INSUFICIENTA RENALA

INSUFICIENTA RENALA ACUTA

DEFINITIE IRA a fost definit, tradiional, ca pierdere acut a funciei renale, care genereaz retenie de metabolii i dezechilibre hidro-electrolitice i acido-bazice importante. Dar aceast definiie nu poate fi considerat o definiie standard, deoarece nu folosete criterii ce pot fi aplicabile pe scar larg i care s fie caracterizate de specificitate i sensibilitate ridicat. Exist peste 30 de definiii ale IRA n literatura de specialitate, ceea ce genereaz variaii largi de inciden i mortalitate prin IRA n diferite studii. Lipsa unei definiii standard creeaz dificulti n identificarea precoce a tuturor pacienilor cu IRA, fapt relevat de mortalitatea crescut ce nsoete aceast afeciune. Dificultile de diagnostic pot conduce la identificarea pacienilor n stadii avansate, crescnd astfel riscul de evoluie nefavorabil spre IRC sau dependen de dializ. Funcia renal se apreciaz n prezent pe baza ratei de filtrare glomerular (RFG). Msurarea direct a RFG este costisitoare i fr aplicabilitate practic. RFG se estimeaz n funcie de creatinina seric (depinde de masa muscular), sex, vrst, ras, suprafaa corporal (depinde de nlime i greutate). n prezent pentru aprecierea RFG se aplic ecuaia MDRD o ecuaie obinut n urma studiului de cohort Modification of Diet in Renal Disease. Detectarea creatininei serice este influenat de metoda de laborator folosit. Creatinina nu reflect cu acuratee RFG n primele stadii ale IRA sever, deoarece este posibil s nu fie suficient timp pentru a se acumula. La pacienii n dializ sunt necesare alte limite ale creatininei serice, deoarece creatinina e ndeprtat prin dializ. Numeroase studii au demonstrat c mortalitatea crete i pentru creteri aparent mici ale creatininei serice. Clearence-ul creatininei (urina/24 h) nu poate fi folosit pentru aprecierea funciei renale, deoarece n condiii de scdere a RFG, Cl Cr supraestimeaz filtrarea glomerular. Creatinina urinar este suma ntre Cr filtrat glomerular i Cr secretat la nivel tubular distal (fiziologic, secreie foarte redus). n condiii de scdere a RFG i cretere a Cr serice, crete secreia tubular de creatinin. Criteriile RIFLE Urgen medical mortalitate ridicat > 50% Survine cel mai frecvent pe un parenchim sntos. Debit urinar normal 1-3 ml/kg/h. n 2004 au fost publicate criteriile RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, and End-stage Kidney classification) de diagnostic i stadializare a leziunilor renale acute. Au fost definite astfel trei grade de severitate a leziunilor renale acute i dou posibile complicaii (pierderea funciei renale i boal renal n stadiu terminal).

Din punct de vedere evolutiv boala renal acut debuteaz cu manifestri uoare i evolueaz spre forme severe. Este important identificarea nc din stadiile iniiale. Criteriile RIFLE stabilesc 3 grade de severitate ale bolii renale acute. Pacientul este ncadrat n funcie de criteriul cel mai sever (creatinina seric sau debitul urinar). Criteriile RIFLE nu aduc informaii cu privire la etiopatogenia afeciunii, de aceea pacieni cu acelai grad de severitate RIFLE pot avea evoluii diferite. Ex: pacient IRA obstructiv are evoluie mult mai bun dect un pacient cu IRA prin oc septic. Criteriile AKIN Ulterior criteriile RIFLE au fost mbuntite de grupul Acute Kidney Injury Network. Definiie AKIN: Reducere acut (maxim 48 ore) i susinut (> 24 ore) a funciei renale. Reducerea funciei renale este definit astfel: Creterea creatininei serice cu mai mult de 0.3 mg/dl fa de nivelul de baz. Sau Creterea Cr serice cu 150% (1,5 ori fa de nivelul de baz) Sau Reducerea volumului urinar (oligurie documentat mai puin de 0.5 ml/kg/h pentru mai mult de 6 ore). La pacienii la care nu se cunoate un nivel iniial al Cr serice se obin cel puin dou msurtori seriate n decurs de 48 de ore. Creterea procentual a creatininei nu este influenat de sexul, vrsta i IMC pacientului. Debitul urinar este util mai ales la pacienii cu afeciuni severe asociate, debitul urinar modificndu-se uneori nainte de nivelul creatininei serice. Toate criteriile se apreciaz n context clinic i la pacieni normal hidratai. Criteriile AKIN au o sensibilitate crescut, ceea ce poate genera o supradiagnosticare a afeciunii. Acest inconvenient este acceptabil innd cont c n prezent afeciunea este subdiagnosticat. Recomandarea actual este de a considera orice pacient internat n uniti de urgen, ca posibil candidat pentru diagnosticul de leziune acut renal. CLASIFICARE ETIOPATOGENIC: 1. IRA prerenala 80% din cazurile de IRA cu tratament adecvat i rapid au evoluie favorabil cu reluarea complet a funciei renale.

