Sunteți pe pagina 1din 6

65.

Medicamentele cu aciune specific n poliartrita reumatoid

Poliartrita reumatoid (PR) este o afeciune inflamatorie cronic, cu patogenie imun, caracterizat clinic prin afectarea, de obicei simetric, a articulaiilor periferice, cu distrucia progresiv a structurilor articulare i periarticulare. Apar astfel deformri ale articulaiilor, n special a celor de la mini, fapt ce afecteaz profund calitatea vieii. Se pot asocia i manifestri sistemice variate, care agraveaz tabloul general al bolii. Complexitatea i gravitatea simptomatologiei poliartritei reumatoide impune o terapie complex, uneori stadial, pe termen lung, i care s prezinte un raport risc/ beneficiu favorabil. Antiinflamatoarele nesteroidiene ofer un beneficiu simptomatic important i pot fi indicate n terapia formelor uoare de poliartrit reumatoid, deoarece reduc inflamaia i durerea articular. Nu modific ns progresia bolii, n spe distrucia osoas i cartilaginoas. Antiinflamatoarele steroidiene - cortizonii sunt larg folosite n terapia poliartritei reumatoide deoarece diminu i uneori suprim manifestrile clinice la muli bolnavi. Pot fi indicate n pusee de acutizare ale bolii pentru meninerea funcionalitii articulare, dar dezavantajul lor major const n complicaiile dup utilizarea pe termen lung: corticodependen, ulcer gastric, hipertensiune, diabet zaharat i nu n ultimul rnd osteoporoz, afeciune frecvent ntlnit n asociere cu poliartrita reumatoid. De asemenea, se pot administra intraarticular, n cazul n care este afectat un numr mic de articulaii. O alt categorie important de medicamente utilizate n tratamentul poliartritei reumatoide sunt medicamentele care opresc sau ncetinesc progresia bolii, numite de aceea uneori i antireumatice modificatoare ale bolii. Efectul lor ncepe s devin vizibil dup 6 sptmni pn la 6 luni i se manifest prin atenuarea fenomenelor inflamatorii i dureroase articulare, precum i a celor extraarticulare (tip noduli reumatoizi), scderea VSH-ului i a factorului reumatoid, un marker al intensitii afeciunii la muli bolnavi, ncetinirea progresiei radiologice a modificrilor osteoarticulare. n concluzie, aceast clas de medicamente mbuntete prognosticul bolii prin ameliorarea clinic i paraclinic. Din categoria medicamentelor modificatoare ale bolii fac parte: - compuii de aur - antimalaricele (clorochina, hidroxiclorochina) - penicilamina - sulfasalazina - imunosupresoarele i/sau citotoxicele (metotrexat, azatioprin, ciclosporin, ciclofosfamid, clorambucil, leflunomida) - medicamentele anti-TNF (tumor necrosis factor ).

