Tipuri de studii in cercetarea

epidemiologica
(Study design)
Dr. Cristian Bicu
Medical Colentina, 2003
Epidemiologia:
distributia frecventei bolilor
epidemiologia descriptiva
determinantii frecventei bolilor
epidemiologia analitica
Tipuri de studii
Descriptive
populatii - studii de corelatie (ecologice)
indivizi
cazuri
serii de cazuri
studii transversale
Analitice
observationale
caz martor
cohorta (prospective, retrospective)
experimentale (RCT)
Secundare
sinteza sistematica & metaanaliza
DEMONSTRAREA
IPOTEZELOR
EMITEREA
DE IPOTEZE
prospective - retrospective
relaia temporal iniiere studiu / efect studiat
Nivelul dovezii (EBM)
I. Studii clinice randomizate
II. Studii de cohort
III. Studii caz-martor
IV. Studii transversale
V. Studii de caz & serii de cazuri
VALIDITATE
slaba
buna
STUDIILE DESCRIPTIVE
STUDIILE DESCRIPTIVE
Descriu caracteristicile unei populaii int:
1. Caracteristici personale ale membrilor colectivitii (vrst,
sex, categorie social,TA, colesterolemie etc.)
2. Caracteristici temporale: distribuia temporal a bolilor i
factorilor de risc
3. Caracteristici spaiale: distribuia spaial a bolilor i a
factorilor de risc.
STUDIILE DESCRIPTIVE
simpla descriere
nu ncearc s caute prezena unor asociaii epidemiologice i nu
permit generalizri de tip cauzal.
Raportri de cazuri i serii de cazuri
Raportrile de cazuri (=<5) i seriile de cazuri =
raportarea unui singur sau a unui grup de indivizi
cu acelai diagnostic
Avantaje:
- se pot aduna cazuri din diferite surse pentru a
genera ipoteze i a se descrie noi sindroame
- ex: hepatita, SIDA, b. Hodgkin, tratamente
Raportri de cazuri i serii de cazuri
Limite:
caracterul subiectiv al selectiei cazurilor, legat
de experienta i domeniul de interes al
cercetatorului.
o treime din articolele de medicina clinica sunt
raportari de cazuri.
nu se poate testa pentru asociere statistic
deoarece nu exist un grup de comparaie
relevant
2 exemple statistice
Marile reviste nu mai public prezentri de
cazuri
Caracter EDUCAIONAL / cercetare
Raportri de cazuri
BMJ
Raportari de cazuri interactive
Evidence-based case reports
Lectia saptamanii
Cat de frecventa este afectiunea (nu trebuie sa fie
atat de rara incat sa fie irelevanta pt cititori)?
Cat de des este afectiunea trecuta cu vederea?
Cat de grava este nediagnosticarea ei?
Va contribui aceasta prezentare la prevenirea
omisiunii ei?
www.bmj.com Resources for authors
Raportri de cazuri
European Journal of Internal Medicine, oct 2008
Citate rar, nu cresc factorul de impact.
Afectiunile rare sunt rare si le gasim in carti!
Reactiile adverse raportate la agentii
Daca n-ati mai vazut asa ceva, nu inseamna ca
nici ceilalti nu au vazut!
Manifestare rara a unei afectiuni frecvente
Raportri de cazuri
Journal of Medical Case Reports
Efecte adverse sau interactiuni medicamentoase neobisnuite sau
neraportate inca
Manifestari neasteptate sau neobisnuite ale bolilor
Prezentari, diagnostice si/sau terapii ale bolilor noi
O asociere neasteptata intre boli sau simptome
Un eveniment neasteptat in cursul observarii sau tratarii unui pacient
Descoperiri care arunca o lumina noua asupra patogenezei posibile a
unei boli sau a unui efect advers
Greseala de diagnostic sau tratament din care ceilalti au de invatat
Raportri de cazuri
Cases Journal
Intelegi prezentarea de caz?
Crezi ca este autentica?
Vezi vreo problema etica?
Lipseste vreo informatie care crezi ca ar
trebui adaugata inainte de publicare?
Perspectiva pacientului
Raportri de cazuri
Studii terapeutice fr grup martor (cu martor
extern, istoric)
Ameliorare previzibil.
Severitatea ondulatorie a bolii.
Regresia ctre medie.
Efectul de voluntariat (Hawthorne).
Efectul placebo
- studii toi sau niciunul - nivelul dovezii 1c
Raportri de cazuri i serii de cazuri
LES Manifestri clinice
Sistemice
Astenie, febr, anorexie,
scdere ponderal
95%
Musculoarticulare
Artralgii/mialgii..
