Sunteți pe pagina 1din 10

45.

Antiastmaticele

n aceast grup terapeutic sunt cuprinse substane utile n tratamentul profilactic sau curativ al crizelor de astm bronic fiind utile, n msur diferit, pentru controlul variatelor forme clinice de astm bronic (astm intrinsec, astm extrinsec, astm mixt, sindroame astmatice). Indiferent de tipul clinic astmul bronic se caracterizeaz printr-o scdere parmanent a diametrului bronic cu exacerbri n perioadele de criz ca urmare a unui proces inflamator la nivelul cilor aeriene pulmonare. Fenomenul patogenic primar este reprezentat de o hiperreactivitate a musculaturii netede bronice manifestat printr-o reacie acut (apare n primele 1-2 ore i se caracterizeaz prin bronhoconstricie) i una tardiv (survine dup 2-3 ore, se menine timp ndelungat, se caracterizeaz prin exacerbarea inflamaiei) i care detrmin un rspuns bronhospastic important la stimuli tolerai de persoanele normale (alergeni, aer rece, efort, etc.). n producerea i meninerea la nivel respirator a inflamaiei, bronhospasmului precum i a hipersecreiei bronice vscoase (componente incriminate n astmul bronic) intervin factori patogeni multipli: aglomerare de celule inflamatorii diverse i chimicale produse de acestea, leziuni epiteliale, permeabilitate crescut a capilarelor, dezechilibre neurovegetative. Printre autacoizii formai sau eliberai din diferite celule inflamatorii la nivel bronic care au un rol important n meninerea inflamaiei i producerea branhospasmului se pot enumera: histamina, prostanoizii (prostaciclina, prostaglandinele E, tromboxanul), leucotrienele (LTB 4, LTC4, LTD4, LTE4), factorul de agregare plachetar (PAF), .a. n ceea ce privete dezechilibrele vegetative incriminate n fiziopatologia astmului, musculatura neted bronic este influenat att colinergic ct i adrenergic. Influenele adrenergice sunt datorate predominant adrenalinei circulante (musculatura bronic este slab inervat simpatic) care prin intermediul receptorilor 2 produce bronhodilataie. Influenele colinergice care sunt predominant vagale prin intermediul receptorilor colinergici de tip M, determin bronhoconstricie i hipersecreie bronic i presupun n principal reflexe locale cu punct de plecare traheobronic. Reflexele parasimpatice sunt importante mai ales la astmaticii cu hipertonie vagal. Pe lng mecanismele adrenergice i colinergice, mecanisme nervoase peptidergice care folosesc ca neurotransmitori peptida intestinal vasoactiv, substana P, i poate i alte neuropeptide, intervin n controlul activitii musculaturii netede i al activitii secretorii la nivel bronic. Importana unor astefel de circuite de control este ns incert n etiopatogenia astmului bronic. La bolnavii cu astm bronic au fost descrise un deficit al receptorilor adrenergici 2 la nivelul bronhiilor, o eliberare inadecvat a adrenalinei, o hipertonie vagal precum i o modificare a raporturilor ntre diferii mesageri secunzi, mai ales n ceea ce privete nucleotizii ciclici (raportul AMPc/GMPc este deviat n favoarea GMPc). Actual n tratamentul astmului bronic se folosesc mai ales substane cu aciune bronhodilatatoare i substane cu aciune antiinflamatoare la nivel bronic. Pe lng astfel de substane n astmul bronic, n funcie de situaia clinic, mai pot fi utile diferite msuri terapeutice:

evitarea expunerii la stimuli declanatori, desensibilizarea specific, administrarea de antibiotice, administrarea de expectorante, oxigenoterapia, combaterea dezechilibrelor acidobazice (acidozei). Substanele cu aciune bronhodilatatoare folosite actual pot fi mprite, dup mecanismul de aciune, n: bronhodilatatoare simpatomimetice, bronhodilatatoare parasimpatolitice i bronhodilatatoare musculotrope. Cu aciune antiinflamatoare n tratamentul astmului bronic se folosesc n principal glucocorticoizii. n profilaxia crizelor de astm bronic se folosesc inhibitori ai degranulrii mastocitelor. La aceste grupe terapeutice se mai adaug antagonitii receptorilor pentru leucotriene i inhibitorii de lipooxigenaz. Blocantele canalelor calciului, compui care elibereaz oxid nitric sau compui care deshid canalele de potasiu sunt actual n studiu privind posibile efecte bronhodilatatoare.