2. IRA de cauza renala (organic, intrinsec) 3. IRA de cauza postrenala (obstructiv, mecanic) 1. IRA PRERENAL Mecanism: Hipotensiune sistemic, cu scderea irigaiei renale si ntreruperea filtrrii glomerulare renale. Nefronii sunt funcionali avnd loc reabsorbie crescut de ap i Na. Cauze: 1. socul hipovolemic - hemoragii (volum mare), deshidratare acut, arsuri/plasmoragii; obstructii ale tractului gastrointestinal, peritonite (sechestrarea lichidului extracelular n spatii paracapilare). 2. hipotensiunea neurogena: leziuni ale SNC 3. tromboza arterelor renale 4. insuficiena cardiac sever 5. vasodilatatie periferica sistemic (reactii anafilactice, oc septic etc) 2. IRA RENAL Mecanism: Leziuni parenchimatoase severe, cu scoaterea brusc din funcie a unui numr mare de nefroni funcionali i reabsorbie tubular perturbat. Cauze: 1. Hematologice: sindrom hemolitic uremic, nefrita din purpura Henoch-Schonlein. 2. Glomerulopatii severe: glomerulonefrita post-infectioasa. 3. Tubulo-interstiiale: substane nefrotoxice exogene (mercur) sau endogene (obstructia de nefroni inferiori prin precipitare Hb n hemoliza intravascular brutal sau precipitare de mioglobina n sdr. de zdrobire); etiologie infecioas - pielonefrite acute severe. 3. IRA POSTRENAL < 5% din cauzele de IRA Mecanism: obstrucia cilor urinare genereaz rezisten crescut la fluxul urinar, cu ncetarea secundar a filtrrii glomerulare, datorit scderii/anulrii presiunii eficiente de filtrare. Cauze: 1. obstructia tractului urinar nalt: calculi, cheaguri de snge. 2. obstructia cilor urinare inferioare: subvezical brutal - calculi, corp strain; traumatisme vezicale severe. 3. obstructia stromei ureterale. EVOLUIA IRA EVOLUIE SPRE RESTITUIREA COMPLET SAU PARIAL A FUNCIEI RENALE: 1. Faza oligoanuric 2. Faza de reluare a diurezei 3. Faza de recuperare funcional EVOLUIE SPRE PIERDEREA FUNCIEI RENALE 1. Leziune renal acut persistent pierderea complet a funciei renale, mai mult de 4 sptamni

Boal renal stadiu terminal necesit terapie de substituie a funciei renale mai mult de 3 luni. EVOLUIA IRA - Faza oligo-anuric Durata variabil n funcie de etiologia/severitatea IRA: 10 14 zile pn la 8 sptmni. Alterarea echilibrului acido-bazic cu apariia acidozei metabolice. Alterarea echilibrului hidro-electolitic: hiperpotasemie, hiponatremie, mai ales diluional (IRA renal). Creterea concentraiei plasmatice a cataboliilor: uree, acid uric, creatinina, sulfati, fosfati. EVOLUIA IRA - Faza reluare diurez Se instaleaz treptat diureza. Starea general se amelioreaz. Disfunciile tubulare pot persista o perioad pierdere de Na+, poliurie uneori masiv ce antreneaz pierderi de electrolii (K+, Mg2+ etc). Mecansmele poliuriei: Eliminarea apei reinuta n faza oligo-anuric i a apei rezultate din metabolismele celulare; Diurez osmotica excreie crescut de Na+; Rezisten pasager la aciunea ADH datorit disfunciilor tubulare, dar filtrarea glomerular este reluat. EVOLUIA IRA - Faza de recuperare funcional Vindecare restitutio ad integrum modificri structurale cu limitarea functiei renale Aceast faz poate dura pn la un an. Necroza tubular acut IRA renal NTA - cea mai frecvent cauz de IRA renal NTA - a doua ca frecven din cauzele de IRA. Etiologie IRA prerenal sever ce genereaz ischemie renal cu apariia de leziuni i moarte celular la nivel tubular. Substane nefrotoxice: medicaie (ciclosporina), substane de contrast, mioglobin etc. Scderea RFG n NTA: reducerea perfuziei renale obstrucia lumenului tubular prin resturi celulare i cilindrii, ceea ce genereaz filtrare ineficient (scurgerea filtratului prin epiteliul afectat). Ischemia genereaz: depleie de ATP afectarea transportului transepitelial activ; scderea produciei de substane vasodilatatoare (stress oxidativ). ncrcarea crescut de Na+ la nivel tubular, prin feedback tubulo-glomerular la nivelul maculei densa, duce la constricie arteriol aferent. 2.