Poliartrit neeroziv.
Deformarea minilor
Miozit
Necroz aseptic de os
95
95
60
10
5
15
Cutanate
R Ra as sh h m ma al la ar r . .
R Ra as sh h d di is sc co oi id d . .. .
F Fo ot to os se en ns si ib bi il li it ta at te e
Alte rash-uri
Alopecie..
Vasculit.
Paniculit
80
50
15
70
40
40
20
5
Hematologice
Anemie (b. cronice)...
Anemie hemolitic.
Leucopenie (<4000/mm
3
).
Limfopenie (<1500/mm
3
...
Trombocitopenie
(<100000/mm
3
).
Anticoagulant lupic
Splenomegalie...
Adenopatii..
85
70
10
65
50
15
15
15
20
Neurologice
Disf. Cognitive
Disf. Afective..
Cefalee
Convulsii.
Mono/polineuropatie.
b. cerebrovascular..
Sdr. Demielinizare.
Stare confuzional acut.
Meningit aseptic
Mielopatie...
60
50
40
25
20
15
10
8
5
<1
<1
Cardiopulmonare
Pleurezie.
Pericardit..
Miocardit...
Endocardit (Libman-
Sacks).
Insuf. Valvular..
Coronaropatie
Pneumonit
Fibroz interstiial
HTPulmonar.
ARDS/hemoragie..
60
50
30
10
10
2
8
10
5
<5
<5
Renale
Proteinurie>500mg/24h
Cilindri celulari.
Sdr.nefrotic..
Insuf.renal..
50
50
50
25
8
Gastrointestinale
Nespecifice (anorexie, greaa,
diaree, durere
moderat)...
Vasculit cu sngerare sau
perforaie.
Ascit..
Enzime hepatice crescute
45
30
5
<5
40
Tromboze
Venoase.
Arteriale..
15
10
5
Avort. 30
Oculare
Vasculit retinian.
Conjunctivit/episclerit...
Sdr. sicca...
15
5
10
15
Studiile transversale
Studii de prevalena
prezena unei boli sau a unui factor de risc ntr-
o populaie dat
nu se face referire la trecut sau la evoluia lor n
viitor.
Echivalentul unui sondaj riguros i tiintific
construit - instantaneul fotografic al unei
situaii precise, n populatia studiata.
Studii descriptive
abordarile cross-sectional msoar rezultatul i
expunerea simultan, ntr-o populaie bine definit,
permind calcularea OR
Avantaje:
- implic ntrega populaie, i nu numai pe cei care
caut ngrijire medical
- indicate pentru identificarea prevalenelor bolilor
frecvente (artroz, HTA,alergii etc.)
Limite:
- nu se poate ti dac expunerea a precedat
rezultatul
- determinndu-se prevalena i nu incidena,
rezultatele vor fi influenate de factorii de
supravieuire
P = I x D
Studiile transversale
Au fost grupurile similare la nceputul
tratamentului?
Folosesc msurtori care reprezint
caracteristicile ntregii populaii pentru a
descrie rezultatele n relaie cu unii factori de
interes (vrsta, timpul, utilizarea serviciilor,
expuneri etc.)
AVANTAJE:
- pot genera ipoteze pentru studii analitice sau
de mediu
- pot inti populaii la risc, anumite perioade de
timp sau regiuni geografice pentru studii
viitoare
Studii ecologice (de corelaie)
LIMITE:
- datele fiind pentru grupuri, nu pot fi legate
rezultatul i expunerea la indivizi
- nu se poate controla pentru factori de
confuzie poteniali
- datele sunt expuneri medii i nu expuneri
individuale - nu se poate determina o relaie
doz-rspuns
Studii ecologice (de corelaie)
Copyright 2003 Canadian Medical Association or its licensors
Coldman, A. J. et al. CMAJ 2003;168:31-35
Fora asocierii dintre expunere i efect (risc
relativ, odds ratio)
Msura impactului expunerii: risc atribuibil
Semnificaia statistic a asocierii
(p, interval de ncredere)
STUDIILE ANALITICE
Studiile analitice
Grup martor
FR efect
Asociere statistica
Fora asocierii dintre expunere i efect
(risc relativ, odds ratio, coeficient de
corelaie)
Semnificaia statistic a asocierii
(p, interval de ncredere)
STUDIILE ANALITICE
Prezent
Trecut
Viitor
CAZURI (BOALA+)
MARTORI (BOALA-)
BOALA+
BOALA-
