiac vascular disease in rheumatoid arthritis and relationship to extraarticular disease manifestations. Arthritis Rheum 2006, 54:642-648. 60. Roman MJ, Moeller E, Davis A, Paget SA, Crow MK, Lockshin MD, Sammaritano L, Devereux RB, Schwartz JE, Levine DM, Salmon JE: Preclinical carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2006, 144:249-256.
360 / Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 61. Warrington KJ, Kent PD, Frye RL, Lymp JF, Kopecky SL, Goronzy JJ, Weyand CM: Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study. Arthritis Res Ther 2005, 7:R984. 62. Dessein PH, Joffe BI, Veller MG, Stevens BA, Tobias M, Reddi K, Stanwix AE: Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005, 32:435-442. 63. Goodson NJ, Symmons DP, Scott DG, Bunn D, Lunt M, Silman AJ: Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inammatory polyarthritis: a ten-year followup study of a primary care-based inception cohort. Arthritis Rheum 2005, 52:2293-2299 64. Goodson N, Marks J, Lunt M, Symmons D: Cardiovascular admissions and mortality in an incepcion cohort of patients with rheumatoid arthritis with onset in the 1980s and 1990s. Ann Rheum Dis 2005, 64:1595-1601. 65. Bergholm R, Leirisalo-Repo M, Vehkavaara S, Makimattila S, Taskinen MR, Yki-Jarvinen H: Impaired responsiveness to NO in newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 22:1637-1641. 66. Lourida ES, Georgiadis AN, Papavasiliou EC, Papathanasiou AI, Drosos AA, Tselepis AD: Patients with early rheumatoid arthritis exhibit elevated autoantibody titers against mildly oxidized LDL and decreased activity of the lipoprotein-associated phospholipase A2. Arthritis Res Ther 2007, 9:R19 67. Troelsen LN, Garred P, Madsen HO, Jacobsen S: Genetically determined high serum levels of mannose-binding lectin and agalactosyl IgG are associated with ischemic heart disease in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 56:21-29. 68. Kaplan MJ: Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2006, 18:289-297. 69. Goodson NJ, Wiles NJ, Lunt M, Barrett EM, Silman AJ, Symmons DP: Mortality in early inammatory polyarthritis: cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. Arthritis Rheum 2002, 46:2010-2019. 70. Wallberg-Jonsson S, Johansson H, Ohman ML, Rantapaa-Dahlqvist S: Extent of inammation predicts cardiovascular disease and overall mortality in seropositive rheumatoid arthritis. A retrospective cohort study from disease onset. J Rheumatol 1999, 26:2562-2571. 71. Chung CP, Oeser A, Raggi P, Gebretsadik T, Shintani AK, Sokka T, Pincus T, Avalos I, Stein CM: Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. Arthritis Rheum 2005, 52:3045-3053. 72. Turesson C, Jacobsson L, Bergstrm U: Extra-articular rheumatoid arthritis: prevalence and mortality. Rheumatology (Oxford) 1999, 38:668-674. 73. Bacon PA, Stevens RJ, Carruthers DM, Young SP, Kitas GD: Accelerated atherogenesis in autoimmune rheumatic diseases. Autoimmun Rev 2002, 1:338-347. 74. del Rincon ID, Williams K, Stern MP, Freeman GL, Escalante A: High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum 2001, 44:2737-2745. 75. Solomon DH, Goodson NJ, Katz JN, Weinblatt ME, Avorn J, Setoguchi S, Canning C, Schneeweiss S: Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006, 65:1608-1612. 76. Del Rincon ID, Williams K, Stern MP, et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum 2001; 44:2737-2745.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 361 77. Dessein PH, Joffe BI, Stanwix AE. Subclinical hypothyroidism is associated with insulin resistance in rheumatoid arthritis. Thyroid 2004; 14:443-446. 78. Boers M, Nurmohamed MT, Doelman CJ, et al. Inuence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62:842-845. 79. Dechant SA, Matteson EL. Managing comorbidity risks in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16:177-179. 80. Dekkers JC, Geenen R, Godaert GL, et al. Elevated sympathetic nervous system activity in patients with recently diagnosed rheumatoid arthritis with active disease. Clin Exp Rheumatol 2004; 22:63-70. 81. Del Rincon I, Williams K, Stern MP, et al. Association between carotid atherosclerosis and markers of inammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthritis Rheum 2003; 48:1833-1840. 82. Dessein PH, Stanwix AE, Moomal Z. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease may share similar risk factors. Rheumatology (Oxford) 2001; 40:703-704. 83. Dessein PH, Joffe BI, Stanwix A, et al. The acute phase response does not fully predict the presence of insulin resistance and dyslipidemia in inammatory arthritis. J Rheumatol 2002; 29:462-466. 84. Dessein PH, Stanwix AE, Joffe BI. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis versus osteoarthritis: acute phase response related decreased insulin sensitivity and high-density lipoprotein cholesterol as well as clustering of metabolic syndrome features in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4:R5. 85. Khovidhunkit W, Memon RA, Feingold KR, Grunfeld C. Infection and inammationinduced proatherogenic changes of lipoproteins. J Infect Dis 2000; 181(suppl 3):S462S472. 86. Kim SH, Lee CK, Lee EY, et al. Serum oxidized low-density lipoproteins in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2004; 24:230-233. 87. Dessein PH, Joffe BI, Veller MG, et al. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32:435-442. 88. Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum 2005; 52:722-732. 89. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Pineiro A, et al. High-grade C-reactive protein elevation correlates with accelerated atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32:1219-1223. 90. Dursunoglu D, Evrengul H, Polat B, et al. Lp(a) lipoprotein and lipids in patients with rheumatoid arthritis: serum levels and relationship to inammation. Rheumatol Int 2005; 25:241-245. 91. McMahon M, Grossman J, Fitzgerald J, et al. Pro-inammatory HDL as a biomarker for atherosclerosis in SLE and RA. Arthritis Rheum 2005; 52:S697-S698. 92. Chung CP, Oeser A, Raggi P, et al. Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. Arthritis Rheum 2005; 52:3045-3053. 93. Roman MJ, Devereux RB, Schwartz JE, et al. Arterial stiffness in chronic inammatory diseases. Hypertension 2005; 46:194-199. 94. Gonzalez-Juanatey C, Llorca J, Testa A, et al. Increased prevalence of severe subclinical atherosclerotic ndings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident atherosclerotic disease. Medicine (Baltimore) 2003; 82:407-413.
362 / Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 95. Dessein PH, Joffe BI, Singh S. Biomarkers of endothelial dysfunction, cardiovascular risk factors and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2005; 7:R634-R643. 96. Pasceri V, Yeh ET. A tale of two diseases: atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation 1999; 100:2124-2126. 97. Martens PB, Goronzy JJ, Schaid D, Weyand CM. Expansion of unusual CD4+ T cells in severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40:1106-1114. 98. Liuzzo G, Goronzy JJ, Yang H, et al. Monoclonal T-cell proliferation and plaque instability in acute coronary syndromes. Circulation 2000; 101:2883-2888. 99. Gerli R, Schillaci G, Giordano A, et al. CD4+CD28- T lymphocytes contribute to early atherosclerotic damage in rheumatoid arthritis patients. Circulation 2004; 109:27442748. 100. Bryl E, Vallejo AN, Matteson EL, et al. Modulation of CD28 expression with antitumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52:2996-3003. 101. Loomans CJ, de Koning EJ, Staal FJ, et al. Endothelial progenitor cell dysfunction: a novel concept in the pathogenesis of vascular complications of type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53:195-199. 102. Grisar J, Aletaha D, Steiner CW, et al. Depletion of endothelial progenitor cells in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2005; 111:204-211. 103. Herbrig K, Haensel S, Oelschlaegel U, et al. Endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis is associated with a reduced number and impaired function of endothelial progenitor cells. Ann Rheum Dis 2005 [Epub ahead of print]. 104. Ablin JN, Boguslavski V, Aloush V, et al. Iniximab increases levels of circulating endothelial progenitor cells (EPCs) and improves their functional properties in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52:S581. 105. Hirohata S, Yanagida T, Nampei A, et al. Enhanced generation of endothelial cells from CD34+ cells of the bone marrow in rheumatoid arthritis: possible role in synovial neovascularization. Arthritis Rheum 2004; 50:3888-3896. 106. Ruger B, Giurea A, Wanivenhaus AH, et al. Endothelial precursor cells in the synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Arthritis Rheum 2004; 50:2157-2166. 107. Mann DL. Inammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future. Circ Res 2002;91:98898. 108. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis G.Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum 2002;46:32846. 109. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inammation. N Engl J Med 1999;340:44854. 110. Donald F, Ward MM. Evaluative laboratory testing practices of United States rheumatologists. Arthritis Rheum 1998;41:7259. 111. Haber HL, Leavy JA, Kessler PD, Kukin ML, Gottlieb SS, Packer M. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure. N Engl J Med 1991;324:3538. 112. Vasan RS, Sullivan LM, Roubenoff R, Dinarello CA, Harris T, Benjamin EJ, et al. Inammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction: the Framingham Heart Study [comment]. Circulation 2003;107:1486 91.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 363 113. Cesari M, Penninx BW, Newman AB, Kritchevsky SB, Nicklas BJ, Sutton-Tyrrell K, et al. Inammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study [comment]. Circulation 2003;108:231722. 114. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST). Circulation 2001;103:20559. 115. Ward MM. Evaluative laboratory testing. Assessing tests that assess disease activity. Arthritis Rheum 1995;38:155563. 116. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Chernoff M, Fried B, et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. The Committee on Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials. Arthritis Rheum 1993;36:72940. 117. Donald F, Ward MM. Evaluative laboratory testing practices of United States rheumatologists. Arthritis Rheum 1998;41:7259. 118. H Maradit-Kremers, P J Nicola, C S Crowson, K V Ballman, S J Jacobsen, V L Roger . Raised erythrocyte sedimentation rate signals heart failure in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66;76-80; 119. Androne AS, Katz SD, Lund L, LaManca J, Hudaihed A, Hryniewicz K. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation 2003;107:2269. 120. Means RT Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease. Curr Hematol Rep 2003;2:11621. 121. Weiss G, Goodnough LT. Medical progress: anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005;352:101123. 122. Sox HC Jr, Liang MH. The erythrocyte sedimentation rate. Guidelines for rational use. Ann Intern Med 1986;104:51523. 123. Wolfe F. Comparative usefulness of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997;24:147785. 124. Maxwell SR, Moots RJ, Kendall MJ. Corticosteroids: do they damage the cardiovascular system? Postgrad Med J 1994; 70:863-870. 125. Kumeda Y, Inaba M, Goto H, et al. Increased thickness of the arterial intima-media detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46:1489-1497. 126. Dierkes J, Westphal S. Effect of drugs on homocysteine concentrations. Semin Vasc Med 2005; 5:124-139. 127. Merkle CJ, Moore IM, Penton BS, et al. Methotrexate causes apoptosis in postmitotic endothelial cells. Biol Res Nurs 2000; 2:5-14. 128. Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002; 359:1173-1177. 129. Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti-rheumatic drug use and risk of hospitalization for congestive heart failure in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2005; 44:677-680. 130. Prodanowich S, Ma F, Taylor JR, et al. Methotrexate reduces incidence of vascular diseases in veterans with psoriasis or rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol 2005; 52:262-267. 131. Van Halm VP, Nurmohamed MT, Twisk JW, et al. Antirheumatic drugs are associated with reduction of cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52:S704.
364 / Grupul de lucru de Cardiologie Preventiv i Recuperare 132. Suissa S, Bernatsky S, Hudson M: Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006, 55:531-536. 133. Heliovaara M, Aho K, Aromaa A, Knekt P, Reunanen A: Smoking and risk of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1993, 20:1830-1835. 134. Haagsma, CJ; Blom, HJ; van Riel, PL; vant Hof, MA; Giesendorf, BA; van Oppenraaij-Emmerzaal, D; van de Putte, LB. Inuence of sulphasalazine, methotrexate, and the combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1999;58:7984. 135. Munro, R; Morrison, E; McDonald, AG; Hunter, JA; Madhok, R; Capell, HA. Effect of disease modifying agents on the lipid proles of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1997;56:374377. 136. Landewe, RB; Breedveld, FC; Dijkmans, BA. Methotrexate treatment and mortality in rheumatoid arthritis. Lancet. 2002;360:10951096. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11157-3. 137. Choi, HK; Hernan, MA; Seeger, JD; Robins, JM; Wolfe, F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet. 2002;359:11731177. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08213-2. 138. Wallace, DJ; Metzger, AL; Stecher, VJ; Turnbull, BA; Kern, PA. Cholesterol-lowering effect of hydroxychloroquine in patients with rheumatic disease: reversal of deleterious effects of steroids on lipids. Am J Med. 1990;89:322326. doi: 10.1016/0002-9343(90)90345-E. 139. Nashel, DJ. Is atherosclerosis a complication of long-term corticosteroid treatment? Am J Med. 1986;80:925929. doi: 10.1016/0002-9343(86)90639-X. 140. van Ede, AE; Laan, RF; Blom, HJ; Boers, GH; Haagsma, CJ; Thomas, CM; de Boo, TM; van de Putte, LB. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2002;41:658665. doi: 10.1093/ rheumatology/41.6.658. 141. Popa C, Netea MG, Radstake T, et al. Inuence of anti-tumour necrosis factor therapy on cardiovascular risk factors in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64:303-305. 142. Hurlimann D, Forster A, Noll G, et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002; 106:2184-2187. 143. Gonzalez-Juanatey C, Testa A, Garcia-Castelo A, Garcia-Porrua C, Llorca J, Gonzalez-Gay MA: Active but transient improvement of endothelial function in rheumatoid arthritis patients undergoing long-term treatment with anti-tumor necrosis factor alpha antibody. Arthritis Rheum 2004, 51:447-450. 144. Dominguez H, Storgaard H, Rask-Madsen C, Steffen Hermann T, Ihlemann N, Baunbjerg Nielsen D, Spohr C, Kober L, Vaag A, Torp-Pedersen C: Metabolic and vascular effects of tumor necrosis factor-alpha blockade with etanercept in obese patients with type 2 diabetes. J Vasc Res 2005, 42:517-525. 145. Greenberg J, Lin S, Decktor D, Dabbous O, White B, Baumgartner S, Montgomery M, Chi E, Hinkle K, Reed G, Hochberg M, Abramson S, Kremer J: Association of duration of TNF antagonist treatment with reduction in cardiovascular outcomes in RA patients [abstract]. Arthritis Rheum 2006, 54:s422. 146. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP: Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who res-
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 365 pond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007, 56:2905-2912. 147. Carmona L, Descalzo MA, Perez-Pampin E, Ruiz-Montesinos D, Erra A, Cobo T, Gmez-Reino JJ: All-cause and cause-specic mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2007, 66:880-885. 148. Suissa S, Bernatsky S, Hudson M: Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006, 55:531-536. 149. Jacobsson LT, Turesson C, Gulfe A, Kapetanovic MC, Petersson IF, Saxne T, Geborek P: Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of rst cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005, 32:1213-1218. 150. Solomon DH, Avorn J, Katz JN, Weinblatt ME, Setoguchi S, Levin R, Schneeweiss S: Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006, 54:3790-3798. 151. Johnsen SP, Larsson H, Tarone RE, et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib, and other NSAIDs: a population-based casecontrol study. Arch Intern Med 2005; 165:978-984. 152. Fischer LM, Schlienger RG, Matter CM, et al. Discontinuation of nonsteroidal antiinammatory drug therapy and risk of acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2004; 164:2472-2476. 153. Del Rincon I, OLeary DH, Haas RW, Escalante A. Effect of glucocorticoids on the arteries in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50:3813-3822. 154. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 363:2015-2021. 155. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Atorvastatin reduces arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63:1571-1575. 156. Maxime Dougados. Managing Rheumatoid Arthritis Patients With Concomitant Cardiovascular Disease Problems CME. EULAR 2008: Latest Advances in Inammatory Joint Diseases. EULAR 2008: The European League Against Rheumatism Annual Congress.
GRUPUL DE LUCRU DE
CARDIOLOGIE DE URGEN
ABORDUL ARTERIAL RADIAL N ANGIOPLASTIA CORONARIAN DIN SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE: EVOLUIE SPRE INDICAIE DE CLASA I
Spitalul Clinic Judeean de Urgen Cluj, Clinica de Cardiologie Intervenional, Clinica Medical I
D. Olinic, C. Homorodean, M. Ober, Maria Olinic, Malek Masmoudi
Abordul arterial radial: calea spre o procedur intervenional sigur, cu risc hemoragic mai mic, n condiii de confort deosebit pentru pacient
Abordul arterial radial a fost utilizat pentru prima dat de Campeau n 1989, pentru coronarograe1, pentru ca mai apoi Kiemeneij et. al s realizeze prima angioplastie coronarian cu implantare de stent2. Utilizarea acestui abord s-a extins progresiv, n paralel cu ameliorarea materialelor pentru puncia arterial radial (ace, ghiduri de plastic, canule), a introductoarelor (teci hidrole), a ghidurilor diagnostice (hidrole), a sondelor diagnostice, a cateterelor ghid (lumene mai mari n 6F, experien mai bun cu cele 5F), a baloanelor, stenturilor (prol ameliorat, mai bun capacitate de implantare n leziune) ori cateterelor de tromboaspiraie (disponibile i pentru prol 6F). Cei 20 de ani de experien acumulai n utilizarea abordului radial au condus la maturizarea ntregului ux al tehnicii procedurii intervenionale, dar i la acumularea unei experiene clinice considerabile. Utilizat iniial ca alternativ a abordului arterial brahial, abordul arterial radial a ajuns n prezent s poate considerat o alternativ viabil pentru abordul arterial femural. Sigurana constituie principalul argument n favoarea utilizrii abordului arterial radial, prin comparaie cu cel femural. Caracterul supercial al arterei radiale permite o hemostaz compresiv uoar i ecient. n zona arterei radiale nu sunt situate alte structuri venoase ori nervoase majore, cu risc de lezare. Ocluzia postprocedural a arterei radiale este rar i nu este clinic periculoas pentru viabilitatea minii, dac supleerea prin artera ulnar este corespunztoare. Pacientul are un confort deosebit, evit repausul la pat de 6-12 ore ce urmeaz unei proceduri femurale, se ridic de pe masa de cateterism i merge singur n salon, iar mna este n repaus doar 4 ore, interval dup care micul bandaj compresiv radial se nltur. Externarea pacientului se poate efectua rapid. Dincolo de preferina evident a pacientului pentru abordul radial, prin comparaie cu cel femural, pentru cardiolog sunt importante n primul rnd argumentele obiective, de mortalitate i morbiditate mai reduse asociate acestui abord. Aceste date tiinice se acumuleaz n ultima perioad.
370 / Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen
Interesul realizrii prin abord radial a unor proceduri intervenionale la fel de complexe ca cele prin abord femural, n stri clinice la fel de complexe, n sindroame coronariene acute, inclusiv n infarctul miocardic acut, este dublat de certitudinea de a putea oferi pacientului un risc de complicaii hemoragice mai mic. Angioplastia coronarian prin abord radial este nu doar un efect de mod ori de confort pentru pacient, ci mai ales o modalitate profesional necesar pentru optimizarea raportului beneciu/risc n tratamentul sindroamelor coronariene acute. Actualitatea utilizrii acestui abord radial pentru procedurile intervenionale este justicat din plin de evoluia actual a cunoaterii tiinice, cu evoluia paradigmei de tratament a sindroamelor coronariene acute de la cea de combatere a ischemiei prin tratament maximal intervenional i farmacologic, la cea de combatere optim a ischemiei n condiiile asigurrii unui ct mai mic risc hemoragic3.
Vechea paradigm, a combaterii ischemiei prin tratament maximal intervenional i farmacologic: benecii i limite
Obiectivul central al terapiei sindroamelor coronariene acute a fost, mult timp, obinerea ct mai rapid i mai durabil a unui ux coronarian corect, n scopul combaterii ischemiei miocardice. Trombul intracoronarian i stenoza coronarian au fost intele predilecte ale terapiei n faza acut. In acest context, angioplastia coronarian a ctigat un rol central, mereu reconrmat i extins de ghiduri4. Perfecionarea materialelor de angioplastie (ghiduri, baloane, stenturi, catetere de tromboaspiraie) a condus la creterea la peste 95% a ratei de succes a procedurilor terapeutice intervenionale percutane. Acestea conduc, dup caz, la dezobstrucia vasului responsabil de sindromul coronarian acut, la extragerea trombului intracoronarian, la deschiderea i corectarea unei stenoze i/sau la stabilizarea unei plci de aterom complicate. Procedurile farmacologice asociate celor intervenionale au evoluat de asemenea mult, terapia antitrombotic recomandat de ghiduri ind astzi foarte activ i ecient4. Pe lng anticoagularea cu heparin sodic ori heparine cu greutate molecular joas, terapia antiagregant plachetar utilizat este energic, ajungndu-se la tripla asociere de aspirin, clopidogrel n doze mari i inhibitori de glicoprotein IIb/IIIa. Folosirea acestei terapii adjuvante a crescut constant rata de succes procedural intervenional i a redus incidena recurenelor ischemice. Totui, riscul hemoragic asociat tratamentului sindroamelor coronariene acute, prin abordarea mixt i maximalist intervenional percutan i farmacologi-
c, este unul deloc neglijabil, ntre 3 i 5%5,6. S-a ajuns n situaia n care complicaiile hemoragice majore au devenit mai frecvente dect recurenele ischemice3.
Argumente pentru o nou paradigm, a combaterii ischemiei miocardice n condiiile asigurrii unui ct mai mic risc hemoragic
Numeroase dovezi, ntre care trialurile recente OASIS 5 i ACUITY, au indicat o legtur semnicativ statistic ntre incidena crescut a complicaiilor hemoragice i, respectiv, creterea mortalitii i a morbiditii acestor pacieni7,8. Mecanismele care stau la baza acestei legturi sunt complexe i doar n parte nelese, dar se consider c pacienii care dezvolt comlicaii hemoragice majore ar avea o predispoziie particular pentru evenimente ischemice miocardice majore, amenintoare de via. Hemoragia nsi se asociaz cu ischemie miocardic, activarea plachetelor i disfuncie renal. Pe de alt parte, i transfuzia administrat pacienilor cu hemoragii severe se nsoete de reacii inamatorii i protrombotice care pot induce ischemie miocardic. n fapt, transfuzia este cel mai puternic factor predictiv al unei spitalizri prelungite dup intervenia coronarian percutan i se asociaz cu mortalitate crescut4,6,9,10. Oprirea tratamentului antiagregant plachetar (aspirina, tienopiridinele sau ambele) la pacienii cu sindroame coronariene acute, tratai intervenional, care au dezvoltat complicaii hemoragice, poate contribui de asemenea la precipitarea ischemiei miocardice, explicnd astfel tendina de cretere a morbiditii i mortalitii acestora3.
Identicarea factorilor asociai cu riscul hemoragic crescut

Sediul de acces arterial femural este responsabil pentru cele mai multe complicaii hemoragice, la pacienii cu sindroame coronariene acute tratai intervenional. Intre acestea, notm hematoamele, pseudoanevrismele arteriale, hemoragia retroperitoneal i stulele arteriovenoase. Factorii de risc pentru complicaii hemoragice pot legai de pacient, de procedura intervenional sau de tratamentul farmacologic adjuvant3. Dintre factorii legai de pacient, notm sexul feminin, vrsta avansat, obezitatea sau, dimpotriv, greutatea corporal sczut, hipertensiunea arterial, insuciena renal, anemia, trombocitopenia i antecedentele de suferin gastrointestinal. Factorii de risc hemoragic legai de procedura invaziv includ sediul femural de acces arterial, utilizarea unor introductoare de calibru mar, durata prelungit
de utilizare a abordului arterial, folosirea pompei de contrapulsaie aortic, utilizarea concomitent a unor teci arteriale i venoase, precum i nevoia repetrii interveniei, folosind acelai sediu arterial. Tratamentul farmacologic induce risc hemoragic periprocedural intervenional n relaie cu anticoagularea excesiv, utilizarea heparinelor cu greutate molecular joas n cele 48 de ore care premerg intervenia percutan, utilizarea inhibitorilor de glicoprotein IIb/IIIa, utilizarea trombolizei, respectiv folosirea heparinei dup ncheierea procedurii intervenionale.
Msuri prolactice de reducere a riscului hemoragic, la nivelul pacientului