INSUFICIENA RENAL CRONIC

Definiie (National Kidney Foundation): Anomalii structurale sau funcionale renale timp de cel puin 3 luni (pierdere ireversibil): (1) Leziuni renale cu/fr scderea RFG: anomalii structurale

 markeri ai leziunii renale: anomalii urinare cel mai frecvent i precoce semn de IRC fiind proteinuria. anomalii plasmatice exp: acidoz, tulburri electrolitice (afectare tubular). anomalii imagistice. (2) Scderea RFG < 60 mL/min/1.73 m2, cu/fr leziuni renale. Cele mai frecvente cauze de IRC DZ, HTA, AHC de IRC i vrsta peste 60 de ani. Varst naintat, AHC de boal renal cronic, Factori de risc Cresc succeptibilitatea de leziune renal reducerea masei renale, greutate mic la natere etc Determin direct leziuni DZ, HTA, boli autoimune, infecii urinare, Factori de renale litiaz renal, obstrucie tract urinar iniiere inferior, infecii sistemice, medicaie Accelereaz pierderea funciei Proteinurie crescut, tensiune arterial Factori de renale crescut, control glicemic slab, fumatul progresie Cresc mortalitatea i Doze prea mici de dializ, anemia, Factori de hipoalbuminemia, iniiere tardiv a dializei stadiu terminal morbiditate n IRC Etiologie 1. Nefropatii glomerulare sau glomerulonefritele cronice primitive sau secundare (ex: nefropatia lupic); > 50% dintre cazurile de IRC la adult 2. Nefropatiile tubulare (tubulopatiile) congenitale/dobndite * Diabetul renal - n cadrul sindromului Fanconi. Sdr. Fanconi este un deficit de reabsorbie tubular (tub proximal) a amino-acizilor (proteinurie tubular), sodiului, calciului, fosfailor, bicarbonailor (acidoz renal tubular II), glucozei (glicozurie fr hiperglicemie). Sdr. Fanconi nsoete diferite afeciuni ereditare (Boala Wilson) sau apare secundar medicaiei (Tetraciclin expirat, antiretrovirale) sau intoxicaiei cu Pb. * Boala Hartnup Transmitere autosomal recesiv Defect de transport intestinal i renal al amino-acizilor, cu aminoacidurie malnutriie. * Pseudoendocrinopatii de origine tubular Diabet insipid nefrogen = lipsa rspunsului renal la aciunea ADH (ADH = AVP arginin vasopresin). Pseudohipoaldosteronism tip I (mutaii ale receptorilor mineralocorticoizilor) sau tip II (scderea secreie de K+ i H+). Pseudohiperaldosteronism deficit congenital sau dobndit (ingestie licorice) de 11 -hidroxi-steroid dehidrogenaz, care metabolizeaz, fiziologic, la nivelul receptorilor mineralocorticoizi, cortizolul (forma activ) la cortizon (forma inactiv). 3. Nefropatiile interstiiale a. Nefropatiile interstiiale de cauz urologic frecvent obstrucii: - litiaz renal; - fibroz retroperitoneal; - tumori vezicale; - adenom de prostat; - reflux vezico-ureteral.

Creterea presiunii hidrostatice n tubii renali i n arborele pielocaliceal determin: - la nivel macroscopic hidronefroza (dilatarea arborelui pielocaliceal); - la nivel microscopic trecerea urinei primare n interstiiu, cu distrugerea progresiv a acestuia. b. Nefropatiile interstiiale de cauz infecioas (pielonefrita cronic) - factori favorizani: - litiaza urinar; - staza urinar; - boli metabolice care predispun la infecii (diabet zaharat). c. Nefropatiile interstiiale toxice sau medicamentoase 4. Nefroscleroza (leziuni ale arterelor mici i medii renale) i nefroangioscleroza (include i leziuni ale arteriolelor aferente i eferente glomerulare): hipertensiunea arterial netratat sau hipertensiunea arterial malign; tromboze sau stenoze ale vaselor renale; boli metabolice caracterizate prin determinri vasculare: - diabet zaharat; - hiperuricemii; - hiperparatiroidism; - hipercalcinoz; distrugeri ale parenchimului renal: - tumori renale; - pionefroz; - TBC cu localizare renal; depuneri de paraproteine la nivelul parenchimului renal: - gammapatii monoclonale; - amiloidoz. Patogenie 1. Teoria clasic - teoria nefronilor patologici; n IRC sunt afectai toi nefronii, n grade diferite, n mod difuz i incomplet, urina final fiind o sum a cantitilor de urin (cu caracteristici diferite) elaborate de ctre fiecare nefron afectat. Aceast teorie nu poate explica mecanismele adaptative, de durat, evideniate n IRC i care au ca rezultat meninerea homeostaziei, chiar i pentru pierderi de peste 75% ale funciei renale Fiziologic exist 2 milioane de nefroni funcionali. 2. Teoria modern - teoria nefronilor intaci; Aceast teorie nu echivaleaz cu o condiie de tipul totul/nimic nefroni complet nefuncionali i nefroni restani, normali din punct de vedere morfo-funcional. Nefronii se distrug progresiv - gradul de pstrare a homeostaziei depinde de capacitatea funcional a nefronilor restani. RFG este redus n nefronii afectai, n timp ce mecanisme compensatorii cresc RFG i capacitatea de reabsorbie/secreie tubular n nefronii mai puin afectai. RFG crete prin urmtoarele mecanisme: Crete diametrul arteriolelor aferente i eferente glomerulare, capilarelor glomerulare. Crete presiunea de perfuzie capilar glomerular prin activarea sistemului renin-angiotensin