FR+
FR+
FR-
FR+
FR-
OR
FR-
BOALA+
BOALA-
RR
CAZ-MARTOR
COHORTA
Prezent
Trecut
Viitor
CAZURI (AVC+)
MARTORI (AVC-)
AVC+
AVC-
aPL+
aPL+
aPL-
aPL+
aPL-
OR
aPL-
AVC+
AVC-
RR
CAZ-MARTOR
COHORTA
prospective - retrospective
relaia temporal iniiere studiu / efect studiat
DIRECIA STUDIULUI:
EXPUNERE EFECT
prospective
retrospective
ambispective (istoric-prospective)
STUDIILE DE COHORT
STUDIILE DE COHORT
Studii de tip analitic
Studii observaionale
unitatea de observaie: individul (nu grupul,
populaia)
alte denumiri: studii de urmrire (follow-
up), de inciden, etiologice, longitudinale,
prospective
Scopul:
dovedesc existena sau inexistena unei
asociaii epidemiologice
duc la generalizri de tip cauzal
verific validitatea unei ipoteze
epidemiologice formulate n urma unor
tipuri de studii inferioare n piramida EBM
STUDIILE DE COHORT
Nivelul dovezii (EBM)
I. Recenzii sistematice i metaanalize
II. Studii clinice randomizate (anchete
experimentale)
III. Studii de cohort
IV. Studii caz-martor
V. Studii transversale / ecologice
VI. Studii de caz, serii de cazuri
Cohortele - alese pentru c reprezint:
populaia general (efectul de interes are o
inciden crescut)(anchet de cohort tip I)
grupuri speciale de expunere (ex: fumtori,
mineri uraniu, muncitori cu azbest, locuitori
Cernobl etc.)(anchet de cohort tip II)
grupuri mai uor de urmrit (medici, asistente
etc.)
populaii captive (definite geografic sau prin
arondarea la anumite instituii)
Asamblarea unei cohorte
EANTIONARE
PARTICIPANI
POPULAIA STUDIAT
COHORTA EXPUI COHORTA NEEXPUI
MSURARE EFECT
GENERALIZARE
Msurare expunere
NONBOLNAVI
NONBOLNAVI
BOLNAVI BOLNAVI
ANALIZA
RR, RA p, CI
Studiu de cohort de tip I
EANTIONARE
PARTICIPANI
POPULAIA STUDIAT
COHORTA FUMTORI COHORTA NEFUMTORI
MSURARE EFECT
GENERALIZARE
Msurare fumat
NONCANCER
NONCANCER
CANCER CANCER
ANALIZA
RR, RA p, CI
Studiu de cohort de tip I
EANTIONARE
POPULAIE
EXPUI
COHORTA EXPUI COHORTA NEEXPUI
MSURARE EFECT
GENERALIZARE
NONBOLNAVI
NONBOLNAVI
BOLNAVI BOLNAVI
ANALIZA
RR, RA p, CI
Studiu de cohort de tip II
POPULAIE NEEXPUI
EANTIONARE
POPULAIE
anticonc.
COHORTA anticonc+ COHORTA anticonc-
DG.TVP
GENERALIZARE
NONTVP
NONTVP
TVP TVP
ANALIZA
RR, RA p, CI
Studiu de cohort de tip II
POPULAIE NEEXPUI
(anticonc-)
La nceperea studiului, subiecii NU
TREBUIE S AIB BOALA
naintea nceperii studiului, trebuie exclui
cei care NU POT FACE BOALA
- prin anamnez, ex.clinic, teste dg.
STUDIILE DE COHORT
Studiul Framingham
Din 1948, eantioane din rezidenii
localitii Framingham, Massachusetts au
fost investigate cu privire la asocierea dintre
presupui factori de risc i apariia bolii
cardiace sau alte boli
Ipoteze:
persoanele cu HTA fac boal coronarian cu o
frecven mai mare dect cele cu TA nomal
hipercolesterolemia este asociat cu o inciden
crescut a bolii coronariene
fumatul i alcoolul sunt asociate cu o inciden
crescut a bolii coronariene
activitatea fizic crescut este asociat cu o
scdere a incidenei bolii coronariene
o greutate crescut predispune la boal
coronarian
Studiul Framingham
Populaia studiului: 5127 brbai i femei
ntre 30 i 62 ani, fr boal cardiovascular
la includerea n studiu (1948-1952)
Cohorta era examinat la fiecare 2 ani i se
supraveghereau zilnic internrile de la
spitalul Framingham
Studiul Framingham
Expunerile studiate:
fumatul
consumul de alcool
obezitatea
hipertensiunea arterial
nivelele crescute ale colesterolului seric
nivelele scute de activitate fizic, etc.