65.1. Compuii de aur

Dei au fost introdui nc din 1920 n terapia PR, efectul lor benefic a fost dovedit prin studii clinice abia n 1960. Astfel, s-a demonstrat c srurile de aur reduc semnele i simptomele i ncetinesc progresia bolii, uneori chiar ntrziind distrucia osoas i articular. Dezavantajul lor major const n faptul c tratamentul pe termen lung, dei indicat i benefic, este grevat de multiple reacii adverse toxice, astfel c dup 7 ani doar 10% din bolnavi continu terapia iniial. Mecanismul de aciune al compuilor de aur este incomplet elucidat. Probabil se bazeaz n principal pe alterarea funcionalitii macrofagelor. De asemenea, inhib migrarea leucocitelor i sinoviocitelor n zonele inflamate, au efecte imunosupresoare prin mecanisme diverse (inhibarea funciei limfocitare, mpiedicarea activrii complementului), inhib activitatea enzimelor lizozomale, modific sinteza colagenului etc. Indicaia lor de elecie este forma activ de poliartrit reumatoid sau puseele de activare ale bolii cronice. Rezultate optime se obin la brbai, cu o evoluie de maxim 2 ani a bolii i cu probe biologice uor sau deloc alterate. Contraindicaiile majore in de o toxicitate anterioar cunoscut a acestor substane, de sarcin, insuficien renal sau hepatic sever sau discrazii sanguine. Reaciile adverse sunt frecvente (30%) i uneori severe (10%), fiind de natur toxic sau imun, care necesit de multe ori oprirea tratamentului. Cele mai frecvente sunt manifestrile cutanate, n special pruritul (la 15-20% din bolnavi), pigmentarea bruncenuie a pielii i mucoaselor (crisiaz), fotosensibilizare, alopecie. Tulburrile hematologice pot fi uoare eozinofilie (semn al unor reacii de tip alergic) sau mai grave, putnd ajunge la pancitopenie sau chiar aplazie medular. Afectarea renal poate determina proteinurie, cu posibila progresie spre sindrom nefrotic. Alte reacii adverse, mai puin severe, constau n stomatit, gust metalic n gur, enterocolit cu diaree, afectare ocular prin depunere local de aur sau reacii vasomotorii (nitritoide). Datorit posibilitii apariiei acestor reacii este obligatoriu un examen clinic general i hematologic naintea nceperii tratamentului, precum i periodic, pe parcursul acestuia, cu ntreruperea tratamentului n cazul declanrii manifestrilor nedorite serioase. Preparatele folosite sunt fie injectabile intramuscular aurotiomalatul de sodiu i aurotioglucoza (sruri de aur hidrosolubile, ce conin 50% aur), fie orale auranofinul (derivat de tioglucoz, cu 29% aur). Farmacocinetica compuilor de aur este caracterizat printr-o persisten ndelungat n organism. Se leag n proporie de 95% de proteinele plasmatice, se concentreaz n sinoviale, unde pot rmne mai muli ani, dar i n ficat, rinichi, splin, mduva osoas, ganglionii limfatici. Timpul total de njumtire al preparatelor injectabile este de aproximativ 1 an, cu toate c pot persista mai mult n epiteliul tubular renal. Nu exist o corelaie ntre concentraia seric de aur i efectele sale terapeutice sau toxice. Tratamentul injectabil se face sptmnal, cu creterea progresiv a dozajului pn se atinge o doz total de 1000 mg, sau apare o ameliorare semnificativ a tabloului clinic. Dac bilanul este favorabil i nu au aprut reacii adverse serioase se continu prin administrarea medicamentului la intervale de timp din ce n ce mai mari (2,3 sau 4 sptmni). Terapia oral se administreaz zilnic n doze variabile ntre 6 i 9 mg.

65.2.Antimalaricele

Sunt derivai 4-aminochinolinici, cei mai folosii fiind clorochina i hidroxiclorochina. n terapia poliartritei reumatoide au o eficacitate comparabil cu cea a compuilor de aur, care este evident dup o perioad de laten de 12-24 sptmni. Pe lng ameliorare clinic, cu reducerea inflamaiei i durerii, scad VSH-ul i titrul factorului reumatoid, care este considerat un marker al intensitii bolii. Totui, nu modific manifestrile radiologice i nu reduc progresia leziunilor osoase erozive. Mecanismul aciunii lor antiinflamatorii nu este cert. Inhib rspunsul limfocitelor T la mitogeni, scad chemotactismul leucocitar, inhib fagocitoza, sinteza condroitinsulfatului i a hialuronidazei, stabilizeaz membrana lizozomal i inhib sinteza de acizi nucleici (ADN, ARN). n poliartrita reumatoid sunt indicate fie singure, fie n asociere cu AINS, n caz de rspuns incomplet la tratamentul cu acestea. Pot fi utile i n unele forme de lupus eritematos diseminat, n sindromul Sjgren i n artrita cronic juvenil. n plus, datorit proprietilor sale antiagregante plachetare, hidroxiclorochina poate fi util n profilaxia trombozelor arteriale. Au eficacitate i n fotodermatoze, n porfirii, sclerodermii, lichen, acnee rozacee etc. Sunt contraindicate n sarcin, afeciuni hepatice, oculare i n psoriazis. Reaciile adverse cele mai importante, care apar dup o utilizare prelungit, sunt cele oculare. La nceput apar dificulti de acomodare reversibile. Depozitele corneene, reversibile i dependente de doz, nu contraindic continuarea tratamentului. Principala reacie advers este retinopatia, care poate deveni ireversibil. Retinopatia poate fi prevenit dac nu se depesc 250 mg/zi de clorochin sau 400 mg/zi de hidroxiclorochin, iar controalele oftalmologice se efectueaz la 4-6 luni. Hematologic, pot induce hemoliz la indivizii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz i agranulocitoz. Alte efecte secundare sunt la nivel cutanat, prin coloarea n galben a tegumentelor i mucoaselor, decolorarea prului i genelor, toxidermii diverse. Efectele neuropsihice se manifest prin psihoze, insomnie (nu se administreaz seara). Farmacocinetica hidroxiclorochinei i clorochinei este similar. Dup o rapid i aproape complet absorbie digestiv, ating o concentraie plasmatic maxim n aproximativ 3-6 ore, cu distribuie tisular larg. Se depoziteaz n ficat, splin, plmni, suprarenal, precum i n zonele ce conin pigment melanic (coroida). Se elibereaz lent prin urin, n majoritate sub form nemodificat, cu un timp de njumtire plasmatic de 41-48 de ore (dar un timp de njumtire din organism de 1-2 luni). Hidroxiclorochina sulfat este de preferat n tratamentul poliartritei reumatoide, fiind mai eficace i mai bine tolerat. Se ncepe cu o doz mai mare, de 6 mg/kg i zi, dar nu mai mult de 400 mg zilnic, cu scderea la 200 mg/zi, ca doz de ntreinere, dup ameliorarea clinic.