45.1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare

Simpatomimeticele sunt printre cele mai active substane n tratamentul i pentru profilaxia crizelor de astm bronic. Asemenea compui sunt inclui n majoritatea schemelor de tratament antiastmatic. Beneficiul terapeutic n astmul bronic este datorat n principal stimulrii receptorilor 2 adrenergici care provoac bronhodilataie. Tot la nivel pulmonar stimularea 2 adrenergic mai produce: creterea clearance-ului mucociliar, inhibarea neurotransmisiei colinergice, meninerea integritii vaselor mici precum i inhibarea degranulrii mastocitelor. Este mpiedicat formarea i/sau eliberarea de histamin, leucotriene, prostaglandine din mastocite, bazofile i posibil din alte celule pulmonare. Aceste aciuni nu influeneaz ns semnificativ inflamaia cronic de fond. Efectele beta2-adrenergice sunt produse ca urmare a stimulrii adenilat ciclazei i creterii consecutive a APMc intracelular. Adenilatul ciclic prin intermediul unei proteinkinaze crete activitatea Na+, K+ ATP-azei membranare i scade nivelul de Na + citoplasmatic. Consecutiv este activat schimbul Na+/Ca2+, cu micorarea disponibilului de Ca2+ intracelular. Scderea Ca2+ intracelular ducnd la relaxarea musculaturii netede bronice i la inhibarea degranulrii mastocitelor. Stimularea adrenergic, produs de simpatomimeticele neselective, cu vasoconstricie i descongestionarea mucoasei, de asemenea poate fi util n astm, contribuind la dezobstruarea bronhiilor. Efectul bronhoconstrictor adrenergic al simpatomimeticelor neselective este nesemnificativ (la nivelul bronhiilor receptorii 2 sunt predominani). n condiii clinice 2 stimularea poate nltura criza astmatic, poate mpiedica producerea crizelor previzibile i realizeaz profilaxia de durat a crizelor de astm bronic, micornd intensitatea i frecvena acestora. Probele spirometrice i ventilaia sunt ameliorate, presiunea CO 2 n sngele arterial scade. Simpatomimeticele folosite ca antiastmatice prezint afiniti diferite pentru receptorii adrenergici. Sunt folosite simpatomimetice cu aciuni i adrenergice - de felul adrenalinei -, cu aciuni beta, dar lipsite de aciuni alfa de exemplu izoprenalina sau agoniti 2 selectivi de exemplu salbutamol, fenoterol, etc. acestea din urm au avantajul unui risc redus de reacii adverse. Un alt aspect cu repercusiuni importante n utilizarea terapeutic a bronhodilatatoarelor simpatomimetice este durata de aciune a compusului. Adrenalina i izoprenalina, cu durata scurt de aciune, sunt folosite numai pentru tratamentul curativ al crizei astmatice, n timp ce

salbutamolul, terbutalina i fenoterolul, cu durat medie de aciune, sunt avantajoase att pentru tratamentul crizelor ct i pentru profilaxia acestora. Salmeterolul, care are durat lung de aciune, este folosit exclusiv profilactic. Bronhodilatatoarele simpatomimetice sunt condiionate n forme pentru administrare inhalatorie, intern sau injectabil. Administrarea inhalatorie poate fi util att curativ ct i profilactic, contribuie la bronhoselectivitate i micoreaz importana reaciilor adverse sistemice. Acesta reprezint modul cel mai frecvent de administrare a 2 simpatomimeticelor. Se pot folosi: aerosoli presurizai dozai, dispozitive cu pulbere uscat sau dispozitive de aerosolizare (nebulizare). Cele mai larg utilizate sunt flacoanele presutizate dozate coninnd substana activ micronizat n particule de 1 5 m (particulele mai mari se depun la nivelul orofaringelui i sunt nghiite iar cele mai mici nu se depun la nivel bronic i sunt expirate). Pentru un beneficiu terapeutic maxim, pentru evitarea supradozrii acute i dezvoltarea toleranei n condiii cronice folosirea flacoanelor presurizate dozate trebuie fcut corect (se agit energic flaconul nainte de ntrebuinare; se scoate capacul de protecie a piesei bucale; se ine piesa bucal a inhalatorului la 4 cm n faa gurii deschise; se expir lent i complet, apoi se inspir lent i, la mijlocul inspirului, se descarc inhalatorul, continund inspirul; la sfritul inspiraiei se oprete respiraia timp de 8-10 secunde, dup care se expir lent pe nas; se pune capacul de protecie a piesei bucale). Principalul dezavantaj al utilizrii flacoanelor presurizate dozate este reprezentat de importana sincronizrii respiraiei cu momentul administrrii. Acest inconvenient este nlturat prin utilizarea unui dispozitiv de expansiune ("spacer"), un cilindru sau un rezervor (de circa 750 ml) interpus ntre flacon i gur, care crete disponibilitatea substanei active pentru broniile mici i micoreaz cantitatea depus n gur i faringe. Administrarea intern poate fi util n cazul unui tratament profilactic de durat al crizelor de astm, mai ales la copii mici sau cnd aesrosolii nu pot fi utilizai. n acest caz efectul se instaleaz mai lent dar este de durat mai lung. Dezavantajul principal este reprezentat de riscul mai mare de reacii adverse comparativ cu aerosolii (concentraiile plasmatice realizate sunt mult mai mari ceea ce poate duce la pierderea 2 selectivitii). Injectarea, subcutanat sau intramuscular, este folosit preponderent pentru oprirea crizei astmatice. De asemenea, poate fi util n astmul sever, n scopul realizrii bronhodilataiei maxime posibile. Reaciile adverse sunt frecvente i pot fi severe. Folosirea simpatomimeticelor n tratamentul astmului poate duce la apariia unor reacii adverse. Numrul, frecvena i intensitatea acestora este cu att mai mare cu ct substana folosit are un grad mai mic de selectivitate pentru receptorii 2 adrenergici. Dup cum s-a mai artat, calea de administrare a compusului are i ea importan n ceea ce privete producerea reaciilor adverse. Simpatomimeticele pot produce: vasoconstricie i hipertensiune arterial (efecte adrenergice), stimulare cardiac cu tahiaritmii, palpitaii i crize anginoase (efecte 1 adrenergice), vasodilataie, relaxarea uterului, stimularea muchilor striai, creterea glicemiei (efecte 2 adrenergice). De asemenea, simpatomimeticele pot produce stimulare psihomotorie cu anxietate i nervozitate de natur adrenergic. Cefaleea, ameelile sau tremorul fin al degetelor minii sunt alte reacii adverse ce pot fi produse de simpatomimetice care uneori pot fi suprtoare. Simpatomimeticele 2 selective sunt mult mai bine suportate prin lipsa reaciilor adverse caracteristice simpatomimeticelor neselective i mediate prin receptori i 1 adrenergici. Totui i simpatomimeticele 2 selective pot produce un grad de stimulare cardiac, probabil datorit creterii reflexe a tonusului simpatoadrenergic ca urmare a vasodilataiei sistemice 2 adrenergice. Aceste reacii adverse sistemice sunt mult mai slabe n cazul administrrii pe cale inhalatorie, situaie n care nivelele sistemice de simpatomimetic sunt foarte joase. Practic cele mai frecvente reacii adverse ale simpatomimeticelor 2 selective administrate sitemic sau administrate inhalator n doze mari sunt tremorul extremitilor i creterea excitabilitii sistemului nervos central.