Studiul Framingham
Grupurile de comparat (control)
ntr-un studiu de cohort de tip I, expunerea este necunoscut
pn la includerea n studiu
Exemplu:
se selecioneaz cohorta (toi rezidenii din Framingham)
tuturor membrilor cohortei li se aplic chestionare, ex. fizic
i/sau teste pentru determinarea expunerii
cohorta este apoi mprit n categorii de expunere n
funcie de aceste rezultate
cei neexpui devin martori (control) intern
pentru variabilele continue (aportul caloric, nivelul de
activitate fizic etc.) sunt construite nivele multiple de
expunere
se folosete mprirea pe quartile i se utilizeaz extremele
ca grup de referin
Msurarea expunerii
Metode:
- chestionare
- teste de laborator
- msurtori fizice
- foi de observaie i registre medicale
Msurarea efectului (bolii)
Se efectueaz identic la expui ca i la
neexpui (procedurile de identificare a bolii
trebuie s fie aceleai la expui i neexpui)
ideal: orbire
se definesc detailat efectele de interes
(criteriile diagnostice), nainte de nceperea
studiului
dac se studiaz efecte multiple, trebuie definit
fiecare
efect (end point) primar, secundare
Mortalitatea poate fi stabilit din foi de observaie,
rapoarte de necropsie, certificate de deces, rude
- registrele de mortalitate nu dau informaii dect despre cauza decesului
Foile de observaie pot fi parcurse cutnd anumite
diagnostice de internare
- fiele medicale ale angajailor
- registrele judeene pt. bolile transmisibile
absenteismul poate fi monitorizat din concediile
medicale, cataloagele colare, anchete la domiciliu
pentru afeciunile uzuale, ce nu necesit ngrijire
medical: anchete telefonice, auto-raportare, ex
periodic a cohortelor
Msurarea efectului (bolii)
Msurarea i analiza datelor
Riscul absolut = probabilitatea = incidena
Incidena cumulat =
numrul de cazuri noi ntr-o perioad de timp
populaia la risc
Densitatea incidenei =
numrul de cazuri noi ntr-o perioad de timp
numrul de persoane-timp observate
Densitatea incidenei
Timp
(ani)
3,5
5
2,5
3,5
2
3
3
1,5
1,5
2
1 2 3
4 5
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Pacie
ni
Ani la risc
(At)
4/27,5 pacieni-ani, sau 14,5 % de pacieni-ani
Studiul de cohort
Cohorta
fix (nchis)
dinamic (ani-persoane de observaie)
Nr.participani
Incidena =
Riscul =
Cota (odds) =
88
88+224
= 0,28
88
88+224
= 0,28
88
224
= 0,39
312
88
224
Riscul(Exp) =
Odds(Nexp) =
112
112+176
= 112/288 = 0,38
112
176
= 0,63
312
112
288
176
88
224
Exp Nexp
Riscul(Nexp) =
88
88+224
= 88/312 = 0,28
RR = R
Exp
/R
Nexp
=0,38/ 0,28 = 1,36
Odds(Exp) =
88
224
= 0,39
OR = 0,63 / 0,39 = 1,61
BOALA
PREZENTA ABSENTA
+ a b a+b
EXPUNERE
LA FR
- c d c+d
Direcia studiului
R
Exp
=
R
Nexp
=
a/(a+b)
c/(c+d)
=
RR=
a/(a+b)
c/(c+d)
a(c+d)
c(a+b)
odds
Exp
=
odds
Nexp
=
a/b
c/d
OR=
a/b ad
bc c/d
=
CORONAROPATIE
PREZENTA ABSENTA
+
112
176
288
EXPUNERE
LA FUMAT
-
88 224 312
Direcia studiului
R
Exp
=
R
Nexp
=
112/288 = 0,38
88/312 = 0,28
=
RR=
0,38
0,28
R
Exp
R
Nexp
= 1,36
Interpretarea riscului relativ
Riscul relativ = 1,36
Riscul de a face boal coronarian este de 1,36 ori
mai mare la fumtori fa de nefumtori
Riscul de a face boal coronarian este cu 36% mai
mare la fumtori fa de nefumtori
(fraciunea de risc atribuibil fumatului = RR-1)
Riscul atribuibil
RA=R
Exp
-R
Nexp
arat cu ct este mai mare riscul la expui
fa de neexpui
exces de risc, diferena riscului
Riscul(Exp) =
112
112+176
= 112/288 = 38%
312
112
288
176
88
224
Exp Nexp
Riscul(Nexp) =
88
88+224
= 88/312 = 28%
RR = R
Exp
/R
Nexp
=38/28 = 1,36
RA = R
Exp
- R
Nexp
= 38% - 28% = 10%
Semnificaia riscului
RR RA Concluzia
RR>1 RA>0 Factor de risc
RR=1 RA=0 Factor indiferent
RR<1 RA<0 Factor de protecie
Studiul de cohort
Avantaje
Deosebit de util cnd expunerea este rar (Tip II)
Poate evalua efecte multiple ale unei singure expuneri
Poate elucida temporal relaia dintre expunere i boal
Atunci cnd este prospectiv, minimizeaz erorile sistematice de
msurare a expunerii
Permite msurarea direct a incidenei bolii la expui i neexpui
Dezavantaje
Ineficient pentru studiul bolilor rare
Atunci cnd sunt prospective: foarte scumpe i dureaz mult timp
Atunci cnd sunt retrospective: necesit documente medicale de
bun calitate
Validitatea rezultatelor poate fi afectat serios de pierderile din
vedere
Erori sistematice potentiale:
Erori sistematice de evaluare a efectului
(detectie) orbire.