Pentru pacientul tratat intervenional prin abord femural, msurile prolactice includ instruirea de a respecta repausul i de a evita tusea. Personalul medical trebuie pregtit s recunoasc hemoragia retroperitoneal . Dozele de antitrombotice vor reduse la pacientul cu isucen renal iar hipertensiunea arterial va corect tratat.
Msuri prolactice de reducere a riscului hemoragic, la nivelul tratamentului adjuvant

ntre msurile deja clasice, notm msurarea ACT, pentru monitorizarea efectului terapiei cu heparin, n cursul procedurii percutane, precum i oprirea administrrii antitrombinicelor dup procedurile intervenionale necomplicate. Dou molecule antitrombotice noi au demonstrat ecien antiischemic similar schemelor mai vechi de tratament, dar cu risc hemoragic mai sczut. Prima dintre acestea, bivalirudina, antitrombinic direct, a fost utilizat n relaie cu procedurile intervenionale din sindroamele coronariene acute i poate considerat o alternativ pentru combinaia enoxaparin+abciximab, asociat cu risc hemoragic semnicativ mai mic i mortalitate mai mic, n condiiile pstrrii aceleai eciene antiischemice (trialul ACUITY)(8). Cea de a doua, fondaparinux, testat n trialul OASIS 5, este o alternativ pentru heparinele moleculare joase, n sindroamele coronariene acute fr risc nalt i fr indicaie de tratament intervenional precoce, ind asociat cu risc hemoragic mai mic, n condiiile unei eciene antiischemice similare7. La pacienii sub fondaparinux care au indicaie de tratament intervenional, riscul crescut de formare a trombilor n catetere a condus la indicarea administrrii suplimentare de heparin ori enoxaparin. Riscul hemoragic potenial sporit prin aceast asociere de anticoagulante ar putea limita interesul folosirii fondaparinux n cazul pacienilor cu risc nalt i indicaie de intervenie percutan precoce.
Referitor la inhibitorii de glicoprotein IIb/IIIa, riscul lor hemoragic ridicat conduce la administrarea lor selectiv, n cursul procedurii intervenionale, la pacienii cu tromb intracoronarian vizibil.
Msuri prolactice de reducere a riscului hemoragic, aplicabile cu referire la procedura intervenional. Rolul abordului radial.
Atunci cnd procedura intervenional utilizeaz abordul arterial femural, o atenie deosebit va a cordat procedurii de puncie, supravegherii ulterioare a punctului de puncie, utilizrii unor teci subiri, precum i schimbrii locului punciei, n cazul unor proceduri n mai multe etape3. Utilizarea dispozitivelor de nchidere arterial, pentru abordul femural, nu s-a nsoit de scderea incidenei complicaiilor vasculare majore. O metaanaliz a trialurilor randomizate11 a artat c incidena acestora a fost ntre 2,4 i 6,3%, pentru dispozitivele de nchidere percutan (Vasoseal, Perclose, Angioseal), respectiv ntre 2,2 i 3,4% pentru grupul de control. Doar dispozitivul Angioseal a demonstrat o inciden mai mic a complicaiilor vasculare majore fa de grupul de control (2,5 vs 3,4%). O metaanaliz a unor studii din perioada 2003-2006, citat de Hamon et al3, cu referire la pacienii cu sindroame coronariene acute, a artat c sngerrile majore se asociaz cu o cretere cu 11% a riscului absolut de deces. Prin urmare, evitarea a nou sngerri majore poate conduce la salvarea unei viei. Aceste date argumenteaz interesul utilizrii abordului radial, care poate contribui la reducerea riscului hemoragic, a nevoii de transfuzii i, potenial, la reducerea mortalitii.
Date din studiul SYNERGY susin interesul abordului radial pentru reducerea riscului hemoragic
n cadrul acestui studiu, 9978 pacieni cu sindroame coronariene acute au fost tratai intervenional, abordul radial ind folosit la numai 4,4% dintre cazuri, pentru restul pacientilor ind utilizat abordul femural12. Nevoia de transfuzii a fost semnicativ mai mic n cazul utilizrii abordului radial, fa de cel femural (0,9 vs 4,8%, p=0,007). Abordul radial pentru reducerea riscului hemoragic, n condiiile utilizrii de rutin a stentrii i a inhibitorilor IIb/IIIa Un studiu efectuat pe cazuistica unui registru canadian din anii 2000-2006 a permis selectarea a dou grupuri de cte 3198 de pacieni, cu ajustarea caracteristicilor clinice, tratai intervenional transradial, respectiv femural13. Abordul radial s-a asociat cu reducerea semnicativ a complicaiilor accesului vascular (0,6 vs 1,5%, p<0,001) i cu o spitalizare mai scurt.
Cateterismul prin abord radial, i cel diagnostic, nu doar cel n scop terapeutic, amelioreaz semnicativ riscul hemoragic
Un registru reectnd activitatea a 9 spitale din regiunea Lazio a permis studiul a 1052 pacieni, 509 abordai radial, restul femural, dintre care 60% cu proceduri diagnostice i doar 40% cu proceduri terapeutice14. Endpoint-ul primar, al incidenei hemoragiilor majore i minore, a complicaiilor vasculare i a accidentului vascular cerebral, a fost atins semnicativ mai rar la pacienii abordai radial (1,96 vs 4,2%, p=0,03).
Abordul radial, la vrstnici, permite reducerea riscului hemoragic

Studiul OCTOPLUS15 a randomizat octogenarii pentru abord radial (n=192) i femural (n=185). n condiiile unui succes procedural i clinic similar, abordul radial s-a nsoit, prin comparaie cu cel femural, de semnicativ mai puine hematoame (11,4 vs 3,5%, p= 0,003), inclusiv mai puine hematoame mari care au prelungit spitalizarea (6,5 vs 1,6%, p=0,03). Un alt trial randomizat, la pacienii de peste 75 de ani, a artat c utilizarea abordului radial, fa de cel femural, se asociaz cu reducerea semnicativ a complicaiilor hemoragice majore (0 vs 3,2%, p<0,001) i a celor minore (1,3 vs 5,8%, p< 0,001).
Studiul MORTAL argumenteaz beneciul abordului radial pentru reducerea riscului hemoragic i, n premier, a mortalitii
Studiul MORTAL16 a analizat legtura dintre tipul de abord utilizat (radial sau femural), nevoia de transfuzii i evoluia clinic, la peste 32000 de pacieni care au beneciat de proceduri intervenionale ntr-o provincie canadian. S-a constatat c utilizarea abordului radial, prin comparaie cu cel femural, se asociaz cu reducerea cu 50% a nevoii de transfuzii. Incidena transfuziilor a fost de 2,5% n ansamblul lotului de pacieni tratai intervenional, cu particularitatea c cei abordai femural au avut o inciden de 2,8%, n timp ce pacienii abordai radial au avut o inciden a nevoii de transfuzii de numai 1,4%. n paralel, mortalitatea la 30 de zile s-a redus prin utilizarea abordului radial cu 29% (1 vs 1,7%, p<0,01) iar cea la un an cu 17% (2,8 vs 3,9%, p<0,01).. In valoare absolut, mortalitatea la un an a fost cu 1% mai mic pentru pacienii tratai pe cale radial. Pentru ecare 100 pacieni tratai intervenional pe abord radial, n loc de abord femural, se salveaz o via. Pentru pacienii tratai intervenional pe abord radial, mortalitatea la un an a fost de aproape 10 ori mai mare n cazul celor care au necesitat transfuzii (24,1% vs 2,5%).
Limita studiului MORTAL este c s-a bazat pe datele unui registru i, chiar dac numrul de pacieni este foarte mare, alegerea cii de abord nu a fost totui randomizat. O metaanaliz a trialurilor randomizate de angioplastie coronarian cu abord radial din perioada 1980-2008 a investigat capacitatea abordului radial, prin comparaie cu cel femural, de a reduce sngerrile majore i, ca urmare, a deceselor i a evenimentelor ischemice11. Au fost investigai 2390 pacieni randomizai pentru abordul radial, respectiv 2068 pacieni randomizai pentru abordul femural. Aceast metaanaliz a trialurilor randomizate a conrmat datele studiilor randomizate mai mici, precum i a celor oferite de registre, n sensul n care utilizarea abordului radial se asociaz cu reducerea nalt semnicativ a riscului hemoragic. Astfel, incidena hemoragiilor majore a fost de 0,54% n grupul radial, dar de 2,32% n cel femural (p< 0,00001). Aceast reducere absolut cu 1,8% i relativ cu 73% a riscului hemoragic reprezint un puternic argument n favoarea utilizrii abordului radial. Numrul de pacieni necesar a tratai (NNT) pentru a evita o hemoragie major este, potrivit acestei metaanalize, de 56. Pentru pacienii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare ST, reducerea absolut a riscului de sngerri majore a fost i mai pronunat, de 3,1% (NNT de 33). Aceast metaanaliz a artat de asemenea o tendin a abordului radial, comparativ cu cel femural, de a reduce indicele compozit de decese, infarcte miocardice i accidente vasculare cerebrale (2,5 vs 3,8 %, p=0,058). Incidena deceselor a fost de 1,2% n grupul cu abord radial, respectiv 1,8% n grupul cu abord femural, dar diferena nu a fost statistic semnicativ (p=0,29). Chiar dac scderea mortalitii pare a cu aproximativ 30%, incidena redus a deceselor face ca trialurile analizate s nu aib sucient putere statistic. Rezultatele de mai sus difer fa de cele ale unei metaanalize similare din 2004, care constata o inciden similar a indicelui compozit de evenimente cardiovasculare majore, la pacienii tratai prin abord radial i femural, actuala metaanaliz. Este de notat c metaanaliza din 2009 include 2000 de noi pacieni, provenind din 5 noi trialuri randomizate, dintre care 3 includeau pacieni cu STEMI.
Abordul radial permite tratarea unor leziuni de complexitate nalt, cu foarte bune rezultate intraspitaliceti
Complexitatea leziunilor abordabile intervenional pe cale radial a fost studiat retrospeciv, pe un lot de 1868 de pacieni17. n centrul regional care a con-
dus studiul, majoritatea operatorilor au optat pentru artera radial ca prima alegere pentru abord. Procedura intervenional a avut un abord de prim intenie radial pentru 91,5% din cazuri i a putut s e nalizat pe aceast cale n 90,1% din cazuri. Cauzele neabordrii arterei rdiale au fost reprezentate de ocluzia sau calibrul mic al acesteia, nevoia de utilizare a cateterelor ghid de calibru mare, precum i de nevoia de investigare a unor pontaje venoase. Dup clasicarea AHA, gradul de complexitate a leziunilor tratate intervenional pe cale radial a fost similar celui constatat pentru abordul femural: leziuni tip C la 38,5 vs 52,1% din cazuri, tip B2 la 41,6 vs 30,5%, tip B1 la 15 vs 14,7%, respectiv tip A la 4,8 vs 2,6%. Rata de succes procedural a fost n ansamblu foarte ridicat, de 96,5% pentru procedurile cu abord iniial radial. Mortalitatea intraspitaliceasc a procedurilor intervenionale transradiale a fost de numai 0,33%, incidena infarctului mioardic cu und Q de 0,17%, a celui non-Q de0,08%, reinterveniile au fost de 0,3%, complicaiile hemoragice majore de 0,08% iar complicaiile minore la locul punciei de 4%. Nu au existat accidente cerebrale ischemice.
Abordul radial permite exterarea mai rapid, n condiii de siguran

Metanaliza din 2009 a trialurilor randomizate11 a artat c pacienii tratai intervenional pe abord radial au putut externai mai rapid dect cei tratai pe abord femural, n medie cu 0,4 zile (p< 0,0001). Un alt studiu mare canadian19, cu referire la 2189 pacieni tratai intervenional n perioada 2005-2006, dintre care 1174 pacieni erau cu risc intermediar i nalt, a artat c toate complicaiile post-procedurale au survenit e n primele 6 ore, durat de supraveghere considerat oricum obligatorie, e la peste 24 de ore, moment n care pacienii urmau oricum s e externai. Acest studiu susine prin urmare posibilitatea ca procedura intervenional prin abord radial s se desfoare n cadrul unei spitalizri de o singur zi. O asemenea strategie, a externrii pacienilor n chiar ziua efecturii procedurii intervenionale, a fost aplicat deja in anii 1998-2001 ntr-un spital canadian, cu o rat de satisfacie pentru pacieni de 88%20. Un studiu american din 2008 reconrm poteniala siguran a externrii pacienilor care nu dezvolt complicaii n primele 6 ore postprocedural21. Au fost studiai 450 pacieni tratai intervenional transradial, electiv (49%) sau pentru sindroame coronariene acute (17% NSTEMI i chiar 4% STEMI). Doar 5,3% dintre pacieni au dezvoltat complicaii, 2,9% n primele 6 orei ceilali dup 24 de ore.
Prevalena utilizrii abordului radial. Experiena Clinicii Medicale I ClujNapoca

Introducerea abordului radial n practica unui centru de cardiologie intervenional se face progresiv, ind necesar o curb de nvare pentru operatori. Se apreciaz c, pe plan internaional, penetrarea abordului radial reprezint sub 10% dintre proceduri, n SUA prevalena utilizrii ind de numai 1%11. n centrul nostru, prevalena utilizrii abordului radial a crescut de la 40% n anii 2005-2007 la 60% n anii 2007-2008 i aproximativ 80% n anul 2009. Artera radial este prima opiune de abord att n sindroamele coronariene acute fr, ct i n cele cu supradenivelare ST. In ultimii 4 ani, numrul vaselor tratate transradial este similar celui care au fost tratate transfemural (1,22 vs 1,18), la fel este similar numrul de stenturi implantate/pacient (1,51 vs 1,48). Prezentm imaginile angiograce ale tratamentului intervenional pentru doi pacieni abordai intervenional transradial (Figura 1 i 2).
Figura 1. Pacient cu infarct miocardic acut anterior, la 3 ore de la debut, tratat cu angioplastie coronarian de dezobstrucie, folosind abordul arterial radial 6F. Coronarograa arat ocluzia arterei interventriculare anterioare, ux TIMI 0. Dup traversarea cu ghidul de angioplastie, se obine ux TIMI 1. Dup stentarea direct a leziunii, nu rmne stenoz rezidual iar uxul devine corect, TIMI 3. Distal fa de segmentul stentat, artera interventricular anterioar este difuz ateromatoas.
Evoluia spre indicaie de clas IA a utilizrii abordului radial n procedurile intervenionale O indicaie de clas I presupune c exist suciente dovezi i consens c o anumit procedur este benec, util, ecient. n cazul folosirii abordului radial pentru realizarea angioplastiei coronariene, datele deja acumulate sunt substaniale. Referitor la soliditatea argumentelor, nivelul A de evidene presupune existena unor trialuri randomizate i a unor metaanalize. Pentru abordul radial, mai multe studii randomizate i metanalize sunt deja disponibile, la fel i date provenite din largi registre.
Figura 2. Pacient cu infarct miocardic acut inferior, la 12 ore de la debut, cu durere continu i important supradenivelare ST, este coronarograat pe abord arterial radial. Se constat ocluzia coronarei drepte n segmentul I i se decide efectuarea angioplastiei primare. Dup trecerea cu ghidul de angioplastie, nu se reia uxul1, motiv pentru care se trece la predilatare cu baloane de pn la 2,5 mm2. Nici dup predilatare nu se reia uxul coronarian3. Se efectueaz tromboaspiraia4, dup care se constat angiograc reluarea unui ux TIMI 3, precum i extragerea din cateterul de tromboaspiraie a unui tromb rou cu lungime de 1 cm5. Rezultatul procedurii intervenionale se optimizeaz prin implantarea unui stent6. Intreaga procedur a fost nalizat pe abord radial, 6F.
Noi rezultate se ateapt din alte studii randomizate (un substudiu din trialul CURRENT i trialul RIVAL), cu sperana ca dovezile s e sucient de convingtoare pentru ca abordul radial s e acceptat de societile american i european de cardiologie ca o opiune cu indicaie de clas IA. Creterea prevalenei utilizrii abordului radial n procedurile intervenionale ar putea veni n ntmpinarea satisfacerii dezideratului tratrii optime a ischemiei miocardice, n condiiile meninerii unui risc hemoragic ct mai sczut. n sindroamele coronariene acute, angioplastia coronarian prin abord radial ar putea consolida eciena i implicit rolul central al cardiologiei intervenionale n algoritmul terapeutic.
Bibliograe
1. 2. 3. 4. Kiemeneij F, Laarman GJ, de Melker E. Transradial artery coronary angioplasty. Am Heart. 1995; 129:1-7. Kiemeneij F, Laarman GJ. Percutaneous transradial artery approach for coronary stent implantation. Cathet Cardiovasc Diagn. 1993; 30:173-7. Hamon M, Nolan J. Should radial artery access be the gold standard for PCI. Heart. 2008; 94:1530-1932. Bassand J, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the Diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The task Force of the Diagnosis and treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society and Cardiology. Eur Heart J. 2008; 28:1598-660. Kinnaird TD, Stabile E, Mintz G, at al. Incidence predictors, and prognostic implantations of bleeding and bloodtransfusion following percutaneous coronary interventions. Am J Cardiol. 2003; 92:930-5.
5.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 379 6. Steinhubl SR, Kastarati A, Berger PB. Variation in the denitions of bleeding in clinical trialsof patients with acute coronary syndroms and undergoing percutaneous coronary interventions and its impact on the apparent safety of antithrombotic drugs. Am Heart J. 2007; 154:3-11. Yusuf S, Metha SR, Chrolavicius S, at al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acut coronary syndromes. N Eng J Med. 2006; 354:1464-76. Monoukian S, Feit F, Mehran R, et al. Impact of major bleeding on 30-day mortality and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. An analysis from the ACUITY trial. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:1362-8. Anderson JL, Adams CD. Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the management of patients with unstable angina/non-st-myocardical infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 2002 Guidelines for the management of patients with unstable angina/non-st-myocardical infarction). J Am Coll. 2007; 50:1157. Yang X, Alexander KP, Chen AY, et al. The implications of blood transfusions for patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes. Results from the crusade national quality improvement initiative. J Am Coll Cardiol. 2005; 46:1490-5. Jolly S, Amlani S, Hamon M, et al. Radial versus femoral access for coronary angiography or intervention and the impact on major bleeding and ischemic events: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am Heart J. 2009; 157:132-40. Cantor WJ, Mahaffey KW, Huang Z, et al. Bleeding complications patients with acute coronary syndrome undergoing early invasive management can be reduced with the radial access, smaller sheath sizes, and timely sheath removal. Catheter Cardiovasc Interv. 2007 Jan; 69(1):73-83. Eichofer J, Horlick E, Ivanov J, et al. Decreased complication rates using the transradial compared to the transfemoral approach in percutaneous coronary intervention in the era of routine stenting and glycoprotein platelet llb/llla inhibitor use: A large singlecenter experience. Am Heart J. 2008; 156:864-70. Pristipino C, Trani C, Nazzaro MS, et al. Major improvement of percutaneous cardiovascular procedure outcomes with radial artery catheterisation: results from PREVAIL study. Heart. 2009; 95:476-482. Louvard Y, Benamer H, Garot P, et al. Comparison of transradial and transfemoral approaches for coronary angiography and angioplasty in octogenarians (the OCTOPLUS study). Am J Cardiol. 2004; 62:143-9. Achenbach S, Ropers D, Kallert L, et al. Transradial Versus Transfemoral Approach for Coronary Angiography and Intervention in Patients Above 75 Years of age. Catheterization and Cardiovascular Interventions. 2008; 72:629-635. Chase AJ, Fretz EB, Warburton WP, et al. Association of arterial access site at angioplasty with transfusion and mortality. The M.O.R.T.A.L study: (Mortality benet Of Reduced Transfusion after percutaneous coronary intervention via the Arm or Leg). Heart 2008; 94:1019-25. Roberts EB, Rathore S, Beaumont A, et al. Lesion Complexity and Angiographic Outcomes in Radial Access Percutaneous Coronary Intervention. J Interven Cardiol. 2008; 21:555-561. Small A, Klinke P, Della Siega A, et al. Day procedure intervention is safe and complication free in higher risk patients. Undergoing transradial angioplasty and stenting. The discharge study. Catheter Cardiovasc Interv. 2007 Dec 1; 70(7):913.
7. 8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
380 / Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 20. Ziakas A, Klinke P, Mildenberger R, et al. Safety of some day discharge radial PCI in patients under and over 75 years of age. Int Heart J. 2007 Sep; 48(5):569-78. 21. Jabara R, Gadesam R, Pendyala L, et al. Ambulatory discharge after transradial coronary intervention: Preliminary US single-center experience (same-day TransRadial Intervention and Discharge Evaluation, the STRIDE Study). Am Heart J.2008; 156:1141-6.
ECOCARDIOGRAFIA N RESUSCITAREA CARDIO-RESPIRATORIE - STADIUL ACTUAL