O problem a tratamentului cronic cu 2 stimulante este reprezentat de diminuarea duratei efecteului bronhodilatator n timp, mai puin micorarea intensitii acestuia. Tolerana se datorete, n principal, micorrii cantitii de receptori adrenergici prin inhibarea sintezei acestora (fenomen de "down regulation"). Cortizonii refac cu repeziciune (n 6-8 ore) aceast reactivitate. La unii bolnavi cu astm administrarea de simpatomimetice, mai ales cele selective, poate determina iniial micorarea saturrii n oxigen a sngelui arterial. Acest efect nedorit este consecina dezechilibrului ntre ventilaie i perfuzie arteriolele, dilatate prin aciunea beta2adrenergic, furnizeaz o cantitate sporit de snge alveolelor, nc insuficient ventilate, dac bronhodilataia nu este suficient de operant (crize severe). Prezena tahiaritmiilor, anginei pectorale, infarctului miocardic, hipertensiunii arteriale, a hipertiroidismului, a diabetului zaharat la bolnavii astmatici necesit pruden n administrare sau contraindic administrarea simpatomimeticelor. Vrstnicii reprezint, de asemenea, o categorie social la care aceste substane trebuiesc administrate cu precauie. Simpatomimeticele antiastmatice folosite actual fac parte n principal din trei grupe structurale: catecolamine, rezorcinoli i saligenine. De asemenea mrimea substituenilor de la gruparea amino sunt importani pentru aciunea asupra diferiilor receptori adrenergici. Creterea dimensiunii substituentului determin creterea selectivitii pentru receptorii sau 2 adrenergici. Catecolaminele adrenalina, izoprenalina, izoetarina datorit caracterului polar al substituenilor, trec greu prin membrane (absorbia intestinal este slab, trec puin bariera hematoencefalic). Administrate intern catecolaminele sunt n mare parte inactivate prin sulfatare n intestin, iar cantitatea mic absorbit este practic n totalitate degradat prin metilare la gruparea oxidril din poziia 3. Aceasta explic ineficacitatea cii orale. Durata de aciune este scurt att pentru adrenalina injectat ct i pentru preparatele introduse prin inhalaie, datorit inactivrii n organism prin captare tisular i metabolizare de ctre COMT i MAO. Rezorcinolii - orciprenalina, terbutalina, fenoterolul; prezint 2 grupri oxidril substituite n poziia 3 i 5 a nucleului benzenic au selectivitate mai mare pentru receptorii 2,. Molecula este mai stabil ceea ce face ca disponibilitatea dup administrare oral s fie mai bun i prelungete durata efectului. Saligeninele salbutamol, prezint un substituent -CH2OH n poziia 3 i o grupare -OH n poziia 4. Au aciuni 2 adrenergice intense. Molecula este stabil, ceea ce confer posibilitatea administrrii orale i prelungete efectul. Compuii catecolaminici sunt actual puin folosii n astmul bronic, deoarece spectrul farmacodinamic este prea larg, efectul este de scurt durat i riscul reaciilor adverse este mare. Stimulantele 2 adrenergice sunt larg utilizate, mai ales n administrare prin inhalaie. Compuii cu efect de durat medie sunt avantajoi n astmul uor sau moderat ca tratament curativ al crizelor i profilaxia crizelor previzibile. Cei cu efect de lung durat (salmeterol) sunt recomandai la bolnavii cu astm moderat sau sever, n administrare zilnic, completnd la nevoie (pentru oprirea crizei) cu un 2 stimulant cu efect de durat medie. Adrenalina (epinefrina) se folosete pentru tratamentul de urgen al crizei astmatice injectabil subcutanat, 0,2-0,3 ml din soluia 1. Se poate administra i n aerosoli (soluie 1%). n ambele situaii efectul se instaleaz rapid i este de durat scurt. Izoprenalina - catecolamin de sintez cu aciuni predominant beta-adrenergice administrat inhalator (0,1 mg/doz 3 4 doze/zi) sau sublingual (10 mg o dat) poate fi folosit ca tratament simptomatic al crizei astmatice sau al altor situaii de bronhospasm (n bronite, broniectazie cu emfizem). Efectul survine rapid n cazul administrrii inhalatorii, ceva mai lent pentru administrarea sublingual, i dureaz 1/2-2 ore. Administrat sublingual se absoarbe inegal i limitat. Orciprenalina (analogul rezorcinol al izoprenalinei) are un efect mai durabil. Este folosit pentru profilaxia crizelor administrat inhalator (1-2 pufuri de 3 ori/zi). Beneficiul terapeutic