65.3. Penicilamina

Penicilamina, un metabolit al penicilinei, este un analog al cisteinei. Ca i pentru compuii de aur, efectul benefic n poliartrita reumatoid este maxim dup 3-6 luni de tratament. Mecanismul su de aciune este incert. Se tie c interfereaz sinteza de ADN, colagen i mucopolizaharide. Determin o reducere a titrului factorului reumatoid, probabil prin desfacerea punilor disulfidice ale macroglobulinelor sau printr-o intervenie la nivelul sistemului imun. n afar de efectele n poliartrita reumatoid, penicilamina are proprieti chelatoare, fiind util n intoxicaia cu metale grele (mercur, plumb) sau n boala Wilson (degenerescena hepatolenticular). Este indicat ca terapie de rezerv la bolnavii cu PR form activ, progresiv, eroziv, care nu au rspuns favorabil la compuii de aur. Este contraindicat administrarea concomitent pe cale oral a altor medicamente deoarece, prin chelare, penicilamina le poate reduce absorbia digestiv. Are multiple reacii adverse, motiv pentru care este utilizat limitat. Acestea pot fi reduse prin administrarea de doze mici i prin trecerea progresiv la dozele de ntreinere. Majoritatea reaciilor adverse sunt de natur imunologic. Pe primul loc se afl afectarea renal, cu proteinurie i nefropatie prin complexe imune, reversibile. Tulburrile hematologice pot fi reprezentate de agranulocitoz i anemie aplastic. Pot aprea unele afeciuni autoimune, reacii cutanate diverse, alterarea precepiei gustative. Pentru evitarea reaciilor adverse grave este necesar un control hematologic i al urinii periodic, cu oprirea tratamentului n situaii critice. Multitudinea reaciilor adverse necesit la 40% din bolnavi oprirea administrrii penicilaminei. Farmacocinetica sa este caracterizat printr-o biodisponibilitate oral de 50%, crescut de administrarea la o or i jumtate dup mese. Se leag n proporie de 80% de proteinele plasmatice. Se elimin urinar n primele 24 de ore i are un timp de njumtire plasmatic de circa 54 ore. Penicilamina se administreaz iniial n doze de 125-250 mg/zi, timp de 1-3 luni, iar dac nu apar efecte adverse, dar nici ameliorri, doza se dubleaz, putndu-se atinge un maxim de 750 mg/zi. Dac terapia se oprete dup ameliorarea bolii, pot aprea recderi n urmtoarele 6 luni.