 Crete permeabilitatea endotelial crete permselectivitatea (filtrare proteine). Modificri adaptative tubulare pentru meninerea echilibrului glomerulotubular (balana ntre filtarea glomerular i reabsorbia la nivelul tubului proximal). Echilibrul glomerulotubular este meninut prin urmtoarele mecanisme: La nivelul nefronilor sever afectai scade suprafaa reelei capilare peritubulare (scade reabsorbia). Atrofia celulelor tubulare proximale la nivelul nefronilor afectai; Hipertrofia celulelor tubulare proximale pentru nefronii mai puin afectai. Dilatare tubular proximal (n mai mic msur i distal) pentru nefronii mai puin afectai. Persistena factorilor de risc, factorilor de iniiere i ai celor de progresie genereaz evoluia bolii renale cronice, spre boal renal stadiu terminal, cnd funcia renal devine insuficient pentru supravieuire. Chiar i apariia mecanismelor de adaptare la pierderea progresiv a funciei renale, poate genera, n timp, modificri care s altereze funcia renal. Ex: Creterea presiunii intracapilare glomerulare genereaz leziuni endoteliale (disfuncie endotelial). Angiotensina II stimuleaz formarea n exces a factorilor de cretere nefroangioscleroz. Stadializare conform National Kidney Foundation Stadiul Descriere RFG (mL /minut/ 1.73 m2 Risc crescut pt boala renal cronic RFG =N, dar factori de risc pt IRC 1 Leziuni renale, dar RFG normal sau crescut > 90 2 Leziuni renale scdere uoar a funciei renale 60 - 89 3 RFG moderat sczut 30 - 59 4 RFG sever sczut 15 - 29 5 Boal renal stadiul terminal < 15 (sau dializ) Detecia IRC se bazeaz pe: proteinurie principalul marker de afectare renal i factor de prognostic important Rata de filtrare glomerular (RFG) Pentru fiecare stadiu IRC recomandri intervenionale specifice (vezi ghiduri National Kidney Foundation). Sindroamele clinico-biologice ale IRC Pacienii n stadiile 1-3 sunt de obicei asimptomatici i nu prezint dezechilibre hidroelectrolitice, acido-bazice sau endocrine majore. De obicei, toate aceste dezechilibre se instaleaz n stadiul 4 cnd RFG <30 ml/min/1.73 m2. Simptomatologia uremic apare n stadiul 5 i se datoreaz acumulrii de substane toxice. 1. Sindromul de retenie azotat Creterea nivelului plasmatic al ureei, creatininei, acidului uric, precum i a altor metabolii azotai. Ureea catabolismul proteinelor endogene i exogene - la nivelul ficatului prin ciclul ureogenetic. Din 100 g proteine rezult 35 g de uree.

1. 2.