survine rapid i se menine 3-4 ore. Se poate administra i intern (efectul apare dup 15-30 minute i dureaz circa 4 ore). Terbutalina (analog teriar al orciprenalinei) are o beta2 selectivitate mai mare i efect ceva mai durabil. Se poate administra inhalator (1 2 pufuri de 3 4 ori/zi), efectul se instaleaz dup 530 minute i dureaz 3-6 ore. n cazul administrrii orale (2,5 mg de 3-4 ori/zi) efectul apare dup 1/2 or i dureaz 4-8 ore. Administrat injectabil subcutanat (0,24 mg/doz) efectul se evideniaz dup 6-15 minute i se menine 1,5-4 ore. Administrat inhalator este indicat pentru tratamentul i profilaxia crizelor n astmul de intensitate medie. Administrarea oral este adecvat atunci cnd crizele sunt frecvente sau dispneea este continu. Administrarea injectabil este recomand pentru tratamentul de urgen al crizei astmatice. Clenbuterolul (analog al terbutalinei care are doi substitueni Cl n locul oxidrililor fenolici) are poten mare i efect de durat medie. Se administreaz oral (0,02 mg de 2 ori/zi) sau inhalator. Fenoterolul (derivat de rezorcinol) are un efect bronhodilatator mai durabil. Se administreaz inhalator (un puf a 0,2 mg n criz sau 1-2 pufuri de 2-3 ori/zi, pentru profilaxia crizelor) sau intern (2,5-5 mg de 3 ori/zi). Salbutamolul (derivat de saligenin) are aciune 2 selectiv i efect relativ durabil. Se poate administra inhalator sau intern. n cazul administrrii inhalatorii bronhodilataia este evident dup 15 minute i se menine 3-4 ore; dup administrarea intern efectul ncepe n 30 minute i dureaz 3-4 ore. Aerosolii sunt utili n astmul de intensitate medie (un puf a 0,1 mg n criz, repetnd, la nevoie, dup 1-2 minute sau, pentru profilaxia crizelor, cte un puf la fiecare 4-6 ore). n astmul cu dispnee continu se recomand administrarea intern (1 comprimat a 2 mg de 3 ori/zi). Salmeterolul (compus asemntor salbutamolului) are efect relativ lent i de lung durat. Efectul apare dup 10-20 minute de la inhalare i dureaz circa 12 ore. Este avantajos pentru profilaxia de durat a crizelor de astm, dar nu pentru nlturarea crizelor odat produse. Durata lung a efectului se datorete fixrii stabile a catenei laterale la nivelul unui situs de pe receptorul 2 adrenergic apropiat de sediul activ al acestuia. Se administreaz inhalator (2 pufuri de 1 - 2 ori/zi).