Antoniu Petri*, Diana Cimpoeu**, Ovidiu Petri***, Alina Tiron****
* Clinica I Medical Cardiologic C. I. Negoi, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai ** Disciplina de Medicin de Urgen, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai *** Disciplina de Nursing, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai **** Unitatea de Primire Urgene, Spitalul Clinic de Urgen Sf. Spiridon Iai
Oprirea cardiac - reconsiderri actuale Ecocardiografe portabile Ecocardiograa n urgen i la pacientul critic Ecocardiograa n resuscitare
Utilizarea pe scar larg a protocoalelor de resuscitare cardio-respiratorie i cerebral (RCR-C) (conform Ghidului Consiliului European de Resuscitare i ILCOR - 2005, care urmeaz a revizuit n 2010)15,32 a modicat semnicativ numrul deceselor datorate brilaiei ventriculare (FV) i tahicardiei ventriculare fr puls (TV) a cror frecven s-a redus aproape la jumtate fa de procentul raportat iniial (de pn la 83%) de Weaver i colab., 1986 sau Bayes de Luna i colab., 198946, sporind n contrapondere prevalena activitii electrice fr puls (PEA) i cea a asistolei (ASY)33. PEA se ntlnete n 22-30% dintre opririle cardiace din pre-spital i n 32-52% dintre opririle cardiace intraspitaliceti45. Datele referitoare la primul ritm documentat n cazul opririlor cardiace produse intraspitalicesc, provenind din National Registry of Cardiopulmonary Resuscitation (perioada 2000-2004) care a cuprins 36902 victime aduli ( 18 ani) i 880 victime copii (< 18 ani) identic prezena FV/TV la 14% dintre copii i 23% dintre aduli, PEA la 24% dintre copii i 32% dintre aduli, asistola la 40% dintre copii i 35% dintre aduli, un ritm neidenticat/nedocumentat ind prezent la 22% dintre copii i 10% dintre aduli28. Studiul certic i faptul c, dup ajustrile efectuate pentru diferenele privind condiia clinic preexistent, intervenia la locul de producere a opririi cardiace, statusul de oprire cardiac cu/fr martori i/sau monitorizat, timpul pn la administrarea ocului electric (n cazul FV/TV), producerea opririi cardiace n unitatea de terapie intensiv sau durata manevrelor de resuscitare cardio-repsiratorie, doar tipul primului ritm documentat n aceste situaii a fost strns corelat cu supravieuirea pn la externare28. Fibrilaia ventricular, tahicardia ventricular i activitatea electric fr puls (anterior denumit disociaie electromecanic)5 sunt ritmuri pentru care exist strategii terapeutice, ind considerate ritmuri de supravieuire, asistola
ind considerat mai degrab un ritm al morii dect al vieii. Se apreciaz c n SUA se produc n ecare an 166200 de opriri cardiace n afara spitalului, 60% dintre acestea ind tratate de ctre serviciile medicale de urgen36. O preocupare prioritar a medicinei n general i a cardiologiei de urgen n mod special este aceea de a identica metode prin care s se poat amplica eciena resuscitrii n stopul cardiorespirator, oferind anse mai mari de supravieuire pacientului care prezint oprirea cardiac. Aceste direcii au fost astfel formulate de ctre un grup de consens al ILCOR n capitolul referitor la Recunoaterea opririi cardiace i a cauzelor sale: pot tehnicile de stabilire a prezenei opririi cardiace, a cauzelor i mecanismelor opririi cardiace (ex: oprire cardiac vs. oprire respiratorie) s ajute n cadrul efortului de resuscitare i n mbuntirea supravieuirii? Care este valoarea metodelor de stabilire a lipsei contraciilor cardiace i necesitatea iniierii resuscitrii (prezena/absena respiraiei)? (...) Care este modul optim de abordare etic a iniierii i ntreruperii resuscitrii?12. Astfel, printre provocrile actuale ale European Resuscitation Council/ International Liaison Committee on Resuscitation este inclus i utilizarea (n cursul desfurrii manevrelor de RCR-C) metodelor de identicare i tratare a cauzelor corectabile de oprire cardiac. Ultrasonograa (US) este recunoscut drept o metod valoroas n diagnosticul i evaluarea a numeroase entiti clinice. n ultima decad, avnd o specicitate nalt i ind mai puin costisitoare, US a proliferat n diverse specialiti medicale. Una dintre specialiti, care a contribuit la noile direcii de cercetare privind multiplele aplicaii ale ultrasonograei, este medicina de urgen29. Cu ajutorul informaiilor adiionale obinute prin ecocardiograa transtoracic (ETT), managementul opririi cardiace poate optimizat nu numai prin mbuntirea anselor de supravieuire atunci cnd se identic etiologia acesteia, ci i prin contribuia potenial n procesul delicat de luare a deciziei de oprire a eforturilor de resuscitare. Imaginile ultrasonograce intensic abilitatea medicilor de a evalua, diagnostica i trata pacienii n camera de gard. Ori, ca urmare a intensicrii preocuprilor legate de interveniile de suport vital n pre-spital, la locul de producere a majoritii stopurilor cardiace, camera de gard nu mai are perei zici; ea este acum ... ntreg Universul! (L. Neri, WCU Paris, 2007). O treime dintre departamentele de urgen din SUA au raportat (2006) posibilitatea accesului la un examenul ultrasonograc la nivelul punctului de ngrijire primar (point-of-care)27. Ecocardiograa n urgen, bazat pe noile aparate portabile (hand-held), poate utilizat, sub forma unei abordri calitative, ca un al al treilea ochi n resuscitare (cum spunea Erasmus din Rotterdam n ara orbilor, chiorul e mprat)7. n timp ce intensivitii sunt nc reticeni n ceea ce privete aceast abordare, medicii urgentiti au mbriat-o pasional41,47. Pri-
mul program sistematic l-a constituit FAST (Focused Assessment Sonography in Trauma) care a fost implementat recent i n Romnia (Badea R i colab.)2. Programul RACE (Rapid Assessment by Cardiac Echo) este destinat unei examinri care s rspund prin ecocardiograa 2D unei serii de ntrebri intite. Similar, n Danemarca a fost dezvoltat un program intitulat FATE (Focussed Assessed Transthoracic Echocardiography) care include suplimentar i examinarea ultrasonograc bilateral a spaiului pleural43. Practic, articolul de referin care unete resuscitarea cardio-respiratorie cu examinarea ecocardiograc intit le apaine lui Breitkreutz i colab., abordarea purtnd o denumire sugestiv FEER (Focused Echocardiographic Examination in Resuscitation)7. Actualmente, acelai colectiv desfoar un studiu clinic prospectiv referitor la utilizarea FEER n prespital (Holger V Steiger i colab., Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim, Germany)8. Pentru serviciul de Terapie Intensiv s-a conceput evaluarea FEEL (Focused Echocardiographic Evaluation in Life support)35. Din pcate, aceast extindere a indicaiilor ecocardiograei, care se propag n pat de ulei, a fost, pn acum, puin sesizat de ctre cardiologi, n condiiile unui conservatorism oarecum inerent. Acetia, prin formarea lor, consider examinarea ultrasonograc a cordului un examen obligator comprehensiv (cu ambiia de a rspunde la majoritatea ntrebrilor puse), pentru aceasta utilizndu-se un aparat ct mai sosticat (dictonul bigger is better este valabil i aici), n urma unei examinri cronofage, trudite i care, prin urmare, ar trebui programat din timp (abordare evident inoperant n urgene).
Ecocardiografele portabile
Dezvoltarea recent a ecocardiografelor portabile (sisteme care au purtat n cursul evoluiei diverse denumiri - personal ultrasound imager, ultrasound stethoscope, hand-held sau hand-carried cardiac ultrasound device) (Tabelul 1), n corelaie cu legea Moore de dezvoltare a procesoarelor, miniaturizabile (cntrind sub 2 kg) dar tot mai performante, disponibile la preuri non-prohibitive fac examenul ecocardiograc accesibil nu numai echipelor de resuscitare din departamentele de urgen, la patul pacientului, din unitile de terapie intensiv ci chiar i celor care acioneaz n condiiile dicile din pre-spital39,40. Recent a fost lansat un dispozitiv ultrasonograc de buzunar Acuson P10 (Siemens Medical, Germania) (http://www.medical.siemens.com), primul dispozitiv de acest fel din lume, cu o greutate foarte redus (0,725 kg), cu o interfa tip PDA, autonom, furniznd imagini (deocamdat doar 2D-Eco) de calitate acceptabil i cu posibiliti de conectare i upgrade prin porturi USB sau wireless. Este de reinut faptul, mai ales n situaiile de urgen i mai ales n cazul ecografelor portabile
butada: aceste aparate nu au creier. Va trebui s-l utilizai pe al d-voastr ! . n situaiile de urgen, ecocardiografele portabile vor trebui considerate n primul rnd drept instrumente suplimentare i complementare examinrii zice care permit o apreciere mai rapid a anatomiei i ziopatologiei cardiovasculare39.
Tabelul 1. Ecocardiografe portabile (HHC) caracteristici principale (modicat dup Mondillo et al, 2006).
Vivid i (GE) My Lab 30 (Esaote) Cypress (Siemens Medical) Micro Maxx (Sonosite) SonoHeart Elite (Sonosite) UF-750 XT (Fukuda) OptiGo (Philips) iLook (Sonsite) Terason 2000 (Teratech Corporation)
Greutate (Kg) Baterie Eco-2D M-mode Color Doppler PWDoppler CWDoppler Doppler tisular Posibilitate ETE Sistem de transfer al imaginilor Wireless
5 + + + + + + + + + USB, CD +
9 + + + + + + + + + USB, CD -
8 + + + + + + + + USB
3.5 + + + + + + + + USB DVD/ DICOM +
2.4 + + + + + + +
2 + + + + + DICOM
3.3 + + + +
1.4 + + + -
4 + + + + + -
+ + PC USB, CD/ tranfer DVD +
Legend: PW Doppler Doppler pulsat; CW Doppler Doppler continuu; ETE ecocardiograe transesofagian.
Nivele de competen n ecocardiograa n urgen

O limit a examinrii ultrasonograce n urgen o reprezint nivelul de educaie de prol i de antrenament al celor implicai n aceste examinri care implic pacieni aai ntr-o stare extrem de critic. n acest sens, WINFOCUS (World Interactive Network Focused on Critical Ultrasound) a lansat recent o serie de recomandri referitoare la practica, antrenamentul i acreditarea n utilizarea ecocardiograei n terapia intensiv35, susinnd poziia exprimat de ctre American Society of Echocardiography care arta faptul c ultrasonograa cardiac, chiar n condiiile unui examen rapid (quick look) sau limitat, necesit un antrenament susinut pentru a evita erorile diagnostice44. Nivelele de competen se amplic de la nivelul de ecograe n urgen (implic obinerea
incidenelor standard ale ecograei transtoracice (ETT) n cursul suportului vital avansat - ALS, recunoaterea cauzelor majore de oprire cardiac/ oc, recunoaterea cazurilor n care este indicat a doua opinie) la nivelele superioare de competen 1, 2 i 3 care necesit un numr sporit de examinri (150-300-750 examene) efectuate ntr-un interval de timp corespunztor (3-6-12 luni) cu implicarea operatorului n activitatea de cercetare i n asocierea ecocardiograei cu diverse proceduri invazive35,44.
Evaluarea ecocardiograc intit n resuscitare Focused Echocardiographic Evaluation in Resuscitation (FEER)

Echipa implicat n resuscitarea cardio-respiratorie (10% dintre interveniile n pre-spital ale sistemului medical de urgen) are de-a face cu numeroase ritmuri ocabile (FV, TV) sau non-ocabile (PEA, ASY) cu etiologii diverse (FV/ TV asociate n principal cu afectri coronariene, PEA asociat unor etiologii noncoronariene, grupate n cei 4H i cei 4 T)45. Partizanii FEER susin faptul c n aceste situaii pe muchie de cuit cu etiologii potenial reversibile FEER este mai rapid i mai sensibil dect orice observaie clinic(Breitkreutz R. i colab., 2007)7. Obiectivul principal l constituie mbuntirea actualului algoritm de resuscitare cardiopulmonar avansat prin includerea n cadrul acestuia a Evalurii ecocardiograce intite n resuscitare (FEER), ceea ce ar putea determina creterea ratei de supravieuire prin identicarea i tratarea cauzelor opririi cardiace respective. La acesta se adaug i rolul FEER n decizia de a ntrerupe resuscitarea (ntotdeauna dicil de cuanticat) scurtnd durata eforturilor inutile de RCR-C i oferind, prin documentarea absenei contractilitii cardiace spontane (cardiac standstill), confortul psihologic echipei implicate n decizia ntreruperii RCR-C42. Totui, se vor lua ntotdeauna n consideraie limitele acestei metode i se va implementa aceast explorare considernd-o n principal nu doar o metod care s susin ntreruperea eforturile de resuscitare ci un instrument util n ameliorarea calitii resuscitrii! 1. Cnd este indicat FEER? n evaluarea pre-resuscitare, n cazul apariiei unei dispnee acute severe, a unei hipotensiuni arteriale fr etiologie determinat, al unui oc de cauz necunoscut sau al unei dureri toracice atipice/tipice. n cursul RCR-C toracele reprezint o adevrat cutie neagr (black box) n care sunt ascunse elementele structurale care ar putea explica producerea opririi cardiace34. Unul dintre aspecte se refer la funcia miocardic din cursul RCR-C. Datorit presiunii diagnostice din timpul RCP, n vederea identicrii i corectrii cauzelor reversibile, se impune utiliza-
rea unei metode de evideniere a modicrilor subjacente, att structurale ct i funcionale - insucien miocardic dreapt/ stng / global. n diferenierea activitii electrice fr puls (PEA) adevrate de pseudoPEA. n evidenierea etiologiei PEA: tamponada cardiac, hipovolemia, embolia pulmonar, pneumotoraxul (diagnostic n 3 secunde, conform studiilor lui Lichtenstein21) (Tabelul 2). n aprecierea inutilitii continurii manevrelor de RCR n condiiile absenei contractilitii cardiace - cardiac standstill.
Tabelul 2. Rolul FEER n evidenierea cauzelor reversibile ale activitii electrice fr puls
Cei 4 H Hipoxie Hipovolemie Hiper/hipo kaliemie Hipotermie FEER + Cei 4 T (PNX sub) Tensiune Tamponada cardiac Toxice/ageni terapeutici Tromboza coronarian/ pulmonar FEER + + +
Examenul ultrasonograc i poate gsi utilitatea (nc nestandardizat, raportri anecdotice) n diferitele etape ale ABC-ului resuscitrii cardio-respiratorii (basic life support - BLS) i n ALS (advanced life support)29: A. Asigurarea permeabilitii cilor aeriene Ci aeriene: patena cilor aeriene; Intubaia endotraheal i alte dispozitive utilizate n managementul cilor aeriene poziionarea dispozitivelor; Cricotiroidotomie i traheostomie de urgen - poziionare; Trahee: ruptur, traumatism/emzem, compresie extrinsec (evidenierea unui hematom, a unor mase tumorale etc); Stomac: informaii despre statusul postprandial. B. Asigurarea ventilaiei Aspiraia cu ac: pneumotorax; Toracotomie (plasarea drenului toracic): pneumotorax, hemotorax. C. Asigurarea circulaiei Evidenierea etiologiei opririi cardiace: conrmarea asistolei, PEA adevrat vs pseudo-PEA, disfuncie sistolic sever de ventricul stng, disfuncie biventricular, edem pulmonar acut, oc cardiogen, embolie pulmonar, tamponada cardiac, leziuni valvulare severe sau prezena unor mase intracardiace; Adaptarea tratamentului hemodinamic/cardiac; Debrilare: conrmarea restabilirii ritmului cardiac (mecanica contraciei);
Pacing: evidenierea capturii mecanice, poziionarea sondei n cursul pacingului transvenos; Pericardiocenteza; Toracocenteza; Puncia venoas central. 2. Cum se efectueaz FEER? Avnd n vedere contextul n care aceast examinare se efectueaz, nu este necesar o acuratee cantitativ absolut ind deseori sucient o evaluare ochiometric a funciei cardiace (eye-balling). Seciunea subcostal este prima abordat n cursul FEER , urmat de seciunea apical 4 camere i ulterior cea care este prima seciune abordat n cursul examinrii ETT obinuite seciunea parasternal ax lung (Fig. 1A, B, C).
A. Seciune subcostal (SC).
B. Seciune apical 4 camere (A4C).
C. Seciune parasternal ax lung (PSAxL). Figura 1. Seciunile utilizate uzual n cursul FEER. Legenda: AS atriul stng, AD atriul drept; VS ventriculul stng; VD ventriculul drept; SIA sept interatrial; SIV sept interventricular; PLVS/PPVS peretele lateral/posterior al VS; VTA/VTS valva tricuspid anterioar/septal; VMA/VMP valva mitral anterioar/posterioar; VAo valva aortic; BM banda moderatoare.
Includerea examinrii ecocardiograce intite n cadrul algoritmului ECR/ ILCOR (2005) se poate face dup 5 cicluri de RCR. Aceast propunere este menit s umple golurile prezentului protocol i se fac eforturi de ctre diferite colective de a validat n practic, n cadrul re-evalurilor pentru protocolul ILCOR 2010 (Figura 2)7,9,14.
Figura 2. Includerea FEER n algoritmul RCR-C (modicat dup Breitkreutz et al7).
Este important s se identice momentele potrivite unei asemenea examinri care s aduc informaiile necesare fr s e afectat cursivitatea RCR (de exemplu n paralel cu estimarea PAS privete-ascult-simte a ventilaiei sau n paralel cu analiza ritmului cardiac) (Figura 3). Actualmente sunt admise ntreruperi de 10 secunde n cursul ALS pentru a efectua un examen ecocardiograc30,37. Acest interval scurt de timp este rezonabil, n condiiile n care durata medie de ntrerupere a compresiilor toracice necesar, de exemplu, pentru a monta un instrument adiional n cursul RCR (ex. Lifestick) este de 20 secunde1. Recent au fost efectuate studii FEER i n intervale de timp limitate la 5 secunde9,34 (Figura 4). De reinut faptul c, actualmente, ghidul ERC 2005 recomand efectuarea ecocardiograei doar n PEA sau n asistola datorate opririi cardiace post-cardiotomie32.
Breitkreutz i colab. propun urmtorii 10 pai pentru includerea unei examinri ecocardiograce intite n cursul resuscitrii cardio-respiratorii7: I. Iniiere dup efectuarea unei RCR de cea mai nalt calitate pregtirea ecocardiografului informarea echipei care efectueaz RCR-C c se pregtete asocierea FEER. 1. BLS + ALS conform ghidurilor ERC/ILCOR - 5 cicluri; 2. Pregtete i testeaz ecocardiograful; 3. Anun echipa de RCR: Sunt pregtit pentru eco; 4. Acomodeaz-te situaiei, i gata i ncepe! II. Efectuare obinerea seciunii ecocardiograce optime (des subcostal). 5. Anun echipa RCR s numere 10 secunde i s valorice acest interval de timp ncercnd palparea pulsului n timpul n care se efectueaz examenul ecocardiograc. 6. Comand: ntrerupei la sfritul acestui ciclu pentru eco. 7. Aeaz cu grij transductorul n regiunea subxifoidian n timpul compresiilor toracice. 8. Efectueaz o ecocardiograe subcostal ct mai repede posibil. Dac nu poi identica inima n 3 secunde oprete examinarea, se repet 5 cicluri de RCR apoi se ncearc efectuarea unei noi ecocardiograi subcostal sau A4C sau PSAxL. III. Reluarea RCR 9. Dup 9 secunde comand: Continuai resuscitarea. Controleaz efectuarea acesteia. IV. Interpretarea FEER i consecine practice 10. Comunic (dup reluarea compresiilor toracice) observaiile ecocardiograei identic consecinele acestor observaii i ce este de fcut n continuare (pericardiocentez, tromboliz etc). FEER se documenteaz n caz de asistolie/ bradicardie sub 20/min prin nregistrarea unor loop-uri video de peste 3 secunde. n cazul PEA se nregistreaz concomitent i un traseu electrocardiograc. Absena contractilitii cardiace se documenteaz utiliznd M-mod asociat la eco-2D n seciune subcostal, eventual asociat cu PW Doppler la nivelul valvei aortice: imobilitatea parietal, aspectul de traseu plat (M-mod) i absena uxului transaortic (PW Doppler) susin diagnosticul de cardiac standstill. 3. Ce evideniaz FEER? Aspectele ecocardiograce poteniale care pot observate rapid (examen sub 10 secunde!) n cursul RCR constau din (Figura 3):
Figura 3. Diagrama examinrii FEER (modicat dup Barnett G, 2005 i Hernandez C. i colab, 2008). Legenda: BLS suport vital de baz; FV brilaia ventricular; TV tahicardia ventricular; RCR resuscitare cardio-respiratorie; IOT intubare oro-traheal; FEER evaluarea ecocardiograc intit n resuscitare; VD ventricul drept; VS ventricul stng; AD atriu drept; VCI vena cav inferioar; PNX pneumotorax.
prezena micrilor parietale atest prezena activitii mecanice cardiace; absena micrilor parietale se ntlnete n asistol (cardiac standstill) precum i n PEA adevrat; funcionarea (sever/ moderat) limitat a pompei cardiace indic prezena unei insuciene miocardice; micare parietal + absena pulsului + ritm regulat indic diagnosticul de pseudo-PEA; absena micrii parietal + absena pulsului + ritm regulat indic diagnosticul de PEA adevrat; perei ventriculari hipercontractili + atriul drept i ventricul drept cu umplere incomplet + kissing al muchilor trabeculari (colaps ventricular)+ hipotensiune arterial + tahicardie indic prezena hipovolemiei; dilatarea cordului drept, semnul D impun suspiciunea de embolie pulmonar;
evidenierea unui revrsat pericardic sau a semnelor de tamponad cardiac indic diagnosticul de pericardit/ tamponad cardiac; lipsa unor modicri ecocardiograce evidente se ntlnesc n FEER fr rol diagnostic. n cadrul protocolului de examinare C.A.U.S.E. (acronimul de la Cardiac arrest ultra-sound exam) iniiat de ctre Hernandez i colab.14 examenul ecograc a fost intit pe principalele cauze corectabile ale opririi cardiace: hipovolemia sever, pnemotoraxul sub tensiune, tamponada cardiac i embolia pulmonar masiv (sau cu risc nalt, cum este numit acum de ctre ghidul ESC, 2008). La examenul ecocardiograc autorii adaug ecograa toracic pentru evidenierea principalelor modicri sugestive diagnosticului de pneumotorax (absena lung sliding i a cozii de comet, vezi mai jos). Nevoia de standardizare a ecocardiograei efectuate peri-resuscitare reprezint un aspect deosebit de important. Evoluia metodei trebuie s in cont de imperativele sugerate de acronimul K I S S S S Keep it safe, simple, similar, sensible, scientic (armate de ctre V. Callanan, www.tdgp.com.au) (Tabelul 3).
Tabelul 3. Modicrile ecocardiograce din principalele etiologii implicate n PEA
Ventricul stng Normal Hipovolemie sever Embolie pulmonar Tamponad cardiac normal colaps normal/colaps normal/colaps Ventricul drept normal colaps dilatat normal/colaps Vena cav inferioar normal colaps destins destins Lichid pericardic Nu Nu Nu Da
Fibrilaia ventricular cu unde mici interpretat drept asistol

n prezent se folosesc trei metode de a ne asigura de corectitudinea diagnosticului de asistol: vericarea plasrii corecte a electrozilor, nregistrarea unui traseu ECG sucient de lung pentru a identica absena oricrei activitii electrice precum i selectarea mai multor derivaii pentru a obtine informaii ct mai complete asupra activitii electrice cardiace. Barnett a observat faptul c FV ocult prezentat drept asistol nu a fost identicat la mai mult de 9% dintre pacienii cu oprire cardiac3. Totui, n condiiile n care Serviciul de Ambulan din Londra11 a raportat n perioada 2002-2004 un numr de 6995 apeluri de oprire cardiac avnd n 50% dintre cazuri drept ritm de prezentare asistola, s-a interpretat c n aceasta perioad mai mult de 315 dintre opririle cardiace ar putut de fapt FV oculte i c ecocardiograa transtoracic ar putea ajuta la o departajare corect n asemenea situaii, evideniind miocardul brilant.
Oprirea cardiac
Blaivas i Fox au investigat acest aspect ntr-un studiu prospectiv observaional pe o perioad de 20 luni ntr-un department de urgen din New York4. Autorii au efectuat ETT la 169 pacieni aai n stop cardiac. 136 dintre pacieni nu au prezentat activitate mecanic cardiac la evaluarea ecocardiograc i nici unul dintre aceti pacieni nu a supravieuit. n concluzie, pacienii non-traumatici cu oprire cardiac evideniat ecocardiograc nu vor supravieui indiferent de activitatea electric de pe electrocardiogram4. Autorii au citat o valoare predictiv pozitiv de 100% pentru evoluia ctre deces n absena contraciilor miocardice. Salen i colab. au observat faptul c toi pacienii cu RCR pentru PEA cu micare parietal evideniat ecocardiograc (pseudo-PEA) s-au rentors la circulaia spontan38. Studiile realizate de Blaivas i Salen au artat faptul c absena contractilitii miocardice (asistol adevrat - cardiac standstill) examinate prin ETT este asociat cu decesul. Asistola adevrat este identicat prin absena complet a micrilor cardiace (inclusiv a valvelor, atriilor sau a ventriculelor) i este asociat cu un contrast spontan intraventricular important cu un aspect gel-like (ecocontrast coalescent) (Figura 5)14. n aceasta situaie, coordonatorul echipei de resuscitare trebuie s ia n consideraie decizia de ntrerupere a resuscitrii. Totui, se consider c aceast decizie trebuie luat n funcie de ecare situaie clinic n parte, ind inuenat de numeroi factori medicali, sociali i subiectivi i este unic pentru ecare scenariu i ecare pacient n parte42. Sunt necesare studii ulterioare privind acest aspect, dar absena contraciilor miocardice la examinarea ETT poate utilizat drept un punct de reper n decizia de ntrerupere a resuscitrii.
Activitatea electric fr puls (PEA)