Nivelul plasmatic normal al ureei (20-40 mg/dl) este rezultatul unui echilibru dintre producia de uree i eliminarea ei (n special pe cale renal, prin filtrare glomerular i secreie tubular). Ureea plasmatic depinde de numeroi factori extrarenali - nu reprezint un indicator fidel al funciei renale: aportul proteic exogen; starea de hidratare (n condiii de deshidratare extracelular creterea nivel ului plasmatic al ureei este explicat prin hemoconcentraie i prin reducerea filtrrii glomerulare datorit scderii volumului circulator); intensitatea catabolismului proteic endogen; starea funcional a ficatului; Ureea plasmatic nregistreaz o cretere lent, n luni sau ani, procesul fiind ireversibil. Retenia de uree din IRC se realizeaz prin dou mecanisme: mecanism renal (reducerea FG i a secreiei tubulare de uree); mecanism extrarenal - creterea catabolismului proteic endogen (infecii severe etc) - deshidratare extracelular (reducerea suplimentar a filtrrii glomerulare). Dei ureea nu este considerat o cauz major a toxicitii din stadiul uremic, ea poate fi responsabil de prezena unor simptome (anorexia, vrsturile, astenia i cefaleea). Creatinina rezult din degradarea fosfocreatinei musculare. Acidul uric rezult din metabolismul nucleoproteinelor, depinde de: - aportul de nucleoproteine; - intensitatea catabolismului nucleoproteinelor endogene; n IRC, uricemia crete datorit reducerii filtrrii glomerulare i scderii secreiei tubulare a acidului uric. Creterea acidului uric plasmatic determin apariia crizelor de gut, precum i precipitarea acestuia la nivelul parenchimului renal, cu alterarea suplimentar a funciei renale. n IRC, deficitul de eliminare renal duce i la acumularea altor produi de metabolism azotat: indoxilul, fenolii rezultai din putrefacia intestinal, guanidinele etc. Efectele toxice cele mai importante aparin metil-guanidinei: anemie, anorexie, vrsturi, ulceraii gastrice i duodenale, trombopatii etc. 2. Tulburri hidro-electrolitice Gradul de hidratare extracelular a bolnavului cu IRC se modific n funcie de stadiul evolutiv. n stadiul de poliurie exist tendina la deshidratare extracelular, iar n stadiul oligoanuric (terminal) apare tendina la hiperhidratare extracelular. Poliuria (> 2000 ml/24h) - mecanism compensator, prin care rinichii pot elimina zilnic aceeai cantitate de substane, n condiiile unui numr sczut de nefroni cu densitate urinar sub 1022 (hipostenurie). Poliurie mecanism: Dezechilibrul glomerulo-tubular (filtrarea glomerulara > capacitatea tubulara de reabsorbtie) Diureza osmotic generat de creterea concentraiei de substane osmotic active n filtratul glomerular. Lips rspuns tubular la aciunea AVP.

n IRC, natremia poate fi normal (variaiile apei i sodiului sunt proporionale), crescut sau sczut. Hipernatremia rar de obicei, n faza poliuric, n care pierderile de urin hipoton se asociaz cu retenia de sodiu. Poate apare n faza oligoanuric la pacieni deshidratai pierderi hidrice prin complicaii (vrsturi, diaree, sepsis etc). Hiponatremia, tulburarea Na+ cea mai frecvent n IRC, poate aprea prin: leziuni ale tubilor renali, scderea reabsorbiei la nivel proximal i lips rspuns la aldosteron, la nivel distal dezechilibrul glomerulotubular (FG > capacitatea tubulara de reabsorbtie). administrarea inadecvat de lichide hipotone la pacieni cu IRC n stadiul oligoanuric. diluie stadiul oligoanuric hiperhidratare extracelular cu apariie edeme (favorizate de insuficiena cardiac dreapt prin creterea presarcinii, generat de hipervolemie). migrarea intracelular a sodiului, datorit inhibiiei pompelor ionice membranare prin acidoza metabolic decompensat; Valorile plasmatice ale potasiului sunt meninute mult timp n limite relativ normale atta timp ct fluxul distal i rspunsul la aldosteron sunt meninute (capacitate fiziologic mare de secreie tubular a K+). n plus, sub controlul aldosteronului, crete secreia gastro-intestinal de K+. Hiperpotasemia cea mai frecvent n IRC mecanisme: rezistena tubilor contori distali i colectori la aldosteron; migrarea extracelular a K+ n condiii de acidoz metabolic; Hipopotasemia apare, mai rar, prin pierderi digestive (vrsturi i diaree), diuretice, aport alimentar sczut. 3. Tulburri acido-bazice Dezechilibrul cel mai frecvent ntlnit n IRC este acidoza metabolic - mecanisme: scderea eliminrii ionilor de hidrogen (prin leziuni tubulare, alterarea mecanismelor de transport i scderea rspunsului renal la aciunea aldosteronului); scderea reabsorbiei bicarbonatului la nivelul tubilor proximali (datorit scderii activitii anhidrazei carbonice); deficit al amoniogenezei tubulare; scderea eliminrii renale a sulfailor i fosfailor. Efectele acidozei metabolice severe: - deprimarea contractilitii cardiace; - scderea tonusului vascular, cu hipoperfuzie renal i agravarea deficitului de filtrare glomerular; - hiperpotasemie; - inhibarea unor sisteme enzimatice, inclusiv neuronale, cu posibilitatea instalrii encefalopatiei uremice; - mobilizarea crescut a calciului din oase. Alcaloza metabolic apare rar, n IRC ce evolueaz cu vrsturi severe (prin intoxicaie uremic sau hiperhidratare celular) sau iatrogen.