65.4. Sulfasalazina

Este utilizat extensiv n terapia rectocolitei ulcerohemoragice (a se vedea 54. Medicaia bolii Crohn i rectocolitei ulcerohemoragice). Conine n molecul sulfapiridin i acid 5-aminosalicilic, legate diazo. Bacteriile din colon scindeaz legtura diazo, elibernd cei 2 constitueni, care au aciune antiinflamatoare i imunomodulatoare. Totui, se pare c sulfapiridina este mai activ n PR. Ameliorarea apare dup 1-3 luni de tratament, fiind, probabil, superioar hidroxiclorochinei n reducerea eroziunii osoase.

Reaciile adverse sunt mai reduse dect ale celorlalte produse folosite n terapia PR i includ grea, vom, ameeli, cefalee i ocazional leucopenie. Tratamentul se ncepe cu 0,5 g/zi cu cretere sptmnal a dozajului.

65.5. Imunosupresoarele i/sau citotoxicele

Aceast clas are eficacitate similar cu a compuilor de aur n tratamentul PR i acioneaz prin interferarea capacitii organismului de a rspunde la agresiunea imun prezent n aceast boal. Att imunosupresoarele ct i citotoxicele afecteaz celulele imunocompetente i pe cele conjunctive. Utilitatea lor este posibil numai n folosirea pe termen lung, care este grevat de reaciile adverse toxice specifice clasei. (a se vedea 71. Chimioterapicele anticanceroase i imunosupresivele) Metotrexatul, un citotoxic i imunosupresor potent, este utilizat n doze mici (15 mg) orale, sptmnale. Acioneaz benefic n PR prin inhibarea unor enzime implicate n sinteza acizilor nucleici. Toxicitatea sa poate fi redus prin administrarea de leucovorin sau acid folic. Azatioprina este un citotoxic ce inhib sinteza acidului inozinic i funcia limfocitelor B i T. Ciclosporina, imunosupresor prin efect asupra limfocitelor T, acioneaz supresor asupra interleukinei-2 (IL-2) i a factorului de necroz tumoral (tumor necrosis factor TNF ). Agenii alchilani, de tipul Clorambucil i Ciclofosfamid afecteaz funcia limfocitelor T i B prin legarea de ADN. Leflunomida este un agent imunosupresiv nou introdus n terapia PR. Acioneaz prin scderea sintezei de novo a ARN-ului, cu translocarea genei p 53 n nucleu. Aceasta, odat activat, oprete ciclul celular n faza G1. Astfel este inhibat preferenial proliferarea limfocitelor T autoimune i producia de autoanticorpi de ctre limfocitele B. Are eficacitate similar metotrexatului, cu care se poate asocia n formele incipiente de PR. Poate produce diaree i creterea enzimelor hepatice. Se administreaz oral, se absoarbe intestinal aproape 100% i are un timp de njumtire plasmatic lung, de 15 zile n medie, datorit unei legri foarte mari de proteinele plasmatice (99,5%).

65.6. Medicamentele anti-TNF

TNF este o citokin cu rol principal n procesele inflamatorii din PR. Este produs de macrofagele i limfocitele T activate i stimuleaz eliberarea altor citokine inflamatorii, cum ar fi interleukinele (IL-1a, IL-6, IL-8) i a unor proteaze. Acioneaz prin stimularea unor receptori membranari (TNFR1 i 2) sau a poriunii lor extracelulare solubile (soluble tumor necrosis factor receptor - sTNFR). Infliximab este un anticorp monoclonal hibrid (murin i uman), care se leag n mod specific de TNF uman. Singur sau n asociere cu metotrexatul, are eficacitate demonstrat n studii clinice, ncetinind progresia modificrilor radiologice. Etanercept este o protein de fuziune recombinant format din 2 jumti de receptor solubil TNFp75 legate de poriunea Fc a IgG1 umane. Leag 2 molecule ale TNF. Se administreaz subcutanat, iar asocierea cu metotrexatul este avantajoas. Ambele substane prezint riscul apariiei, pe parcursul tratamentului, de anticorpi ndreptai mpotriva lor, dar aceasta nu pare s le afecteze eficacitatea. Asocierea metotrexatului poate reduce prevalena apariiei acestor anticorpi. Sunt posibile de asemenea i alte interferene asupra imunitii. Astfel s-a remarcat o agravare a evoluiei unor cazuri de tuberculoz sub influena acestor medicamente.