O parte important a adordrii terapeutice n cazul PEA (impropriu denumit n trecut disociaie electro-mecanic - DEM) este reprezentat de identicarea cauzelor reversibile de stop cardiac cei 4 H i cei 4 T, multe dintre acestea ind identicabile i clinic. Dou dintre aceste cauze de PEA , (tamponada cardiac i trombembolismul pulmonar) sunt dicil de diagnosticat n contextul opririi cardiace, dar odat identicate beneciaz de intervenii terapeutice salvatoare. PEA a fost descris ca o depolarizare electric organizat a cordului fr contracia sincron a brelor miocardice, aadar fr obinerea unui debit cardiac. n cadrul unui studiu realizat de Bocka JJ i colab. majoritatea pacienilor cu DEM au prezentat micarea peretelui miocardic precum i micare valvular5. De aceea, denumirea de DEM este inadecvat5,10.
Figura 4. FEER n Departamentul de Figura 5. Eco-2D A4C. Asistol adevrat. Urgen: compresii toracice, ventilaie Dilatarea VS cu aspect gel-like n interior. pe balon a pacientului intubat oro-traheal i interpunerea FEER n cursul unor scurte ntreruperi ale RCR.
PEA se poate prezenta sub dou forme: prima situaie, n care exist o activitate mecanic a cordului, dar cu un debit cardiac insucient pentru a permite palparea pulsului (pseudo-PEA) i a doua situaie reprezentat de prezena activitii electrice pe monitor, dar fr evidenierea unei activiti mecanice cardiace (PEA adevrat), situaie similar asistolei.
Tamponada cardiac
Diagnosticul clinic n urgen a prezenei tamponadei cardiace se bazeaz pe evidenierea distensiei venelor jugulare i pe absena pulsului periferic la compresia toracic, manifestri care pot surveni ns i n cazul pneumotoraxului sub tensiune. Mandavia i colab. au raportat o bun sensibilitate (96%) i specicitate (98%) a medicilor urgentiti n identicarea lichidului pericardic cu ajutorul ETT. Autorii au demonstrat faptul c medicii urgentiti, cu pregtire minim, sunt capabili de a identica cu o bun acuratee (97,5%) prezena lichidului pericardic24. Este important identicarea prezenei lichidului pericardic: absena acestuia exclude diagnosticul de tamponad cardiac cu excepia cazurilor de pericardit lichidian localizat (survenit postoperator, are un impact hemodinamic local). Acest aspect se observ foarte bine utiliznd seciuni subcostale sau parasternale. Evaluarea semnicaiei hemodinamice a revrsatului pericardic se face identicnd: swinging heart - micare de balans a inimii eliberat de constriciile structurilor din jur i ancorat prin vasele mari (n cazul revrsatelor pericardice mari).
colaps sistolic al AD (creterea presiunii intrapericardice peste presiunea AD) (Figura 6).
Figura 6. Eco 2D (A4C) - tamponad cardiac: colaps sistolic al AD.
Figura 7. Eco 2D (A4C) - tamponad cardiac: colaps diastolic al VD (sgeata de sus).
colaps diastolic al VD (presiunea intrapericardic este mai mare dect presiunea diastolic din VD). Acesta element diagnostic lipsete ns n cazul unei hipertensiuni pulmonare severe, a prezenei unei hipertroi ventriculare drepte sau n cazul revrsatelor localizate (Figura 7). modicri respiratorii ale volumelor VS i VD (n inspir crete VD i scade VS, n expir scade VD i crete VS). dilatarea venei cave inferioare (plethora): reducerea sub 50% a diametrului VCI n inspir (Figura 8). Dilatarea VCI n contextul opririi cardiace poate n relaie cu o insucien de pomp, cu prezena unei tamponade cardiace sau cu o embolie pulmonar. Rata de apariie a efuziunii pericardice n stopul cardiac i n ngrijirea postresuscitare pare a considerabil. n plgi sau traumatisme penetrante precum i n ruptura cardiac din infarctul miocardic acut48 ultrasonograa este o metod valoroas pentru evaluarea unei posibile tamponade cardiace. n cazul n care nu este identicat ecocardiograc prezena lichidului pericardic, acesta nu a fost prezent nici la examenul necroptic, ceea ce sugereaz o valoare predictiv negativ bun a ETT care se constituie astfel ntr-o bun metod de excludere a acestui diagnostic (rule out)25. Pericardiocenteza constituie metoda terapeutic de elecie iar ETT poate facilita identicarea precoce i drenajul efuziunii pericardice. FEER poate identica prezena efuziunii pericardice fr a prelungi intervalul fr ux din cursul resuscitrii. Atenie ns n cazul pacienilor cu insucien renal care pot prezenta revrsate pericardice cronice i la care deseori nu tamponada ci hiperkaliemia este cauza opririi cardiace, precum i n cazul pacienilor cu traumatism toracic
la care cantiti mici de lichid pericardic determin o comportare hemodinamic tip tamponad cardiac14.
Tabelul 4. Cantitatea de lichid pericardic evideniat ecocardiograc
Cantitate de lichid pericardic Mic Moderat Mare Distana de separare dintre foiele pericardice < 5 mm 5-20 mm 20 mm Volum de lichid estimat 50-100 ml 100-500 ml > 500 ml
Hipovolemia
Figura 8. Eco 2D (SC) - dilatarea VCI fr colaps inspirator.
Figura 9. Eco 2D (SC) hipovolemie (VCI < 5 mm).
Prezena unei hipovolemii importante (survenit deseori n context de traumatism toracic/abdominal, hemoragii gastro-intestinale, ruptur de anevrism aortic)10 este sugerat de colapsul biventricular i de prezena unei vene cave inferioare (VCI) de dimensiuni reduse (sub 5 mm diametru n seciune subcostal, fa de 15-25 mm valoarea normal - sensibilitate 88% i specicitate 81%)18 (Figura 9). Hendrickson i colab. au descris un caz de hipovolemie semnicativ determinat de ruptura unui anevrism de aort abdominal exprimat clinic sub forma unei PEA. Examenul ecocardiograc n contextul RCR a evideniat att prezena hipovolemiei ct i etiologia acesteia13. Studiul lui Lyon i colab. pe un lot de donatori de snge a evideniat faptul c pierderile sanguine (chiar n cantiti reduse) pot identicate prin determinarea variaiilor diametrul VCI22.
Embolia pulmonar
Embolia pulmonar (EP) reprezint o cauz frecvent a stopul cardiac manifestat prin PEA (cauz direct a 5% dintre opririle cardiace, ritmul iniial ind
PEA n 63% din cazuri i ASY n 32%)20. TTE reprezint o modalitate util de identicare a consecinelor indirecte ale emboliei pulmonare masive (denumit acum, conform ghidului ESC, 2008 cu risc nalt), cea mai comun ind dilatarea ventriculului drept (Figura 10), dar i creterea raportului VD/VS peste 0.6 sensibilitate 85%, specicitate 80% - i prezena regurgitrii tricuspidiene sensibilitate 50-93%, specicitate 90% (Figura 9). Rar (4%) se evideniaz trombul arterial (Figura 11).
Figura 10. Eco 2D (SC) - dilatarea cavitilor cardiace drepte n cazul emboliei pulmonare.
Figura 11. Eco 2D (SC) tromb n atriul drept la un pacient cu embolie pulmonar masiv (tromb in tranzit).
Pentru apariia dilatrii ventriculului drept este necesar obstrucia a 30% dintre arterele pulmonare, studiul MAPPET16 demonstrnd faptul c 70% dintre pacienii cu diagnostic radiologic sau clinic de embolie pulmonar masiv au prezentat i suprasolicitarea inimii drepte. Kasper i colab.17 au observat prin ETT dilatarea VD la 75-92% dintre pacienii cu diagnostic radiologic, scintigrac sau necroptic de embolie pulmonar. Sensibilitatea ETT era cuprins ntre 60-90%. Specicitatea dilatrii VD pentru acest diagnostic este mai mare n prezena unei suspiciuni clinice14. Uneori sunt evideniai i emboli n tranzit (Figura 11) care pot de dou tipuri: tipul A - embol lung, subire, extrem de mobil, des n AD, cu originea n venele membrelor inferioare i tipul B - tromb mai mic, rotund sau ovalar, mai puin mobil, prezent mai des n VD. Diagnosticul de embolie pulmonar rmne un diagnostic dicil, chiar n absena stopului cardiac3. Studiile efectuate n ultimele decenii nu au artat o mbuntire semnicativ a acestuia, n poda utilizrii unor resurse tehnologice din ce n ce mai avansate, n plus, aceste studii nu au inclus pacieni n stop cardiac. ETT efectuat n contextul stopului cardiac poate identica dilatarea VD, a AD, colapsul VS, distensia VCI ajutnd la stabilirea rapid a diagnosticului, ceea ce face posibil administrarea unui tratament adecvat i ameliorarea supravieuirii.
Prezena dilatrii VD are valoare predictiv pozitiv pentru suspiciunea clinic de embolie pulmonar, iar pe baza ecocardiograei clinicianul poate indica tratamentul trombolitic23. Utilizarea trombolizei n resuscitare, n condiiile suspicionrii prezenei unei tromboze coronariene sau a unei embolii pulmonare, a fost studiat recent n cadrul trialului TROICA, cu rezultate nesatisfctoare6. Asocierea FEER ar o opiune n a ameliora acest demers.
Pneumotoraxul sub tensiune

Examinarea prin ecograe toracic pentru detectarea prezenei pneumotoraxului se va efectua plasnd trasductorul liniar (5.0-10.0 MHz) la nivelul spaiilor intercostale III i IV antero-median i la nivelul spaiilor intercostale III-V pe linia axilar anterioar14,31. Se poate utiliza i transductorul cu frecven joas (3-5 MHz) din examinarea FAST cu preul reducerii calitii imaginilor. Elementele caracteristice sunt urmtoarele: - semnul stratosferei (nu mic nimic): absena lung sliding adic a glisrii/alunecrii pleurei viscerale pe cea parietal precum i a aspectului tip coad de comet - comet tails21; - absena aspectului normal de rm de mare (seashore) al pulmonului normal (linia pleural separ texturi diferite deasupra i dedesubtul ei) cu apariia semnului codului de bare (barecode - aceeai textur deasupra i dedesubtul liniei pleurale)31. - evidenierea (uneori) a punctului pulmonar (lung point), adic a locului unde cele dou pleure se despart (are o specicitate de 100% pentru diagnosticul de pneumotorax).
A.
B.
Figura 12. Ecograe toracic - aspectul normal (A) i aspectul ntalnit n pneumotorax (modicat dup Hernandez et al14).
Knudtson i colab. utiliznd ETT au stabilit diagnosticul de pneumotorax n context de traumatism toracic cu o sensibilitate de 92,3%, o specicitate de 99,6%, o valoare predictiv pozitiv de 92,3% i o acuratee de 99,3%19. Un curs de pregatire n ecocardiograa intit (cu durata medie de 8 ore)7 ar mbunti n mod semnicativ pregtirea rezidentilor din cadrul specialitilor aate n conexiune cu segmentul de urgen al medicinei. n departamentul de urgen a unui spital academic din Iai am iniiat recent un studiu pilot referitor la Evaluarea ecocardiograc intit n resuscitare - FEER9,34 cu scopul de a identica cea mai bun metodologie de efectuare a examinrilor ETT n cazul pacientului critic i de a evalua utilitatea acestei abordri (dac acest interval de timp din cursa resuscitrii alocat FEER se traduce ntr-un plus de supravieuiri). Studiul este prospectiv (se va desfsura n perioada 2008-2010), este consecutiv i va include pacienii adui cu diagnosticul de stop cardio-respirator stabilit n prespital, cu RCR n curs pe ambulan sau cu stop cardiac survenit n Departamentul de Urgen al spitalului. Aplicarea n activitatea curent a principiilor FEER trebuie s se bazeze pe leciile din trecut: amplicarea gradului de organizare a procesului de RCR-C poate spori ansa de supravieuire a acestor pacieni critici.
Bibliograe
1. Arntz HR, Agrawal R, Richter H, Schmidt S, Rescheleit T, Menges M, Burbach H, Schroder J, Schultheiss HP. Phased chest and abdominal compression-decompression versus conventional cardiopulmonary resuscitation in out-of-hospital cardiac arrest. Circulation. 2001; 104: 768772. Badea R, Dudea SM, uteu T, Golea A, Levy Ph D (sub coordonarea). Ecograe n urgene medico-chirurgicale. I. FAST II. Ecograe de urgen. Ed. Alpha MDN, Buzu 2006. Barnett G. The focused use of transthoracic echocardiography in cardiac arrest. 2005. www.emergencymed.org.uk/asp/resourceview.asp?ID=76 Blaivas M, Fox JC. Outcome in cardiac arrest patients found to have cardiac standstill on the bedside Emergency Department echocardiogram. Academic Emergency Medicine 2001; 8(6): 616-21. Bocka JJ, Overton DT, Hauser A. Electromechanical dissociation in human beings: an echocardiographic evaluation. Ann Emerg Med. 1988; 17(5): 450-2. Bottinger BW, Arntz HR, Chamberlain DA, Bluhmki E, Belmans A, Danays T, Carli PA, Adgey JA, Bode Ch, Wenzel V. Thrombolysis during resuscitation for out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med 2008; 359: 2651-2662. Breitkreutz R, Walcher F, Seeger FH. Focused echocardiographic evaluation in resuscitation management: concept of an advanced life support conformed algorithm. Crit Care Med 2007; 35 (suppl.): S150-161. Byhahn C, Mller E, Walcher F, Steiger H, Seeger F, Breitkreutz R. Prehospital echocardiography in pulseless electrical activity victims using portable, handheld ultrasound. Critical Care 2007, 11(Suppl 2):P279doi:10.1186/cc5439.
2.
3. 4.
5. 6.
7.
8.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 399 9. Cimpoeu D, Petri A, Tiron A, Petri O, Creu A-M, Cazacu D. Echocardiography during cardiopulmonary resuscitation (CPR) in the Emergency Department (abstract). Resuscitation 2008; 77: S14. Desbiens NA. Simplifying the diagnosis and management of pulseless electrical activity in adults: a qualitative review. Crit Care Med 2008; 36: 391-396. Donohoe R, Clarke D. Cardiac arrest annual summary report 2003-2004, Clinical Audit & Research unit, London Ambulance Service HNS Trust. Gazmuri RJ, Nadkarni VM, Nolan JP, Arntz HR et al. Scientic Knowledge Gaps and Clinical Research Priorities for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Identied During the 2005 International Consensus Conference on E and CPR Science With Treatment Recommendations. A Consensus Statement From the International Liaison Committee on Resuscitation (American Heart Association, Australian Resuscitation Council, European Resuscitation Council, Heart and Stroke Foundation of Canada, InterAmerican Heart Foundation, Resuscitation Council of Southern Africa, and the New Zealand Resuscitation Council); the American Heart Association Emergency Cardiovascular Care Committee; the Stroke Council; and the Cardiovascular Nursing Council. Circulation 2007; 116: 2501-2512. Hendrickson RG, Dean AJ, Costantino TG. A novel use of ultrasound in pulseless electrical activity: the diagnosis of an acute abdominal aortic aneurysm rupture. J Emerg Med 2001; 21: 141-4. Hernandez C, Shuler K, Hannan H, Sonyika C, Likourezos A, Marshall J. C.A.U.S.E: cardiac arrest ultra-sound exam a better approach to managing patients in primary non-arrhythmogenic cardiac arrest. Resuscitation 2008; 76: 198-206. International Liaison Committee on Resuscitation: 2005 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science with Treatment Recommendations: Parts 1-8. Resuscitation 2005; 67: 181-314. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A et al. Management strategies and determinants of outcome in Major Pulmonary Embolism: results of a multicentered registry. JACC 1997; 30(5): 1165-71. Kasper W, Geibel A, Tiede N et al. Distinguishing between acute and subacute massive pulmonary embolism by conventional and Doppler echocardiography. British Heart Journal 1993;70: 352-356. Kircher B, Himelman R, Schiller N. Noninvasive estimation of right atrial pressure from the inspiratory collapse of the IVC. Am J Cardiol 1990; 66: 493-6. Knudtson JL, Dort JM, Helmer SD, Smith RS. Surgeon-preformed ultrasound for pneumothorax in the trauma suite. J Trauma 2004; 56: 527-30. Kurkciyan I, Meron G, Sterz F et al. Pulmonary embolism as a cause of cardiac arrest. Archives of Internal Medicine 2000; 160: 1529-1535. Lichtenstein DA, Menu Y. A bedside ultrasound sigh rulling out pneumothorax in the critically ill: lung sliding. Chest 1995; 108: 1345-1348. Lyon M, Blaivas M, Brannam L. Sonographic measurement of the inferior vena cava as a marker of blood loss. Am J Emerg Med 2005; 23: 45-50. MacCarthy P, Worrall A, McCarthy G. The use of transthoracic echocardiography to guide thrombolytic therapy during cardiac arrest due to massive pulmonary embolus, Emergency Medicine Journal 2002; 19(2): 178-9. Mandavia D, Hoffner R, Mahaney K, Henderson S. Bedside echocardiography by emergency physicians. Annals of Emergency Medicine 2001; 38: 377-382.
10. 11. 12.
13.
14.
15.
16.
17.
18. 19. 20. 21. 22. 23.
24.
400 / Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 25. Mayron R, Gaudio FE, Plummer D et al. Echocardiography performed by emergency physicians: impact on diagnosis and therapy. Annals of Emergency Medicine 1988;17(2): 150-154. 26. Mondillo S, Giannotti G, Innelli P, Ballo PC, Galderisi M. Hand-held echocardiography: its use and usefulness. International Journal of Cardiology 2006; 111: 1-5. 27. Moore CL, Molina AA, Lin H. Ultrasonography in community emergency departments in the United States: access to ultrasonography performed by consultants and status of emergency physician-performed ultrasonography. Ann Emerg Med 2006; 47: 147-53. 28. Nadkarni VM, Larkin GL, Peberdy MA, Carey SM, Kaye W, Mancini ME, Nichol G, Lane-Truitt T, Potts J, Ornato JP, Berg RA. First documented rhythm and clinical outcome from in-hospital cardiac arrest among children and adults. JAMA 2006; 295: 50-57. 29. Neri L, Storti E, Lichtenstein D. Toward an ultrasound curriculum for critical care medicine. Crit Care Med 2007; 35 (Suppl.): S290-S304. 30. Niendorff DF, Rassias AJ, Palac R, Beach ML, Costa S, Greenberg M. Rapid cardiac ultrasound of inpatients suffering PEA arrest performed by nonexpert sonographers. Resuscitation 2005; 67(1): 81-7. 31. Noble VE, Nelson B, Sutingco AN. Manual of emergency and critical care ultrasound. Cambridge University Press, New York 2007. 32. Nolan JP, Baskett PJF, eds. European Resuscitation Council guidelines for resuscitation 2005. Resuscitation 2005; 67(suppl): S1-S190. 33. Parish DC, Dinesh Chandra KM, Dane FC. Success changes the problem: why ventricular brillation is declining, why pulseless electrical activity is emerging and what to do about it. Resuscitation 2003; 58: 31-5. 34. Petri A, Cimpoeu DC, Tiron A, Creu AM, Petri OR, Cazacu D. The point-of-care echocardiography in cardiopulmonary resuscitation: a quick eyeballing in the thoracic black box (abstract). Acute Cardiac Care 2008; 10 (suppl 3): 120-121. 35. Price S, Via G, Sloth E, Guarracino F, Breitkreutz R, Catena E, Talmor D and World Interactive Network Focused on Critical Utrasound ECHO-ICU Group. Cardiovascular Ultrasound 2008; 6: 49 (doi:10.1186/1476-7120-6-49). 36. Rosamond W, Flegal K, Furie K, et al. Heart disease and stroke statistics2008 update: report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee (published online ahead of print December 17, 2007). Circulation. 2008; 117(4): e25-e146. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA. 107. 187998. 37. Salen P, Melniker L, Chooljian C, Rose JS, Alteveer J, Reed J. Does the presence or absence of sonographically identied cardiac activity predict resuscitation outcomes of cardiac arrest patients? Am J Emerg Med 2005; 23: 459-462. 38. Salen P, OConnor R, Siezenski P et al. Can cardiac sonography and capnography be used independently and in combination to predict resuscitation outcomes? Academic Emergency Medicine 2001; 8(6): 610-615. 39. Salustri A, Trambaiolo P. Point-of-care echocardiography: small, smart and quick. Eur Heart J 2002; 23: 1484-1487. 40. Senior R, Chambers J. Portable echocardiography: a review. Br J Cardiol 2006; 13: 185-190. 41. Seppelt IM. All intensivists need echocardiography skills in the 21st century. Crit Care Resusc 2007; 9: 286-288. 42. Shoenberger JM, Massopust K, Henderson SO. The use of bedside ultrasound in cardiac arrest. The California Journal of Emergency Medicine 2007; VIII: 47-50.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 401 43. Sloth E. Echocardiography in the ICU. Intensive Care Med 2006; 32: 1283 (doi: 10.1007/s00134-006-0242-2). 44. Stewart WJ, Douglas PS, Sagar K, Seward JB, Armstrong WF, Zoghbi W, Kronzon I, Mays JM, Pearlman AS, Schnittger I, St. Vrain JA, Kerber RE. Echocardiography in Emergency Medicine: a policy statement by the American Society of Echocardiography and the American College of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 1999; 12: 8284. 45. Virkkunen I, Paasio L, Ryynanen, Vuori A, Sajantila A, Yli-Hankala A, Silfvast T. Pulseless electrical activity and unsuccessful out-of-hospital resuscitation: what is the cause of death? Resuscitation 2008; 77: 207-210. 46. Virkkunen I. Out-of-hospital cardiac arrest. Studies on aetiology, treatment and outcome. Academic Dissertation, University of Tampere, Finland 2008. 47. Wright J, Jarman R, Connolly J, Dissmann P. Echocardiography in the emergency department. Emerg Med J 2009; 26: 82-86. 48. Yang CT, Liu SC, Huang SC, Chang WT, Hwang JJ, Chen WJ. Successful resuscitation for cardiac rupture with timely diagnosis aided by hand-carried echocardiography - a case report. Acta Cardiol Sin 2005; 21: 58-61.
HIPERGLICEMIA N SINDROMUL CORONARIAN ACUT: IMPLICAII, PROGNOSTIC I TRATAMENT

* Spitalul Judeean de Urgen Baia Mare, Facultatea de Medicin Arad ** Clinica I Medical Cardiologic C. I. Negoi, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai *** Spitalul Clinic de Urgen Floreasca, Bucureti
Clin Pop*, Lavinia Pop*, Antoniu Petri**, Gabriel Tatu Chioiu***
Introducere Prevalena i riscul indus de hiperglicemia acut n SCA Efectele cardiovasculare ale hiperglicemiei acute la pacienii cu SCA Rolul i beneciul tratamentului intensiv al hiperglicemiei n SCA Recomandrile ghidurilor actuale Concluzii
Introducere
Un brbat n vrst de 54 ani, hipertensiv i obez, fr antecedente diabetice se prezint la camera de gard cu sindrom coronarian acut cu supradenivelare de segment ST (STEMI) n teritoriul anterior. Examenul zic i radiologic evideniaz elemente de insucien ventricular stng iar glicemia la internare este notat de 245mg/ dl. Coronarograa realizat de urgen evideniaz ocluzia arterei descendente anterioare iar procedura de angioplastie urmat de implantarea unui stent restabilete un ux TIMI-3. Fracia de ejecie (FE) angiograc este de 38% iar cinetica segmentar este grav afectat cu hipokinezie anterioar ntins. Creterea enzimatic de faz acut nu depete 650 UI/L pentru creatinkinaz (CPK) iar glicemia a doua zi este de 185 mg/dl. Pacientul se externeaz cu o glicemie de 146 mg/dl iar o ecograe de control, realizat 8 saptmni mai trziu, evideniaz o FE cuanticat pe volume la 35%, fr ameliorarea cineticii segmentare. Scenariul clinic prezentat este frecvent ntlnit i evideniaz modul cum hiperglicemia acut, prin favorizarea unei perfuzii coronariene subnormale (n condiiile unei dezobstrucii realizate cu succes) i a unei recuperri miocardice incomplete (chiar dac creterea enzimatic a fost redus), poate inuena evoluia i prognosticul pacienilor cu STEMI. Hiperglicemia acut sau de stress reprezint creterea nivelului glicemiei ca rezultat al activrii mecanismelor neurohormonale la organismele expuse la stress. Primele date despre hiperglicemia prezent la pacieni cu stri critice au fost prezentate n 1855 de ziologul francez Claude Bernard, iar de atunci numeroase
studii au demonstrat c n 5-30% din aceste cazuri este ntlnit i hiperglicemia de stress1-3. Aceasta este asociat cu un prognostic nefavorabil mai ales la pacienii care nu prezentau diabet zaharat (DZ) n antecedente4. Hazardul indus de hiperglicemia acut n ce privete evoluia i prognosticul sindroamelor coronariene acute (SCA) este explicat n parte prin prevalena crescut la aceti pacieni a sindromului de rezisten la insulin i impune pentru o mai bun practic medical cunoaterea rspunsului la o serie de ntrebri: 1. Care este prevalena i riscul indus de hiperglicemia acut n SCA? 2. Este hiperglicemia un mediator direct al evenimentelor adverse n SCA sau este doar un marker de risc crescut prin afectare vascular extins? 3. Este benec controlul rapid al hiperglicemiei: reduce acesta pe termen scurt sau lung peste un 1an, mortalitatea i morbiditatea dup SCA?
Prevalena i riscul indus de hiperglicemia acut n SCA