4. Metabolismul fosfo-calcic BOALA METABOLIC OSOAS complicaie comun a bolii renale cronice, caracterizat de un spectru larg de modificri ale metabolismului mineral, ce apar nc din stadiul 3 de IRC (RFG < 60 mL /minut/ 1.73 m2), avnd consecine scheletale i extrascheletale. Definiie conform Kidney Disease: Improving Global Outcomes - 2009: afectare sistemic a metabolismului mineral i osos, datorit bolii renale cronice, manifestat prin una (sau combinaie) din urmtoarele anomalii: Metabolism Ca, P, PTH sau vitamina D. Turn-over osos, mineralizare, volum, cretere linear. Calcificri vasculare sau ale altor esuturi moi. Definiie osteodistrofie renal - Kidney Disease: Improving Global Outcomes - 2009: Alterarea morfologiei osoase la pacienii cu boal renal cronic. Este doar o metod de identificare a componentei scheletice a afeciunii sistemice denumit boal metabolic osoas din IRC, ce se poate cuantifica prin histomorfometrie a esutului osos, obinut prin biopsie. Mai multe tipuri de afectare osoas reunite sub denumirea boal metabolic osoas din IRC - cu turn-over osos crescut, cu turn-over osos sczut, cu mineralizare normal sau sczut etc Osteita fibroas Boala metabolic osoas cu turn-over osos crescut resorbie osoas crescut Turn-overul osos crescut este consecina dezvoltrii hiperparatiroidismului secundar n IRC. HPTH secundar mecanisme: I. Reducerea RFG retenie de fosfai, ceea ce genereaz o scdere tranzitorie a Ca2+. - Scderea Ca ionic stimulare secreie PTH (fiziologic, PTH promoveaz fosfaturie i reabsorbie Ca2+ la nivelul tubului contort distal). - Se atinge un nou echilibru de meninere a nivelelor plasmatice normale de Ca i P, dar cu hipersecreie de PTH. II. Chiar dac nivelele de PTH sunt crescute, sinteza de calcitriol scade progresiv pe parcursul evoluiei IRC. - Fiziologic, PTH stimuleaz 1--hidroxilaza (enzim mitocondrial n celula TCP), care transform 25-hidroxi-vitamina D3, n forma activ, 1,25-dihidroxi-vitamina D3 sau calcitriol. - Calcitriolul crete reabsorbia intestinal de Ca (vit D crete expresia proteinei de transport a Ca2+ la nivelul membranei luminale a celulei intestinale, activitatea ATP-azei Ca la nivelul membranei bazolaterale a celulei intestinale), crete reabsorbie Ca i P la nivel TCD. Mecanisme de scdere a sintezei de calcitriol la nivel renal: Scderea masei renale genereaz scderea produciei de calcitriol. Retenia de fosfat inhib 1--hidroxilaza. Acumularea de FGF23 (factorul de cretere fibroblastic 23) scade producia de calcitriol. FGF23 este o citokin produs de osteocite, n funcie de nivelul plasmatic al P. FGF scade reabsorbia renal de fosfat, prin inhibarea cotransport Na-Fosfat de la nivelul tubului TCP. Scderea RFG - scade filtrarea glomerular de complex 25-hidroxi-vitamina D3 protein transportoare. Fiziologic, 25-hidroxi-vitaminaD3 circul legat de o protein. Complexul 25-OH-D3 protein este filtrat glomerular, ptrunde n celula tubului proximal i este transformat, sub aciunea 1--hidroxilaza, n calcitriol.

Boal osoas adinamic turnover osos sczut i acelularitate (biopsie) Aceast complicaie este deosebit de sever datorit lipsei de mijloace terapeutice. Afecteaz mai ales pacienii aflai n dializ. Patogeneza afeciunii nu este suficient neleas, dar pacienii prezint hipoparatiroidism. Posibili mecanisme ale bolii osoase adinamice: Administrare iatrogen de calciu n exces soluii de dializ, chelatori de fosfai Administrare excesiv de vitamina D Vrsta naintat Creterea nivelelor circulatorii de osteoprotegerin, glicoprot ce inhib form. de osteoclaste. Acidoz crete concentraie plasmatic a Ca 2+ Clinic, boala metabolic osoas fracturi de fragilitate, durere osoas, deformare osoas, reducerea vitezei de cretere a osului (copil cu nlime mic). Complicaii ale fracturilor de fragilitate: tasri vertebrale red. nalime, scd funciei pulmonare, reflux gastroesofagian, dizabilitate. col femural pierdere independen (afectare motorie), sngerare, infecii, embolism pulmonar, cretere mortalitate. Calcificrile extrascheletale, inclusiv cele cardiovasculare (artere, valve cardiace, miocard), sunt incluse n definiia bolii osoase metabolice. Calcificrile cardiovasculare au prevalen mai ridicat la pacienii cu IRC, comparativ cu populaia general i sunt asociate cu risc crescut de mortalitate cardiovascular. Calcificrile pot fi localizate la nivelul intimei i/sau mediei arteriale. Calcificrile de la nivelul mediei genereaz rigiditate crescut a peretelui arterial, contribuind la apariia hipertrofiei de ventricul stng i insuficienei cardiace. Calcificrile de la nivelul intimei sunt asociate cu boala aterosclerotic i consecinele ei. Calcificrile valvulare determin disfuncii valvulare i risc crescut de endocardit. Apariia calcificrilor cardiovasculare este un proces activ generat de transformarea celulelor musculare netede vasculare, n celule de tip osteobalast. Relaie invers ntre mineralizarea osoas i calcificrile vasculare. Mecanismele de aparie a calcificrilor cardiovasculare sunt incomplet nelese. Cretere produsului Ca-Fosfor >55 mg2/dl2 (produsul ntre calcemia corectat i P plasmatic) - rat de calcificare mare. Scderea nivelului proteinelor, ce inhib fiziologic calcificarea vascular (prin legarea Ca): proteina matricial Gla exprimat n vasele normale fetuin-A - glicoprotein sistemic sintetizat n ficat. Calcifilaxia este o form rar de calcificare a arteriolelor cutanate, caracterizat de ulceraii ischemice cutanate dureroase, ce determin risc crescut de suprainfecie i deces. 5. Afectarea cardiovascular n IRC: HTA este cauz, dar i consecin a IRC. HTA accelereaz procesul de pierdere a funciei renale i crete riscul de deces cardiovascular. Mecanisme de apariie i agaravare a HTA: Expansiunea fluidului extracelular - scderea ratei de filtrare glomerular valabil doar n stadiile avansate.