Eroare sistematica de informare: calitatea
informatiei sa fie comparabila la
expusi/neexpusi (retrospective)
Erori sistematice de nonraspuns si pierdere
din vedere
Eroare sistematica analitica
Studiile de cohorta - nepractice
Nu exista dovezi privind rolul unui FR
specific, care sa justifice un astfel de studiu
(mare, costisitor)
Nu exista registre cu date pentru a efectua
un studiu retrospectiv, fiind nevoie de unul
prospectiv, de lunga durata
Multe dintre bolile de interes au o incidenta
scazuta, necesitand cohorte f mari
STUDIILE CAZ-MARTOR
Cristian Bicu, 2005
Anchetele caz-martor
Studiile de cohort:
DIRECIA STUDIULUI:
EXPUNERE EFECT
Studiile caz-martor:
DIRECIA STUDIULUI:
EXPUNERE EFECT
Studiile transversale:
EFECT
EXPUNERE
STUDIILE CAZ-MARTOR
Anchete de tip analitic
anchete observaionale
unitatea de observaie: individul (nu grupul,
populaia)
alte denumiri: studii caz-control,
retrospective, anamnestice
Scopul:
dovedesc existena sau inexistena unei
asociaii epidemiologice
duc la inferene (generalizri) de tip cauzal
verific validitatea unei ipoteze
epidemiologice formulate n urma unor
tipuri de studii inferioare n piramida EBM
STUDIILE CAZ-MARTOR
Nivelul dovezii (EBM)
I. Recenzii sistematice i metaanalize
II. Studii clinice randomizate (anchete
experimentale)
III. Studii de cohort
IV. Studii caz-martor
V. Studii transversale
VI. Studii de caz & serii de cazuri
Studiile caz-martor
Sunt cele mai frecvente studii
epidemiologice analitice
sunt singura modalitate practic de a
identifica factorii de risc pentru bolile rare
se potrivesc cel mai bine bolilor care
necesit ngrijiri medicale (ex. cancer,
fractur de old etc.)
La pornire:
- selecia cazurilor (boala) i a martorilor
(fr boal) pe baza bolii (efectului)
- expunerea nu este cunoscut
retrospective - lipsete temporalitatea!
Design
EANTIONARE
POPULAIE
BOLNAVI
(SERIE DE CAZURI)
CAZURI (BOLNAVI) MARTORI (SNTOI)
MSURARE EXPUNERE
GENERALIZARE
NEEXPUI
NEEXPUI
EXPUI EXPUI
ANALIZA
OR p, CI
Studiu caz-martor
POPULAIE
MSURARE EFECT
?
EANTIONARE
SAPL
(AVC, TVP)
CAZURI (AVC) MARTORI (NONAVC)
MSURARE LA, aCL,
|
2
GP1
GENERALIZARE
ac -
ac -
ac + ac +
ANALIZA
OR p, CI
Studiu caz-martor
POPULAIE
DG. DE AVC
?
Selectarea cazurilor
Cazurile se selecteaz dup ce au fost clar
stabilite criteriile i definiia bolii
Cazurile selecionate trebuie s fie
reprezentative pentru toate cazurile
Nu este necesar ca n studiu s fie incluse
toate cazurile din populaie
Cazurile pot fi recrutate din spitale,
cabinete, registre, n urma unor operaiuni
de screening etc.