45.2. Parasimpatoliticele bronhodilatatoare

Parasimpatoliticele inhib bronhoconstricia direct i cea reflex mediat vagal, avnd predominant efect asupra bronhiilor mari. De asemenea, inhib degranularea mastocitelor atunci cnd este produs de acetilcolin. Efectele sunt datorate antagonizrii receptorilor colinergici muscarinici cu modificarea echilibrului nucleotizilor ciclici intracelulari n favoarea GMPc (a se vedea 7.2. Parasimpatoliticele). Atropina este puin avantajoas ca antiastmatic deoarece, n condiii clinice, efectul bronhodilatator apare la doze mari, greu suportabile. Ipratropiul (un anticolinergic de sintez asemntor metilatropinei) administrat n aerosoli are efect bronhodilatator de intensitate moderat, care se instaleaz ceva mai lent dect pentru simpatomimetice i este relativ durabil; clearance-ul mucociliar, volumul i vscozitatea secreiilor traheobronice nu sunt modificate semnificativ. Efectele sunt datorate blocrii receptorilor muscarinici la nivel respirator. Beneficiul terapeutic este evident la astmaticii la care bronhospasmul are o component vagal reflex important. Bolnavii cu rspuns slab la stimulantele 2 adrenergice i cei cu

contraindicaii la acestea precum i broniticii cronici (datorit componentei reflexe vagale importante) reprezint alte indicaii ale compusului. Ipratropiul are o molecul polar i se absoarbe puin prin mucoasa traheobronic. Este preluat de escalatorul mucociliar iar la nivelul faringelui este nghiit. Nu se absoarbe din tubul digestiv i se elimin prin scaun. Absorbia redus explic limitarea efectului la bronhii i lipsa efectelor adverse sistemice de tip atropinic. Se administreaz inhalator sub form de aerosoli presurizai dozai (1-2 pufuri de 3 ori/zi maxim 12 pufuri/zi). Se poate folosi i n soluie aerosolizat. Ipratropiul este n general bine suportat. Uscciunea gurii i senzaie de gust amar sunt printre reaciile adverse mai frecvente. La bolnavii cu glaucom cu unghi ngust sau cu adenom de prostat este totui necesar pruden. Asocierea fenoterol-ipratropiu este avantajoas datorit aciunii bronhodilatatoare sinergice a celor 2 componente. n aceast situaie efectul bronhodilatator intereseaz att bronhiile mici (prin agonistul 2 adrenergic) ct i bronhiile mari (prin ipratropiu). Preparatele coninnd semenea asociere se administreaz n aerosoli i sunt indicate mai ales pentru nlturarea crizelor de dispnee n perioadele de exacerbare a astmului. Oxitropiul are proprieti asemntoare celor ale ipratropiului. Se administreaz inhalator (2 pufuri de 2-3 ori/zi).

45.3. Bronhodilatatoarele musculotrope

Teofilina (alcaloid xantinic asemntor cafeinei), relaxeaz musculatura bronhiilor i ali muchi netezi, stimuleaz miocardul, stimuleaz secreia gastric acid, crete diureza i excit sistemul nervos central. Poate fi folosit n tratamentul astmului bronic administrat ca atare sau sub form de aminofilin (un complex de teofilin cu etilendiamin) care este mai solubil i are o disponibilitate mai mare. Teofilina are efect bronhodilatator (de intensitate mai mic dect pentru simpatomimetice) putnd fi eficace la bolnavii la care simpatomimeticele au devenit inactive. Relaxarea bronhiilor se datorete unei aciuni directe asupra musculaturii netede. n afara bronhodilataiei intervine favorabil stimularea clearance-ului mucociliar. Pe lng aceste efecte teofilina intervine favorabil n astmul bronic i printr-un efect antiinflamator i imunomodulator (atribuit micorrii aciunii LTD4 asupra receptorilor specifici i blocrii eliberrii de substane proinflamatorii din mastocite de ctre adenozin) i printr-un efect stimulant central care poate avea consecine favorabile n astmul bronic nocturn (crete minut volumul respirator i reactivitatea centrilor respiratori la bioxidul de carbon). nlturarea oboselii i creterea contractilitii diafragmului pot fi de asemenea avantajoase. Efecte hemodinamice ale compusului (mrete fora contractil a miocardului, scade presarcina i micoreaz presiunea venoas de umplere, dilat arterele pulmonare) pot fi de asemenea favorabile la bolnavii astmatici. Mecanismul de aciune al teofilinei este incomplet elucidat, dar, un rol important par a avea inhibarea nespecific a fosfodiesterazelor i aciunea antagonist fa de adenozin la nivelul receptorilor membranari ai acesteia. Efectul bronhodilatator, dilatarea arterelor pulmonare, efectul antiinflamator i imunomodulator, stimularea central a respiraiei sunt atribuite inhibrii unor diferite tipuri de fosfodiesteraze. Antagonismul fa de adenozin este, probabil, responsabil de