 Hiperparatiroidismul studiile demonstreaz asociere ntre hipersecreia de PTH i HTA, dar mecanismul este incomplet elucidat. Stimularea SRAA. n IRC exist o secreie inadecvat de renin raportat la volumul extracelular. - Renina plasmatic este suma secreiei tuturor nefronilor. - n IRC afectarea nefronilor este variabil. - Nefronii sever afectai sunt hipoperfuzai, ceea ce stimuleaz secreia de renin. - Nefronii funcionali sunt hiperperfuzai, ceea ce inhib secreia de renin. - IRC este caracterizat de HTA cu secreie crescut de renin. Efecte generate de creterea angiotensinei II: - puternic vasocontrictor (stimuleaz sinteza de endotelin). - Ag II inhib ARNm NO-sintetaz endotelial, cu apariia disfunciei endoteliale (scade biodisponibilitatea NO). - Ag II stimuleaz activitatea simpatic central i periferic. - Ag II induce sinteza de factori de cretere vasculari i miocardici. Activarea simpaticului vasoconstricie (rec. 1), stimulare suplimentar a reninei (rec 1adrenergici) Insuficiena cardiac din evoluia IRC este explicat prin aciunea mai multor factori: Anemia; Suprasolicitarea cronic de volum - poate induce insuficien cardiac, uneori EPA; Tulburrile electrolitice, n special ale Ca i K, pot induce tulburri de ritm i de conducere; Acidoza metabolic are efect inotrop negativ; Hipertrofia de ventricul stng generat de stimularea creterii miocitelor indus de Ag II, aldosteron, simpatic; Disfuncii valvulare calcificri. Calcificri vasculare rigiditate arterial. Pericardita este o complicaie aprut n IRC stadiul 5 ca urmare a efectului toxic al metaboliilor azotai i hiperhidratrii extracelulare. Poate evolua pn la tamponad cardiac. 6. Tulburri hematologice Anemia este asociat cu creterea morbiditii i mortalitii n IRC, independent de ali factori. Cel mai frecvent, pacienii cu IRC prezint anemie normocrom, normocitar, dar se pot suprapune i alte cauze cu modificarea morfologiei. Maturarea eritropoetic ncepe cu celula stem pluripotent, care este influenat de citokine non-specifice IGF-1 (insulin-like growth factor-1), IL-3. Burst-forming units-erythroid (BFU-E) sunt primele celule ce se dezvolt exclusiv pe linie eritrocitar. Pe msur ce se matureaz, BFU-E pierd receptorii pentru citokine i dezvolt receptori pentru eritropoetin. BFU-E se transorm n colony-forming units-erythroid (CFU-E). CFU-E sunt celulele asupra crora se exercit influena eritropoetinei, deoarece prezint cel mai mare numr de receptori pentru EPO. n lipsa EPO, CFU-E sunt rapide pierdute prin moarte programat; sub influena EPO aceste celule supravieuiesc i se matureaz.