O prevalen anormal a glicozuriei la pacieni cu STEMI a fost raportat nc din 1931, dar abia n 1975 s-a observat c o glicemie anormal crescut imediat dup un infarct miocardic acut (IMA), reprezint un factor care poate agrava prognosticul5,6. n anii care au urmat numeroase studii au demonstrat i conrmat asocierea dintre hiperglicemie i creterea mortalitii n SCA7-10.
Inuena hiperglicemiei la pacienii nediabetici

n anul 2000 este publicat o prim metaanaliz realizat de Capes si col.4 pe un lot de 15 studii i trialuri clinice, nsumnd 1856 pacieni fr DZ, spitalizai pentru IMA. Rezultatele evideniaz un risc relativ (RR) de deces de 3.9 ori mai crescut pentru cei cu o glicemie >110 mg/dl (95% interval de conden [CI]: 2.5-5.4) iar pentru cei cu o glicemie > 144 mg/dl, creterea semnicativ a apariiei fenomenelor de oc cardiogen i insucien cardiac (IC). n mod similar, ntr-o alt analiz realizat pe 2127 pacieni cu SCA, Foo i col.11 evideniaz o relaie linear ntre nivelul crescut al glicemiei la internare i ratele nalte de deces i evoluie cu insucien cardiac (IC). Au urmat studiile realizate de Wahab12, Stranders13 i Meier14, care au demonstrat n mod succesiv prezena unor zone de necroz mai ntinse i a unei mortaliti cu 4% mai mare pentru ecare palier de cretere a glicemiei cu 18 mg/dl, la pacienii cu IMA i hiperglicemie la internare, indiferent de prezena sau absena DZ n antecedente. Ainla i col.15 prezint n 2005 un studiu realizat pe 779 pacieni internai cu IMA, la care au observat o mortalitate de 4 ori mai mare n subgrupul cu glicemie 200 mg/
dl, 47% vs 14%, comparativ cu pacienii normoglicemici. Studiul multicentric JACSS [The Japan Acute Coronary Syndrome Study16] a inclus pacieni cu IMA care au beneciat de angioplastie n faz acut iar riscul de deces la pacienii cu glicemie 200 mg/dl a fost i n acest caz semnicativ mai crescut comparativ cu pacienii normoglicemici [odds ratio - OR = 2.29 (1.10-5.49)]. The Cooperative Cardiovascular Project (CCP) este cel mai larg studiu restrospectiv care a analizat evoluia a 141680 pacieni cu IMA i a evideniat n funcie de nivelul glicemiei la internare (valori cuprinse ntre 110 mg/dl i 240 mg/dl), creterea semnicativ a mortalitii cardiovasculare de la 13% pn la 77% la 30 de zile i de la 7% pn la 46% la 1 an17. Creterea riscului de deces s-a meninut i dup ajustarea n funcie de comorbiditi: antecedente de IMA sau IC, clasa Killip, peak CPK i valoarea FE. Este important de menionat faptul c evoluia riscului de deces nu a fost inuenat de preeexistena DZ, cu evidenierea la acelai nivel de hiperglicemie a unor cifre de mortalitate mai mari pentru cei fr DZ. Astfel riscul de deces pentru cei care nu prezentau DZ a crescut linear de la glicemii 110 mg/dl, iar pentru cei cu DZ de la glicemii 180 mg/dl. Riscul de deces dar i a evoluia spre IC s-au dovedit ns asemntoare de la valori ale glicemiei 200 mg/dl, indiferent de statusul diabetic18.
Inuena hiperglicemiei la pacienii diabetici

Prevalena DZ la pacienii spitalizai cu SCA este de 20-25%, dar hiperglicemia acut este mult mai frecvent ind prezent la peste 50% dintre acetia, chiar i n absena antecedentelor diabetice12. Prevalena DZ tip 2 sau a unei tolerane reduse la glucoz se apropie ns de 65% dac se realizeaz sistematic un test de ncrcare cu glucoz la pacieni care dezvolt IMA19. La aceti pacieni att glicemia la internare ct i nivelul hemoglobinei glicozilate HbA1c au fost validai ca predictori independenti de mortalitate intraspitaliceasc dar i a celei pe termen lung4,20. Ishihara i colab.21 au urmrit 1253 pacieni cu IMA i DZ care au beneciat de o procedur de angioplastie de urgen i au evideniat o cretere semnicativ a mortalitii, 10% vs 5%, precum i a complicaiilor procedurale la valori ale glicemiei 200 mg/dl. Cao i col.22 descriu n mod similar creterea semnicativ a mortalitii intraspitaliceti n funcie de valorile glicemiei de la internare. Astfel comparativ cu glicemia de 160 mg/dl care a fost valoarea de referin a studiului, riscul de deces este de 5 ori mai crescut la pacienii cu glicemie 300 mg/dl i de 2,6 ori mai mare la cei cu glicemie 218 mg/dl. Metaanaliza lui Capes i col.4 care a inclus i o serie de studii realizate la pacienii diabetici a evideniat o mortalitate de 1.7 ori mai mare la cei la care glicemia a fost 200 mg/dl n faz acut [ OR=1.70 (1.20-2.40)].
n cele mai multe dintre studiile menionate, s-a utilizat glicemia msurat la internare dar exist cteva studii n care s-a studiat valoarea glicemiei recoltate pe nemncate a doua zi i care apare ca un factor predictiv mai bun al mortalitii intraspitaliceti23-25. Acestea s-au bazat pe determinri unice ale nivelului glicemic iar n dou dintre ele s-a analizat i creterea combinat a valorilor glicemice care se nsoete de un risc de deces de 3 ori mai mare24,25. Vivas si col.26 compar, ntr-un studiu mai recent, valorile prognostice ale glicemiei de la internare cu cele ale glicemiei pe nemncate, la 547 pacieni internai cu SCA. Acetia au fost straticai pentru ecare din cele 2 variabile pe urmtoarele intervale: glicemie < 126 mg/dl, cuprins ntre 126-200 mg/dl i glicemie > 200 mg/dl. Nu a fost observat nici o diferen n ce privete caracteristicile sau tratamentul aplicat pacienilor ntre cele 2 grupuri dar doar valorile glicemiei pe nemncate s-au dovedit a factori independeni de prognostic a reinfarctizrii i a mortalitii cardiovasculare: glicemii ntre 126-200 mg/dl, OR= 5.26 (95% CI, 1.09-25.4) iar la glicemii > 200 mg/dl, OR=6.6 (95% CI, 2.05-21.6). Acest studiu a fost realizat pe o populaie spaniol i este comparabil ca metodologie cu cel realizat de Suleiman i col.23 n Israel, care a demonstrat n mod similar c glicemia pe nemncate este cel mai bun predictor al reinfarctizrii i mortalitii intraspitaliceti. Nici unul dintre studiile desfurate pn acum nu rezolv ns aceast controvers dup cum nici unul nu a investigat importana msurtorilor glicemice multiple la pacienii cu SCA la care glicemia se menine ridicat pe toat durata spitalizrii. Studiul DIGAMI [Diabetus Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction27], a inclus pacieni cu IMA i glicemie la internare 200 mg/ dl care au fost insulinotratai intensiv n primele 24 de ore sau au beneciat de un management terapeutic standard. Mortalitatea la 30 de zile, 1 i 3.4 ani de urmrire a fost mai mare n grupul tratat standard, 26% vs 19%, care a avut i o glicemie semnicativ mai crescut n primele 24 de ore de la internare, 210 mg/ dl vs 173 md/dl. Svenson si col.25, precum i trialurile, CREATE ECLA (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment28) i HI-5 (Hyperglicemia Intensive Insuline Study in Infarction29), au evideniat deasemenea la grupurile de pacieni la care glicemia a fost cea mai nalt, o mortalitate mai crescut pe termen lung, cuprins ntre 14% i 22.8%. Trialurile i studiile desfurate pn acum sugereaz un impact diferit al hiperglicemiei acute la pacienii cu SCA, n funcie de prezena sau nu a antecedentelor de DZ. Exist un mnunchi de evidene solide care evideniaz faptul c o glicemie crescut este un factor prognostic negativ mai sever la pacienii fr DZ i dei mecanismul ziopatologic nu este perfect cunoscut exist anumite explicaii plauzibile4,12-14,17,26. Astfel unii dintre pacienii cu glicemii foarte crescute
i fr DZ cunoscut puteau avea n fapt un status diabetic neidenticat i netratat corespunztor nainte de internare, constituiind un grup cu risc foarte crescut. Este de asemenea posibil ca o severitate mai mare a bolii sau un nivel de stress mai crescut s e necesare pentru a produce un acelai nivel de hiperglicemie la pacienii fr DZ, dar exist i tendina de a trata intensiv mai ales pacienii cu hiperglicemie i DZ cunoscut.
Deniia hiperglicemiei la internare

n timp ce valoarea prognostic negativ a hiperglicemiei acute a fost stabilit fr drept de apel, mai persist o serie de controverse i neclariti legate de deniia nivelului de la care glicemia crescut reprezint un factor de prognostic defavorabil. Aceast valoare prag a hiperglicemiei difer n funcie de studiul citat i mai mult exist controverse i n ceea ce privete modul de msurare i cuanticare a glicemiei la internare ct i pe durata spitalizarii: este de reinut valoarea glicemiei plasmatice la admiterea n spital, cea a glicemiei pe nemncate realizate a doua zi, nivelurile glicemice obinute la un test de ncrcare oral sau mai bine nivelurile de HbA1c? O ncercare de claricare a acestor controverse a fost adus recent de Deedwania i col.30, n cea mai recent sintez privind hiperglicemia n SCA, publicat sub egida AHA (American Heart Association, 2008). Astfel att pentru nediabetici ct i la pacieni cu DZ, deniia sugerat pentru hiperglicemie este valoarea glicemiei plasmatice la internare 140 mg/dl, n timp ce valori 180 mg/dl denesc o hiperglicemie sever, cu risc evolutiv nefavorabil foarte crescut. Se recomand n mod particular determinarea nivelului plasmatic al glicemiei (utilizat n mai multe studii i trialuri clinice) deoarece n realitate acesta este cu aproximativ 10% mai ridicat dect nivelul glicemiei sanguine prelevate prin abord capilar31. Exist i noi tehnologii de msurare a glucozei plasmatice care sunt n curs de evaluare i este vorba n primul rnd de msurarea continu a nivelului glicemic. Acestea ar simplica sarcina determinrilor multiple ale glicemiei la pacienii cu SCA, dar nc este neclar rolul pe care asemenea sisteme l-ar putea juca n managementul terapeutic al acestor pacieni.
Efectele cardiovasculare ale hiperglicemiei acute la pacienii cu SCA

Datele prezentate conduc la ipoteza c nu numai prezena sau absena DZ ci i nivelul glicemiei de faz acut determin prognosticul i evoluia intraspitali-
ceasc dar i pe termen lung al pacienilor cu SCA4,6,32. Aceast evoluie nefavorabil a fost observat i la pacienii care au beneciat de reperfuzie farmacologic sau intervenional i este explicat ntr-o anumit msur prin faptul c n diferitele studii realizate pn acum, pacienii hiperglicemici erau mai vrstnici, cu antecedente de dislipidemie, hipertensiune arterial i infarcte miocardice mai vechi, predomina sexul feminin i dezvoltaser forme de IMA cu topograe anterioar, complicate mai frecvent cu IC sau oc cardiogen11,12,16-19,21,33. n diferite studii, hiperglicemia a fost asociat cu o inciden crescut a ocluziilor coronariene iar dup dezobstrucie cu meninerea unui ux TIMI 0-2 [ OR = 2.60 (1.50-4.50)], prin apariia i persistena fenomenului de no-reow34,35. Iwakura i col.36 prezint rezultatele unui studiu realizat pe 146 pacieni cu IMA care au beneciat de angioplastie percutanat i unde cei care aveau o glicemie 160 mg/dl prezentau mai frecvent fenomen de no-reow, 52% vs 14%, comparativ cu subiecii normoglicemici. Ishihara i col.21 descriu o relaie asemntoare stabilind o inciden mai mare a acestui fenomen la pacienii diabetici, 17% vs 9%, dar i la cei fr DZ cunoscut, 26% vs 12%, care ns aveau glicemii 200 mg/dl. n acelai studiu hiperglicemia se asociaz i cu valori mai reduse ale FE, 51% vs 56%, conrmate n studiul lui Timmer i col.32, 45% vs 49%, precum i cu o ntrziere a recuperrii funciei contractile evaluat prin Wall Motion Score Index (delta WMS), observat n studiul raportat de Iwakura i col.36. Aceste corelaii sunt extrem de importante deoarece fenomenul de no-reow este asociat cu o cretere semnicativ a mortalitii iar valoarea FE este unul din determinanii majori ai prognosticului pe termen lung la pacienii cu IMA21,37. La pacienii cu DZ tip 2, hiperglicemia cronic i fenomenul de insulinorezisten conduc la o serie de modicri n mai multe structuri celulare (bre musculare netede, plachete, celule endoteliale) favoriznd iniierea, dezvoltarea accelerat i perpetuarea fenomenelor de aterotromboz coronarian i sistemic. O schimbare fundamental este reprezentat de apariia disfunciei endoteliale, care conduce la vasoconstricie, hiperplazie intimal i medial precum i la inamaie. Exist asociat un status protrombotic facilitat de modicrile funciei plachetare i diminuarea brinolizei la care se adaug inamaia stimulat de modicarea transcripional a factorului intranuclear- cu acumularea de metaloproteaze i a factorului inhibitor al plasminogenului PAI-1, care prin aciunea lor conjugat favorizeaz sura i ruptura plcii ateroslerotice38,39. Hiperglicemia acut sau de stress are un rol favorizant n dezvoltarea SCA i accentueaz consecinele necrozei i distrugerii celulare promovate de ischemia miocardic. Excesul de radicali liberi de oxigen rezultai din accelerarea stressului oxidativ stimulat de hiperglicemie, conduce la creterea concentraiilor de brinopeptid A, factor VII, i activeaz factorii protrombinici. Disfunc-
ia endotelial se agraveaz i are loc stimularea activarii plachetare n timp ce brinogenul i njumtete durata de via.Toate aceste modicri faciliteaz dezvoltarea fenomenelor de tromboz intravascular caracteristice SCA40. O serie de date din studiul lui Suleiman i col.23 care evideniaz o mortalitate de 2-3 ori mai mare la pacienii cu IMA ce nu prezentau DZ, precum i din studiul mai recent al lui Horst i col.41, care coreleaz incidena evenimentelor coronariene adverse cu persistena unei glicemii 160 mg/dl n primele 48 h, susin ipoteza c hiperglicemia de stress este un marker direct legat de extinderea distruciei miocardice din IMA. Teoretic cu ct extinderea necrozei miocardice este mai mare, cu att este mai crescut i eliberarea de catecolamine i cortizol avnd ca efect agravarea fenomenului de insulinorezisten. Decitul de insulin i excesul de catecolamine reduc utilizarea glucozei de ctre miocardul ischemic, promovnd glicogenoliza i recaptarea glucozei prin translocarea receptorilor GLUT-4 de la nivelul sarcolemei42. Rezultatul imediat al acestei perturbri metabolice este stimularea lipolizei cu creterea concentraiei de acizi grai liberi circulani.Acetia inhib oxidarea i recaptarea glucozei, sunt toxici pentru miocardul ischemic agravnd fenomenele de distrucie a membranelor celulare i pierderea propietilor contractile, favorizeaz apariia unui substrat aritmogen i explic astfel excesul de mortalitate asociat hiperglicemiei38-40. Legtura ntre toate aceste mecanisme ziopatologice este asigurat n primul rnd de fenomenul de insulinorezisten deoarece corelaia dintre hiperglicemia acut i extinderea necrozei miocardice (evaluat prin eliberarea enzimatic) nu este universal13. Astfel n trialul San Antonio Heart Study, nivelele crescute de insulinorezisten au fost asociate cu o cretere de 2.5 ori a incidenei mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare majore chiar i dup ajustarea n analiz multivariat cu cei mai comuni 11 factori de risc cardiovasculari. Fenomenul de insulinorezisten pare deci s e asociat cu creterea riscului cardiovascular independent de factorii de risc metabolici i poate explica creterea excesiv dar i impactul hiperglicemiei acute n SCA43. Hiperglicemia a fost asociat n diverse cercetri experimentale cu promovarea apoptozei i reducerea uxului sanguin colateral, cu creterea ariei de necroz i abolirea precondiionrii ischemice, iar la voluntarii umani cu alungirea intervalului QT i creterea marcat a valorilor presionale sistolice i diastolice la glicemii induse > 270 mg/dl. Toate aceste modicri sunt reversibile la corectarea hiperglicemiei care recent a fost asociat i cu un rspuns autoimun alterat i un raspuns inamator exagerat44-48. Este deci posibil dar i plauzibil ca un control neadecvat al hiperglicemiei s inueneze n mod direct evoluia i prognosticul pacienilor cu SCA. Astfel, normalizarea valorilor glicemice prin administrarea de insulin este susinut
de numeroase evidene clinice i experimentale care descriu efectul favorabil al acesteia n ceea ce privete atenuarea unor efecte cardiovasculare detrimentale ale glicemiei crescute. Au fost descrise reducerea fenomenelor inamatorii, evideniat prin reducerea nivelelor de protein C reactiv la pacienii cu IMA dar i dup pontaj aortocoronarian, precum i ameliorarea uxului sanguin colateral asociat unor efecte probrinolitice, antiapototice i de inhibare a generrii de radicali liberi de oxigen49-55. Nu este ns sucient de clar dac aceste efecte benece se datoresc normalizrii glicemiei, administrrii de insulin sau aciunii combinate a acestora, dar majoritatea evidenelor sugereaz c insulinoterapia singur, n absena normalizrii glicemiei, nu mbuntete prognosticul dup SCA.
Rolul i beneciul tratamentului intensiv al hiperglicemiei n SCA

Asigurarea unui control glicemic ct mai strict este o cerin obligatoriu de respectat la pacienii cu stri critice i mai ales la cei cu SCA. Controlul metabolismului glucidic mbrac n general dou forme: administrarea la toi pacienii a unui coctail metabolic de tipul glucoz insulin potasiu (GIK) indiferent de nivelul glicemic, sau administrarea optimizat de insulin doar la pacienii cu hiperglicemie acut.
Evidene la pacienii cu SCA

Conceptul administrrii unor soluii metabolice de tip GIK se bazeaz pe cercetrile echipei lui Sodi-Pallares56. Primele studii au fost promitoare sugernd faptul c infuzia de GIK poate proteja miocardul ischemic prin reducerea concentraiilor de acizi grai liberi oxidai i prin ameliorarea utilizrii metabolice a glucozei57-59. A urmat trialul randomizat - CREATE-ECLA, realizat pe 20201 pacieni cu IMA, care nu a demonstrat nici un beneciu al administrrii GIK, i a temperat entuziasmul iniial28. Rezultatele au evideniat o cretere a glicemiei n primele 6 ore la grupul tratat cu GIK, o scdere a acesteia n grupul placebo i mai ales o mortalitate mai mare, 14% vs 6%, n grupul cu glicemii nalte comparativ cu cele normale. Efectul neutru al administrrii de GIK, poate astfel explicat printr-un beneciu relativ probabil atribuit componentei insulinice, contrabalansat ns de accentuarea riscului de deces secundar creterii glicemiei. n mod similar, o analiz combinat recent a acestor trialuri nu evideniaz nici un beneciu al administrrii de GIK, sugernd chiar un posibil efect nefavorabil secundar hiperglicemiei, hiperpotasemiei i a suprancrcrii volemice60,61.
n contrast cu administrarea de GIK, n diferite studii i trialuri normalizarea nivelului glicemic prin administrarea pe cale intravenoas de insulin, amelioreaz prognosticul i evoluia pacienilor cu stri critice. Este vorba n primul rnd de un trial de referin, realizat de Berghe i col.62 pe un lot de 1548 pacieni cu stri critice postchirurgicale. La aceti pacieni s-a urmrit obinerea unui control glicemic strict, cuprins ntre 80-110 mg/dl, prin administrare de insulinoterapie intensiv pseudoziologic de tip bazal bolus. n lotul activ, mortalitatea pe durata internrii n secia de terapie intensiv a sczut semnicativ de la 8% la 4.6 % i de la 10.9 % la 7.2% dac ne raportm la ntreaga durat de spitalizare. A fost observat i reducerea semnicativ, de la 50% la 41%, a incidenei complicaiilor septice i hemoragice precum i a episoadelor de insucien renal acut. Analiza de tip intention-to-treat a demonstrat reducerea semnicativ cu 24% a RR de deces i cu 42% a morbiditii prin complicaii renale la pacienii care au avut o glicemie medie < 110 mg/dl dar i la cei care aveau o durat minim de spitalizare n secia de terapie intensiv > 3 zile63. Aceste rezultate favorabile au fost obinute n condiiile unui numr redus de evenimente adverse de tip hipoglicemic. Interesant este i faptul c beneciile insulinoterapiei nu au fost pregnante la pacienii cu DZ cunoscut ceea ce conrm nc o dat ipoteza c relaia ntre controlul glicemic i prognostic poate foarte diferit n funcie de prezena sau absena antecedentelor diabetice.Toate aceste rezultate indic ns clar c un control strict al hiperglicemiei este mai important dect dozele i protocolul de administrare al insulinei. Rezultatele menionate n studiul lui Van den Berghe nu pot extrapolate ntr-o manier simpl la pacienii cu SCA datorit diferenelor semnicative n ce privete populaiile studiate dar i legat de durata diferit a internrii n seciile de terapie intensiv coronarieni. Un numr de trei trialuri au testat n ce msur controlul glicemic strict obinut prin administrare de insulin se nsoete la aceti pacieni de o reducere semnicativ a mortalitii i complicaiilor intraspitaliceti27,29,64. Primul i cel mai important dintre acestea este studiul DIGAMI care a urmrit efectele administrrii intensive de insulin (infuzie continu urmat de multidoze administrate subcutanat) versus tratament standard, la 620 pacieni cu IMA i DZ tip 2 cunoscut i/sau glicemie la internare > 200 mg/dl27. Controlul glicemic a fost superior n grupul tratat intensiv, 173 mg/dl vs 210 mg/dl i s-a nsoit de o reducere semnicativ a mortalitii n acest grup, 19% vs 26%, la 1 an i 3.4 ani de urmrire. Acest trial randomizat rmne n continuare singurul n care s-a reuit reducerea semnicativ a glicemiei n grupul activ i singurul care a demonstrat c un control glicemic mai bun la pacieni cu SCA se nsoete de un beneciu n ce privete supravieuirea.
Trialul DIGAMI-2 a studiat 3 regimuri de administrare a insulinei (infuzie continu 24 de ore urmat de regim multidoz intensiv 3 luni, infuzie continu 24 de ore urmat de regim convenional, regim de insulin convenional) pe un lot de 1253 pacieni randomizai, care prezentau IMA cu DZ2 cunoscut i /sau glicemie de internare peste 200 mg/dl64. Nu s-a pus n eviden nici o diferen n ceea ce privete supravieuirea ntre cele trei grupuri iar acest fapt a fost atribuit lipsei de diferen n ce privete controlul glicemic ntre grupuri. n mod practic, inta de control glicemic pe termen lung n grupul tratat intensiv, situat ntre 90-126 mg/dl, nu a fost atins niciodat. Similar pentru cele doi studii DIGAMI este ns faptul c au fost inclui doar pacieni diabetici i nu pacieni cu hiperglicemie acut far DZ care constituie grupul cu riscul cel mai mare de deces asociat glicemiei crescute. Trialul HI-5 a ncercat s rezolve unele din problemele neclaricate de studiile Digami, ind primul trial randomizat care a inclus i pacieni cu hiperglicemie neasociat unui status diabetic cunoscut. Au fost inclui 244 pacieni cu IMA i DZ tip 2 sau glicemie > 140 mg/dl care au tratai e prin infuzie de insulin administrat intensiv 24 de ore, e prin infuzie de insulin n mod standard, pentru obinerea unor glicemii cuprinse ntre 72-180 mg/dl. Trialul nu a evideniat nici o diferen de mortalitate ntre grupuri deoarece a suferit de aceleeai probleme ca i studiul DIGAMI 2 (s-au comparat practic 2 regimuri de insulin i nu dou intensiti diferite ale controlului glicemic), respectiv nu a existat nici o diferen semnicativ ntre valorile medii ale glicemiei n grupul activ (141 mg/dl) i cel tratat conservator (150 mg/dl). A existat totui i un rezultat pozitiv materializat prin reducerea semnicativ cu 10% a riscului absolut de a dezvolta insucen cardiac i cu 3,7% a celui de reinfarctizare la 3 luni. Este interesant de notat i faptul c analiza pe subgrupuri a evideniat o scdere semnicativ a nivelului proteinei C reactive la pacienii insulinotratai intensiv dar nici o corelaie nu a fost stabilit cu dozele de insulin. ntr-un alt registru de pacieni cardiovasculari, respectiv la cei care urmau s aib pontaj aortocoronarian, controlul strict al glicemiei a inuenat n mod evident prognosticul. Reducerea glicemiei de la 213 mg/dl la 172 mg/dl scade mortalitatea de la 5,3% la 2,5% n studiul lui Furnary i col.65. Aceste rezultate sunt similare cu cele prezentate de Lazar i col.66 care menioneaz i reducerea episoadelor aritmice i a fenomenelor de IC.
Valoarea prognostic a hipoglicemiei