Selectarea cazurilor
Sunt de preferat cazurile incidente, cazurilor
prevalente pentru a reduce (1) erorile
sistematice de memorie i (2) supra-
reprezentarea cazurilor cu boal de lung
durat
Ideal: includerea tuturor cazurilor nou
aprute ntr-o populaie ntr-un anumit
interval de timp
Selectarea cazurilor
Selectarea martorilor
Martorii trebuie s provin din aceeai
populaie la risc pentru boal ca i cazurile
(s fie similari cazurilor, cu excepia bolii)
Martorii trebuie s fie reprezentativi pentru
populaia int
Martorii estimeaz care ar fi rata expunerii
la cazuri dac nu ar fi nici o asociere ntre
expunere i boal
Selectarea martorilor
Pot fi folosii mai muli martori pentru a
crete putera statistic atunci cnd cazurile
sunt greu de obinut (4:1)
Folosirea mai multor grupuri control crete
credibilitatea rezultatelor (ex: bolnavi
internai n spital cu alt boal ce are ali
factori de risc + un eantion din populaia
general)
Selectarea martorilor
Surse de cazuri i martori
CAZURI
toate cazurile dg. n
comunitate
toate cazurile dg. ntr-un
eantion din populaie
toate cazurile dg. n toate
spitalele
toate cazurile dg. ntr-un
singur spital
oricare dintre metodele de
mai sus
MARTORI
eantion din populaia
general
non-cazuri dintr-un eantion
din populaie
eantion de pacieni din toate
spitalele, care nu au boala
eantion de pacieni din
acelai spital, care nu au
boala
soii, rudele sau perechi ale
cazurilor
Msurarea expunerii
Expunerea este de obicei o estimare, cu
excepia cazurilor n care exist msurtori
anterioare
Estimrile expunerii sunt supuse erorilor
sistematice de memorie i de detecie
- protecie: orbirea celui care ia interviul +
chestionare tip
Factorii de confuzie - evaluai, pentru a se
ine cont de ei n analiz
Msurarea expunerii
312
112
288
176
224
Exp Nexp
88
176 224
Martori
400
112 88
Cazuri
200
BOALA
+ -
DA a b
Expunere
la
FR
NU c d
a+c b+d
Direcia
studiului
Odds
Cazuri
=
Odds
Martori
=
a/c
b/d
OR=
a/c ad
bc b/d
=
Boal coronarian
+
(cazuri)
-
(martori)
Fumtor
112 176
Expunere
la
FR Nefumtor
88 224
Total 200 400
Direcia
studiului
OR=
112 x 224
88 x 176
= 1,62
OR<1 OR=1 OR>1
Raportul
cotelor
cazuri/mart
ori
Cota
expunerii la
cazuri mai
mic dect
cota
expunerii la
martori
Cotele
expunerilor
egale la
cazuri i
martori
Cota
expunerii la
cazuri mai
mare dect
cota
expunerii la
martori
Expunerea
ca factor de
risc
Expunerea
reduce
riscul de
boal
(factor
protector)
Expunerea
respectiv
nu este un
factor de
risc
Expunerea
crete riscul
de boal
(factor de
risc)
Interpretarea Odds Ratio
Cota expunerii la cazuri este de 1,62 ori mai
mare dect cota expunerii la martori.
sau
Cei cu boal coronarian au o probabilitate
de 1,62 de ori mai mare de a fi fumtori
dect cei fr boal coronarian
sau
Cei cu boal coronarian au o probabilitate
cu 62% mai mare de a fi fumtori dect cei
fr boal coronarian.
Interpretarea Odds Ratio
Studiile terapeutice
Toti cei care beau acest medicament isi vor
reveni in scurt timp,
Cu exceptia celor la care nu are efect, si care
vor muri cu totii.
Este evident, asadar, ca tratamentul da gres
numai in cazurile incurabile.
-Galen (129- 199)
Un investigator dorete s efectueze un studiu clinic
randomizat pentru a evalua un nou beta blocant n trtamentul HTA.
Pentru a fi eligibili n studiu, subiecii trebuie s aib o TA diastol-
c n repaus de cel puin 90 mmHg. 100 pacieni gsii la vizita
screening cu acest nivel al TA sunt recrutai i programai a ntlnirea
cu investigatorul. Cnd acesta le msoar din nou TA dup 2
sptmni, doar 65% dintre ei au TA diastolic > 90 mmHg. Explicaia
cea mai plauzibil este:
a. vindecare spontan
b. regresia ctre medie
c. eroare de msurare
d. efect Hawthorne
Reclam la un sirop de amoxicilin cu gust de cpuni, dintr-o revist
medical: Din 1000 de copii atini de infecie a cilor respiratorii
superioare i tratai cu amoxicilina noastr, 970 au dvenit asimptoma-
tici n 72 de ore. Aceste observaii permit concluzia c siropul de
amoxicilin cu arom de cpuni este tratamentul de alegere n infec-
iile cilor aeriene superioare ale copilului.