creterea ventilaiei n timpul hipoxiei, nlturarea oboselii musculaturii diafragmului i mpiedicarea eliberrii autacoizilor proinflamatori din mastocite. Proprietile farmacocinetice ale teofilinei, n contextul unui indice terapeutic mic i a unei variabiliti individuale mari, sunt cu att mai importante. Dup administrare oral, teofilina i aminofilina, se absorb repede i complet din tubul digestiv. Concentraia plasmatic maxim se atinge dup aproximativ 2 ore. Efectul terapeutic este evident la concentraii plasmatice de teofilin de 10-15 g/ml. La concentraii mai mari de 20 g/ml reaciile adverse devin frecvente i pot fi severe. Teofilina se leag moderat de proteinele plasmatice. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatic cu intervenia izoenzimelor citocrom P450. Capacitatea de metabolizare a ficatului este limitat, ceea ce face ca cinetica epurrii s fie dependent de doz. Timpul de njumtire mediu este de 8-9 ore. Unii din metaboliii rezultai pstreaz parte din activitatea farmacodinamic. Metaboliii se elimin urinar. Ciroza avansat, insuficiena cardiac i hipotiroidismul cresc timpul de njumtire. Antibioticele macrolidice (eritromicina) i cimetidina inhib metabolizarea teofilinei. Fumatul, buturile alcoolice, fenobarbitalul i fenilbutazona cresc metabolizarea compusului. Utilizarea teofilinei ca antiastmatic este actual controversat. n principiu, se consider c eficacitatea teofilinei este similar simpatomimeticelor dar teofilina prezint mai multe i mai frecvente reacii adverse, cel puin prin comparaie cu simpatomimeticele administrate pe cale inhalatorie. Teofilina poate fi ns util la bolnavii care nu rspund la stimulantele adrenergice. De asemenea, poate fi avantajoas asociat glucocorticoizilor inhalatori, n cazurile de astm care nu rspund la acetia sau la persoanele care nu i pot folosi. n general, teofilina reprezint o alternativ valabil n toate situaiile n care medicaia oral este de preferat celei inhalatorii. Administrat injectabil intravenos teofilina este un medicament eficace n oprirea crizei de astm bronic precum i la bolnavii n stare de ru astmatic. Teofilina este folosit predominant administrat intern sau injectabil. n cazul administrrii interne se ncepe cu doze de 10 mg/kg i zi care pot fi crescute treptat pn la maxim 1 g/zi, n funcie de nivelul concentraiei plasmatice. Administrarea injectabil intravenoas poate fi util n crizele astmatice care nu cedeaz la simpatomimetice i la bolnavii n stare de ru astmatic. Administrarea intravenoas trebuie fcut lent (n 10 20 minute), se folosesc uzual doze de 5 mg/kg. Dozarea teofilinei, respectiv a aminofilinei, trebuie individualizat i fcut cu atenie, pentru a evita accidentele grave; injectarea intravenoas se face lent i impune mult grij. Toxicitatea este favorizat de anoxie i acidoz. Reaciile adverse sunt frecvente: anorexie, grea, palpitaii, cefalee, nervozitate, insomnii. La dozele excesive pot aprea tahicardie, aritmii, convulsii. Injectarea intravenoas rapid poate fi cauz de congestie a pielii, hipotensiune, aritmii severe, dureri precordiale, grea i vrsturi, nelinite marcat, convulsii. Au fost semnalate cazuri de moarte subit. Teofilina este considerat contraindicat la bolnavii cu epilepsie, infarct miocardic acut i la cei cu alergie la teofilin. Ulcerul gastroduodenal reprezint o contraindicaie relativ. Folosirea la cardiaci, hipertensivi, hipertiroidieni, hepatici, la btrni i la nou-nscui impune pruden. Nu se administreaz concomitent cu alte preparate xantinice. Asocierea efedrinei sau altor simpatomimetice crete riscul reaciilor toxice. Administrarea de halotan sub tratament cu aminofilin poate fi cauz de aritmii ventriculare, iar ketamina crete riscul convulsiilor. Teofilina scade efectul sedativ al deprimantelor nervos centrale i se comport antagonist fa de curarizantele antidepolarizante. Dozele de teofilin sau aminofilin trebuie micorate sub tratamentul cu eritromicin, troleandomicin, clindamicin sau cimetidin. La fumtori sunt necesare, de obicei, doze mai mari. Teofilina mrete eliminarea preparatelor de litiu i antagonizeaz efectele propranololului. Diprofilina este un derivat de teofilin cu solubilitate mare n ap, ceva mai puin iritant dect aminofilina. Se administreaz oral i parenteral.