Eritropoetina este sintetizat de ctre fibroblastele interstiiale (celule interstiiale tip 1), n proporie de 90% la nivel renal. Fiziologic, hipoxia stimuleaz transcripia genei eritropoetinei. n IRC exist deficit de EPO - rspunsul EPO la anemie (hipoxie) scade pe msur ce se reduce masa de nefroni. La deficitul de EPO, pentru apariia anemiei n IRC, mai contribuie i statusul de inflamaie cronic. Inflamaia cronic, prin creterea de TNF-, IL-1, IFN: determin scurtarea duratei de via a eritrocitelor inhib rspunsul la eritropoetin (scade numrul de receptori pentru EPO pe celulele progenitoare) mobilizare anormal a depozitelor de fier de la nivel reticuloendotelial. Anemia genereaz scderea rezistenei vasculare sistemice prin reducerea vscozitii sngelui cu vasodilataie periferic, tahicardie, creterea debitului cardiac. Baroreceptorii sunt stimulai, se activeaz sistemul simpatic, SRAA. Anemia cronic genereaz vasoconstricie periferic, retenie renal hidrosalin, suprancrcare de volum extracelular i hipertrofie de ventricul stng. Anemia este pilon central n apariia insuficienei cardiace din IRC. Simptomatologie generat de hipoxia secundar anemiei oboseal, dispnee, reducerea funciilor cognitive. Hipoxia secundar anemiei i activarea SRAA accelereaz pierderea funciei renale. Disfuncia plachetar din IRC anomalii de aderare i agregare Tb, cu tendin la sngerare. Scade aderarea plachetar la colagenul vascular, deoarece activarea GP Ib-IX este redus. Scade agregarea Tb, deoarece scade activarea GP IIb-IIIa i coninutul granulelor Tb n serotonin i ADP. Citoscheletul Tb este afectat, cu trafic molecular intracelular sczut. Modificrile Tb sunt generate de efectul toxic al acumulrii de produi ai metabolismului azotat. Anemia contribuie la disfuncia plachetar. Fiziologic, eritrocitele foreaz deplasarea Tb din fluxul sanguin central, spre peretele vascular, astfel nct la apariia unei leziuni s se produc aderarea Tb. n anemie Tb rmn n fluxul central. n anemie, eliberarea de ADP din eritrocit este sczut ADP favoriza interaciunea Tb colagen. 7. Metabolismul glucidic n IRC: Insulinorezistena periferic, caracterizeaz boala renal cronic i n absena diabetului zaharat ca factor etiologic. Insulinorezistena este un factor de risc cardiovascular important prin: Hiperinsulinemie; toleran alterat la glucoz hiperglicemie; dislipidemie. Mecanismele insulinorezistenei nu sunt elucidate. Acumularea de acid uric este asociat cu insulinorezistena i ateroscleroza.

Pseudouridina, nucleotid ce se acumuleaz n IRC, reduce utilizare glucozei la nivel muscular. Cianaii derivai din uree reacioneaz cu gruprile amino formnd complexe ireversibile, de tip aminoacizi carbamoil sau proteine carbamoil, ceea ce afecteaz procesele de legare i de transport intra- i extracelular. N-carbamoil-L-asparagina reduce selectiv preluarea, mediat de insulin, a glucozei n adipocit. Hiperinsulinemia stimuleaz proliferarea celulelor vasculare renale, formarea de factori de cretere IGF-1, TGF. Insulina crete expresia recept pentru Ag II la nivel celule mezangiale. n ciuda insulinorezistenei periferice, hipoglicemia poate fi o complicaie serioas a IRC. Rinichiul este un sediu important n catabolismul insulinei, de aceea pacienii diabetici cu IRC necesit scderea dozelor de insulin raportat la scderea RFG. n plus, n IRC scade gluconeogeneza renal. Dei ficatul este sediul principal al gluconeogenezei, rinichiul joac un rol important mai ales n situaii de nfometare prelungit. 8. Metabolismul lipidic: n IRC, fr sindrom nefrotic, modificrile de metabolism lipidic sunt generate doar de prezena insulinorezistenei periferice. Sindromul nefrotic (proteinurie marcat) este caracterizat de hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie, cu cretere LDL, VLDL, IDL i scdere HDL. Mecanismele dislipidemiei n proteinuria marcat: Supraproducie hepatic a lipoproteinelor, ca urmare a scderii presiunii coloid-osmotice. Pierderea urinar de LCAT (lecitin-colesterol-acil-transferaza), cu scderea prelurii colesterolului de la nivel esuturi, de ctre HDL. Nivele reduse LCAT genereaz scderea numrului de receptori hepatici de HDL (scade preluarea hepatic de colesterol i trigliceride). Acumularea de lipoproteine aterogenice genereaz leziuni glomerulare i interstiiale renale cu accelerarea pierderii funciei renale. 9. Metabolism proteic Hipoalbuminemia i hipoproteinemia sunt generate prin proteinurie, malnutriie. Uremia nu genereaz cretere catabolism proteic. Fiziologic rinichiul particip la metabolismul unor aminoacizi. Ex: conversie citrulin la arginin sau glicin la serin. Arginina este implicat n catabolismul ureei, stimulnd prima enzim a ciclului ureei. Arginina poate fi folosit n gluconeogenez. Arginina stimuleaz spermatogeneza i producia hepatic de proteine. Serina are un rol central n producia de mielin important n transmiterea impulsurilor nervoase. Serina este material de baz n formarea de ADN, ARN, neurotransmitori. Acidoza metabolic crete catabolismul proteic prin stimularea degradrii proteozomice a proteinelor. Insulinorezistena periferic pierderea funciei anabolice pe metabolismul proteic a insulinei.