Ce credei despre aceast afirmaie?
a. concluzia este incorect pentru c eantionul este foarte mic
b. concluzia este corect
c. concluzia este incorect deoarece rezultatul nu a fost
prezentat sub form de incidene
d. concluzia este incorect deoarece nu exist grup martor
e. concluzia este incorect deoarece numrul de vindecri este
insuficient.
Studii fr grup martor
Serii de cazuri
Comparaie nainte/dup
Multe dintre terapiile populare nainte i
dezavuate astzi se bazau pe serii de
cazuri
Studii iniiale cu medicamente noi
(+studii faza II)
CERCETAREA EFECTELOR UNUI NOU
MEDICAMENT:
Faza I: testarea iniial pe cativa oameni, de obicei voluntari sntoi,
pentru evaluarea aciunii, metabolismului, efectelor secundare i pentru
designul unui studiu de faza II valid.
Faza II: experimente controlate pe cteva sute de pacieni, pentru
evaluarea eficacitii medicamentului i determinarea efectelor
secundare frecvente.
Faza III: studii mai mari implicnd sute sau mii de pacieni pentru a afla
mai mult despre eficacitatea i sigurana medicamentului i pentru a-l
compara cu alte medicamente. RCT!
Faza IV: studii care monitorizeaz n continuare eficacitatea i
sigurana unui medicament care a fost nregistrat pentru uzul general;
pot fi elaborate de asemenea pentru evaluarea unor noi utilizri ale
medicamentului, sau n scop de marketing.
- ameliorare previzibil
- severitate ondulatorie a bolii
- regresia ctre medie
- voluntari (efect Hawthorne)
- efect placebo
Studii controlate
De ce este necesar un grup martor ?
Un investigator dorete s efectueze un studiu clinic
randomizat pentru a evalua un nou beta blocant n trtamentul HTA.
Pentru a fi eligibili n studiu, subiecii trebuie s aib o TA diastol-
c n repaus de cel puin 90 mmHg. 100 pacieni gsii la vizita
screening cu acest nivel al TA sunt recrutai i programai a ntlnirea
cu investigatorul. Cnd acesta le msoar din nou TA dup 2
sptmni, doar 65% dintre ei au TA diastolic > 90 mmHg. Explicaia
cea mai plauzibil este:
a. rezoluie spontan
b. regresia ctre medie
c. eroare de msurare
d. efect Hawthorne
Studii controlate
studii de cohort
- studii cu grup martor extern
- studii cu grup martor istoric
studii terapeutice randomizate
studii terapeutice controlate,
randomizate
Studii cu grup martor extern
controlul:
populaia general
cohort anterioar
utile pentru emiterea ipotezelor
toi sau niciunul: grad de recomandare
A (nivel al dovezii 1c)
Grupurile comparate (tratament + martor)
trebuie s fie identice, cu excepia
factorului de studiat=tratamentul
Studii cu grup martor extern -
surse de eroare
Studiile terapeutice randomizate
Studiile clinice randomizate
studii de cohort
studii experimentale
( studii observaionale)
EANTIONARE
PARTICIPANI
POPULAIA STUDIAT
GRUP TERAPEUTIC GRUP MARTOR
RANDOMIZARE
EFECT EFECT
COMPARARE
PIERDERE DIN VEDERE
MIGRARE
ORBIRE
dublu
triplu
MSURARE
ANALIZA
n intenia de tratament
RR, ARR, RRR, NNT p, CI
GENERALIZABILITATE
Consimmnt
simplu
efect
urmrire
expus tratamentului
tratament
efect
urmrire
neexpus tratamentului
martor
alocare
Esantion
Erori sistematice n RCT
e.s. de selecie
(randomizare)
e.s. de execuie (orbire)
e.s.de uzur, de migrare
(analiza ITT)
e.s.de detecie (orbire)
Humphrey, L. L. et. al. Ann Intern Med 2002;137:273-284
Relative risk or odds ratio for coronary artery disease incidence
efectele sunt rezultatul a multiple cauze, iar
tratamentul este doar una dintre ele
randomizarea asigur (dac eantionul este
suficient de mare) distribuia egal n cele
dou grupuri att a determinanilor
cunoscui, ct i a celor necunoscui
grupurile trebuie s fie identice, cu excepia
tratamentului
A fost alocarea pacienilor pentru
tratament aleatorie?