Un aspect important care deriv din controlul intensiv al glicemiei la pacienii cu SCA este posibilitatea apariiei hipoglicemiei, un predictor important de evenimente adverse. Astfel n studiul lui Svensson i col.67, valori ale glicemiei
sub 54 mg/dl au fost asociate cu o cretere de 93% a RR de deces. Prezena hipoglicemiei la internare s-a corelat ntr-un alt studiu cu creterea mortalitii cardiovasculare i a incidenei reinfarctizrii la 30 zile, dar similar oarecum hiperglicemiei, nu este clar dac impactul prognostic se extinde la toate evenimentele hipoglicemice, sau doar la cele cu semnicaie clinic sever68. Frecvena episoadelor hipoglicemice crete prin intensicarea controlului glicemic i exist studii care au investigat impactul lor asupra practicii medicale. Astfel ntr-un studiu observaional recent s-a evaluat aderena, ecacitatea i sigurana administrrii de insulin la diferii pacieni cu stri critice. S-a urmrit n acut i pe o durat de un an meninerea glicemiei ntre 81-110 mg/dl, precum i factorii asociai unui control glicemic optim69. Rezultatele au evideniat c aderena la procedurile multiple de msurare a glicemiei a fost de 72%, nivelul glicemic a fost optim n 42% din timp i c 60% dintre pacieni au experimentat cel puin un episod hipoglicemic. Aderena la protocol (p <0.001), nivelul crescut de bilirubin (p <0.001), un nivel mic de protein C reactiv (p=0.048) precum i necesarul redus de insulin (p=0.002) sunt factorii asociai n mod independent cu un control glicemic adecvat. Datorit frecvenei crescute a episoadelor hipoglicemice, autorii au sugerat c protocoalele pentru meninerea la pacienii cu stri critice a glicemiei ntre 81-110 mg/dl, nu sunt recomandabile. Aceast poziie dei exprim o minoritate de preri reect ns lipsa unui consens n ceea ce privete scopurile i sensul tratamentului cu insulin. n ne, studii i trialuri i mai recente tind s acrediteze ideea c hipoglicemia nu inueneaz att de sever prognosticul cardiovascular al pacienilor cu SCA70-72.
Nevoia unui protocol standardizat de administrare a insulinei

Tentativele de elaborare a unui protocol standard de administrare a insulinei la pacieni cu SCA i hiperglicemie au euat prin lips de consens. Aplicabilitatea i necesitatea administrrii insulinoterapiei la pacienii cu SCA au fost ns reconrmate de rezultatele unei metaanalize recente, care a inclus i 6 studii la pacieni cu IMA i accident vascular cerebral73. Informaiile despre managementul hiperglicemiei la pacienii cu SCA sunt limitate, iar studiile realizate au evideniat faptul c 78% dintre cei fr DZ i 27% dintre diabetici nu primeau insulinoterapie chiar la glicemii peste 240 mg/dl17. Inzouchi i col.74 au propus un altgoritm de management intraspitalicesc al hiperglicemiei la pacieni cu stri critice dar aplicabilitatea lui la pacienii cu SCA este limitat de teama medicilor cardiologi fa de apariia episoadelor hipoglicemice, de lipsa frecvent a unui personal de ngrijire antrenat pentru monitorizarea strilor hiperglicemice, precum i de lipsa trialurilor care s demonstreze fr echivoc necesitatea obinerii normoglicemiei la aceti pacieni.
Deoarece hiperglicemia exercit n mod direct multiple efecte i aciuni detrimentale asupra aparatului cardiovascular, toate capabile s agraveze prognosticul pacienilor dup SCA, sunt necesare nc cteva claricri importante: 1) dac hiperglicemia n prezena SCA trebuie tratat prin administrarea de GIK?, 2) cum trebuie tratat hiperglicemia la pacienii care nu au DZ i care sunt intele de tratament la acetia dar si la cei cu DZ cunoscut ?, 3) care este perioada de vulnerabilitate la hiperglicemie la pacienii cu SCA? i 4) care este impactul hiperglicemiei persistente pe durata spitalizrii? Rspunsul la aceste ntrebri i rolul unui mangement mai agresiv al controlului metabolic la pacienii cu SCA vor mai bine denite de rezultatele ateptate ale trialurilor n curs, din care unele testeaz rolul insulinoterapiei intensive n reducerea ariei de necroz la pacieni cu IMA-INTENSIVE Trial, altele utilitatea administrrii de GIK n prespital la pacieni cu STEMIIMMEDIATE Trial, sau ecacitatea i beneciul tratamentului hipoglicemiant cu Exenatide ca alternativ la insulin la pacieni cu STEMI75-77.
Recomandrile ghidurilor actuale

Cele mai recente recomandri au fost prezentate sub forma unui Scientic Statement-Hyperglicemia and Acute Coronary Syndromes, au fost elaborate de AHADiabetes Committee n anul 2008 i pornesc de la premiza c dei extrem de intens i documentat, relaia dintre hiperglicemie i SCA necesit nc claricri30. Astfel: Pe durata spitalizrii glicemia trebuie msurat la toi pacienii cu SCA suspicionat sau conrmat, ca o parte a evalurii de laborator iniiale [Nivel de eviden A]. Pacienii cu SCA suspicionat sau conrmat admii n unitile de terapie intensiv coronarieni trebuie s aib o monitorizare strict a glicemiei [Nivel de eviden B]. Insulinoterapia intensiv este indicat la pacienii cu glicemie 180 mg/ dl [Nivel de eviden B] i este benec ca aceasta s e apoi meninut ntre 90 -140 mg/dl [Nivel de eviden C]. La pacienii care nu sunt internai n uniti de terapie intensiv sunt necesare toate eforturile ca prin administrare de insulin subcutanat, glicemia s e mentinut < 180 mg/dl, [Nivel de eviden C]. Tratamentul cu insulin este considerat ecace i aplicabil la pacienii cu SCA dar pn la dezvoltarea unui protocol standardizat, eforturile trebuie concentrate ptr implementarea sigur a protocoalelor existente, cu minimizarea riscului de hipoglicemie [Nivel de eviden B].
La pacienii cu hiperglicemie dar far DZ cunoscut este necesar evaluarea severitii afectrii metabolice [Nivel de eviden B]. La externare toi pacienii cu hiperglicemie, indiferent de prezena sau nu a DZ, trebuie s aib un plan de urmrire terapeutic a controlului metabolic [Nivel de eviden C].
Concluzii
Hiperglicemia acut agraveaz evoluia i prognosticul pacienilor cu SCA, indiferent dac acetia prezint sau nu DZ cunoscut n momentul internrii. Trialurile clinice realizate evideniaz cu claritate faptul c un control glicemic intensiv reduce mortalitatea la pacienii cu stri critice, scade riscul agravrii funciei renale i sugereaz reducerea riscului cardiovascular la pacienii cu SCA. Elaborarea unor protocoale standardizate este necesar pentru atingerea ct mai rapid a unor nivele glicemice optimale i pentru minimizarea riscurilor de hipoglicemie. Studiile i trialurile n desfurare vor aduce noi elemente i informaii care vor oferi oportunitatea ameliorrii evoluiei i prognosticului la pacienii cu SCA i hiperglicemie.
Bibliograe
Bernard C. Lecons de physiologie experimentale appliqu a la medicine.Vol I.Balliere, Paris, 1855: 296-313. 2. Mc Kowen K, Malhotra A, Bistrian BR. Stress induced hyperglycemia. Crit Care Clin 2001; 17:107-124. 3. Gearhart M, Parboo S. Hyperglycemia in the critically ill patient.AACN Clin Issues. 2006; 17: 50-55. 4. Capes S, Hunt D, Malmberg K, et al. Stress hyperglycemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic owerview. Lancet 2000; 335: 773-778. 5. Cruikshank N.Coronary thrombosis and myocardial infarction with glycosuria. BMJ 1931; 1:618-619. 6. Ravid M, Berkowicz M, Sohar E. Hyperglycemia during acute myocardial infarction: a six year follow up study. JAMA 1975; 233: 807-809. 7. Yudkin JS, Oswald GA. Stress hyperglycemia and cause of death in nondiabetic patients with myocardial infarction. BMJ (letter) 1987; 296: 773. 8. Bellodi G, Manicardi V, Malavasi V, et al. Hyperglycemia and prognosis of acute myocardial infarction in patients without diabetes mellitus. Am J Cardiol 1989; 64: 885888. 9. OSullivan JJ, Conroy RM, Robinson K, Hickey N, Mulcahy R. In-hospital prognosis of patients with fasting hyperglycemia after rst myocardial infarction. Diabetes Care 1992; 14: 758-760. 10. Leor J, Goldbourt U, Reicher Reiss H, Kaplinsky E, Behar S. Cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction in patients without heart failure on admi1.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 415 ssion:incidence, risk factors and outcome: SPRINT study group. Am J Med 1993; 94: 265-273. Foo K, Cooper J, Deaner A, Khight C, Suliman A, Ranjadayalan K, Timmis AD.A single measurements glucose predicts worse outcomes about the whole range of acute coronary syndromes. Heart 2003;89:512-516. Wahab NN, Cowden EA, Pearce NJ, Gardner MJ, Merry H, Cox JL. ICONS Investigators. Is blood glucose a independent predictor of mortality in acute myocardial infarction in thrombolytic era? J. Am. Coll Cardiol.2002; 40: 1748-1754. Stranders I, Diamant M, van Gelder RE, Spruijt HG, Twisk Jw, Heine RJ, Visser FC. Admission blood glucose blod glucose level as risk indicator of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes mellitus.Arch Intern Med 2004; 164: 982-988. Meier JJ, Deifuss S, Klamann A,Launhardt V, Schmiegel WH, Nauck MA. Plasma glucose at hospital admission and previous metabolic control determine myocardial infarct size and survival in patients with and without type 2 diabetes: the Langendreer Myocardial Infarction in Diabetic Patients Assesment (LAMBDA). Diabetes Care 2005; 28: 2551-2553. Ainla T, Baburin A, Teesalu R, Rahu M. The association between hyperglycemia on admission and 180-day mortality in acute myocardial infarction patients with and without diabetes.Diabet Med 2005; 22: 1321-1325. Kosogue M, Kimura K, Kojima S et al. Effects of glucose abnormalities on in hospital outcomes after coronary intervention for acute myocardial infarction. Circ J 2005; 69: 375-379. Kosiborod M, Rathore SS, Inzucchi SE, Masoudi FA, Wang I, Havranek EP, Krumholz HM. Admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with acute myocardial infarction: implications for patients with and without recognized diabetes. Circulations 2005; 111: 3078 3086. Zeller M, Steg P, Ravisy J, Laurent Y, Janin-Manicant L, LHuillier I, Beer J, Oudot A, Rioufol G, Makki H, Farnier M, Rochette L, Cottin Y.Prevalence and impact of metabolic syndrome on hospital outcome in acute mzocardial infarction. Arch Intern Med 2005; 165: 1192-1198. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, Hansten A, Efendic S, Ryden L, Malmberg K. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet 2002; 359: 2140-2144. Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Ryden L. Glycometabolic state at admission: Important risk factor of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction:long term results from the Diabetes and Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study. Circulation 1999; 99: 2626-2632. Ishihara M, Kojima S, Sakamoto T. Acute hyperglycemia is associated with adverse outcome after myocardial infarction in the coronary intervention era. Am Heart J 2005; 814-820. Cao JJ, Hudson M, Jankowski M, Whitehouse F, Weaver VD. Relation of acute and chronic glycemic control on mortality in acute myocardial infarction with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2005; 96:183-186. Suleiman M, Hammerman H, Boulos M, Kapeliovich M, Suleiman A, Agmon Y, Markiewicz W, Aronson D. Fasting glucose is an important independent risk factor for 30
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
416 / Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen day mortality in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2005; 111: 754760. Goyal A, Mahaffey K, Garg J, Nicolau JC, Hochman JS, Weaver VD, Theroux P, Oliveira GBF, Todaro TG, Moicik CF, Amstrong PW, Granger CB. Prognostic signicance of the change in glucose level in rst 24 hours after acute myocardial infarction: results from the CARDINAL study. Eur Heart J 2006; 27: 1289-1297. Svenson AM, McGuire DK, Abrahamson P, Dellborg M. Association between hyperand hypoglycemia and 2 years all cause mortality risk in diabetic patients with acute coronary events.Eur Heart J 2005 ; 26: 1255-1261. Vivas D, Garcia Rubira JC, Gonzales Ferrer JJ, Nunez Gil I, Del Prado N, Fernandes Ortiza A.Valor pronostico de la primera glicemia en ayunas en comparacion con glicemia al ingreso en pacientes con sindrome coronario agudo.Rev Esp Cardiol 2008; 61: 458-464. Malmberg K. DIGAMI (Diabetus Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. Prospective randomised study of insuline intensive treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ 1997 ; 314: 1512-1515. Mehta SR, Yusuf S, Diaz R, Zhu J, Pais P, Xavier D, Paolasso E, Ahmed R,Xie C, Cazni K, Tai J, Orlandini A, Pogue J, Liu L. CREATE ECLA Trial group. Effect of glucoseinsulin-potassium infusion in patients with acute ST-elevation myocardial infarction: the CREATE ECLA randomized trial. JAMA 2005;293:437-446. Cheung NW, Wong WV, McLean M. The Hyperglycemia: Intensive insulin infusion in infarction (HI-5) study: a randomized controlled trial of insulin infusion therapy for myocardial infarction.Diabetes Care 2006; 29: 765-770. Deedwania P, Kosiborod M, Barett E, Cerriello A, Isley W, Mazzone T, Raskin P. Hyperglycemia and Acute Coronary Syndrome.Circulation 2008;117:160-1619. Goldberg PA, Bozzo JE, Thomas PG, Mesmer MM, Sakhorova OM, Radford MJ, Inzucchi SE. Glucometrics : assessing the quality of inpatient glucose management. Diabetes Technol Ter 2006; 8: 560-569. Timmer JR, Ottervanger JP, DE Boer MJ. Prognostic value of admission glucose in non diabetic patients with myocardial infarction. Am Heart J 2004; 148:399-404. Ishihara M, Inoue I, Kawagoe T. Impact of acute hyperglycemia on left ventricular function after reperfusion therapy in patients with a rst anterior wall acute myocardial infarction.Am Heart J 2003; 146: 674-678. Timmer JR, Ottervanger JP, DE Boer MJ,van der Horst IC. Hyperglycemia is an important predictor of impaired coronary ow before reperfusion therapy in ST-segment elevation myocardial infarction.J Am Coll Cardiol 2005; 45: 999-1002. Stone GW, Cox D, Garcia E. Normal ow (TIMI -3) before mechanical reperfusion therapy is an independent survival in acute myocardial infarction: analysis from the primary angioplasty in myocardial infarction trials. Circulation; 104:636-641. Iwakura K, Ito H, Ikushima M. Association between hyperglycemia and the no-reow phenomenon in patients with acute myocardial infarction.J Am Coll Cardiol 2003; 41:1-7. Brodie BR, Stuckey TD, Wall TC. Importance of time to reperfusion for 3-day and late survival and recovery of left ventricular function after primary angioplasty for acute myocardial infarction J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1312-1319. Palma JL. La diabetes mellitus entendida como una enfermedad cardiovascular de origen metabolico.Rev Esp Cardiol Supl 2007; 7: H 12-19.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
29. 31.
32. 33.
34.
35.
36.
37.
38.
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 417 39. Kawano H, Motoyama T, Hirashima Q, Hirai N, Miyao Y, Sakamoto T, Kugiyama K, Ogawa H, Yasue H. Hyperglycemia rapidly supress ow mediated endotheluim dependent vasodilatation of brachial artery. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 146-154. 40. Ceriello A. Acute hyperglycemia: a new risk factor during myocardial infarction. Eur Heart J 2005; 26: 328-331. 41. Van der Horst JC, Nijsten MW, Vogelzang M, Zijlstra F.Persistent hyperglycemia is an independent predictor of outcome in acute myocardial infarction. Cardiovasc Diabetol 2007; 6: 2-6. 42. Young LH, Renfu Y, Russel R, Hu X, Caplan M, Ren J, Shulmann GI, Sinusas AJ. Low ow ischemia leads to translocation of canine heart GLUT 4 and GLUT-1 glucose transporters to the sarcolemna in vivo.Circulation 1997; 95: 415-422. 43. Hanley AJ, Williams K, Stern MP, Haffner SM. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care 2002; 25:1177-1184. 44. Kersten JR, Toller WG, Tesmer JP, Pagel PS, Warltier DC. Hyperglycemia reduces coronary collateral blood ow through a nitric oxid mediated mechanism. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 281: H2097-H2104. 45. Kersten JR, Schemeling TJ, Orth KG, Pagel PS, Warltier DC. Acute hyperglycemia abolishes ischemic preconditioning in vivo. Am J Physiol 1998; 275(pt2): H721-H725. 46. Ceriello A, Quagliaro L, DAmico M, Di Filippo C, Marfella R, Nappo F, Berrino L, Rossi F, Giugliano D. Acute hyperglycemia induces nitrotyrosine formation and apoptosis in perfused heart from rat. Diabetes 2002; 51: 1076-1082. 47. Marfella R, Nappo F, De Angelis L, Siniscalchi M, Rossi F, Giugliano D. The effect of acute hyperglycemia on QTc duration in healthy man. Diabetologia 2000; 43: 571575. 48. Aljada A, Friedman J, Ghanim M, Mohanty P, HofmeyerD, Chaudhuri A, Dandona P.Glucose ingestion induces an increase in intranuclear factor kappa B, a fall in celullar inhibitor kappa B, and an increase in tumor necrosis factor alpha messenger RNA bz mononuclear cells in healthy human subjects. Metabolism 2006; 55: 1177-1185. 49. Chaudhuri A, Janicke D, Wilson MF, Tripathy D, Garg R, Bandyopadyay A, Calieri J, Dandona P. Antiinamatory and profybrinolitic effect of insuline in acute ST elevation myocardial infarction. Circulation 2004; 109: 849-854. 50. Koskenkhari JK, Kaukoranta PK, Rimpilainen J, Vainionpaa J, Ohtonen PP, Surcel HM, Juvonen T, Ala-Kokko TI. Antiinamatory effect of high dose insulin treatment after urgent coronary revascularisation surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2006; 50: 962-969. 51. Wong WW, Mc Lean M, Boyages SC, Cheung NW. C- reactive protein levels following acute myocardial infarction: effect of insulin infusion and tight glycemic control. Diabetes Care 2004; 27: 2971-2973. 52. Gao F, Gao E, Yue TL, Ohlstein EH, Lopez BL, Christofer TA, Ma XL. Nitric oxid mediates the antiapoptotic effect of insulin in myocardial ischemia reperfusion: the roles of PI3 kinase, Akt, and endothelial nitric oxide synthase phosphorylation. Circulation 2002; 105: 1497-1502. 53. Jonassen AK, Aasum E, Riemersma RA, Mjos OD, Larsen TS. Glucose insulin potassium reduces infarct size when administered during reperfusion. Cardiovasc Drug Ther 2000; 14: 615-623. 54. Jonassen AK, Sack MN, Mjos OD, Yellon DM. Myocardial protection by insulin at reperfusion requires early administration and is mediated Akt and p70s6 kinase cell surviving signaling. Circ Res 2001; 89: 1191-1198.
418 / Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 55. Lautamaki R, Airaksinen KE, Seppanen M, Toikka J, Harkonen R, Luotolahti R, Borra R, Sundell J, Knuuti J, Nuutila P. Insulin improves myocardial blood ow in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes 2006; 55:511-516. 56. Sodi-Pallares D, Testelli MR, Fishhelder BL, Bisteni A, Medrano GA, Friedland C, DeMichelli A. Effects of a intravenous infusion of a potassium -glucose-insulin solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction: a preliminary clinical report. Am J Cardiol 1962; 9: 166-181. 57. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenstrom A, Wedel A, Welin L. Randomized trial of insulin glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effect on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 57-65. 58. Diaz R, Paolasso EA, Piegas LS, Tajer CD, Moreno MG, Corvalan R, Isea JE, Romero G, for the ECLA (Estudios Cardiologicos Latino Americana) Collaborative group. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. Circulation 198; 98: 2227-2234. 59. van der Horst IC, Zijlstra F, vant Hof AW, Doggen CJ, de Boer MJ, Surypranata H, Hoomtje JC, Dambrink JH, Gans RO, Bilo HJ, for the Zwolle Infarct Study Group. Glucose insulin-potassium infusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction: the Glucose-Insulin- Potassium Study: a randomized trial. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 784-791. 60. Diaz R, Goyal A, Mehta RS, Afzal R, Xavier D, Pais P, Chrolavicius R, Zhu J, Kazmi K, Liu L, Budaj A, Zubaid M, Aavezum A, Ruda M, Yusuf S. Glucose insulin potassium therapy in patients with ST segment elevation myocardial infarction. JAMA 2007; 298: 2399-2405. 61. Chaudhuri A, Miller M, Nesto R, Rosenberg N, Dandona P.Targeting glucose in acute myocardial infarction: has glucose, insulin, and potassium missed the target? Diabetes Care 2007; 30: 3026-3028. 62. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruynincks F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. Intensive insulin therapy in critically in the ill patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359-1367. 63. van den Berghe G, Wilmer A, Weekers F, Milants A, Bruynincks F, Schetz M, Bouillon R. Intensive insulin therapy in mixed medical/surgical intensive care units: benet versus harm. Diabetes 2006; 55: 3151- 3159. 64. Malmberg K, Ryden L, Webel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K, Efendic S, Fisher M , Hamstem A, Herlitz J, Hildebrant P, Mac Leod K, Laakso M, Torp-Pedersen C, Waldenstrom A. Digami 2 Investigators. Intensive metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction : effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005; 26: 650-661. 65. Furnary AP, Gao G, Grunkemeier Gl, et al. Continuous insulin infusion reduces in patients with diabetes coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1007-1021. 66. Lazar HL, Chipkin SR, Fitzgerald Ca, et al. Tight glycemic control in diabetic artery bypass graft patients improves perioperative outcomes and decrease recurrent ischemic events. Circulation 2004; 109: 1497-1502. 67. Svensson AM, Mc Guire DK, Abrahamsson P, Delborg M. Association between hyperand hypoglycaemia and two year all- cause mortality risk in diabetic patients with acute coronary events. Eur Heart J 2005; 26: 1255-1261. 68. Kadri Z, Danchin N, Vaur L, Cottin Y, Gueret P, Zeller M, Lablanche JM, Blanchard D, Hanania G, Genes N, Cambou JP: USIC 2000 investigators. Major impact of admission
PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 419 glycemia on 30 day and one year mortality in non diabetic patients admitted for myocardial infarction: results fron the nationwide French USIC 200O study. Heart 2006; 92: 910-915. Oeyen SG, Hoste EA, Roosens CD, Decruyenaere JM, Blot SI. Adherence to and efcacy and safety of an insulin protocol in the critically ill: a prospective observational study. Am J Crit Care 2007; 16: 599-608. Afeesa B, Gajic O, Keegan MT, Seferian EG, Hubmayr RD, Peters SG. Impact of introducing multiple evidence based clinical practice protocols in a medical intensive care unit: a retrospective cohort. BMC Emerg Med 2007; 7: 10. Ganji AS, Cukierman T, Gerstein HC, Goldsmith CH, Clase CM. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secratogogues and insulin. Diabetes Care 2007; 30: 389-394. Bonds DE, Kurashige ME, Bergenstal R, et al, for the ACCORD study group. Severe hypoglycemia monitoring and risk managements procedures in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD trial). Am J Cardiol 2007; 99: 80i-90i. Meijering S, Corstjens AM, Tulleken JE, et al. Towards a feasible altgorithm for tight glzcemic control in critically ill patients: a systematic review of literature. Crit Care 2006; 10: R19. Inzucchi S.Management of hyperglycemia in the hospital setting. N Engl J Med 2006; 155: 1903-1911. INTENSIVE Trial: available at http//www.sanoaventis CC1E2A67-6117. The Immediate Metabolic Myocardial Enhancement During Initial Assessment and Treatment in Emergency Care Study - IMMEDIATE Trial: available at http//clinicaltrials .gow/show/NCT00091507. Intensive Exenatide Therapy in Hyperglycemic Patients Admitted to the Coronary Intensive Care Unit: available at http//clinicaltrials .gow/show/NCT00736229.
69.
70.
71.
72.
73.
74. 75. 76.
77.
URGENELE VALVULARE N PRACTICA MEDICAL