45.4. Inhibitorii degranulrii mastocitare

Aceast grup terapeutic include substane capabile s mpiedice eliberarea i/sau producerea de mediatori chimici ai procesului inflamator de ctre mastocite i alte celule implicate n inflamaia mucoasei bronice i care sunt eficace profilactic n astmul bronic, ndeosebi n cel alergic, situaie n care determin scderea frecvenei crizelor. Inhibitorii degranulrii mastocitelor nu sunt utili ca tratament curativ al crizei de astm bronic odat declanat i au un efect bronhodilatator. Acidul cromoglicic este folosit ca medicament sub form de cromoglicat sodic (sare disodic), un derivat biscromonic nrudit cu kelina (compus vegetal cu proprieti antispastice slabe). Acioneaz ca antiastmatic datorit proprietilor antialergice i antiinflamatorii. Administrat naintea contactului antigenic, mpiedic declanarea crizei de astm alergic. mpiedic, de asemenea, crizele produse de efort, frig i substane iritante. Administrarea cronic la bolnavii cu astm uor sau moderat amelioreaz funcia pulmonar i evit crizele de dispnee provocate de expunerea la antigen i crizele la efort. Frecvena i intensitatea crizelor scade, necesarul de bronhodilatatoare simpatomimetice sau de glucocorticoizi poate fi redus. Beneficiile terapeutice se obin la majoritatea bolnavilor cu astm alergic, ndeosebi la copii. Eficacitatea deplin se manifest dup 3-4 sptmni de tratament. La bolnavii cu astm intrinsec sau cu bronit astmatiform eficacitatea este mai mic. Acidul cromoglicic este de asemenea util n rinita alergic i n conjunctivita alergic, administrat topic. Administrat intern poate fi util n diferite alergii alimentare, ct i la bolnavii cu mastocitoz sistemic i tulburri gastro-intestinale. Cromoglicatul stabilizeaz membrana mastocitelor pulmonare i inhib eliberarea de histamin din acestea precum i formarea excesiv de leucotriene de ctre leucocite, mastocite i epiteliul traheal, declanate de IgE n astmul alergic sau de diferii stimuli n astmul de alt patogenie. Aceste efecte sunt puse pe seama scderii disponibilului de ioni de calciu n mastocitele sensibilizate, fosforilrii unei proteine specifice i inhibrii fosfodiesterazei cu creterea cantitii de adenilat ciclic. Unele aciuni ale factorului de agregare a plachetelor PAF (acumularea eozinofilelor la nivel pulmonar i bronhospasmul) sunt de asemenea mpiedicate sub aciunea cromoglicatului. Pentru tratamentul astmului bronic cromoglicatul se administreaz inhalator sub form de aerosoli presurizai dozai (2-5 mg de 4 ori/zi) sau sub form de pulbere inhalat cu ajutorul unui turboinhalator (20 mg de 4 maxim 8 ori/zi). n rinita alergic se folosete soluia pentru instilaii (2,5-5 mg de 4-6 ori/zi), sau se fac insuflaii cu pulbere (10 mg de 4 ori/zi). Exist i soluii oftalmice utilizate n afeciuni alergice ale ochiului. La bolnavii cu alergie alimentar sau mastocitoz se administreaz oral (200 mg de 4 ori/zi). Cromoglicatul trece puin prin membranele biologice. Dup administrare intern se absoarbe nesemnificativ. Dup administrare inhalatorie se absoarbe de asemenea puin. Medicamentul absorbit se elimin neschimbat prin bil i urin. Timpul de njumtire este scurt. Ca reacii adverse au fost raportate: grea, gust neplcut, artralgii, urticarie, infiltraie pulmonar cu eozinofile, disurie. Administrat inhalator poate produce: bronhospasm trector, tuse, wheezing (datorate iritaiei locale) care cedeaz la administrarea unui bronhodilatator

parasimpatolitic sau simpatomimetic. Foarte rar se pot produce reacii anafilactice sau anafilactoide severe. Nedocromilul (un derivat de acid cromoglicic), are proprieti asemntoare acidului cromoglicic dar o poten mai mare. Este indicat, asociat, n formele uoare i moderate de astm, de asemenea ca o alternativ a stimulantelor beta-adrenergice sau a teofilinei administrate oral. La astmatici se administreaz n inhalaii (4 mg de 4 ori/zi). Ulterior pentru ntreinerea efectului poate fi suficient o singur doz/zi. Se folosete i n rinitele i conjunctivitele alergice, administrat local. Ca reacii adverse au fost raportate: cefalee, gust amar, grea, disconfort abdominal, de regul minore i trectoare. Ketotifenul (un derivat de benzocicloheptatiofen) are proprieti antianafilactice i antihistaminice. La nivel respirator prezint proprieti similare cu acidul cromoglicic la care se adaug blocarea prelungit a receptorilor histaminergici de tip H1 care poate contribui la efectul antiastmatic. Ketotifenul se absoarbe aproape complet din intestin. Aproximativ jumtate din cantitatea absorbit este inactivat la primul pasaj hepatic. Este metabolizat n majoritate. Are un timp de njumtire mediu. Ketotifenul se administreaz intern (1 mg dimineaa i seara sau 2 mg seara, pentru capsulele retard). Beneficiul terapeutic deplin necesit 4 sptmni de tratament. Medicamentul nu s-a dovedit eficace n astmul intrinsec i n astmul la efort. Printre reaciile adverse raportate se pot enumera: sedare i somnolen, uscciunea gurii, grea, anorexie, epigastralgii, constipaie, rareori ameeli. A fost semnalat, ocazional, o cretere n greutate. Asocierea cu sedative i hipnotice nu este recomandat (potenarea deprimrii centrale). Administrarea simultant de ketotifen i antidiabetice orale poate fi cauz de trombocitopenie.