A fost alocarea pacienilor pentru
tratament aleatorie?
alocarea aleatorie (ntmpltoare)
alocarea ascuns (n momentul includerii
pacientului, nu trebuie s tii crui grup i
va aparine)
eroare sistematic de selecie (selection
bias)
A fost urmrirea complet?
fiecare pacient inclus trebuie s participe la
statistica final
pierdui: cel mult 20%
pierduii: prognostic diferit de cei rmai
analiza n cel mai ru caz
A fost urmrirea complet?
Pierdui din vedere
Tratament A
n=1000
200 pierdui
600 vii
200 decedai
urmrire 10 ani
Tratament B
n=1000
750 vii
250 decedai
0 pierdui
Copyright 2000 BMJ Publishing Group Ltd.
Burge, P S et al. BMJ 2000;320:1297-1303
Au fost pacienii, clinicienii i personalul
implicat n studiu orbi ?
Au fost grupurile similare la nceputul
tratamentului?
Au fost grupurile similare la nceputul
tratamentului?
Sunt rezultatele studiului
importante?
Ct de mare a fost efectul tratamentului (RR,
RRR - ARR, NNT)?
Ct de precis a fost estimarea efectului
tratamentului (intervale de ncredere)?
BOALA
PREZENTA ABSENTA
+ a b a+b
EXPUNERE
LA
TRATAMENT
- c d c+d
Direcia studiului
R
T+
=
R
T-
=
a/(a+b)
c/(c+d)
=
RR=
a/(a+b)
c/(c+d)
a(c+d)
c(a+b)
odds
T+
=
odds
T+
=
a/b
c/d
OR=
a/b ad
bc c/d
=
BOALA
PREZENTA ABSENTA
+ 10 50 60
EXPUNERE
LA
TRATAMENT
- 12 48 60
Direcia studiului
R
T+
=
R
T-
=
10/60
12/60
=
RR=
a/(a+b)
c/(c+d)
a(c+d)
c(a+b)
odds
T+
=
odds
T+
=
a/b
c/d
OR=
10 x 48
12 x 50
Ct de mare a fost efectul tratamentului?
+msur de estimare a efectului n studiile clinice
randomizate (RCT)
+complementul RR (1-RR) sau (CER-EER)/CER
+eficiena tratamentului~RRR
+important clinic: > 25%
REDUCEREA RISCULUI RELATIV
Riscul(T-) =
12
12+48
= 12/60 = 0,2
60
12
60
48
10
50
T- T+
Riscul(T+) =
10
10+50
= 10/60 = 0,166
RR = 0,166/ 0,20 = 0,83
RRR = 1-RR = 1-0,83 = 0,17
RRR=(R
T-
-R
T+
)/R
T-
RRR= (0,2-0,166)/0,2= 0,17
Ct de mare a fost efectul tratamentului?
80
40
T-
T+ T+ T-
%
2
1
RR =
RRR =
0,5
0,5
Ct de mare a fost efectul tratamentului?
80
40
T-
T+ T+ T-
%
2
1
ARR =
NNT = 100/ARR
ARR = R
T+
- R
T-
ARR =
NNT =
1 %
40 %
NNT =
100
2,5
Ct de mare a fost efectul tratamentului?
REDUCEREA ABSOLUTA A RISCULUI
(diferena riscului, excesul de risc, riscul atribuibil)
+diferena dintre dou riscuri absolute
+un individ expus la FR are o probabilitate cu RA mai
mare de a face boala dect unul neexpus la FR
+poate fi calculat din studii de cohort
-studii etiologice: riscul atribuibil = R
Exp
-R
Nexp
-RCT: reducerea riscului absolut
(ARR = R
Martor
-R
Tratament
)
+= 0
Ct de mare a fost efectul tratamentului?
NNT (number needed to treat)
+Numrul de pacieni care trebuie tratat o anumit perioad
de timp pentru a preveni 1 (un) efect negativ
+NNT = 1/ARR =1/(R
T-
-R
T+
)
+efectul tratamentului ~ 1/NNT
+=
+NNT<0 NNH
ARR = 4,5-2,1 %
VIGOR: toxicitate GI naproxen/rofecoxib
Studiul VIGOR: complicatii GI Naproxen/rofecoxib
ARR=1,4-0,6
EUROPA: perindopril in BIC
ARR=10-8%
4 ani!
ARR, NNT depind de riscul bazal
SEMNIFICAIE CLINIC
SEMNIFICAIE STATISTIC