Mihai Dan Datcu*, Dan Iliescu*, Iulia Roca**, Viviana Aursulesei*
* U. M. F. Gr. T. Popa Iai, Clinica I Medical Cardiologic ** Unitatea Primire Urgene, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai
Insuciena aortic acut Insuciena mitral acut Stenoza mitral Stenoza aortic Proteze valvulare
Leziunile valvulare, n special cele de cauz reumatismal, au n ultimii ani un trend descendent continuu. Indiferent de etiologie (degenerativ, reumatismal sau congenital), evoluia lor poate oricnd schimbat de apariia unor modicri la nivelul aparatului valvular. Acestea, la rndul lor, pot antrena disfuncii hemodinamice amenintoare vital. Cunoaterea elementelor clinice de prezentare a acestor situaii de urgen n evoluia valvulopatiilor, dar i necesitatea unei evaluri corecte i rapide a bolnavului sunt necesare pentru managementul corespunztor al pacientului. Sunt tratate ca urgene urmtoarele leziuni valvulare1-3: insuciena aortic acut; insuciena mitral acut; stenoza aortic; stenoza mitral; protezele valvulare.
Insuciena aortic acut (IAA)

Semnicaia clinic a insucienei aortice depinde de: volumul sngelui regurgitat din aort n ventriculul stng n timpul diastolei; timpul n care aceasta se produce dependent de durata diastolei; starea iniial a miocardului ventricular stng. De aceea, exist insuciene aortice cu regurgitare sever, care se instaleaz n timp i care sunt bine tolerate, deoarece permit miocardului s se adapteze la noua condiie hemodinamic. Apariia, de obicei accidental, a unei insuciene aortice acute, eludeaz timpul necesar pentru adaptare compensatorie. Presiunea diastolic terminal crete abrupt i rapid, cu uoar alungire diastolic a lungimii brei sau creterea volumului su. n consecin, volumul sistolic nu se poate modica adecvat i, ca urmare, debitul cardiac scade. Prin reexele sistemului
nervos simpatic, se produc dou elemente adaptatorii: creterea frecvenei cardiace i a rezistenei vasculare periferice. n telediastol, creterea rapid a presiunii n ventriculul stng poate depi presiunea din atriul stng, producnd nchiderea prematur a valvei mitrale. Acest fenomen protejeaz circulaia pulmonar de transmiterea presiunii din ventriculul stng care continu s creasc ulterior. Insuciena aortic acut poate mai prost tolerat cnd sngele regurgitat din aort, ajunge ntr-un ventricul mai puin compliant dect n mod normal, din cauza hipertroei ventriculare stngi preexistente sau a unui hemopericard (de ex. n traumatismele toracice nchise sau disecia de aort ascendent)4,5.
Manifestri clinice
Simptomele i semnele clinice sunt: dispnee (prin staz pulmonar predominant) care, chiar dac nu e prezent n repaus, va aprea la cel mai mic efort; extremiti reci, cianotice; tahicardia constant este un semn att de important nct absena sa pledeaz mpotriva diagnosticului; semnele periferice ale insucienei aortice cronice sunt absente; puls carotidian uneori bisferic, de obicei monofazic; alternana pulsului, martor a disfunciei ventriculare stngi, frecvent, apreciat cel mai bine prin palparea arterelor femurale sau carotide; pulsaii proeminente ale gtului, de obicei venoase, nu arteriale, care reect disfuncia secundar a ventriculului drept (n insuciena aortic cronic pulsaiile sunt arteriale carotidiene); oc apexian normal; la ascultaia cordului: zgomotul 1 poate diminuat prin nchiderea precoce a valvulei mitrale; zgomotul 2 este diminuat prin dispariia componentei aortice; ! Palparea simultan n timpul ascultaiei cordului a pulsului carotidian poate foarte util pentru a distinge sistola de diastol. zgomot 3; zgomotul 4 de obicei nu exist din cauza nchiderii precoce a valvei mitrale; suul ncepe odat cu componenta aortic a zgomotului 2 i este moale, de frecven medie i scurt, explicat prin echilibrarea rapid a presiunilor ntre aort i ventriculul stang. Exist un contrast evident cu suul lung, diastolic, caracteristic, de nalt frecven, care apare n insuciena aortic cronic. Posibil, prin fenestrare sau ail valvu-
lar se poate produce un suu diastolic puternic, tare, muzical sau un suu sistolic simulnd suul din stenoza aortic (suul Key-Hodgkin); suul Austin Flint, care apare ca un rulment diastolic n mezo- sau telediastol, se ascult frecvent ntre apex i marginea stng a sternului.
Etiopatogenie
Cele mai importante cauze ale insucienei aortice acute sunt2-4,6: 1. endocardita infecioas7; 2. disecia de aort; 3. traumatisme toracice; 4. ruptura spontan a unei valve normale sau mixomatoase8; 5. afeciuni reumatismale (spondilita ankilopoetic, artrite reumatoide); 6. valvulotomia chirurgical. Endocardita infecioas afecteaz adesea o valv funcional normal, dar necunoscut anterior, cum ar valva bicuspid, situaia ntlnit frecvent. Insuciena aortic acut complic mai mult de 50% din diseciile de aort proximal i de obicei este prost tolerat din cauza hipertroei ventriculare stngi asociate hipertensiunii arteriale. Ali factori etiologici asociai sunt sindromul Marfan, coarcaia de aort. Mecanismele insucienei aortice acute n disecia de aort sunt: - dilatarea inelului valvular; - distrugerea inelului valvular; - deplasarea inferioar a uneia sau mai multor cuspe. Insuciena aortic acut este cea mai frecvent leziune valvular la pacienii cu traumatism toracic. Cordul este mai vulnerabil n protodiastol, cnd un impact brusc poate afecta valvele aortice sau poate crea o deirare a intimei aortei. Prognosticul acestei situaii etiologice depinde att de regurgitarea diastolic ct i de comorbiditile cardiace.
Date de laborator
1. Electrocardiograma n insuciena aortic sever evideniaz tahicardie sinusal i modicri nespecice de faz terminal. Hipertroa ventricular stng conduce la ideea unei insuciene aortice preexistente. 2. Radiograa toracic evideniaz modicri caracteristice edemului pulmonar acut i dimensiuni relativ normale ale cavitilor inimii. Prezena unui mediastin lrgit sau a unor neregulariti pe conturul aortic (optim n poziia oblic anterior stng) pot sugera disecia de aort. Separarea
intimei calcicate de conturul extern al peretelui aortic mai mult de 6 mm poate duce la suspiciunea unui hematom intramural (semnul lui De Bakey). 3. Ecocardiograa9 n insuciena aortic acut are rolul de a identica prezena regurgitrii, de a stabili gravitatea sa i, eventual, de a pune n eviden cauza bolii. Explorarea nu vizeaz exclusiv valva aortic, informaii importante aducnd explorarea valvei mitrale, a crosei aortice i ventriculului stng. Prezena insucienei aortice este conrmat uor n Doppler color sau pulsat. nc de la nceputul explorrii, n incidena parasternal ax lung se poate observa prezena n camera de ejecie a ventriculului stng a unui ux diastolic n Doppler color, de lungime sau grosime diferite. Apare astfel un prim criteriu de gravitate: un raport ntre grosimea uxului i diametrul camerei de ejecie peste 0,6 care semnic regurgitare aortic sever. Aceeai semnicaie o prezint i raportul ntre aria uxului regurgitant i aria inelului aortic n parasternal ax scurt mai mare de 0,6. O metod ceva mai laborioas, dar care ofer o multitudine de parametri ce pot luai n consideraie pentru cuanticarea bolii este metoda PISA (proximal isovelocity surface area). Fr a intra n detalii de calcul, insuciena aortic sever se asociaz cu un oriciu regurgitant peste 0,3 cm2, un volum regurgitant peste 60 ml i o fracie regurgitant peste 55%. n incidena apical, se poate vizualiza anvelopa Doppler a insucienei aortice n Doppler continuu. Cu ct aceasta este mai dens, cu att regurgitarea este mai sever. Se poate determina pressure half time, a crui valoare sub 250 msec este un criteriu de gravitate. Parametrul nu este ntotdeauna del, ind dependent de compliana ventricular. n ceea ce privete valva mitral, se remarc nchiderea sa prematur n mezo- sau telediastol datorat creterii presiunii n ventriculul stng peste cea din atriul stng. Aceasta conduce la apariia insucienei mitrale telediastolice. n ceea ce privete pattern-ul mitral, se remarc creterea vitezei undei A. La nivelul crosei aortice, n poriunea descendent, poate apare n insucienele aortice severe un ux holodiastolic. Toate semnele de mai sus se pot ntlni i n insuciena aortic cronic sever. Caracteristice pentru afectarea acut par s e: - creterea velocitii undei A; - nchiderea prematur a valvei mitrale; - prezena insucienei mitrale telediastolice. Totui, cel mai important criteriu de diagnostic este reprezentat de dimensiunea i kinetica normal a ventriculului stng asociat cu prezena semnelor de
insucien aortic sever. Invers, un ventricul stng dilatat exclude o boal acut (pot exista dilataii ventriculare n prezena unei alte valvulopatii mai vechi, a cardiomiopatiei ischemice, toxice etc). Pentru stabilirea etiologiei insucienei aortice acute, valoare incontestabil capt ecocardiograa transesofagian. Astfel, n disecia de aort se remarc prezena faldului intimal, a oriciului de intrare i ieire, dar i a cauzei directe care a dus la regurgitare (dilatarea jonciunii sino-tubulare, prolabarea faldului de disecie n interiorul ventriculului stng, disecia inelului valvular) (Figura 1).
Figura 1. Disecie de aort ascendent complicat cu insucien aortic acut. Se constat dilatarea important a aortei ascendente (1), faldul de disecie (2) i valva aortic normal morfologic (3) (din colecia Clinicii I Medicale Cardiologice Iai).
4. Explorarea angiograc evideniaz o cretere uoar a volumului telediastolic ventricular stng.
Principii de tratament
Cel mai bun mijloc de tratament a insucienei aortice acute este protezarea valvular aortic9. Decizia de intervenie chirurgical trebuie s se bazeze pe statusul hemodinamic al pacientului. Mortalitatea postoperatorie este dup New York Heart Association ntre 7-20%10-12. Complicaia postoperatorie cel mai frecvent citat este leak-ul paraprotetic (n procent de 15%). nlocuirea valvular la bolnavii cu disecie de aort se poate nsoi de mortalitate pn la 30%. Pot folosite metode composite (protez valvular i tub conduct din dacron). Pot necesare uneori reanastomozarea arterelor coronare, e pe conduct sau by-pass
cu vena safen. Bolnavii cu insucien aortic valvular traumatic necesit de asemenea nlocuirea valvular. Terapia medical se bazeaz pe reducerea congestiei pulmonare i creterea debitului cardiac prin scderea impedanei n aort. Ea trebuie instituit rapid n ateptarea momentului operator. Obiectivele reprezentate de reducerea rezistenei vasculare sistemice, a fraciei de regurgitare, a volumului telediastolic a ventricului stng, pot realizate cu nitroprusiat de sodiu. Hidralazina hidrocloric poate de asemenea s scad impedana, dar nu are eciena nitroprusiatului. Creterea debitului cardiac poate obinut cu ajutorul agenilor inotropi nedigitalici: (dobutamina, dopamina) i levosimendan (Simdax). n insuciena aortic secundar endocarditei infecioase intervenia poate amnat 5-7 zile pentru tratament antibiotic intensiv. Tratamentul cu betablocante i balonul de contrapulsaie aortic sunt contraindicate.
Insuciena mitral acut

Insuciena mitral acut reprezint regurgitarea unei cantiti de snge variabil din ventriculul stng n atriul stng, deci o ncrcare rapid de volum a unui atriu stng de dimensiuni normale i necompliant. Presiunea n atriul stng crete rapid, iar n circulaia pulmonar venoas regurgitarea se transmite sub forma unei unde de amploarea celei din sistemului arterial. Insuciena mitral acut sever determin o reducere marcat a volumului sistolic i creterea volumului telediastolic. Dou mecanisme duc la scderea debitului cardiac n insuciena mitral acut: tahicardia i creterea rezistenei arteriale periferice.
Manifestri clinice
n insuciena mitral acut apare dispnee care evolueaz frecvent spre edem pulmonar acut, nsoit de semnele cauzate de scderea debitului cardiac. Tahicardia este constant, cordul este hiperkinetic, iar apariia unui zgomot IV (atrial) permite diferenierea de insuciena mitral cronic. Zgomotul II poate dedublat larg datorit accenturii componentei pulmonare. Suul de insucien mitral nu are aspect pansistolic, ci mai degrab descrescendo i se termin nainte de zgomotul 2. n funcie de etiologie suul poate mima suul de ejecie i poate avea iradiere particular. De exemplu, n ruptura spontan a cordajelor tendinoase suul are intensitate maxim n mezosistol i este transmis n mod caracteristic la baza cordului. n regurgitrile importante se poate detecta n timpul diastolei un rulment diastolic traducnd creterea umplerii ventriculare.
Etiologie
Insuciena mitral acut se prezint diferit n funcie de componenta aparatului valvular care este afectat13-15. I. Afectarea muchiului papilar: A. disfuncia muchiului papilar sau ruperea sa: - infarctul miocardic acut; - boli inltrative (amiloidoz, sarcoidoz etc.); - endocardita infecioas; - vasculite sistemice; - traumatism toracic. B. afectarea relaiei geometrice ntre muchiul papilar, inelul valvular i valve mitrale. II. Ruptura cordajelor tendinoase: A. idiopatic; B. endocardit infecioas; C. reumatismul articular acut; D. prolapsul de valv mitral (degenerescen mixomatoas); E. traumatism toracic; F. tulburri ale produciei de colagen (sindromul Ehlers-Danlos, osteogenesis imperfecta, sindromul Marfan). III. Afectarea valvelor mitrale: A. perforaia produs de endocardita infecioas; B. fenestrarea sau ruptura prin traumatism toracic.
Date de laborator
Electrocardiograma i radiograa toracic nu sunt relevante pentru diagnostic. Diagnosticul ecocardiograc al insucienei mitrale severe este facil. Probleme apar n diferenierea unei regurgitri acute de una cronic i n stabilirea etiologiei bolii, motiv pentru care ecograa transtoracic este continuat n majoritatea cazurilor cu ecograa transesofagian. Primul element care trebuie remarcat n evaluarea ecocardiograc a unui astfel de pacient este reprezentat de modicrile patologice ale valvei mitrale asociate sau nu modicrilor aparatului subvalvular. Nu exist insucien mitral acut cu valv mitral normal ecocardiograc! Indiferent de seciunea utilizat, se constat apariia n Doppler color a unui ux regurgitant sistolic ndreptat dinspre ventriculul stng spre atriul stng. Suprafaa uxului reprezint un prim criteriu de cuanticare, dar aceasta este inuenat de orientarea jetului (cele excentrice subevaluez gravitatea bolii) i de
condiiile hemodinamice. Astfel, odat cu scderea tensiunii arteriale (i implicit a presiunii intraventriculare) i creterea presiunii intraatriale (de obicei n cazurile cronice) scade suprafaa jetului n Doppler color. Regurgitarea mitral sever ajunge de regul n venele pulmonare, ceea ce se traduce ecocardiograc prin inversarea componentei sistolice de la acest nivel (n ecograe transtoracic sau transesofagian). Metoda PISA este n general dicil de efectuat la pacienii acui, instabili. Totui, dintre parametrii metodei, se pot determina rapid aria de izovelocitate din ventriculul stng (peste 1 cm2 reprezentnd un criteriu de maxim gravitate) i vena contracta (grosimea minim a jetului regurgitant la trecerea prin valva mitral) cu semnicaie nefavorabil la o valoare peste 7 mm. Ceea ce difereniaz n general insuciena mitral acut de cea cronic este reprezentat de prezena semnelor de regurgitare important n condiiile unor caviti stngi nedilatate, cu kinetic crescut, i cu semne de hipertensiune arterial pulmonar semnicativ. Pe de alt parte, un ventricul stng dilatat nu exclude prezena insucienei mitrale acute.
Figura 2. Infarct miocardic inferior acut complicat cu prolaps ischemic de valv mitral anterioar i insucien mitral acut. Se constat ventriculul stng nedilatat (1) i prolabarea valvei mitrale anterioare n atriul stng (2) (din colecia Clinicii I Medicale Cardiologice, Iai).
n ceea ce privete etiologia, la pacienii cu endocardit se evideniaz transtoracic sau transesofagian prezena vegetaiilor, a perforaiilor sau distruciilor valvulare, eventual prezena abceselor perivalvulare. O alt situaie frecvent
o reprezint ruptura de cordaje la pacienii cu degenerescen mixomatoas i prolaps de valv mitral. n aceste cazuri ecograa deceleaz pe de o parte cordajul rupt, dar i prolabarea cuspei afectate n atriul stng corelat cu apariia jetului regurgitant excentric n Doppler color. n prolapsul ischemic, insuciena mitral acut apare e n cazul disfunciei unui pilier (de exemplu ntr-un infarct miocardic inferior cnd se observ akinezia peretelui respectiv) (Figura 2) sau chiar ruptura acestuia16. Uneori este dicil de difereniat o ruptur de cordaj de o vegetaie, n aceste cazuri explorrile complementare ind cele ce traneaz diagnosticul.
Tratament
Tratamentul medicamentos n insuciena mitral acut ncearc s reduc impedana n faa VS i s reduc presiunea crescut i volumul din ventriculul stng. Medicamentul cel mai utilizat, salvator este nitroprusiatul de sodiu. Acesta permite stabilizarea pacientului pentru efectuarea coronarograei i ulterior a interveniei chirurgicale. Hidralazina poate folosit pentru reducerea rezistenei vasculare sistemice far efect ns asupra volumului ventricului stng i asupra mrimii oriciului regurgitant mitral. Pentru pacienii cu hipotensiune arterial se pot folosi ageni inotropi nedigitalici (Dobutamina). Balonul de contrapulsaie aortic poate necesar pentru stabilizarea preoperatorie. Tratamentul chirurgical de urgen poate necesar n cazul pacienilor cu insucien ventricular stng acut cauzat de un infarct miocardic cu ruptur de muchi papilar, posttraumatic sau din endocardita infecioas. Intervenia este grevat de mortalitate crescut comparativ cu insuciena mitral cronic, mai ales n cazul endocarditei infecioase, a insucienei cardiace severe. Pacienii cu infarct miocardic acut este preferabil s e stabilizai cu tratament vasodilatator i operaia s e efectuat dup 4-6 sptmni. Cu alte cuvinte, funcia ventriculului stng inueneaz n mod direct supravieuirea intra- i postoperatorie. n funcie de etiologie intervenia presupune protezare valvular sau reconstrucie valvular17.
Stenoza mitral
Clasic, istoria natural a stenozei mitrale este marcat de progresie gradat asimptomatic, urmat de apariia simptomatologiei. Unele situaii clinice pot asociate cu deteriorare hemodinamic rapid necesitnd tratament n urgen. Cele mai obinuite situaii sunt: - brilaia atrial, care apare la 30-50% din pacienii simptomatici. Tulburarea de ritm are consecine hemodinamice negative deoarece are loc pierderea contraciei atriale, creterea frecvenei ventriculare, cu reduce-
rea timpului de umplere diastolic. n consecin crete gradientul transvalvular mitral, scade debitul sistolic i debitul cardiac (cu aproximativ 20%). Aceasta explic de ce un pacient cu stenoz mitral anterior asimptomatic care dezvolt brilaie atrial poate avea brusc dispnee sau edem pulmonar acut. alte tulburri de ritm supraventricular (cu prol hemodinamic similar cu brilaia atrial); insuciena ventricular stng acut, martor a hipertensiunii pulmonare veno-capilare.
Date clinice
Simptomele comune sunt: dispnee cu ortopnee i tuse, consecin a congestiei pulmonare care poate evolua pn la edem pulmonar acut, uneori prezena de spute hemoptoice. O atenie special trebuie acordat apariiei wheezing-ului, care n cazul stenozei mitrale este datorat stazei veno-capilare i edemului bronic. Obiectiv se constat: - accentuarea zgomotului I; - suu diastolic cu caracter de uruitur nsoit de freamt la palpare; - clacmentul de deschidere al valvei mitrale (opening snap), nregistrat n protodiastol la 60-80 msec dup nchiderea valvei aortice. ntrirea presistolic, ntlnit de obicei la bolnavii cu stenoz mitral n ritm sinusal, va absent n condiiile apariiei brilaiei/utterului atrial ca i n situaia unor mari dilataii ale atriului stng.
Date de laborator
1. Electrocardiograc se evideniaz semne de hipertroe ventricular dreapt asociate tulburrii de ritm cu frecven ventricular rapid 130150/min. 2. Radiograa toracic arat: semne de dilatare a atriului stng, pn la apariia pe marginea dreapt a cordului a atriului stng, corespunztor aspectului de dublu contur, ca i semnele de hipertensiune veno-pulmonar (linia Kerley B la baza pulmonilor). Apariia acestor semne radiologice, se poate corela cu o cretere a presiunii medii n atriul stng pn la circa 20 mmHg. n cazurile de stenoz mitral sever apar semne de hipertensiune arterial pulmonar. 3. Modicrile ecocardiograce sunt cele clasice: ngroarea i reducerea mobilitii valvei mitrale, cu deschidere n dom, reducerea suprafeei oriciului mitral (sub 1 cm2 stenoz critic), consecine hemodinamice (di-
latarea atriului stng, creterea presiunii n artera pulmonar, dilatarea cavitilor drepte, regurgitare tricuspidian). Estimarea Doppler a gradientului transmitral i a suprafeei oriciului mitral, cercetarea prezenei/ absenei trombozei atriale se impun n mod obligatoriu. Tratamentul este ghidat dup principiile generale aplicate n caz de tulburare de ritm sau insucien cardiac acut i cronic. Se va urmri controlul frecvenei ventriculare cu digital asociat eventual cu betablocante pentru meninerea unei frecvene ventriculare de repaus de aproximativ 60/min. n funcie de situaie se opteaz pentru cardioversia tulburrii de ritm (medicametos sau electric). Prevenirea recurenelor necesit administrarea tratamenului antiaritimic. Anticoagularea este de luat n calcul. Terapia insucienei cardiace se va nuana ca tip de drog i mod de administrare n funcie de severitate. n acelai timp se va avea n vedere indicaia operatorie, care trebuie judecat hemodinamic dar n acelai timp individualizat.
Stenoza aortic
Stenoza aortic produce o suprasolicitare gradat prin presiune n ventriculul stng. Devine semnicativ hemodinamic cnd suprafaa oriciului aortic se reduce sub 0,75-1 cm2, iar gradientul transvalvular mediu depete 50 mm Hg. Ventriculul stng se adapteaz prin hipertroe concentric cu conservarea volumului sistolic. Hipertroa este cel mai important mecanism compensator, cu preul reducerii complianei i creterii presiunii diastolice n ventriculul stng. Alte mecanisme compensatorii importante sunt: bradicardia pentru alungirea perioadei de ejecie i creterea vitezei de ejecie a uxului prin oriciul aortic stenozat. Contracia atrial este foarte important, crescnd presiunea terminal diastolic n ventriculul stng, ceea ce contribuie la creterea volumului sistolic ventricular. n consecin orice situaie care afecteaz contracia atriilor (tulburri de ritm supraventricular) poate precipita deteriorarea clinic rapid, nsoit de agravare hemodinamic. Apariia brilaiei atriale poate constitui o urgen prin scderea brusc a debitului cardiac i de obicei sugereaz asocierea cu afectarea coronarian sau a valvei mitrale sau o leziune stenotic sever nsoit de creterea presiunii n atriul stng i dilataie. Alte situaii care deterioreaz hemodinamic pacientul sunt produse de diureza osmotic excesiv care urmeaz angiograei cu substan de contrast, tratament diuretic intensiv, folosirea vasodilatatoarelor sau orice alt situaie care produce scderea debitului cardiac i hipotensiunea arterial sistemic. La deteriorarea hemodinamic poate contribui i capacitatea arterelor coronare de a crete uxul sanguin n repaus. Aceast limitare a rezervei coronariene
depinde foarte mult de gradul hipertroei venticulare stngi, compromite aportul de oxigen i n consecin poate agrava ischemia n absena unei leziuni coronariene semnicative.
Examenul clinic
Simptomele cardinale de efort care apar n stenoza aortic sunt: angina pectoral, sincopa, dispneea. Pulsul este mic i ntrziat, tensiunea arterial este convergent i poate orienta asupra severitii stenozei. Palparea apexului se face pe o arie mare chiar n absena unei dilatri ventriculare, iar un impuls presistolic este prezent n mod constant. Zgomotul I este diminuat n intensitate, componenta aortic a zgomotului II este ntrziat i diminuat, se ascult un suu sistolic ejecional n diamant crescendo-descrescendo. n telediastol se poate asculta zgomotul IV produs de contracia atrial.
Date de laborator
1. Electrocardiograma obiectiveaz semne ale hipertroei ventriculare stngi tip baraj, prezente n 85% din cazuri. Leziunea valvular se poate nsoi de tulburri de conducere intraventricular i atrio-ventricular. Ritmul este de obicei sinusal, sau pot apare tulburri de ritm supraventricular. 2. Radiograa toracic evideniaz dilatarea poststenotic a aortei ascendente (80% din cazuri), valva aortic se poate observa dac este calcicat (n special la examenul uoroscopic cu ntritor de imagine). 3. Ecocardiograa transtoracic bidimensional poate detecta i aprecia severitatea stenozei aortice prin trei elemente: suprafaa oriciului aortic (cu limitele sale de apreciere), gradientul transvalvular mediu, velocitatea uxului transvalvular aortic. 4. Angiograa coronarian trebuie efectuat dup indicaiile generale avnd n vedere posibilitatea realizrii by-pass-ului aorto-coronarian concomitent cu tratamentul chirurgical.
Tratament
Tratamentul medical al unei decompensri acute la pacienii cu stenoz aortic va orientat ctre factorul precipitant, dac acesta poate identicat. Dac bolnavul are brilaie sau utter atrial trebuie efectuat ct mai rapid cardioversia electric19. Pentru blocurile atrio-ventriculare de grad nalt se va implanta un pacemaker temporar, urmnd ca n timpul nlocuirii valvulare s e plasat un pacemaker permanent.
Hipotensiunea arterial care nu rspunde la administarea de lichide necesit evaluare hemodinamic i tratament cu ageni inotropi pozitivi nedigitalici (dopamin, dobutamin). Cea mai corect conduit pentru tratamentul stenozei aortice severe este tratamentul chirurgical cu indicaii standardizate. Realizat n mod corect i dup indicaii potrivite poate produce regresia hipertroei ventriculare stngi, ameliorarea funciei ventriculului stng i ameliorarea supravieuirii pe termen lung. Mortalitatea este de aproximativ 5%, ind mai mare la pacienii care au avut preoperator un episod de oprire cardiac, oc cardiogen sau insucien renal.
Proteze valvulare
Din ce n ce mai muli bolnavi sunt purttori de proteze valvulare, n poziie mitral sau aortic (mecanice sau biologice, hetero- sau homogrefe). n afara efectului favorabil asupra statusului hemodinamic, pe care l mbuntesc evident, protezele pot antrena n timp o serie de complicaii (de fapt o patologie specic). Pentru protezele cu bil tip Starr-Edwards (din ce n ce mai rar folosite) complicaia cea mai frecvent pare a tumeerea elementului mobil, producnd ceea ce se numete ball variance. Alte complicaii sunt: - trombozarea elementului mobil (bil, disc sau hemidisc); - accidente tromboembolice; - scurgerea paravalvular (leak paravalvular); - dezinseria de protez; - gref septic. Tromboza este comun protezelor mecanice i se asociaz cu diverse grade de obstrucie a uxului central transprotetic, avnd drept consecine scderea, uneori brutal a debitului cardiac. Tromboza protezei este cea mai frecvent cauz de disfuncie a protezelor mecanice. Aceasta poate acut (masiv, obstructiv) sau incomplet (neobstructiv). Este cea mai frecvent cauz de reintervenie pe cord deschis (25%), iar incidena este de 6%/an n poziie mitral i de 20% n poziie tricuspidian. Cel mai frecvent tromboza este consecina tratamentului anticoagulant incorect i n 1/3 din cazuri se produce n primele luni dup protezare. Suspiciunea clinic de tromboz se ridic la orice pacient protezat cu tratament anticoagulant inadecvat care prezint deteriorare hemodinamic acut (edem pulmonar acut i sindrom de debit cardiac sczut) sau un eveniment embolic, mai rar evoluie progresiv a simptomelor. La ascultaia protezei zgomotele scad ca intensitate sau apar suuri noi. Diagnosticul este conrmat prin
ecocardiograe transtoracic i/sau transesofagian, eventual cineuoroscopie. Diagnosticul se bazeaz pe obiectivarea imaginii de trombus, anomalii ale mobilitii elementului mobil, creterea gradientelor transvalvulare, scderea suprafeei funcionale a protezei, apariia unei regurgitri valvulare noi. Accidentele tromboembolice sunt ntlnite n special la pacienii cu proteze mecanice. Etiologia este multifactorial: trombus sau vegetaie pe protez, viloziti pe inelul protezei (rezultatul unor condiii de ux anormal create de protez), dar i factori generali de risc tromboembolic asociai. Majoritatea accidentelor tromboembolice sunt cerebrale. Riscul este mai mare pentru protezele mitrale, protezele multiple, protezele cu bil. Apariia unui suu nou de regurgitare, n afara ascultaiei clasice ntlnite la bolnavul protezat, poate consecina unei dehiscene a protezei cu leak paravalvular. Regurgitarea paraprotetic are ca substrat dezinseria parial a protezei de inelul valvular nativ. Cauzele sunt defect de tehnic operatorie, fragilitatea inelului nativ sau endocardita. Diagnosticul este conrmat ecocardiograc (inclusiv examen transesofagian) i de asocierea hemolizei (anemie normocrom, normocitar, cu reticulocitoz, schizocite pe frotiul de snge periferic, creterea bilirubinei indirecte, a LDH, a haptoglobinei, clinic subicter scleral).
Endocardita grefat la nivelul protezelor valvulare