45.5. Glucocorticoizii n astmul bronic

Glucocorticoizii sunt foarte eficace n astmul bronic, dar reprezint un mijloc terapeutic de rezerv, considernd riscul mare al reaciilor adverse. Provoac, de regul, o ameliorare spectaculoas clinic i a funciei pulmonare, refac reactivitatea la simpatomimetice. Efectul este evident la bolnavii care nu rspund la bronhodilatatoare i n cazurile grave de astm bronic. Beneficiul terapeutic se datoreaz, n principal, aciunii antiinflamatorii precum i capacitii acestor compui de a inhiba formarea a numeroase chimicale importante n patogenia astmului bronic (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii). Preparatele cortizonice pentru inhalaie, sub form de aerosoli, de felul beclometazonei dipropionat, au aciune, n mare parte, limitat la bronii. Sunt utile pentru profilaxia crizelor de astm i evitarea exacerbrilor n astmul cronic, permind evitarea cortizonilor pe cale sistemic. Sunt, de regul, bine suportai; favorizeaz uneori dezvoltarea candidozei orofaringiene i pot produce disfonii. Preparatele administrate pe cale oral sunt oportune n astmul cronic refractar la bronhodilatatoare. Se folosete obinuit prednisonul, iniial 20-60 mg/zi, reducnd apoi cte 5 mg n fiecare sptmn, pn la 10 mg. Se ncearc ntreruperea medicaiei prin reducerea, n continuare, cu l - 2 mg la fiecare 10 zile. Dac ntreruperea nu este posibil, se administreaz doza de ntreinere, 5-10 mg/zi, ntr-o singur priz, dimineaa la sculare; se ncearc, eventual,

introducerea schemei alternative - o zi doz dubl, o zi pauz. Reaciile adverse i contraindicaiile sunt cele obinuite cortizonilor. Problema principal a tratamentului de durat o reprezint deprimarea funciei corticosuprarenalelor, care face ca muli bolnavi, crora li se recomand glucocorticoizi cu intenia unei cure limitate, s devin corticodependeni. De aceea, folosirea acestei medicaii n astmul cronic impune mult discernmnt i supraveghere medical. Preparatele injectabile intravenos, cu aciune relativ rapid, sunt indicate n crizele de astm severe, n starea de ru astmatic. Probele respiratorii ncep s se amelioreze dup cea. 2 ore de la injectare i efectul este evident clinic dup 6-12 ore. Se recomand doze mari, administrate precoce i pentru scurt timp. Se folosesc preparate hidrosolubile, de felul hemisuccinatului de hidrocortizon (100 - 500 mg injectate lent, la fiecare 2-8 ore, timp de l - 2 zile). Preparatele injectabile intramuscular, cu aciune lent i prelungit, sunt avantajoase pentru cure de cteva sptmni, atunci cnd boala se agraveaz sau la bolnavii care necesit un tratament oral, dar nu coopereaz. Se pot utiliza metilprednisolonul acetat sau triamcinolona acetonid, n suspensie apoas, cte 40-80 mg la fiecare l - 4 sptmni. Aceti glucocorticoizi provoac reaciile adverse obinuite medicaiei cortizonice (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii). Deoarece realizeaz concentraii sanguine active timp ndelungat, pericolul deprimrii funciei hipofizocorticosuprarenalei este mare, de aceea curele de acest fel trebuie s aib un caracter ocazional (fac excepie bolnavii deja corticodependeni).

45.6. Antagonitii leucotrienelor i inhibitorii lipooxigenazei

Leucotrienele, mai ales LTD4 i LTE4 (peptidiloleucotriene cunoscute ca SRS-A, substana lent reactiv a anafilaxiei) sunt autacoide importantre n patogenia astmului bronic, avnd efecte proinflamatorii i bronhoconstrictoare. mpiedicarea sintezei sau a aciunii unor asemenea substane apare ca o posibilitate important n controlul medicamentos al astmului bronic. Montelukastul i Zafirlukastul sunt antagoniti competitivi ai peptidiloleucotrienelor, blocnd receptorii acestora. Sunt recomandate, administrate intern, pentru profilaxia de durat a crizelor de astm uor sau moderat. Eficacitatea i riscul reaciilor adverse nu sunt complet evaluate. Zileutonul inhib 5-lipooxigenaza, enzim ce intervine n sinteza leucotrienelor. Substana inhib producerea leucotrienelor implicate n apariia bronhospasmului (LTC4 i LTD4) precum i a LTB4, autacoid cu aciune chemotaxic i de activare a leucocitelor la nivelul mucoasei bronice. Este indicat ca tratament profilactic de durat n astmul uor-moderat. Se administreaz intern.

10