Riscul pacientului cu protez valvular de a face endocardit este de aproximativ 5-10 ori mai mare comparativ cu riscul valvei native, ceea ce explic incidena de 10-30% din totalul endocarditelor. Riscul este maxim n primele 4-6 sptmni postoperator i rmne crescut n cursul primelor 6-12 luni post protezare, este mai mare pentru protezele aortice, la multiprotezai, la pacienii vrstnici i cu endocardit pe valv nativ. Dup 12 luni de la implantare bioprotezele au risc de infecie superior protezelor mecanice. n funcie de momentul producerii, endocardita pe protez este precoce (infecie cel mai probabil aprut perioperator) i tardiv. Conform ghidului ESC 2007 limita ntre cele dou entiti este de 1 an de la intervenie, n baza diferenelor semnicative din punct de vedere microbiologic. Endocardita precoce este frecvent produs de Staphilococcus epidermidis, dar i de Streptococus fecalis, Staphilococus aureus, bacili Gram negativi, fungi, difteroizi. Endocardita tardiv are spectrul etiologic comun endocarditelor pe valve native. n cazul protezelor mecanice, infecia se grefeaz la nivelul esutului perivalvular. La bioproteze, infecia se grefeaz pe elementul mobil. Tabloul clinic i diagnosticul nu difer fundamental de cel al endocarditei pe valv nativ. Este particular ns incidena crescut a emboliilor sistemice i a
insucienei cardiace adesea acute i n acelai timp srcia semnelor priferice. Important este rolul ecocardiograei transesofagiene care este obligatorie pentru conrmarea diagnosticului. Dac ecograa transesofagian nu este diagnostic dei suspiciunea clinic exist, examenul se repet obligatoriu dup 48 de ore pn la o sptmn (timpul necesar apariiei vegetaiilor). Evoluia i prognosticul sunt severe din cauza complicaiilor ce pot surveni: dehiscena i leak-ul perivalvular, abcesul de inel i stule, afectarea sistemului de conducere i pericardit purulent, obstrucia elementului mobil de ctre vegetaii/trombi (n special la protezele mitrale), la care se adaug complicaii neurologice, insucien renal. Evoluia este mai grav n endocarditele precoce, grevat de mortalitate crescut (aproximativ 50%).
Modicrile ecocardiograce
Rolul ecocardiograei n disfunciile protezelor valvulare este doar orientativ, explorrile care conrm funcia normal sau patologic a lor ind cele radiologice (uoroscopia, examenul computer-tomograc). n general, indiferent de tipul de malfuncie, aceasta antreneaz att gradiente valvulare crescute ct i prezena unor regurgitri patologice. Explicaia const n faptul c n cazul colmatrii unei proteze, unul sau ambele discuri rmn ntr-o poziie intermediar ntre nchis i deschis. n cazul dezinseriei unei proteze, uxul paraprotetic are o vitez crescut, ind dicil de difereniat n Doppler continuu de uxul intraprotetic. Ecograa transesofagian poate uneori s ofere informaii valoroase despre morfologia i mobilitatea sistemelor ocluzive ale protezelor mecanice. Vitezele i gradientele transprotetice patologice sunt cele ce depesc de dou ori valoarea maxim admis pentru tipul respectiv de protez. Aceast abordare pare mai apropiat de practic dect oferirea unor valori standard. O atenie deosebit trebuie acordat pacienilor cu proteze de dimensiuni mici (nr. 19-21) care pot s prezinte gradiente crescute chiar i n cazul unor proteze normofuncionale. Urmrirea n timp a pacienilor i compararea n timp a gradientelor pare s e maniera cea mai corect de diagnostic a disfunciei de protez. Se poate utiliza n practic i determinarea suprafeei efective a protezei (prin ecuaie de continuitate sau prin utilizarea PHT), dar aceasta predispune la amplicarea unor mici erori de msurare, ducnd n nal la interpretri eronate. Regurgitrile prezente la pacienii cu protez necesit diferenierea ntre cele ziologice i cele patologice19. Orice protez mecanic are un grad de regurgitare lsat din construcie cu rolul de a spla proteza, prevenind astfel depunerea trombilor sau a microorganismelor. Aceste regurgitri sunt exclusiv intraprotetice, uoare sau cel mult medii. Insucienele patologice pot intraprotetice prin
ruperea mecanismului ocluziv (cu jet regurgitant central) sau paraprotetice prin dezinseria protezei secundar infeciei sau stress-ului mecanic (de regul excentrice) (Figura 3). Ecograa transesofagian poate oferi detalii importante pentru diagnostic la aceti pacieni20.
Figura 3. Dehiscen de protez aortic i insucien aortic acut. Se constat prezena unei proteze valvulare biologice n poziie aortic (1) nconjurat de un larg spaiu de clivaj ntre inelul ei i peretele aortic (2) (din colecia Clinicii I Medicale Cardiologice, Iai)
Tratament
Tratamentul va orientat n trei direcii22: - tratamentul medical al situaiei hemodinamice nou create dup regulile clasice; - tratament trombolitic/anticoagulant n caz de trombozare a protezei la bolnavii selecionai; - intervenie chirurgical (de nlocuire a protezei). Conduita terapeutic n cazul trombozei de protez este difereniat n funcie de tipul trombozei: 1. tromboza obstructiv presupune: a. tratament chirurgical de urgen nlocuirea protezelor mitrale/aortice la pacieni critici din punct de vedere hemodinamic (clasa III/ IV NYHA), dar fr comorbiditi serioase. ntotdeauna se opteaz pentru nlocuirea cu o protez cu risc trombogen sczut. b. tratamentul trombolitic este indicat la pacieni instabili hemodinamic (clasa III/IV NYHA) dar cu risc operator crescut, cnd nu este
disponibil tratamentul chirurgical n urgen, i n trombozele protezelor tricuspidiene i pulmonare. Tromboliticele utilizate sunt Streptokinaza 250000 UI bolus n 20 minute, apoi 100000 UI/or; Urokinaza 4400 UI/kg/or. Nu s-a demonstrat eciena superioar a rt-PA. Durata tratamentului este dependent de gradul ameliorrii hemodinamice i conrmarea ecocardiograc a dispariiei trombozei (12-24 ore, maxim 72 ore). Peste 72 de ore tromboliza se oprete, iar dac rezultatul este inadecvat, dup 24 ore se intervine chirurgical. Dac brinoliza este ecient se continu tratamentul cu heparin nefracionat i.v. continuu, combinat cu antivitamin K pn la obinerea unui INR adecvat protezei. Fibrinoliza este mai puin ecient n trombozele vechi, la protezele mitrale sau n caz de panus care este dicil de difereniat de tromboz. Instituirea brinolizei presupune identicarea contraindicaiilor. 2. tromboza neobstructiv este diagnosticat de obicei dup un eveniment embolic sau prin urmrire sistematic a unei proteze mecanice mitrale la un pacient stabil hemodinamic. Diagnosticul necesit ntotdeauna conrmare prin ecograe transesofagian. Conduita este dependent de dimensiunea trombului i presupune: a. n cazul trombilor mici (< 10 mm) tratament anticoagulant cu heparin nefracionat n perfuzie continu 800-1200 U/or, 48 ore. Dac nu s-a produs rezoluia trombului se continu cu heparin calcic s.c. 17000 U la 12 ore (sub controlul aPTT la 55-80 sec) i antivitamin K (sub control adecvat INR) timp de 1-3 luni. Utilizarea trombolizei ca alternativ este controversat innd cont de riscurile hemoragic i tromboembolic. Dup rezolvarea trombozei este necesar un control strict al INR i se adaug antiagregant plachetar n doze mici (Aspirin < 100 mg). b. n cazul trombilor mari (> 10 mm), cu complicaii embolice sau cnd trombul persist/crete n dimensiuni sub tratament anticoagulant corect se intervine chirurgical. Conduita n cazul accidentelor tromboembolice este investigarea cauzei i evaluarea consecinelor (bilan imagistic cardiac i extracardiac dup caz) pentru atitudine terapeutic adecvat: tratamentul factorilor de risc, optimizarea anticoagulrii i asocierea antiagregantului plachetar. Evoluia regurgitrilor paraprotetice este diferit n funcie de poziia protezei21. Pentru mitral, acestea se trateaz ca orice alt regurgitare mitral: grad mic - mediu necesit tratament medical i urmrire n timp, grad sever necesit reintervenie chirurgical. Dezinseria unei proteze aortice, plasat ntr-un regim
presional crescut, necesit o urmrire mult mai riguroas n timp, deoarece evolueaz mult mai frecvent spre agravare. Indicaia de explorare invaziv (angiograe, cateterism) va condiionat de dou situaii: - neconcordan ntre datele clinice i cele obinute prin metodele neinvazive; - explorarea patului vascular coronarian. n cazul endocarditei pe protez principiile terapeutice sunt: - prolaxia endocarditei la pacientul protezat este obligatorie n situaiile care o impun; este foarte important educarea pacientului n acest sens ct i n ce privete recunoaterea semnelor clinice de alert ale infeciei protezei; - iniierea tratamentului curativ antimicrobian este precoce i agresiv; - alegerea antibioticelor se face n funcie de agentul patogen i de sensibilitatea sa; - ntotdeauna se utilizeaz asocieri de antibiotice bactericide; - durata tratamentului este adaptat n funcie de germenele incriminat, dar i de evoluia clinicohemodinamic; - o cur complet de antibiotice este ntotdeauna de cel puin 6 sptmni; - eciena tratamentului este monitorizat clinic, biologic i imagistic; - tratamentul chirurgical are ecien superioar tratamentului medical n ciuda mortalitii perioperatorii ridicate (23-60%); - indicaia de tratament chirurgical este dictat de imperative hemodinamice (deteriorare hemodinamic), infecioase (nestpnirea infeciei) i de complicaiile locale; - complicaiile care necesit reprotezare n cursul endocarditei active sunt: endocardita precoce, disfuncie de protez cu consecine hemodinamice, evidenierea extensiei perivalvulare a infeciei, persistena infeciei dup 7-10 zile de tratament antibiotic corect, infecie cauzat de germeni cu rspuns slab la antibiotice (stalococ sau fungi), embolii recurente, vegetaii obstructive; - dup nlocuirea protezei, dac exist cultur pozitiv de la nivelul valvei infectate se repet cura de antibiotice indiferent de durata tratamentului preoperator (cel puin 7-15 zile); - dac pacientul este sub tratament anticoagulant oral, imediat dup certicarea diagnosticului se nlocuiete antivitamina K cu heparin.
Bibliograe
1. Simpson PC, Bristow JD. Recognition and management of emergencies in valvular heart disease. Med Clin North Am 1979; 63 (1): 155-172
438 / Grupul de lucru de Cardiologie de Urgen 2. Kereiakes DJ, Ports TA. Emergencies in valvular heart disease. In Greenbergs Valvular heart disease. Greenberg BH (ed), Ed. Murphy, PSG Publising Company, Littletown Masschusetts, 1987, 15: 215-233 Carabello BA, Crawford FA. Valvular Heart Disease. New Engl J Med 1997; 337: 3241 Unal M, Demirsoy E, Dodus A et al. Acute aortic valve regurgitation secondary to blunt chest trauma. Tex Heart Inst J 2001; 28 (4): 312-314 Nohara H, Shida T, Mukohara T et al. Aortic regurgitation secondary to back and forth intial ap movement of acute typ A dissection. Ann thorac Cardiovasc Surg 2004; 10 (1): 54-56 Munakata M, Itaya H, izukami H, Ono Y. Aortic valve perforation due to latent infective endocarditis. Japan J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 54 (2): 67-69 Tompsett R, Lubash GD. Aortic valve perforation in bacterial endocarditis. Circulation 2001; 23; 662-664 Bermudez EA, Picard MH. Echocardiography in acute aortic insufciency. In Emergency Echocardiography. Neskovic AN, Flachskampf FA, Picard MH (editors) 2005, Taylor & Francis: 78-82 Chenzbraun A. Emergency Echocardiography. Springer-Verlag London Limited 2009: 77-85 ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association. Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2006; 114; e84-e231 Penn MS, Semdira N, Lytle B, Brener S. J. Does coronary angiograhy before emergency aortic surgery affect in hospital mortality? J Am Coll Cardiol 2000; 25: 889-894 Rankin JS, Hammill BG, Fearguson TB. Determinants of operative mortality in valvular heart surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2000, 3: 547-557 Gible B, Aufderheide TP. Emerg Cardiac Care 1995; 333 (10): 689-690 Kamohara K, Yoshikai M, Murayama J. Complete rupture of the posterior papillary muscle caused by later perfusion of acute myocardial infarction. Japan J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 54 (3): 125-132 Karabinos I, Papadopoulos A, Toutouzas P. Severe mitral regurgitation due to perforation of the anterior mitral leaet. Eur J Echocardiograph 2008; 9: 103-104 Bruschi G, Agati S, Iorio F, Vitali E. Papillary muscle rupture and pericardial injuries after blunt chest trauma. Eur Cardiothorac Surg 2001; 20: 200-202 The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2007; 28: 230-268 Sarkov D, Goel S, Jain R, Tempe DK. Emergency craniotomy in a patient with sever mitral stenosis and aortic stenosis; a case report. J Anaesth Clin Pharmacol 2004; 20 (2):183-185 Sanjay K, Bharati S, Edwin A. Emergency Aortic valve replacement in Systemic Lupus Eritematosis. Heart Lung Circulations 2006; 15 (6): 397-399 Roudaut R, Serri K, Latte S. Thrombosis of prosthetic heart valves: diagnosis and therapeutic considerations. Heart 2007; 93:137-142 Vongpatanasin E, Hillis LD, Lange RA. Prosthetic Heart Valves. New Engl J Med 1996; 335: 407-416 Rankin JS, Hammill BG, Fearguson TB. Determinants of operative mortality in valvular heart surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 547-557.
3. 4. 5.
6. 7. 8.
9. 10.
11. 12. 13. 14.
15. 16. 17.
18.
19. 20. 21. 22.

Progrese 4

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Progrese 4

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009

Ediie ngrijit de Dr. Dan Deleanu

SOCIETATEA ROMN DE CARDIOLOGIE

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 9

Privire n context: fenomenele electrice ale celulelor miocardice

10 / Grupul de lucru de Aritmii

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 11

12 / Grupul de lucru de Aritmii

Canalele de potasiu: clasicare, structur, funcii

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 13

Canalele potasice recticatoare spre interior

Figura 3. Evoluia logenetic a canalelor de K+ (explicaiile n text).

14 / Grupul de lucru de Aritmii

Canalele potasice dependente de voltaj

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 15

Heterogenitatea potenialului de aciune miocardic

16 / Grupul de lucru de Aritmii

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 17

18 / Grupul de lucru de Aritmii

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 19

20 / Grupul de lucru de Aritmii

Dispersia repolarizrii i potenialul ei aritmogen

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 21

22 / Grupul de lucru de Aritmii

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 23

Gena (nume vechi)

24 / Grupul de lucru de Aritmii

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 25

26 / Grupul de lucru de Aritmii

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

16. 17. 18. 19.

28 / Grupul de lucru de Aritmii

GENETICA N ARITMIILE CARDIACE Sindromul de QT lung congenital

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 29

Criterii clinice Swartz

Clinica pacientului, mod declanare arimii, istoric

30 / Grupul de lucru de Aritmii

Modicri de morfologie a undei T

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 31

32 / Grupul de lucru de Aritmii

Evoluie / prognostic SQTL

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 33

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 35

GENETICA N ARITMIILE CARDIACE Sindromul de QT scurt congenital

36 / Grupul de lucru de Aritmii

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 37

10. 11. 12. 13. 14. 15.

19. 20. 21.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 39

40 / Grupul de lucru de Aritmii

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 41

42 / Grupul de lucru de Aritmii

11. 12. 13. 14. 15.

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 45

GENETICA N ARITMIILE CARDIACE Sindromul Brugada

Diagnosticul sindromului Brugada

46 / Grupul de lucru de Aritmii

48 / Grupul de lucru de Aritmii

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 49

Genetica i epidemiologia sindromului Brugada

50 / Grupul de lucru de Aritmii

PROGRESE N CARDIOLOGIE 2009 / 51